水分散性非晶質粒子及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及粒徑為10nm～990nm、PDI為0.01～0.5的球形的水分散性非晶質粒子及其制備方法，所述非晶質粒子含有分子量為50～1500的有機化合物。
【專利說明】
水分散性非晶質粒子及其制備方法
技術領域
[0001 ]本發(fā)明涉及水分散性非晶質粒子及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 亞微米大小的粒子在藥品制造領域、印刷技術領域和有機電子器件領域等中具有 廣泛的可應用性。
[0003] 亞微米大小的無機粒子、半導體粒子和聚合物粒子能夠容易地制備，已經被廣泛 地研究(非專利文獻1~3)。
[0004] 現(xiàn)有技術文獻
[0005] 非專利文獻
[0006] 非專利文獻l:Xu，L.G.等人，Chem Soc.Rev.2013,42,3114
[0007] 非專利文獻 2:Sakaino，H.等人，J.Am.Chem.Soc.2012，134，15684
[0008] 非專利文獻 3 :Kuehne，A · J · C ·等人，Nat · Commun · 2012，3，1088

【發(fā)明內容】

[0009] 發(fā)明要解決的課題
[0010] 但是，含有低分子有機化合物作為構成成分的亞微米大小的球形非晶質粒子的制 備，在實際中還沒有例子被報道。
[0011] 因此，本發(fā)明的課題是提供含有低分子有機化合物的亞微米大小的球形非晶質粒 子及其制備方法。
[0012] 解決課題的手段
[0013] 本發(fā)明人等鑒于上述課題，進行了深入研究，結果發(fā)現(xiàn)，通過將溶解有有機化合物 的有機溶液和水中的一方液體引入另一方液體來混合有機溶液和水，能夠再現(xiàn)性良好地制 備含有有機化合物的亞微米大小的球形非晶質粒子，至此完成了本發(fā)明。
[0014] 即，本發(fā)明具有以下實施方案。
[0015] [1]非晶質粒子，其是粒徑為10nm~990nm、PDI為0.01~0.5的球形的水分散性非 晶質粒子，其含有分子量50~1500的有機化合物。
[0016] [2]上述[1]所述的非晶質粒子，其中，上述有機化合物的logP為2.0以上。
[0017] [3]上述[1]或[2]所述的非晶質粒子，上述有機化合物在水中的溶解度在25°C時 為0.3mg/mL以下。
[0018] [4]上述[1]~[3]任一項所述的非晶質粒子，其中，上述有機化合物選自福莫特 羅、蘭索拉唑、膽固醇、辛伐他汀和替米沙坦、及它們的藥學上可接受的鹽、以及它們的溶劑 合物。
[0019] [5]上述[1]~[4]任一項所述的非晶質粒子，其為干燥體。
[0020] [6]上述[1]~[5]任一項所述的非晶質粒子的制備方法，包括以下的步驟：
[0021 ] (1)在水混和性有機溶劑中溶解有機化合物，制備有機溶液；
[0022] (2)將上述有機溶液和水中的一方液體引入另一方液體來混合上述有機溶液和 水，制備上述非晶質粒子的分散液。
[0023] [7]上述[6]所述的方法，其中，上述(1)制備的有機溶液中的有機化合物的濃度為 0 · ΙμΜ~1000mM〇
[0024] [8]上述[6]或[7]所述的方法，其中，上述(2)中的有機溶液和水的混合通過一邊 攪拌水一邊將上述有機溶液注入到水中來進行。
[0025] [9]上述[8]所述的方法，其中，上述有機溶液的注入速度相對于X mL水為0.01X mL/分鐘~10X mL/分鐘。
[0026] [10]上述[6]或[7]所述的方法，其中，上述(2)中的有機溶液和水的混合通過一邊 攪拌上述有機溶液一邊將水注入到上述有機溶液中來進行。
[0027] [ 11 ]上述[10]所述的方法，其中，水的注入速度相對于Y mL的有機溶液為0.01Y mL/分鐘~10Y mL/分鐘。
[0028] [12]上述[6]或[7]所述的方法，其中，上述(2)中的有機溶液和水的混合通過一邊 使上述有機溶液和水流動、一邊使兩者接觸來進行。
[0029] [13]上述[12]所述的方法，其中，上述(2)中的有機溶液和水的混合使用微型反應 器進行。
[0030] [14]上述[6]~[13]任一項所述的方法，其還包括在1~60°C攪拌上述(2)中制備 的非晶質粒子的分散液，由此增大上述非晶質粒子的粒徑。
[0031] [15]上述[6]~[14]任一項所述的方法，其還包括蒸餾除去上述(2)中制備的非晶 質粒子的分散液中的有機溶劑，制備上述非晶質粒子的水分散液。
[0032] [16]上述[6]~[15]任一項所述的方法，其還包括從非晶質粒子的分散液制備上 述非晶質粒子的干燥體。
[0033]發(fā)明效果
[0034]根據本發(fā)明的方法，可以簡便且再現(xiàn)性良好地制備含有低分子有機化合物的亞微 米大小的球形非晶質粒子。得到的粒子可廣泛應用于藥品制造領域、印刷領域和有機電子 器件領域等中。
[0035]特別是在醫(yī)藥領域中，本發(fā)明的非晶質粒子能夠在以下方面發(fā)揮優(yōu)異的效果。 [0036] (1)溶解性的提高效果
[0037]近年來，為了提高活性，藥品的活性成分趨向于結構復雜化、脂溶性增高，其結果， 往往使得在水中的溶解性成為課題。由于本發(fā)明的粒子為非晶質粒子，因此與相同化合物 的結晶粒子相比，可以提尚溶解性。
[0038] (2)作為亞微米大小所產生的效果
[0039] 本發(fā)明非晶質粒子的粒徑小，因此能夠有助于改善活性成分的溶解性。另外，本發(fā) 明的非晶質粒子能夠有效地用作吸入制劑。若舉出具體例，認為可應用于干燥粉末吸入制 劑(其是支氣管哮喘治療藥等所用的給藥方式）。為了發(fā)揮該制劑的藥效，有必要將活性成 分縮小至能夠到達肺深部的程度。作為將活性成分微細化的方法，通常使用錘式粉碎機或 氣流粉碎機等的粉碎，但該方法的微細化有限。本發(fā)明的非晶質粒子能夠成為理想的吸入 制劑。
[0040] (3)作為球形粒子所產生的效果
[0041]從制造步驟的操作性的觀點考慮，活性成分的粒子形狀期望為均質的球形，但難 以得到這樣的粒子。另外，作為應對活性成分的苦味的苦味掩蔽技術、以及不通過胃而通過 腸來溶解和吸收的腸溶包衣技術等技術在制劑化中廣泛使用。此時，作為包衣粒子的粒子 形狀，期望盡量不為針狀、板狀，而是為均質的球形。均質的球形粒子與針狀粒子和板狀粒 子相比，比表面積小，能夠以少量的掩蔽基材均勾地包衣，從而可以提尚制劑本身的品質和 生產率兩者。進而，從壓片阻礙對策的觀點考慮，通過將活性成分設定為球形，可以減小比 表面積、抑制壓片時對杵表面的附著，由此可以抑制壓片阻礙的風險。由于本發(fā)明的非晶質 粒子為球形，可期待如上所述的效果。
【附圖說明】
[0042][圖1]示出在氧化銦錫(ΙΤ0)上旋轉涂布實施例1得到的非晶質粒子的水分散液而 得到的物質的掃描電子顯微鏡(SEM)圖像。
[0043][圖2]示出在氧化銦錫(ΙΤ0)上旋轉涂布實施例2得到的非晶質粒子的水分散液而 得到的物質的SEM圖像。
[0044][圖3 ]示出伴隨THF溶液濃度的變化的非晶質粒子的粒徑的變化。
[0045][圖4]示出依賴于向水中注入PhH的THF溶液時的注入速度的變化的、非晶質粒子 的粒徑的變化。
[0046] [圖5]示出分散液中的非晶質粒子的粒徑的經時變化。
[0047] [圖6]示出實施例9得到的非晶質粒子的水分散液的通過動態(tài)光散射(DLS)法的分 析結果。
[0048] [圖7]示出實施例9得到的非晶質粒子的冷凍干燥體的SEM圖像。
[0049][圖8]示出實施例9得到的非晶質粒子的冷凍干燥體的粉末X射線衍射結果。
[0050][圖9]示出在氧化銦錫（ΙΤ0)上旋轉涂布實施例10得到的非晶質粒子的水分散液 而得到的物質的SEM圖像。
[0051 ][圖10 ]示出實施例10得到的非晶質粒子的冷凍干燥體的SEM圖像。
[0052][圖11]示出實施例10得到的非晶質粒子的冷凍干燥體的粉末X射線衍射結果。 [0053][圖12]示出實施例11得到的非晶質粒子的分散液的通過DLS法的分析結果。
[0054] [圖13 ]示出實施例11得到的非晶質粒子的冷凍干燥體的SEM圖像。
[0055] [圖14]示出實施例12得到的非晶質粒子的分散液的通過DLS法的分析結果。
[0056][圖15 ]示出實施例12得到的非晶質粒子的冷凍干燥體的SEM圖像。
[0057][圖16]示出實施例12得到的非晶質粒子的冷凍干燥體的粉末X射線衍射結果。 [0058][圖17]示出實施例13得到的非晶質粒子的分散液的通過DLS法的分析結果。
[0059][圖18 ]示出實施例13得到的非晶質粒子的冷凍干燥體的SEM圖像。
[0060][圖19]示出實施例13得到的非晶質粒子的冷凍干燥體的粉末X射線衍射結果。
[00611 [圖20]是實施例1的反應的模式圖。
[0062][圖21]是實施例11的反應裝置的模式圖。示出具備2個液體供給流路和該2個液體 供給流路合流的合流流路的Y字型微型反應器。
【具體實施方式】
[0063] 本發(fā)明的一個方式是粒徑為lOnm~990nm、roi為0.01~0.5的球形的水分散性非 晶質粒子，其含有分子量50~1500的有機化合物。以下將該非晶質粒子也稱為"本發(fā)明的非 晶質粒子"。
[0064]本說明書中，"亞微米"是指lnm以上且小于Ιμπι。本說明書中，具有亞微米大小的粒 徑的粒子也稱為"亞微米粒子(Submicron Particles)"或"SMP"。另外，以下，本發(fā)明的非晶 質粒子也稱為"本發(fā)明的SMP"。
[0065] 本說明書中，"非晶質粒子"是非結晶狀態(tài)的無定形的粒子。是否為非晶質粒子例 如通過如下方法確定:在粉末X射線衍射中不顯示衍射峰、或者通過掃描電子顯微鏡觀察、 或通過使用透射電子顯微鏡的有限視野電子衍射，沒有特殊限定。
[0066] 本說明書中，"粒徑"是平均粒徑，作為使用動態(tài)光散射（Dynami c Light Scattering :DLS)法測定的粒徑(z平均)來定義。由此測定的粒徑也稱為流體力學直徑。
[0067] 本發(fā)明的非晶質粒子的粒徑為10nm~990nm，優(yōu)選為30nm~500nm。
[0068] 本說明書中，"多分散指數(shù)(Polydispersity Index:PDI)"是指用于評價粒徑分布 的寬度的指數(shù)，為〇至1的范圍。"〇"值表示沒有粒徑分布的理想的混懸液。將具有〇. 1以下的 PDI值的分布稱為單分散，另一方面，具有0.1至0.3之間的值的分散體被認為具有狹窄的粒 徑分布。具有大于0.5的PDI的分散體被認為是多分散性的。多分散指數(shù)由使用動態(tài)光散射 (Dynamic Light Scattering:DLS)法得到的值計算。
[0069] 本發(fā)明的非晶質粒子的多分散指數(shù)(Polydispersity Index :Η)Ι)為0 · 01~0 · 5， 優(yōu)選為0.01~0.2。
[0070] 本發(fā)明的非晶質粒子含有分子量50~1500、優(yōu)選分子量200~800的有機化合物， 或者基本上由該有機化合物組成，或者由該有機化合物組成。予以說明，當本發(fā)明的非晶質 粒子由該有機化合物組成時，例如在本發(fā)明非晶質粒子的制備時可混入的雜質也可以包含 在該非晶質粒子中。
[0071] 作為本發(fā)明非晶質粒子的構成成分的有機化合物可以為游離形式（即，不與其他 化合物形成復合物的形態(tài)）、其鹽（當游離化合物為生物功能物質或藥物時，優(yōu)選為其藥學 上可接受的鹽）、或者它們的溶劑合物的任一種形態(tài)，或者也可以為它們的混合物。
[0072] 本說明書中，"鹽"沒有特殊限定，例如可舉出與硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸等 無機酸的鹽，與乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、苯磺酸、甲磺酸、對甲苯 磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、乙磺酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基乙酸、蘋果酸、丙二酸、扁 桃酸、半乳糖二酸、萘-2-磺酸等有機酸的鹽，與鋰離子、鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、鋅 離子、鋁離子等1種或多種金屬離子的鹽、與氨、精氨酸、賴氨酸、哌嗪、膽堿、二乙胺、4-苯基 環(huán)己胺、2-氨基乙醇、芐星(benzathine)等胺的鹽。本說明書中，"藥學上可接受的鹽"是指 藥學上可接受的、且具有期望的藥理學活性的、游離化合物的鹽。只要滿足這樣的條件，藥 學上可接受的鹽例如可以為上述的任一種鹽。
[0073] 本說明書中，"溶劑合物"是指游離化合物或鹽化合物與1種或多種溶劑分子的分 子復合物。作為溶劑合物，沒有特殊限定，例如可舉出水合物、醇溶劑合物(例如，甲醇溶劑 合物、乙醇溶劑合物、丙醇溶劑合物、異丙醇溶劑合物)等。
[0074] 本發(fā)明的非晶質粒子為球形。本說明書中，"球形"是指平均球形度通常顯示為 0.80以上，優(yōu)選為0.85以上，更優(yōu)選0.90以上，特別優(yōu)選為0.95以上。在此，"球形度"是表示 粒子的球形程度的指標之一，將圓球時的球形度設定為1.0,球形度越接近于1.0,粒子的形 狀越近似于圓球。作為具體的計測方法，拍攝粒子的二維圖像，進行圖像分析處理，計算出 粒子的周度L和面積S，然后將用(i>=43iXS/L 2表示的Φ作為球形度來計算。例如，使用電子 顯微鏡拍攝粒子圖像，然后使用圖像分析軟件(例如WinROOF(三谷商事株式會社））進行圖 像分析處理，由此可以計算出球形度。本說明書中的"平均球形度"是對從樣品中隨機選出 的100個粒子求出球形度，將其平均值作為平均球形度。
[0075] 本發(fā)明的非晶質粒子是水分散性的。本說明書中，"水分散性"是指化合物在常溫 的水中形成乳液、微乳或混懸液。
[0076] 本說明書中，分配系數(shù)"logP"是指：向1-辛醇和水的混合溶液中添加目標物質，將 系統(tǒng)達到平衡時的1-辛醇層和水層中的該目標物質的濃度比用常用對數(shù)表示，是表示物質 的疏水性的通用參數(shù)。1 〇gP值高的化合物顯示更高的疏水性。另一方面，1 〇gP值低的化合物 顯示更高的親水性。予以說明，本說明書中的有機化合物的10gP是公知文獻中記載的實測 值，關于富勒稀衍生物和多環(huán)芳族經的1?^?，則是使用4〇)/〇1611131^1:〇1114.01版(4(1￥311〇6(1 Chemistry Development，Inc ·)計算的計算值。
[0077] 本發(fā)明的非晶質粒子中使用的有機化合物沒有特殊限定，優(yōu)選具有一定程度的疏 水性的有機化合物。例如，10gP優(yōu)選為2.0以上，更優(yōu)選為4.0以上。
[0078] 本發(fā)明的非晶質粒子中使用的有機化合物相對于水的溶解度優(yōu)選在25°C下為 0.3mg/mL以下。
[0079] 本發(fā)明中使用的有機化合物沒有特殊限定，例如為以下的化合物。
[0080] (1)以下所示的08!1、0??卩、？〇6181、？〇7181、？〇8_、？沾、51]\^卩2、卩1!1等富勒烯衍生 物。
[0081] [化1]
[0082]
[0083] (2)并五苯、芘、芘羧酸(PyCOOH)等多環(huán)芳族烴。
[0084] [化2]
[0085]
[0086] (3)椎吳狩羅、三系揑唑、膽回脬、羊伐他Y」、苜術沙坦等化甘物、現(xiàn)它們的藥學上 可接受的鹽(例如福莫特羅富馬酸鹽）、或它們的溶劑合物(例如水合物或醇溶劑合物）。
[0087] [化3]
[0088]
[0089] 本發(fā)明的非晶質粒子可以作為水和有機溶劑的混合液中的分散體存在，或者可以 作為水分散體存在?；蛘咭部梢宰鳛楦稍矬w(例如冷凍干燥體)存在。
[0090] 本發(fā)明的一個方式涉及本發(fā)明非晶質粒子的制備方法，包括以下的步驟：
[0091 ] (1)在水混和性有機溶劑中溶解有機化合物，制備有機溶液；
[0092] (2)將上述有機溶液和水中的一方液體引入另一方液體來混合上述有機溶液和 水，制備上述非晶質粒子的分散液。在此，以下將該制備方法也稱為"本發(fā)明的方法"。
[0093] 在本發(fā)明方法的第一步驟中，在水混和性有機溶劑中溶解有機化合物，制備有機 化合物的有機溶液。該有機溶劑只要為水混和性，就沒有特殊限定，例如為低級醇類(直鏈 或支鏈的碳數(shù)1~6的1元、2元或3元醇，例如為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁 醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、二甘醇、二甘醇單乙醚）、四氫呋喃、丙酮、N，N_二甲基甲酰胺、 二甲亞砜、或它們的混合溶劑。優(yōu)選其沸點比水低的有機溶劑，更優(yōu)選甲醇和四氫呋喃。有 機溶液中的有機化合物濃度沒有特殊限定，優(yōu)選為Ο.ΙμΜ~100mM，更優(yōu)選為O.lmM~100mM， 特別優(yōu)選為ImM~1 OmM。本步驟中使用的有機化合物也可以為構成本發(fā)明方法制備的非晶 質粒子的有機化合物的溶劑合物(例如水合物或醇溶劑合物）。
[0094] 在本發(fā)明方法的第二步驟中，混合有機化合物的有機溶液和水，制備非晶質粒子 的分散液。混合步驟通過將上述有機溶液和水中的一方液體引入另一方液體來進行。
[0095] 上述混合步驟中的"引入"是最終將有機溶液和水混合的混合步驟的起始階段。本 說明書中，將有機溶液和水中的一方液體引入另一方液中的情況特別地稱為"注入"。"弓丨 入"也包括將一方液體與另一方液體在它們的界面接觸以混合有機溶液和水的情況。予以 說明，"引入"不包括將有機溶液和水中的一方液體滴落到另一方液體的液面上的情況。
[0096] 在將有機溶液和水中的一方液體引入另一方液體的情況下，優(yōu)選一邊使另一方液 體流動一邊進行?；蛘撸矁?yōu)選一邊使兩者液體流動一邊進行。在此，"流動"是指例如可以 通過在反應容器中攪拌液體來使之流動，或者可以通過向反應管中輸送液體來使之流動。
[0097] 本發(fā)明方法中使用的水的pH只要不損害作為底物的有機化合物的穩(wěn)定性，可以為 酸性、中性和堿性的任一種。
[0098] 本發(fā)明方法中使用的有機溶液與水的體積比（有機溶液:水)沒有特殊限定，優(yōu)選 為1:1~1:100,更優(yōu)選為1:2~1:10。
[0099] 上述混合步驟中的混合溫度可在所用溶劑的凝固點至沸點的范圍內任意確定，優(yōu) 選為1~40°C，更優(yōu)選為15~30°C。
[0100] 上述混合步驟的一實施方式通過一邊攪拌水一邊將有機溶液注入到水中來進行。 注入方法沒有特殊限定，例如通過使用注射器將注射針的針尖設置于溶液中來進行。有機 溶液的注入速度優(yōu)選保持恒定。更優(yōu)選有機溶液以恒定的注入速度一次性注入。有機溶液 的注入速度相對于X mL水，優(yōu)選為0.01X~10X mL/分鐘，更優(yōu)選為0.1X~5X mL/分鐘。在 此，X的范圍沒有特殊限定，優(yōu)選為1.0彡X彡4.0\106。攪拌速度優(yōu)選為100印111~1000印111， 更優(yōu)選為300rpm~500rpm。
[0101] 上述混合步驟的另一實施方式通過一邊攪拌有機溶液一邊將水注入到有機溶液 中來進行。注入方法沒有特殊限定，例如通過使用注射器將注射針的針尖設置于有機溶液 中來進行。水的注入速度優(yōu)選保持恒定。更優(yōu)選水以恒定的注入速度一次性注入。水的注入 速度相對于Y mL有機溶液，優(yōu)選為0.01Y~10Y mL/分鐘，更優(yōu)選為0.1Y~5Y mL/分鐘。在 此，Y的范圍沒有特殊限定，優(yōu)選為1.0彡Y彡1.0X106。攪拌速度優(yōu)選為lOOrpm~lOOOrpm， 更優(yōu)選為300rpm~500rpm。
[0102] 上述混合步驟的另一實施方式通過一邊使有機溶液和水流動，一邊使兩者在它們 的界面接觸來進行。此時，有機溶液和水優(yōu)選形成層流。在此，層流是指雷諾數(shù)一般為2300 以下的層狀的流動。本實施方式優(yōu)選使用微型反應器進行。
[0103] 在此，微型反應器(micro flow reactor)被定義為:通常具有等價直徑為數(shù)mm以 下、優(yōu)選小于ΙΟΟΟμπι的微小流路(微通道），在其微小流路內進行反應的裝置。等價直徑是指 以流路截面為圓形換算時的直徑。在微小流路為微尺度的微型反應器的世界中，尺寸和流 速均小，成為層流狀態(tài)的流動。一邊使進行反應的流體之間在流路內成為層流狀態(tài)而流動， 一邊僅在自發(fā)擴散的分子間進行反應。
[0104] 在微型反應器中，不僅不具有特殊的混合設備而僅通過分子的自發(fā)舉動進行擴散 來混合，而且使用小型流動反應器、或靜態(tài)微混合器在穩(wěn)態(tài)下實施反應。在此，靜態(tài)微混合 器是指例如以W096/30113號中記載的那樣的、具有用于混合的微細流路的混合器所代表的 裝置，或者"《Microreactors》，第3章，W. EhrfelcUV. Hesse 1，H. Lowe著，Wiley-VCH 社刊"中 所述的混合設備。
[0105] 本發(fā)明中使用的微型反應器本身可以使用選自已知的微型反應器、市售的微型反 應器、用于目標反應的新設計制作的微型反應器中的微型反應器。作為市售的微型反應器， 例如可舉出具有交叉通道結構體的微型反應器、Institut fur Mikrotechnik Mainz(IMM) 公司制單個混合器和履帶式混合器(caterpillar mixer) ;Mikroglas Chemtech公司制玻 璃微反應器;CPC系統(tǒng)公司制Cytos; YMC公司制KeyChem混合器；山武社制YM-1、YM-2型混合 器；島津GLC社制Mixing Tee和Tee(T字型連接器，Y字型連接器）；Microchemical Technology公司制IMT芯片反應器；東麗工程公司開發(fā)的Micro High Mixer混合器；中心碰 撞型混合器(K-M型)等，均可用于本發(fā)明。
[0106] 使用Y字型微型反應器進行上述混合步驟的一例如圖21所示。能夠從液體供給流 路la和lb通過將要混合的液體。在合流流路2中雙方液體的層流在它們的界面接觸而合流， 通過分子擴散最終混合。
[0107] 使用微型反應器進行上述混合步驟時，有機溶液和水的輸送速度可任意確定，只 要不超過所使用的實驗裝置的性能。另外，它們各自可以相同或不同。有機溶液和水的輸送 速度是各自相同或不同的速度，優(yōu)選為〇.〇1~50mL/分鐘。
[0108] 本發(fā)明的方法中，將制備的非晶質粒子的有機溶劑/水分散液在1~60°C攪拌，隨 時間經過，非晶質粒子的粒徑增大。認為這是因為:殘留的有機溶劑作為良溶劑，誘發(fā)來自 粒子的單體解離，由此進行Ostwald熟化。有機溶劑可根據情況追加。分散液中含有的有機 溶劑的體積量相對于分散液全體的體積量，優(yōu)選為10%~40%。該非晶質粒子的粒徑的增 大可通過蒸發(fā)除去有機溶劑來停止。這樣，可以容易地調節(jié)非晶質粒子的粒徑。
[0109] 可以通過蒸餾除去本發(fā)明方法制備的非晶質粒子的分散液中的有機溶劑，來制備 非晶質粒子的水分散液。有機溶劑的蒸發(fā)除去例如通過在減壓下使用旋轉蒸發(fā)器來進行。
[0110] 通過本發(fā)明方法制備的非晶質粒子的分散液可以根據需要制備該非晶質粒子的 干燥體。作為該方法，該非晶質粒子只要能維持其非晶質形態(tài)和球形，就沒有特殊限制，可 使用常壓或減壓的溶劑蒸餾除去、減壓干燥、冷凍干燥、旋涂法、滴落涂布(Drop cast)法等 一般使用的方法。優(yōu)選冷凍干燥。本發(fā)明方法制備的非晶質粒子的干燥體是本發(fā)明的一個 方式，其干燥法例如如上所述。
[0111] 本發(fā)明方法制備的非晶質粒子是非常穩(wěn)定的，例如可在水中維持它們的分散狀態(tài) 和它們的球形狀至少數(shù)月。
[0112] 另外，通過采用本發(fā)明的方法，即使是從結晶性高的有機化合物(例如，并五苯）， 也能制備非晶質形態(tài)的有機粒子。
[0113]實施例
[0114] 參照以下所示的實施例和比較例，更詳細地說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍并不限 定于這些實施例，這是毋庸置疑的。
[0115] 實施例中使用的各種試劑只要沒有特別說明，使用市售品。作為富勒烯衍生物的 ?沾、08!1、0??卩、51]^卩2和卩1!1根據文獻（]\1.53￥31111^3等人，了』111.(：116111.5〇(3.，1996，118， 12850-12851 ;H. Isobe 等人，Org.Lett.，2005,7，5633_5635;T.Homma 等人， J · Am· Chem· Soc ·，2011，133，6364-6370;Η· Tanaka等人，Adv ·Mater · 2012，24，3521-3525)制 備。
[0116] 使用DLS法的測定使用激光散射裝置(Malvern公司制的Zetasizer Nano ZS)進 行。掃描電子顯微鏡（SEM)圖像使用FEI公司制的Mage 1 lan 400L獲得。粉末X射線衍射使用 Rigaku公司制的SmartLab。冷凍干燥機使用EYELA公司制的FDU-1200。
[0117][實施例1]
[0118]含有PhH(富勒烯的五苯基加成物(Ph5C6QH))作為構成成分的水分散性非晶質粒子 的制造
[0119] 在室溫下，將PhH 28mg溶解在50mL的THF中，制備PhH的500μΜ溶液。向玻璃制平底 小瓶中裝入5mL超純水和磁力攪拌器，在400rpm的速度下攪拌。在氣密性注射器中取5mL的 THF溶液，將注射器安裝到注射栗上，以使得注射針的尖端位于溶液中央的方式設置。一邊 持續(xù)攪拌一邊用1分鐘注入1.2mL的PhH的THF溶液。停止攪拌后，將得到的溶液轉移到茄形 瓶中，使用旋轉蒸發(fā)器(減壓度:70T〇rr)快速地蒸餾除去THF，由此得到非晶質粒子的水分 散液。予以說明，該實施例的模式圖如圖20所示。
[0120]得到的水分散液加水至5mL定量，使用激光散射裝置測定的粒徑(流體力學直徑） 為d^nuPDI為0.09。將分散液旋轉涂布在氧化銦錫（ΙΤ0)上，用SEM觀察，得到圖1所示的球 形非晶質粒子的圖像。將分散液轉移到茄形瓶中冷凍，在冷凍干燥機中進行冷凍干燥(減壓 度：l〇Pa)，由此得到0.67mg紅色固體。通過對得到的固體進行粉末X射線衍射，確認顯示為 非晶質性。
[0121] [實施例2]
[0122] 在實施例1中，將向超純水中注入PhH的THF溶液的操作變更為向PhH的THF溶液中 注入超純水的操作，除此以外，與實施例1同樣進行。即，向玻璃制平底小瓶中裝入1.2mL的 PhH的THF溶液和磁力攪拌器，以400rpm的速度攪拌。在氣密性注射器中采集10mL超純水，將 注射器安裝到注射栗上，以使得注射針的尖端位于溶液中央的方式設置。一邊持續(xù)攪拌一 邊用1分鐘注入5mL超純水。
[0123] 與實施例1同樣地，測定得到的非晶質粒子的粒徑(流體力學直徑），為96MUPDI為 0.04。另外，將得到的水分散液旋轉涂布到氧化銦錫(IT0)上，用SEM觀察，得到圖2所示的球 形非晶質粒子的圖像。另外，通過冷凍干燥水分散液，得到固體。通過對得到的固體進行粉 末X射線衍射，確認顯示為非晶質性。
[0124] [實施例3]
[0125] 將實施例1中的PhH的THF溶液的濃度設定為100μΜ、20μΜ、4μΜ、0.8μΜ，除此以外，與 實施例1同樣地進行。伴隨THF溶液濃度變化的非晶質粒子的粒徑的變化如圖3所示。確認隨 著THF溶液濃度增大，非晶質粒子的粒徑增大。
[0126] [實施例4]
[0127] 將實施例2中的PhH的THF溶液的濃度設定為10(^11、2(^1、4以1、0.8以1，除此以外，與 實施例2同樣地進行。伴隨THF溶液濃度變化的非晶質粒子的粒徑的變化如圖3所示。確認隨 著THF溶液濃度增大，非晶質粒子的粒徑增大。
[0128] [實施例5]
[0129] 將實施例1中的THF溶液的注入速度設定為0.5mL/分鐘、lmL/分鐘、2.5mL/分鐘、 4mL/分鐘、5mL/分鐘、10mL/分鐘，除此以外，與實施例1同樣進行。伴隨注入速度變化的非晶 質粒子的粒徑的變化如圖4所示。確認隨著THF溶液濃度增大，非晶質粒子的粒徑縮小。
[0130] [實施例6]
[0131] 代替實施例1中的PhH，使用以下表1所列的化合物，將該化合物的THF溶液的濃度 設定為?〇〇μΜ，除此以外，與實施例1同樣進行。在任一種情況下，均能良好地制備水分散性 的球形非晶質粒子。得到的非晶質粒子的粒徑和ro I的值如表1所示。
[0132] [表 1]
[0133]

[0134] [實施例7]
[0135] 代替實施例2中的PhH，使用以下表2中所列的化合物，將該化合物的THF溶液的濃 度設定為?〇〇μΜ，除此以外，與實施例2同樣地進行。在任一種情況下，均能良好地制備水分 散性非晶質粒子。得到的非晶質粒子的粒徑和ro I的值如表2所示。
[0136] [表 2]
[0137]
[0138] 有趣的是，即使在使用已知是容易結晶化的化合物并五苯的情況下，通過采用本 發(fā)明的方法，也可以得到非晶質粒子。
[0139] [實施例8]
[0140] 通過追加 THF來調節(jié)水分散性非晶質粒子的粒徑
[0141 ]向實施例1制備的含有PhH作為構成成分的非晶質粒子的水分散液中，注入相對于 水的體積量為30%的THF。注入THF后，隨時間經過，非晶質粒子的粒徑增大（圖5)。
[0142] [實施例9]
[0143] 含有福莫特羅富馬酸鹽作為構成成分的非晶質粒子的制備
[0144] 將福莫特羅富馬酸鹽水合物（分子量840.9，logP = 2.0，在水中的溶解度:在25°C 下為0.17mg/mL)溶解在THF中制備ImM溶液，將該溶液10mL裝入容量50mL的玻璃瓶中。一邊 用磁力攪拌器劇烈攪拌(400rpm)玻璃瓶中的溶液，一邊在室溫下用1分鐘向該玻璃瓶中連 續(xù)注入精制水40mL。停止攪拌，將混合液用旋轉蒸發(fā)器減壓濃縮，將得到的液體用DLS法分 析，結果，得到圖6的粒徑分布。將該濃縮液冷凍干燥，作為白色粉體，得到含有福莫特羅富 馬酸鹽作為構成成分的非晶質粒子。將得到的粉體的一部分使用碳制雙面膠固定在鋁制釘 形短管(pin stub)上，由此制備樣品，用SEM觀察，得到圖7所示的球狀粒子的圖像。進而，測 定該粉體的粉末X射線衍射，結果，通過圖8所示的衍射圖，顯示為非晶質。
[0145][實施例10]
[0146] 含有蘭索拉唑作為構成成分的非晶質粒子的制備
[0147] 將蘭索拉唑（分子量369.3，logP = 2.58，在水中的溶解度：在25°C下小于0. lmg/ mL)溶解在THF中，制備ImM的溶液，將該溶液1.25mL裝入容量1 OmL的玻璃瓶中。一邊用磁力 攪拌器劇烈攪拌(400rpm)玻璃瓶中的溶液，一邊在室溫下用1分鐘向該玻璃瓶中連續(xù)注入 精制水10mL。停止攪拌，將混合液用旋轉蒸發(fā)器減壓濃縮，將得到的液體用DLS法分析。另 外，將該濃縮液旋轉涂布到氧化銦錫（ΙΤ0)上，用SEM觀察，得到圖9所示的球形非晶質粒子 的圖像。將該液體冷凍干燥，作為白色粉體，得到含有蘭索拉唑作為構成成分的非晶質粒 子。將得到的粉體的一部分使用碳制雙面膠固定在鋁制釘形短管上，由此制備樣品，用SEM 觀察，得到圖10所示的球狀粒子的圖像。進而，測定該粉體的粉末X射線衍射，結果，通過圖 11所示的衍射圖，顯示為非晶質。
[0148] 由實施例9和實施例10得到的非晶質粒子粉體的通過DLS法得到的分析結果如表3 所示。
[0149] [表 3]
[0150] _ L0151」[實施例11]
[0152] 使用微型反應器的含有福莫特羅富馬酸鹽作為構成成分的非晶質粒子的制備
[0153] 將福莫特羅富馬酸鹽水合物溶解在THF中，制備0.5mM溶液(A液）。另一方面，準備 精制水，將其作為B液。使用2臺注射栗，在室溫下，將A液以流速0.0 lmL/分鐘、B液以流速 0 · 04mL/分鐘，用1分鐘通入到通道直徑為0 · 5mm(寬）X 0 · 1mm(深度）、混合部的容量為1 · 4yL 的不銹鋼制微型混合器(Y字型）（YMC公司制的KeyChem混合器，型號:KC-M-Y-SUS)中來混 合。予以說明，本實施例中的反應裝置的模式圖如圖21所示。從液體供給流路la通入A液，從 液體供給流路lb通入B液，在合流流路2中，兩者液體的層流在界面接觸而合并，通過分子擴 散最終混合。將該混合液用DLS法分析，結果，得到圖12的粒度分布（粒徑141nm，PDI 0.124)。接著，用旋轉蒸發(fā)器減壓濃縮，將濃縮液冷凍干燥，得到作為白色粉體的含有福莫 特羅富馬酸鹽作為構成成分的非晶質粒子。將得到的粉體的一部分使用碳制雙面膠固定在 錯制釘形短管(aluminum pin stub)上，由此制備樣品，用SEM觀察，得到圖13所示的球狀粒 子的圖像。
[0154][實施例12]
[0155]含有福莫特羅富馬酸鹽作為構成成分的非晶質粒子的制備
[0156] 將福莫特羅富馬酸鹽水合物溶解在THF-甲醇9:1 (v/v)中，制備2.5mM溶液，將該溶 液1 OmL裝入到容量50mL玻璃瓶中。一邊用磁力攪拌器劇烈攪拌(400rpm)玻璃瓶中的溶液， 一邊在室溫下用1分鐘向該玻璃瓶中連續(xù)注入精制水40mL以進行混合。停止攪拌，用DLS法 分析，結果，得到圖14的粒徑分布(粒徑145nm，PDI 0.052)。將該液體用旋轉蒸發(fā)器減壓濃 縮，將得到的濃縮液冷凍干燥，得到作為白色粉體的含有福莫特羅富馬酸鹽作為構成成分 的非晶質粒子。將該粉體的一部分使用碳制雙面膠固定在錯制釘形短管（aluminum pin stub)上，由此制備樣品，用SEM觀察，得到圖15所示的球狀粒子的圖像。進而，測定該粉體的 粉末X射線衍射，結果，通過圖16所示的衍射圖，顯示為非晶質。
[0157][實施例13]
[0158] 含有福莫特羅富馬酸鹽作為構成成分的非晶質粒子的制備
[0159] 將福莫特羅富馬酸鹽溶解在甲醇中，制備5mM溶液，將該液體lmL裝入容量5mL的玻 璃瓶中。一邊用磁力攪拌器劇烈攪拌(400rpm)，一邊在室溫下用10分鐘將精制水4mL連續(xù)注 入到該玻璃瓶中。停止攪拌，用DLS法分析，結果，得到圖17的粒徑分布（粒徑120nm， PDI0.183)。將該液體用旋轉蒸發(fā)器減壓濃縮，將得到的濃縮液冷凍干燥，得到作為白色粉 體的含有福莫特羅富馬酸鹽作為構成成分的非晶質粒子。將該粉體的一部分使用碳制雙面 膠固定在錯制釘形短管(a 1 uminum p in stub)上，由此制備樣品，用SEM觀察，得到圖18所示 的球狀粒子的圖像。進而，測定該粉體的粉末X射線衍射，結果，通過圖19所示的衍射圖，顯 不為非晶質。
[0160][比較例1]
[0161 ]有機化合物的THF溶液向水中的注入方法的變更所帶來的效果
[0162] 在實施例1中，在水表面上滴落PhH的THF溶液時，形成PhH的結晶粒子。是否結晶通 過進行粉末X射線衍射來確定。
[0163] 產業(yè)實用性
[0164] 根據本發(fā)明，可以簡便且再現(xiàn)性良好地制備含有低分子有機化合物的亞微米大小 的球形非晶質粒子。得到的粒子可廣泛應用于藥品制造領域、印刷領域和有機電子器件領 域等中。
[0165] 符號說明
[0166] la液體供給流路
[0167] lb液體供給流路
[0168] 2 合流流路
[0169] 3 微型反應器
【主權項】
1. 非晶質粒子，其是粒徑為lOnm~990nm、PDI為0.01~0.5的球形的水分散性非晶質粒 子，含有分子量為50~1500的有機化合物。2. 權利要求1所述的非晶質粒子，其中，上述有機化合物的1 ogP為2.0以上。3. 權利要求1或2所述的非晶質粒子，其中，上述有機化合物在水中的溶解度在25°C為 0.3mg/mL以下。4. 權利要求1~3任一項所述的非晶質粒子，其中，上述有機化合物選自福莫特羅、蘭索 拉唑、膽固醇、辛伐他汀和替米沙坦、及它們的藥學上可接受的鹽、以及它們的溶劑合物。5. 權利要求1~4任一項所述的非晶質粒子，其為干燥體。6. 權利要求1~5任一項所述的非晶質粒子的制備方法，其包括以下步驟： (1) 在水混和性有機溶劑中溶解有機化合物，制備有機溶液， (2) 將上述有機溶液和水中的一方液體引入另一方液體，以混合上述有機溶液和水，制 備上述非晶質粒子的分散液。7. 權利要求6所述的方法，其中，上述（1)中制備的有機溶液中的有機化合物的濃度為 0 · ΙμΜ~1000mM〇8. 權利要求6或7所述的方法，其中，上述(2)中的有機溶液和水的混合通過一邊攪拌水 一邊將上述有機溶液注入到水中來進行。9. 權利要求8所述的方法，其中，上述有機溶液的注入速度相對于X mL水為0.01X mL/ 分鐘~10X mL/分鐘。10. 權利要求6或7所述的方法，其中，上述(2)中的有機溶液和水的混合通過一邊攪拌 上述有機溶液一邊將水注入到上述有機溶液中來進行。11. 權利要求10所述的方法，其中，水的注入速度相對于Y mL有機溶液為0.01Y mL/分 鐘~10Y mL/分鐘。12. 權利要求6或7所述的方法，其中，上述(2)中的有機溶液和水的混合通過一邊使上 述有機溶液和水流動、一邊使兩者在它們的界面接觸來進行。13. 權利要求12所述的方法，其中，上述(2)中的有機溶液和水的混合使用微型反應器 進行。14. 權利要求6~13任一項所述的方法，其還包括以下步驟:將上述(2)中制備的非晶質 粒子的分散液在1~60°C攪拌，由此增大上述非晶質粒子的粒徑。15. 權利要求6~14任一項所述的方法，其還包括以下步驟:蒸餾除去上述(2)中制備的 非晶質粒子的分散液中的有機溶劑，以制備上述非晶質粒子的水分散液。16. 權利要求6~15任一項所述的方法，其還包括以下步驟:從非晶質粒子的分散液制 備上述非晶質粒子的干燥體。
【文檔編號】C07C13/62GK106068319SQ201580012908
【公開日】2016年11月2日
【申請日】2015年3月9日 公開號201580012908.7, CN 106068319 A, CN 106068319A, CN 201580012908, CN-A-106068319, CN106068319 A, CN106068319A, CN201580012908, CN201580012908.7, PCT/2015/56879, PCT/JP/15/056879, PCT/JP/15/56879, PCT/JP/2015/056879, PCT/JP/2015/56879, PCT/JP15/056879, PCT/JP15/56879, PCT/JP15056879, PCT/JP1556879, PCT/JP2015/056879, PCT/JP2015/56879, PCT/JP2015056879, PCT/JP201556879
【發(fā)明人】中村榮一, 原野幸治, 稻越直人, 劉超
【申請人】國立大學法人東京大學, 東和藥品株式會社