專利名稱：透皮藥物遞送系統(tǒng)的包裝體系的制作方法
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背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及在包裝產(chǎn)品中使藥物穩(wěn)定化。更加具體地，本發(fā)明涉及用于防止藥物產(chǎn)品、特別是控釋藥物遞送裝置例如透皮系統(tǒng)的降解的包裝體系。
2.相關(guān)技術(shù)透皮藥物遞送系統(tǒng)或＂貼劑＂的使用作為局部給藥的方式是人們所熟知的。這種體系將藥物溶解或分散到載體組合物例如聚合物和/或壓敏粘合劑組合物中，從中釋放出藥物。這些透皮藥物遞送系統(tǒng)典型地粘貼在使用者的皮膚或粘膜上，并且藥物以受控速率由加合物貯庫或?qū)訑U(kuò)散到皮膚或粘膜內(nèi)并且被吸收到血液內(nèi)。此類透皮系統(tǒng)描述在例如美國專利4,814,168，4,994,267，5,474,783，5,656,286，5,958,446和6,024,976中，其全文均在此引入作為參考。
透皮系統(tǒng)的典型包裝體系包括將其裝入包裝材料中，將該包裝材料密封形成容器，例如密封袋，在其中該系統(tǒng)可以在取出和使用之前長時(shí)間保存。必須考慮若干因素以確保被包裝透皮系統(tǒng)的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。
摻混有固體或結(jié)晶型藥物的常規(guī)透皮系統(tǒng)需要該藥物溶解在聚合和/或壓敏粘合劑組合物中以遞送治療有效量。透皮系統(tǒng)在其預(yù)定使用期內(nèi)傳遞治療有效量的能力要求活性劑在使用之前在載體組合物內(nèi)保持非晶體或溶解形式。
透皮系統(tǒng)在其預(yù)定使用期內(nèi)傳遞治療有效量的性能還要求該藥物保持其活性形式穩(wěn)定(即，不降解、轉(zhuǎn)化、分解等)。許多藥物的治療活性與其決對(duì)分子構(gòu)型相關(guān)。多種藥物以具有旋轉(zhuǎn)平面偏振光的平面的能力的不同結(jié)構(gòu)形式存在(為＂手性＂)。在描述這樣的藥物時(shí)，前綴D和L或R和S用于表示相關(guān)于該手性中心的分子的絕對(duì)構(gòu)型。前綴d和1或(+)和(-)用于表示化合物對(duì)平面偏振光的旋轉(zhuǎn)的符號(hào)，并且(-)或1是指該化合物是左旋。帶有前綴(+)或d的化合物是右旋。絕對(duì)立體化學(xué)的命名與對(duì)映體的旋轉(zhuǎn)的命名之間沒有關(guān)聯(lián)。因此，D-乳酸等同于(-)乳酸，且L-乳酸為(+)。對(duì)于一個(gè)指定化學(xué)結(jié)構(gòu)，這些手性化合物以一對(duì)對(duì)映體(稱作立體異構(gòu)體)形式存在，它們除了彼此是非重疊鏡像之外都是相同的。特定的立體異構(gòu)體也可以稱作對(duì)映體，并且此類異構(gòu)體的混合物經(jīng)常被稱作對(duì)映體或外消旋混合物。
防止藥物降解可能是十分重要的，因?yàn)槿澜缜?00種藥物中的50種存在手性。參見，例如，S.C.Stinson，Chemical & Engineering News，American Chemical Society，Washington，DC，Vol.76(Sept.21，1998)pg.83；和Chiral Drugs＂，S.C.Stinson，Chemical & Engineering News，American Chemical Society，Washington，DC，(Oct.9，1995)。一個(gè)恰例是L-型β-腎上腺素能阻滯劑，普萘洛爾，已知其效能是D-對(duì)映體的100倍。此外，某些異構(gòu)體實(shí)際上可能有害而不是簡單失活或呈惰性。例如，提出沙利度胺的D-對(duì)映體當(dāng)用于控制妊娠期的晨吐而給藥時(shí)是安全和有效的鎮(zhèn)靜劑，而相應(yīng)的L-對(duì)映體被確定是有效的致畸劑。
所以，任何用于包封透皮系統(tǒng)的包裝材料必須不吸收該透皮系統(tǒng)中使用的藥物或其他賦形劑或組分、不與其反應(yīng)或以其它方式對(duì)其有不良影響。例如，U.S.專利號(hào)5,008,110公開了某些用于透皮裝置的聚烯烴材料易于吸收親脂性溶劑和/或增強(qiáng)劑，這可以顯著降低藥物在載體組合物中的溶解度，并且引起包裝材料的物理性失效。美國專利號(hào)4,943,435公開了煙堿會(huì)對(duì)許多常規(guī)透皮系統(tǒng)組分材料例如粘合劑、膜、背層和釋放襯層造成不良影響。另外發(fā)現(xiàn)哌醋甲酯，即一種以4種對(duì)映體存在且其中只有一種目前被認(rèn)為具有顯著藥代動(dòng)力學(xué)活性的手性藥物，當(dāng)某些類型的用于透皮系統(tǒng)的包裝材料存在時(shí)不穩(wěn)定。
還知道一般環(huán)境因素例如水(液態(tài)或氣態(tài))、空氣和光線的存在可能對(duì)一些藥物的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響。參見，例如，美國專利號(hào)5,077,104。此類環(huán)境因素可以進(jìn)一步影響藥物在載體組合物中的溶解度，由此也顯著影響透皮系統(tǒng)的保存期。例如，水分的存在傾向于促進(jìn)許多藥物在透皮系統(tǒng)的儲(chǔ)存過程中生長或形成結(jié)晶。由于只有溶解的藥物才能夠從透皮系統(tǒng)釋放出來，所以任何封閉透皮系統(tǒng)的包裝材料必須具備對(duì)抗此類環(huán)境因素的控制。
在包裝的透皮系統(tǒng)的制造中，密封包裝的內(nèi)部可以，并且常常，含有捕集的水分。這些水分的來源可包括當(dāng)該透皮系統(tǒng)初次被包裝時(shí)在該透皮系統(tǒng)組分中或接觸環(huán)境時(shí)所附帶量的水分。為了防止或控制這種密封包裝內(nèi)水分的含量，業(yè)已采用了多種方法。這些方法包括原料的干燥，透皮系統(tǒng)的進(jìn)一步干燥或在包裝之前儲(chǔ)存在干燥氣氛中、真空包裝或在干燥室中包裝。
然而，防止或消除密封包裝內(nèi)水分的能力，尤其是在長時(shí)間保存期中，還取決于包裝材料的水分滲透性。因此，通常需要由多層制成的、其中許多摻有金屬箔的包裝材料，來提供一種環(huán)境屏障。此類包裝要求經(jīng)常使材料和生產(chǎn)的成本更高，并且需要控制生產(chǎn)以獲得均勻和理想水平的不滲水性。此類包裝可能在不借助于機(jī)械工具如剪刀時(shí)難以打開，并且即使是最好的包裝，仍然可能在某種程度上滲透水分。
盡管小心控制制造條件和包裝材料可以減少水分在含有透皮系統(tǒng)的密封袋內(nèi)的存在，但常常仍然需要使用干燥劑。
干燥劑在包裝產(chǎn)品中的使用在包裝工業(yè)中是公知的。例如，美國專利No.5,322,161公開了一種用于包裝水分敏感性材料的包裝。在該專利中，干燥劑存放在干燥劑袋內(nèi)。干燥劑可以是分子篩和硅膠。該專利的包裝還包括用于密封該包裝的熱封層。
干燥劑材料也已與藥物產(chǎn)品一起使用。例如，美國專利No.5,698,217公開了一種抑制藥物在透皮系統(tǒng)中在水汽的存在下沉淀形成固體水合物的方法。該專利通過將干燥劑材料密封在同一含有透皮系統(tǒng)的產(chǎn)品包裝內(nèi)來達(dá)到該目的。將所述的干燥劑材料進(jìn)一步密封在其自身包裝中。因此，各獨(dú)立透皮系統(tǒng)都需要含干燥劑的包裝。此外，這種干燥劑包裝和干燥劑材料必須經(jīng)過小心選擇以確保與與其接近或接觸的透皮系統(tǒng)的藥物和其他組分的適應(yīng)性和相容性(即污染的控制問題)。
美國專利No.6,050,400公開了用于水分敏感性藥物物質(zhì)的包裝體系，該體系包含可滲透水分的內(nèi)容器和密封該內(nèi)容器的不滲透水分且含有干燥劑的外容器。該專利沒有教導(dǎo)使用可滲透水汽且同時(shí)符合耐兒童用包裝要求的透皮系統(tǒng)用的袋子。
有關(guān)現(xiàn)有技術(shù)不曾教導(dǎo)過在容器內(nèi)使用干燥劑和水分可滲透的袋子的透皮給藥系統(tǒng)的有成本效率的包裝體系來保存該對(duì)藥物和其他透皮組分呈惰性的透皮系統(tǒng)，以防止由某些包裝材料和水分的污染引起的藥物的降解反應(yīng)，同時(shí)還為該透皮系統(tǒng)提供耐兒童使用的包裝。此外，有關(guān)現(xiàn)有技術(shù)無一教導(dǎo)過控制包裝材料和水分以防止透皮系統(tǒng)內(nèi)手性藥物和其藥學(xué)活性對(duì)映體的降解反應(yīng)的重要性。
本發(fā)明涉及在體系使用之前穩(wěn)定在透皮系統(tǒng)的載體組合物中的藥物、特別是手性藥物和其藥學(xué)活性對(duì)映體，這通過提供一種產(chǎn)品包裝體系來防止或控制可由某些包裝材料或水分導(dǎo)致的降解反應(yīng)，同時(shí)為該透皮系統(tǒng)提供耐兒童使用的包裝。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于透皮藥物遞送系統(tǒng)的成本有效包裝體系，其改進(jìn)了在使用之前系統(tǒng)保存過程中對(duì)藥物的污染，例如結(jié)晶和降解，和對(duì)其他環(huán)境因素的防護(hù)作用。
本發(fā)明的另一目的是提供用于透皮系統(tǒng)的包裝體系，其不會(huì)在體系使用之前的保存過程中顯著吸收透皮系統(tǒng)藥物或其他賦形劑或組分中的、與其反應(yīng)或以其它方式對(duì)其產(chǎn)生不良影響。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種包裝體系，它提供了符合耐兒童使用包裝要求的物理特性。
本發(fā)明的另一目的是提供用于透皮系統(tǒng)的包裝體系，其改進(jìn)了含在透皮系統(tǒng)內(nèi)的手性藥物和其藥學(xué)活性對(duì)映體在使用之前的保存過程中的穩(wěn)定性。
本發(fā)明的又一目的是提供一種由允許目測檢測其含量的材料制備包裝體系的方法。
本發(fā)明的上述和其他目的是通過提供一種用于透皮系統(tǒng)的對(duì)透皮系統(tǒng)的組成呈惰性、可滲透水汽以允許除去袋內(nèi)的水分、并且是耐兒童使用的袋子而實(shí)現(xiàn)。袋裝的透皮系統(tǒng)進(jìn)一步密封在基本上不滲透水汽的含有干燥劑材料的產(chǎn)品包裝中。當(dāng)該系統(tǒng)在使用之前儲(chǔ)存在該產(chǎn)品包裝中時(shí)，摻混在該透皮系統(tǒng)中的藥物基本上保持溶解和穩(wěn)定在沒有受到干燥劑或水分污染的透皮系統(tǒng)的載體組合物中。
附圖簡述

圖1是雙層結(jié)構(gòu)的實(shí)施方式中袋子的剖視圖。
圖2是包括含透皮系統(tǒng)袋子和干燥劑的產(chǎn)品包裝的剖視圖，該袋子是雙層結(jié)構(gòu)的實(shí)施方式中的袋子。
發(fā)明詳述在此使用的術(shù)語＂局部的＂或＂局部地＂是其常規(guī)含義，是指直接與哺乳動(dòng)物上的解剖學(xué)位點(diǎn)或表面區(qū)域(包括皮膚、牙齒、指甲和粘膜)接觸。
在此使用的術(shù)語＂粘膜＂是指任何哺乳動(dòng)物上濕潤的解剖學(xué)膜或表面例如口腔、頰、陰道、直腸、鼻或眼表面。
在此使用的術(shù)語＂透皮＂是指進(jìn)入和/或穿過皮膚或粘膜以局部或系統(tǒng)遞送活性劑。
在此使用＂治療有效＂是指，當(dāng)在計(jì)劃使用過程中局部涂敷時(shí)，足以獲得所需的局部或系統(tǒng)效用或結(jié)果的藥物量，例如用于預(yù)防、治愈、診斷、減輕或治療疾病或病癥。必需量可以從文獻(xiàn)中獲知或可以通過該領(lǐng)域的已知方法來測定，但一般對(duì)于約75kg體重的成年人或哺乳動(dòng)物來說為約0.1mg-約20,000mg，并且優(yōu)選約0.1mg-約1,000mg，并且最優(yōu)選約0.1-約500mg/24小時(shí)。
在此使用的術(shù)語＂系統(tǒng)＂意在泛指出于提供某種有益或治療作用而局部涂敷于哺乳動(dòng)物的透皮藥物遞送裝置，并且包括所有貼劑類型的裝置，一般在本領(lǐng)域中是指儲(chǔ)庫、基質(zhì)、粘性基質(zhì)、內(nèi)襯、膜和多層裝置、離子電滲裝置、和含藥繃帶和墊。透皮系統(tǒng)的進(jìn)一步詳情和實(shí)施例描述在美國專利號(hào)4,994,267、5,006,108、5,446,070、5,474,787、5,656,286、5,719,197和系列號(hào)60/115,987和09/163,351中，其全部轉(zhuǎn)讓給Noven Pharmaceuticals，Inc.，并且在此引入作為參考。
在此使用的術(shù)語＂載體組合物＂是指任何所屬領(lǐng)域已知的適用于藥物透皮給藥的非水材料，并且包括任何藥物可以單獨(dú)或與其他添加劑和賦形劑(包括溶劑、滲透促進(jìn)劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑、填充劑、粘土、緩沖劑、殺蟲劑、保濕劑、抗刺激劑、抗氧劑、防腐劑、增塑劑、交聯(lián)劑、矯味劑、著色劑、顏料等)聯(lián)合或混和而溶于其中的聚合物。無論實(shí)施本發(fā)明使用何種類型的透皮系統(tǒng)，該載體組合物優(yōu)選基本上不含水(即，該組合物含有小于約10％(重量)水，優(yōu)選小于約5％(重量)，和首選小于約3％(重量)的水，基于其局部涂敷之前組合物的總重量計(jì))。
術(shù)語＂溶解的＂是指在所述載體組合物中晶體、分子或離子水平的活性劑的均勻分散或溶解。因此，活性劑在此被認(rèn)為當(dāng)存在于本發(fā)明的組合物中時(shí)是＂非結(jié)晶的＂形式。
在此使用的術(shù)語＂降解＂是指透皮系統(tǒng)中在儲(chǔ)存過程中可能出現(xiàn)的藥物的任何變化，其導(dǎo)致(a)不利的副產(chǎn)物，例如通過藥物的水解或氧化，或不利形式，例如晶體，或(b)藥物的損失，例如通過吸收進(jìn)入到透皮系統(tǒng)或袋子內(nèi)的其他材料中，或蒸發(fā)。
在此使用的＂產(chǎn)品包裝＂寬泛地是指基本上不滲透水汽的密封包裝，其確立了一個(gè)含有和包圍以袋密封的透皮系統(tǒng)和在產(chǎn)品包裝中的干燥劑的空間。術(shù)語＂基本上不滲透水汽＂是指水汽透過率在40℃/75％相對(duì)濕度(RH)下不超過約0.0002克/天/平方英寸。所以，對(duì)于兩年的典型保存期，所述產(chǎn)品包裝在25℃/60％RH下應(yīng)允許不超過約1g的水分透過。
在此使用的術(shù)語＂袋子＂寬泛地是指任何含有或覆蓋透皮系統(tǒng)且在至少一側(cè)密封的包裝材料。一個(gè)袋子可以包含本發(fā)明的包裝材料的兩片或?qū)訅浩?，其沿所有邊接合。還可以包括已經(jīng)折疊且密封所有邊緣，或沿其所有非折疊邊密封的單層或?qū)訅浩?。還可以包括沿一個(gè)或多個(gè)邊緣密封的袋子或小型袋。袋的周邊可以是任何設(shè)計(jì)、形狀或形式，不規(guī)則或規(guī)則。優(yōu)選規(guī)則形狀例如正方形、矩形、圓形和橢圓形以利于密封和制造過程。密封可以通過加熱、超聲、激光和粘合等來實(shí)施。優(yōu)選的包裝材料是自密封的(即，能夠在相同材料的兩個(gè)外表面之間無需使用粘合劑就形成穩(wěn)定結(jié)合)。
為了有效獲得所謂的“耐兒童使用”的機(jī)械強(qiáng)度特性(即基本上減小兒童用手打開容器的能力，按照Federal Register，Vol.60，No.140，pp.37710-3744，1995中引用的Requirements for the Special Packaging ofHousehold Substances with changes規(guī)定的方法測定)，優(yōu)選該袋子為雙層結(jié)構(gòu)。雖然可使用單層薄膜或片，但需要相應(yīng)的厚度，其可以影響其他所需性質(zhì)，例如對(duì)水汽的滲透作用和自動(dòng)密封性能以及增加包裝成本。
用作袋子的基層11的優(yōu)選包裝材料是熱塑性聚合物，其不吸收透皮系統(tǒng)所用的藥物或其他賦形劑或成分、不與其反應(yīng)或不對(duì)其產(chǎn)生不良影響。特別優(yōu)選的熱塑性材料是腈橡膠改性的丙烯腈-丙烯酸甲酯共聚物。此類材料公開在，例如，美國專利3,426,102，并且由BP Chemicals，Inc.，Cleveland，Ohio在商標(biāo)Barex下銷售?？傻玫紹arex樹脂的各種材料組合物，例如，Barex210，2218(它具有高于210的橡膠改性含量)和214。尤其優(yōu)選Barex210。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式的實(shí)施中，基層11的厚度是約0.5密耳-約2.5密耳，更優(yōu)選約0.75密耳-約1.5密耳，并且更加優(yōu)選約1.0密耳-約1.5密耳。雖然可以采用較薄和較厚的寬度，內(nèi)層11不應(yīng)過薄致使影響其滲透形和穩(wěn)定性，也不能過厚至使其自動(dòng)密封和包裝性能受到不利影響。
第二層12可以是一種包含金屬箔、聚乙烯類、聚酯、乙酸乙烯酯樹脂、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、聚氨酯、聚氯乙烯、紡織和無紡織物、布和紙的片或?qū)訅浩?。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，第二層12的厚度是約0.2密耳-約3.0密耳，更優(yōu)選約0.2密耳-約1.5密耳，并且更優(yōu)選約0.5密耳-約1.0密耳。雖然可以采用較薄和較厚的寬度，第二層12不應(yīng)過薄致使損害袋子的滲透性和耐撕性，也不能過厚致使對(duì)主層11和袋子的包裝性產(chǎn)生不良影響。
特別優(yōu)選用作第二層12的材料具有比基層更高的熔融溫度，以提供熱封結(jié)構(gòu)，并且還是半透明的(即，賦予可見透明度)以便不喪失觀察和檢測袋子的內(nèi)容物的性能。優(yōu)選的第二層12材料是聚酯類。特別優(yōu)選的聚酯類是那些可獲得且由E.I.du Pont de Nemours and Company，Wilmington，Delaware在商標(biāo)Mylars和Melinex下銷售的，并且包括MylarS，MelinexS和Melinex800聚酯膜。
第二層12可以通過所屬領(lǐng)域的任何已知技術(shù)附加在基層11上。優(yōu)選通過加熱融合或粘合劑，特別是壓敏粘合劑的方式進(jìn)行固定。優(yōu)選使用粘合劑目的在于獲得更高的耐撕性，其是在提供耐/防兒童包裝中需要的。
在此使用術(shù)語的含義中，如果其本身具有壓敏粘合劑的性能或如果其通過與增粘劑、增塑劑、交聯(lián)劑或其他添加劑混和而具有壓敏粘合劑的性能，則粘合劑為壓敏粘合劑。
壓敏粘合劑包括所有已知或適用于透皮系統(tǒng)的無毒天然和合成聚合物，包括基于溶劑的、熱熔和接枝粘合劑，并且可以單獨(dú)或組合、混和或摻混使用。適當(dāng)?shù)恼澈蟿?shí)例包括聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、硅酮、橡膠、樹膠、聚異丁烯、聚乙烯基醚、聚氨酯、苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯/丁二烯聚合物、聚醚嵌段酰胺共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物，和醋酸乙烯酯基的粘合劑。適當(dāng)?shù)木酃柩跬榘切┛色@得且由Dow Corning Corporation，Midland，Michigan在商標(biāo)BIO-PSA下銷售的。
特別適合實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的壓敏粘合劑包括丙烯酸的一種或多種單體或其他可共聚單體的聚丙烯酸酯。聚丙烯酸酯粘合劑也包括丙烯酸烷基酯和/或甲基丙烯酸烷基酯和/或可共聚二級(jí)單體，或具有官能團(tuán)的單體的聚合物。術(shù)語＂聚丙烯酸酯＂可以與在此使用的術(shù)語丙烯酸、丙烯酸酯和聚丙烯酸互換使用并且為所屬領(lǐng)域公知。適當(dāng)?shù)膲好舯┧嵴澈蟿┦强色@得的且由National Starch and Chemical Company，Bridgewater，New Jersey在商標(biāo)DURO-TAK下，和由Solutia，Inc.，St.Louis，Missouri在GELASMultipolymer Solution下銷售的。
在所述包裝袋的優(yōu)選實(shí)施方式的實(shí)施中，粘合劑涂敷在第二層12上并且干燥至應(yīng)優(yōu)選不超過約1密耳，和優(yōu)選在約0.3密耳-約0.75密耳的范圍內(nèi)的厚度，之后將涂有粘合劑的第二層12加壓密封在基層11上。
無論使用什么材料或結(jié)構(gòu)來構(gòu)成不顯著吸收透皮系統(tǒng)所用藥物或其他賦形劑或組分、不與其反應(yīng)或?qū)ζ洚a(chǎn)生不良影響的袋子，并同時(shí)符合耐兒童使用包裝的要求，其還必須能夠滲透水汽以便通過外部干燥劑來除去水汽。優(yōu)選地，袋子優(yōu)先可滲透水汽而不是透皮系統(tǒng)的非水組分或藥物。術(shù)語＂優(yōu)先可滲透水汽＂是指按照American Society ofTesting and Materials(ASTM)的水汽透過作用，ASTM E-96-95所述方法測定該包裝袋在40℃/95％RH下具有不超過約2.5克/小時(shí)/平方米的水汽透過率。
為了向藥物提供防光作用(所述藥物可能會(huì)在光作用下進(jìn)一步降解)，可能希望使用第二層12材料的改性形式。例如，將材料染色來提供一種不完全屏障，其僅僅受到某些波長的光的影響，或者象在金屬化聚酯膜中一樣基本上不透明。
參考圖1表示含有本發(fā)明透皮系統(tǒng)10的袋子9的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式的剖視圖。含有腈橡膠改性的丙烯腈丙烯酸甲酯共聚物的基層11通過粘合劑13附著在含有聚酯的第二層12上。呈包裝袋9的形式的層壓片可以例如通過加熱在邊緣密封。
本發(fā)明一般地涉及用于含哌醋甲酯的透皮系統(tǒng)的改進(jìn)包裝體系。哌醋甲酯以四種對(duì)映體存在，它們是(2R2′R)-(+)-蘇型-對(duì)映體，(2S2′S)-(-)-蘇型-對(duì)映體，(2R2′S)-(+)-赤型-對(duì)映體，和(2S2′R)-(-)-赤型-對(duì)映體，但只有d-蘇型-哌醋甲酯目前被普遍認(rèn)為具有顯著活性。＂活性＂對(duì)映體是指具有比其配對(duì)對(duì)映體更高的藥代動(dòng)力學(xué)活性的手性藥物異構(gòu)體。主要的降解物包括ritalinic酸和赤型對(duì)映體(d∶l和l∶d)。在此使用的術(shù)語＂降解物＂是指任何在用于特殊治療目的時(shí)與其藥物分子或另一對(duì)映體相比沒有或具有非常低的藥代動(dòng)力學(xué)活性或理想有益效果的雜質(zhì)、代謝物、非代謝物、對(duì)映體等。
當(dāng)水分的存在下，觀察到哌醋甲酯通過水解形成ritalinic酸。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)與水分接觸導(dǎo)致赤型對(duì)映體的形成。雖然不希望受具體科學(xué)理論的約束，確信認(rèn)為這種降解反應(yīng)包括烯醇化物作為反應(yīng)中間體的形成，其隨后進(jìn)行自氧化和外消旋化。在提供低或非極性環(huán)境的非水載體組合物中，水通過降低總的降解反應(yīng)活化能來促進(jìn)烯醇化物的形成。因此，含有酮、醛、酯或芐基官能團(tuán)并且也形成烯醇化物的其他藥物，例如炔諾酮(norenthindrone)，醋炔諾酮，和雌二醇，通過防止透皮系統(tǒng)中的水分污染來獲益。
雖然本發(fā)明的特別優(yōu)選實(shí)施方式一般地涉及含有哌醋甲酯、特別是其游離堿形式的透皮系統(tǒng)，但適用于本發(fā)明的包裝材料是適用于含有任何與常用包裝材料不相容(不穩(wěn)定的)藥物的體系，正如在此的實(shí)施例所述(例如聚乙烯或聚丙烯)。此類藥物包括手性藥物，例如，頭孢曲松，沙利度胺，普萘洛爾，布洛芬，酮洛芬，萘普生，peroxetine，非那甾胺，舍曲林，紫杉醇，特非那丁，維拉帕米，依那普利，賴諾普利，異環(huán)磷酰胺，甲基多巴，indacrinone，布比卡因，loxiglumide，氨氯地平，吡啶鎓，levoslmedan，奧丹西隆，沙美特羅，酮咯酸，多沙唑嗪，cisapride，沙丁胺醇，羥丁寧，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑例如氟西汀，氯雷他定，fexofenadine，西替立嗪，福莫特羅，曲坦類例如舒馬曲坦，多沙唑嗪，唑吡坦，西布茶明，atorvastatin，納多洛爾，abacavir，西酞普蘭，硝苯地平，格列酮類例如曲格列酮，progliotazone，和羅格列酮，氯氮卓，勞拉西袢，奧沙西泮，羥基安定，奧美拉唑，左氟沙星，卡托普利和地爾硫卓。
應(yīng)理解，雖然例舉實(shí)施方式的描述主要涉及含哌醋甲酯、特別是其游離堿形式的透皮系統(tǒng)，本發(fā)明還包括任何在水分的存在下形成晶體或降解物的藥物。
在此使用的術(shù)語＂藥物＂具有最廣義的可能，并且可以與活性劑、藥物、藥劑和任何意在提供有益作用的物質(zhì)(包括治療、預(yù)防、藥理學(xué)或生理的物質(zhì))、化妝品和個(gè)人護(hù)理制劑，及其混合物互換使用。更加具體地，任何能夠產(chǎn)生局部或系統(tǒng)的藥理學(xué)反應(yīng)，無論是治療、診斷、美容或預(yù)防性的任何物質(zhì)，都在本發(fā)明的考慮之中。應(yīng)當(dāng)注意，藥物可以單獨(dú)地或組合和混合使用。雖然對(duì)本發(fā)明可以使用的活性劑類型沒有限制，但優(yōu)選在室溫下為固體的藥物。
含在載體組合物中的活性劑可以是取決于溶解度和預(yù)期釋放性質(zhì)的不同形式，例如作為中性分子，分子復(fù)合物的組分，和藥學(xué)可接受鹽，游離酸或堿，或其季銨鹽。具有所需的保留和釋放特性、但在機(jī)體pH下容易代謝的藥物的簡單衍生物例如藥學(xué)可接受醚、酯、酰胺等，以及酶、前活性形式、前藥等均可以使用。
本發(fā)明的產(chǎn)品包裝應(yīng)當(dāng)分隔且保護(hù)其內(nèi)容物免受可能對(duì)它們產(chǎn)生不利影響的周圍環(huán)境因素例如水汽、空氣和光影響。用作產(chǎn)品包裝的合適包裝材料是所屬領(lǐng)域熟知的且包括聚乙烯、聚酯、聚丙烯、聚氨酯類、聚烯烴、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚偏乙烯(polyvinylidene)，聚酰胺，醋酸乙烯酯樹脂，BAREX，乙烯/醋酸乙烯酯共聚物，乙烯/丙烯酸乙酯共聚物，金屬蒸汽沉積的膜或其片，橡膠片或膜，展開的合成樹脂片或膜，無紡織物，箔和紙。此類材料可以單獨(dú)使用、合用，作為層壓片(冷封，熱封或用天然或合成粘合劑完全或圖案化涂覆)或作為共擠出物使用，只要它們提供對(duì)外界環(huán)境的所需滲透和屏障性質(zhì)。
所述的產(chǎn)品包裝可以以任何方式成形，并且可以是撓性或剛性的。它可包含沿其所有邊緣結(jié)合的兩片。也可以包含沿其所有邊緣折疊且密封，或沿其所有非折疊邊緣密封的單片或?qū)訅浩??？梢赃M(jìn)一步包含沿一個(gè)或多個(gè)邊緣密封的包或袋?；蛘?，所述的產(chǎn)品包裝可以模制或形成為敞開容器的形狀，例如管狀或盒狀，并且由第二片的包裝材料制成蓋或罩密封在其四周。蓋或罩可以由相同或不同的包裝材料制成，并且是可反復(fù)密封的。當(dāng)使用一片包裝材料作為蓋子時(shí)，優(yōu)選具有箔、紙或尼龍的層壓片從而為印刷產(chǎn)品信息創(chuàng)造適當(dāng)?shù)谋砻媲姨峁┳銐虻牟粷B水性。密封可以通過任何適當(dāng)方法完成，例如通過常規(guī)封口的加壓裝置，或者通過激光、加熱、超聲波、粘合等。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的產(chǎn)品包裝基本上是剛性的且包含形成為開口管狀的46密耳聚丙烯基底片18。聚丙烯是相對(duì)低廉的材料，可以單獨(dú)作為一片，易于模制或形成預(yù)定形狀，并且可再利用。5密耳聚乙烯/箔/尼龍的共延展的層壓蓋片16隨后熱封到管開口。可以進(jìn)一步使用適當(dāng)包裝材料例如聚酯或聚丙烯制成的可重復(fù)使用罩從而在取下蓋片16之后繼續(xù)保持該袋裝的透皮系統(tǒng)在干燥環(huán)境中直至用完該體系的供給。
容器的尺寸應(yīng)當(dāng)足以容納至少供應(yīng)一個(gè)月的袋裝透皮系統(tǒng)(即，約30個(gè))且至多三個(gè)月的供應(yīng)。具有約35平方英寸表面積的產(chǎn)品包裝優(yōu)選容納所述的內(nèi)容物以及干燥劑材料。
可以使用的干燥劑材料的種類將取決于透皮裝置的組成的性質(zhì)，并且可由所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通過常規(guī)試驗(yàn)確定。適合用作干燥劑的材料包括鋁、鈣、鈦、鋯、硅、釷、鎂和鋇的氧化物，氧化鋁、氧化鋁水合物、天然和合成分子篩、硅膠、沉積的硅石、粘土、高氯酸鹽、沸石、天然樹膠、硫酸鎂或硫酸鈣、氯化鈣、氯化鋰或氯化鈷，和碳酸鈣。雖然可以使用水分選擇性干燥劑材料，例如分子篩，但優(yōu)選使用基本上防止或控制藥物或任何非水高蒸汽壓組分或其他賦形劑(例如二醇類)或藥物的滲透作用的包裝袋。指示劑染料也可以加入到干燥劑材料來監(jiān)測產(chǎn)品包裝儲(chǔ)存過程中水分的吸收量。干燥劑材料與具體透皮系統(tǒng)具有適應(yīng)性或相容性。
可以使用的干燥劑的量將取決于若干因素，包括制備包裝袋和產(chǎn)品包裝中使用的多種類型的材料的透水性，特定干燥劑材料的水分吸收容量，和該透皮系統(tǒng)的預(yù)定保存期。最小使用量是在透皮系統(tǒng)的預(yù)定保存期內(nèi)有效吸收產(chǎn)品包裝中的水汽的量，保存期通常為兩年，并且達(dá)到由于結(jié)晶或降解導(dǎo)致的可接受水平的藥物損失以便輸送治療有效量的藥物。干燥劑應(yīng)當(dāng)能夠在預(yù)定保存期內(nèi)和產(chǎn)品包裝的使用中吸收至少約1.5g-約5g的水分。防止水分污染需要的干燥劑材料的量可以由所屬領(lǐng)域技術(shù)人員提供常規(guī)試驗(yàn)來確定。
在密封于聚丙烯產(chǎn)品包裝中的包含在Barex/粘合劑/聚酯層壓的熱封袋內(nèi)的含哌醋甲酯透皮系統(tǒng)的包裝體系的優(yōu)選實(shí)施方式中，優(yōu)選的干燥劑材料是約4-5克的硅膠。
適當(dāng)?shù)母稍飫┎牧峡梢砸匀魏畏绞綋交煸诋a(chǎn)品包裝，包括壓縮的丸，或密封在貯器例如膠囊、小囊或容器內(nèi)。任何水汽可滲透的且不與透皮系統(tǒng)的組分或包裝袋或產(chǎn)品包裝使用的其他材料反應(yīng)或不對(duì)其產(chǎn)生不利影響(例如，通過瀝濾或吸收)的材料均適于構(gòu)成干燥劑貯器。此類材料包括聚乙烯，聚對(duì)苯二甲酸乙二酯，聚丙烯，涂覆和非涂覆紙，和穿孔片和層壓材料。干燥劑貯器的優(yōu)選材料是無紡聚烯烴。
可以通過任何適當(dāng)或常規(guī)制造操作和密封法來裝載產(chǎn)品包裝內(nèi)容物(即包裝袋和干燥劑)來制備所述的包裝體系。參考圖2表示本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式的產(chǎn)品包裝的剖視圖，其含有圖1的多個(gè)袋子9、干燥劑15、基底片18、覆蓋片16和可再用蓋罩17。
實(shí)施例下列方法舉例說明如何一般性制備透皮系統(tǒng)，并且具體描述了試驗(yàn)實(shí)施例中所述不同包裝材料的袋子中使用的透皮系統(tǒng)。
在壓敏粘合劑載體組合物中含有游離堿形式的哌醋甲酯且含有分別約50％d-蘇型-哌醋甲酯和1-蘇型-哌醋甲酯的透皮系統(tǒng)的制備是通過將6.0份哌醋甲酯基質(zhì)與4.5份的乙基纖維素(Ethocels20，DowChemical Corp.，Midland，Michigan)并混合在22.75份的乙酸乙酯中，隨后加入8.6份的聚丙烯酸酯粘合劑(GMS 3067；Solutia Inc.，St.Louis，Missouri)和24.5份的聚硅氧烷粘合劑(BIO-PSA7-4302；Dow CorningCorp.，Midland，Michigan)且充分混合。隨后將載體組合物在20密耳下濕法澆鑄，用濕的開口棒，在氟碳化合物釋放襯層(Scotch Pak1022，3M，Minneapolis，Minnesota)上且經(jīng)過烘箱蒸發(fā)掉揮發(fā)溶劑。干燥組合物層壓在(聚酯)背膜(Scotch Pak1012，3M，Minneapolis，Minnesota)。載體組合物基于干重計(jì)具有的成分濃度，如下所示。
10cm2的透皮系統(tǒng)樣本隨后被沖模切割且置于2.5in2的熱封袋內(nèi)，該袋子包含下列實(shí)施例各自所述的多種材料組合。
實(shí)施例1將Barex210的1.25密耳膜加熱層壓到0.35密耳鋁箔上。隨后用粘合劑使鋁箔與35#Kraft紙粘合(Richmond Technology，Redlands，California制造的層壓材料)。
實(shí)施例2用尿烷粘合劑與聚酯薄膜層壓的Barex210的1.25密耳膜商購為94035且由Lawson Mardon(Shelbyville，Kentucky)銷售。
實(shí)施例3用粘合劑將Barex210的1.25密耳膜與鋁箔層壓，其隨后用粘合劑層壓于聚酯膜，它可商購為90580且由Lawson Mardon銷售。
實(shí)施例4Barex210的1.25密耳膜(由Greenway Plastics IndustriesCorporation，Wayne，New Jersey提供)。
實(shí)施例5與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例6Scotch Pak1012的2.0密耳膜(由3M制造的一種層壓于乙烯/醋酸乙烯酯熱封層的聚酯膜)。
實(shí)施例7Scotch Pax1009的2.0密耳膜(由3M制造的一種層壓于鋁箔和乙烯/醋酸乙烯酯熱封層的聚酯膜)。
實(shí)施例8專有層壓屏障膜的3密耳膜，可商購為5488-9913且由Kappler Protective Apparel & Fabrics，Inc.(Guntersville，Alabama)銷售。
實(shí)施例9用丙烯酸酯粘合劑層壓于2密耳聚酯膜的Barex210的1.25密耳膜(National Starch and Chemical Corporation，Bridgewater，New Jersey提供的Duro-Tak87-2296)。
實(shí)施例10除使用0.92密耳聚酯膜之外與實(shí)施例9相同。
實(shí)施例11除使用0.2密耳聚酯膜之外與實(shí)施例9相同。
實(shí)施例12專有層壓屏障膜的3密耳膜，可商購為5488-99A且由Kappler Protective Apparel & Fabrics，Inc.銷售。
實(shí)施例132密耳聚酯膜。
實(shí)施例14Barex210的1.25密耳膜熱封到袋內(nèi)，該袋子在2密耳聚酯的熱封袋中。
每個(gè)樣本均含有透皮系統(tǒng)的3個(gè)樣本隨后在80℃烘箱內(nèi)放置4天來加速老化(即，模擬約2年的保存期儲(chǔ)藏)。隨后從包裝袋取出透皮系統(tǒng)，并且在除去釋放襯層后置于酸化甲醇的萃取溶液中。將含該系統(tǒng)的萃取溶液在室溫下超聲45分鐘。此后萃取等份試樣且通過高壓液相色譜試驗(yàn)判斷和測量降解物和活性藥物損失的百分比。
對(duì)于袋材料采用同樣的萃取方法來確定和測量該材料吸收活性藥物(即，d-蘇型-哌醋甲酯)的量，以mg基于干重計(jì)。結(jié)果列于表I。
表I
*實(shí)施例1用作對(duì)照，其在室溫下保存4天。
在醋酸乙烯酯的存在下也觀察到明顯的藥物損失。使用Barex和聚酯膜層壓片的實(shí)施例證實(shí)具有良好的時(shí)間穩(wěn)定性。
在置于2.5in2包含實(shí)施例10所述材料的熱封袋內(nèi)的25cm2的透皮系統(tǒng)樣(制備如上)中測試使用干燥劑控制水分污染引起的降解的作用。
將約40個(gè)袋子分別置于兩個(gè)不允許水汽透過的干燥器內(nèi)。在一個(gè)干燥器中，底部用干燥鹽硫酸鈣的顆粒鋪襯。隨后將干燥器置于40℃和75％相對(duì)濕度的烘箱內(nèi)1個(gè)月以加速老化。從干燥器取出袋子之后，將三個(gè)袋子隨機(jī)選擇且將其中所含的透皮系統(tǒng)在除去釋放襯層后置于酸化甲醇的萃取溶液中。含有該系統(tǒng)的萃取溶液在室溫下超聲45分鐘。此后萃取等份試樣且通過高壓液相色譜測試來測定和測量主要降解物ritalinic酸(RA)和赤式異構(gòu)體(EI)的百分含量。
利用同樣的萃取方法來測定和測量在對(duì)照袋子組中三個(gè)樣本中的主要降解物的量，這些袋子保存冷凍在8℃和2％相對(duì)濕度下以減小室溫下對(duì)降解的敏感性。結(jié)果如表II所示。
表II
權(quán)利要求
1.一種防止在透皮藥物遞送系統(tǒng)的載體組合物中的藥物降解的產(chǎn)品包裝體系，主要由下列組成(a)基本上不能滲透水份的產(chǎn)品包裝，包含成形為容器形狀的熱塑性材料，該容器具有一個(gè)開口，并進(jìn)一步具有基本上不能滲透水份的蓋片，該蓋片含有同延到所述容器開口且通過加熱或粘合劑方式固定在開口邊緣的熱塑性材料；(b)一種或多種耐兒童使用的優(yōu)先能滲透水分的袋子，其主要由下列組成(i)腈橡膠改性的丙烯腈-丙烯酸甲酯共聚物的基層；和(ii)通過加熱或粘合劑的方式與所述基層結(jié)合的第二聚酯層，(iii)在非水載體組合物中含有治療有效量的哌醋甲酯的透皮系統(tǒng)，該透皮系統(tǒng)密封在耐兒童使用的袋子中；其中耐兒童使用袋子密封在所述產(chǎn)品包裝中；和(c)能夠在1年的保存期內(nèi)吸收至少1.5g水分的干燥劑，其中該干燥劑密封在所述產(chǎn)品包裝中。
全文摘要
一種在使用之前穩(wěn)定透皮給藥系統(tǒng)的載體組合物中的藥物，特別是手性藥物或其活性對(duì)映體的裝置和方法，通過提供防止或控制由某些包裝材料和水分污染可能導(dǎo)致的降解反應(yīng)，同時(shí)為該透皮系統(tǒng)提供耐兒童使用包裝。
文檔編號(hào)B65D81/26GK1520373SQ02812630
公開日2004年8月11日 申請(qǐng)日期2002年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月23日
發(fā)明者D·P·卡尼奧斯, J·A·曼特爾, P·約翰遜, 李晨生, D P 卡尼奧斯, 慚, 曼特爾 申請(qǐng)人:諾芬藥品公司