專利名稱：加壓容器的方法和包裝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包裝適于相對長期儲存的加壓容器的方法和包裝。更具體地，本發(fā)明涉及利用HFA吸附材料(例如，分子篩)吸收或吸附逐漸從加壓容器漏出的推進劑氣體，從而防止推進劑氣體使包裝膨脹的包裝和包裝方法。
背景技術(shù)：
例如吸入器的加壓容器需要包裝在不透氣的包裝內(nèi)以防止環(huán)境濕氣進入。使用此類不透氣的包裝會導(dǎo)致逐漸從加壓容器中漏出的推進劑氣體蓄積，最后導(dǎo)致包裝的密封失效。在出于環(huán)境原因而使用氫氟烷推進劑(例如，HFA-134a和HFA-227)來替代傳統(tǒng)的推進劑氯氟碳化物時，這種問題變得更加突出。
US.6,179,118B1、6,119,853和6,352,152通過使用“濕氣不能滲透而推進劑可以滲透”的柔性包裝來解決此類問題，雖然這種方法似乎是好的處理方法，但是申請人在制造不能滲透濕氣且能滲透推進劑的柔性包裝材料中有很多困難，所以得到的包裝將類似于“虛擬單向閥”進行操作。推斷制造此類柔性包裝材料會比閱讀上述專利而出現(xiàn)的包裝材料涉及更多技術(shù)并且更昂貴。因此，需要一種更簡單和更容易理解的方法來解決包裝加壓容器的膨脹問題。
此外，US6,179,118B1、6,119,853和6,352,152中公開的包裝防止該包裝內(nèi)氣體蓄積的能力會受包裝材料對推進劑的滲透性和推進劑從容器釋放出來的速率的限制。
因此，需要一種改進的藥物產(chǎn)品，其包含一種包裝，該包裝不能滲透或基本上不能滲透來自該包裝內(nèi)外溢的HFA氣體，而在HFA氣體推進劑發(fā)生任何漏氣時，該仍能夠保持密封容器的封閉空間在環(huán)境壓力左右。
發(fā)明概述本發(fā)明的首要目的是提供一種用于加壓吸入器的新包裝，其會減少或消除一般由常規(guī)包裝方法所產(chǎn)生的膨脹問題。本發(fā)明的另一目的是提供比現(xiàn)有技術(shù)的方法更簡單的解決膨脹問題的方法。本發(fā)明的另外一個目的是提供一種用于加壓吸入器的新包裝，其減少或消除一般由常規(guī)包裝方法引起的包裝內(nèi)出現(xiàn)HFA氣體推進劑的外泄。本發(fā)明進一步的目的是提供保持密封包裝的封閉空間在環(huán)境壓力左右的方法，其中該包裝含有來自包含HFA(氫氟烷)推進劑的加壓容器的漏氣。
一般認為HFA吸附劑材料防止包裝膨脹的機理是通過截留逐漸從加壓容器中泄漏出來的推進劑氣體。
本發(fā)明特有的新穎性的各種特征在附加并且成為本公開內(nèi)容一部分的權(quán)利要求書中詳細說明。為了更好的理解本發(fā)明、其操作優(yōu)點以及通過使用所達到的特定目的，應(yīng)參考附圖和以下有說明和描述的本發(fā)明的優(yōu)選實施例的說明書。


圖1是概述研究的圖，顯示分子篩用于從空氣中截留推進劑氣體，以防止包裝膨脹的有效的HFA吸附劑。
圖2是分子篩在大氣中暴露第一個小時期間的濕氣吸附速率。
圖3是與圖2中使用的相同的分子篩暴露12小時期間的濕氣吸附速率。
圖4和5表示如果分子篩在濕氣中預(yù)先暴露不同的時間間隔，則分子篩吸附濕氣的能力會下降。
圖6是描述了根據(jù)本發(fā)明的典型的計量劑量(加壓容器)吸入器包裝。
優(yōu)選實施方案的詳細描述(1)本發(fā)明的第一個實施方案中提供一種保持密封包裝的封閉空間在環(huán)境壓力左右的方法，其中包裝包括含有藥物的加壓MDI(計量劑量吸入器)容器，和選自HFA134a、HFAp227或其混合物的HFA(氫氟烷)推進劑，其中該方法包括以下步驟(i)將有效量的HFA吸附材料和所述加壓容器放置在可密封的包裝中；(ii)密封包裝，使加壓容器和吸附劑在壓力大約等于環(huán)境壓力下處于包裝內(nèi)的封閉空間；(iii)將HFA推進劑的任何漏氣吸附在HFA吸附劑中，以使封閉空間保持在環(huán)境壓力左右。
(2)另一實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(1)的方法，其中藥物選自支氣管擴張劑、抗組胺藥、肺部表面活性劑、抗病毒劑、皮質(zhì)類固醇、抗炎劑、抗-膽堿能劑和抗菌劑。
(3)另一個實施方案中，本發(fā)明提供根據(jù)實施方案(1)或(2)的方法，其中加壓MDI(計量劑量吸入器)容器還含有一種或多種選自表面活性劑、防腐劑、調(diào)味劑、抗氧化劑、抗聚集劑和助溶劑的賦形劑。
(4)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供根據(jù)實施方案(1)-(3)中任何一個實施方案的方法，其中HFA推進劑是HFA134a。
(5)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(1)-(3)中任何一個實施方案的方法，其中HFA推進劑是HFAp227。
(6)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(1)-(5)中任何一個實施方案的方法，其中HFA吸附材料能吸附占吸附劑重量高達大約25％的HFA推進劑。
(7)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(1)-(5)中任何一個實施方案的方法，其中HFA氣體吸附材料能吸附占吸附劑重量高達大約20％的HFA推進劑。
(8)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(1)-(7)中任何一個實施方案的方法，其中HFA吸附材料含有選自分子篩、活性粘土、活性氧化鋁、二氧化硅、沸石、鋁土礦及其混合物的物質(zhì)。
(9)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(8)的方法，其中HFA吸附材料是10(埃)分子篩。
(10)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(9)的方法，其中大約4g量的分子篩吸附大約230ml的HFAp227。
(11)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(9)的方法，其中大約4g量的分子篩吸附大約230ml的HFA134a。
(12)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(1)-(11)中任何一個實施方案的方法，其中包裝不能滲透HFA134a。
(13)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(1)-(12)中任何一個實施方案的方法，其中包裝不能滲透HFAp227。
(14)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(1)-(12)中任何一個實施方案的方法，其中包裝可以滲透HFAp227。
(15)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(14)的方法，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約0.25cc的HFAp227。
(16)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(14)的方法，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約0.15cc的HFAp227。
(17)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(14)的方法，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約0.10cc的HFAp227。
(18)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(14)的方法，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約0.05cc的HFAp227。
(19)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(1)-(11)或(14)中任何一個實施方案的方法，其中包裝可以滲透HFA134a。
(20)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(19)的方法，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約4.1cc的HFA134a。
(21)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(19)的方法，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約3.5cc的HFA134a。
(22)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(19)的方法，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約2.5cc的HFA134a。
(23)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(19)的方法，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約1.5cc的HFA134a。
(24)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(19)的方法，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約1.0cc的HFA134a。
(25)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(19)的方法，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約0.5cc的HFA134a。
(26)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(1)-(25)中任何一個實施方案的方法，其中包裝是由金屬、玻璃或塑料制成，并選自瓶、袋、桶箱和不規(guī)則形的容器。
(27)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(1)-(26)中任何一個實施方案的方法，其中包裝是由塑料制成。
(28)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(27)的方法，其中塑料是柔性層壓材料，其具有使所述包裝能夠滲透HFA134a和/或HFAp227的隔離層。
(29)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(27)的方法，其中塑料是柔性層壓材料，其具有使所述包裝不能滲透HFA134a和/或HFAp227的隔離層。
(30)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(28)或(29)的方法，其中所述柔性層壓材料有三層聚酯/鋁/聚乙烯，其中鋁層在聚酯和聚乙烯層之間。
(31)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(28)或(29)的方法，其中所述隔離層由鋁箔制成。
(32)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(1)-(31)中任何一個實施方案的方法，其中通過熱-密封、膠粘(gluing)、焊接、銅焊(brazing)、機械閉合或夾緊、或壓縮，將所述包裝密封。
(33)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供HFA吸附劑用于保持密封包裝內(nèi)的封閉空間的壓力在大約環(huán)境壓力的用途，其中密封包裝包括(i)加壓MDI(計量劑量吸入器)容器，其含有藥物、選自HFA134a和HFAp227或其混合物的HFA(氫氟烷)推進劑；(ii)有效量的HFA吸附材料；其中，加壓MDI容器和HFA吸附材料在密封包裝的封閉空間內(nèi)。
(34)另一實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(33)的用途，其中藥物選自支氣管擴張劑、抗組胺藥、肺部表面活性劑、抗病毒劑、皮質(zhì)類固醇、抗炎劑、抗-膽堿能劑和抗菌劑。
(35)另一個實施方案中，本發(fā)明提供根據(jù)實施方案(33)或(34)的用途，其中加壓MDI(計量劑量吸入器)容器還含有一種或多種選自表面活性劑、防腐劑、調(diào)味劑、抗氧化劑、抗聚集劑和助溶劑的賦形劑。
(36)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供根據(jù)實施方案(33)-(35)中任何一個實施方案的用途，其中HFA推進劑是HFA134a。
(37)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(33)-(35)中任何一個實施方案的用途，其中HFA推進劑是HFAp227。
(38)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(33)-(37)中任何一個實施方案的用途，其中HFA吸附材料能吸附占吸附劑重量高達大約25％的HFA推進劑。
(39)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(33)-(37)中任何一個實施方案的用途，其中HFA氣體吸附材料能吸附占吸附劑重量高達大約20％的HFA推進劑。
(40)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(33)-(39)中任何一個實施方案的用途，其中HFA吸附材料包括選自分子篩、活性粘土、活性氧化鋁、二氧化硅、沸石、鋁土礦及其混合物的物質(zhì)。
(41)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(40)的用途，其中HFA吸附材料是10(埃)分子篩。
(42)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(41)的用途，其中大約4g量的分子篩吸附大約230ml的HFAp227。
(43)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(41)的用途，其中大約4g量的分子篩吸附大約230ml的HFA134a。
(44)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(33)-(43)中任何一個實施方案的用途，其中包裝不能滲透HFA134a。
(45)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(33)-(42)中任何一個實施方案的用途，其中包裝不能滲透HFAp227。
(46)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(33)-(42)中任何一個實施方案的用途，其中包裝可以滲透HFAp227。
(47)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(46)的用途，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約0.25cc的HFAp227。
(48)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(46)的用途，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約0.15cc的HFAp227。
(49)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(46)的用途，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約0.10cc的HFAp227。
(50)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(46)的用途，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約0.05cc的HFAp227。
(51)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(33)-(43)中任何一個實施方案的用途，其中包裝可以滲透HFA134a。
(52)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(51)的用途，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約4.1cc的HFA134a。
(53)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(51)的用途，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約3.5cc的HFA134a。
(54)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(51)的用途，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約2.5cc的HFA134a。
(55)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(51)的用途，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約1.5cc的HFA134a。
(56)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(51)的用途，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約1.0cc的HFA134a。
(57)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(51)的用途，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約0.5cc的HFA134a。
(58)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(33)-(57)中任何一個實施方案的用途，其中包裝是由金屬、玻璃或塑料制成，并選自瓶、袋、桶箱和不規(guī)則形的容器。
(59)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(58)的用途，其中包裝是由塑料制成。
(60)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(59)的用途，其中塑料是柔性層壓材料，其具有使所述包裝不能滲透HFA134a和/或HFAp227的隔離層。
(61)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(59)或(60)的用途，其中塑料是柔性層壓材料，其具有使所述包裝能夠滲透HFA134a和/或HFAp227的隔離層。
(62)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(60)或(61)的用途，其中所述柔性層壓材料有三層聚酯/鋁/聚乙烯，其中鋁層在聚酯和聚乙烯層之間。
(63)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(60)或(61)的用途，其中所述隔離層由鋁箔制成。
(64)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(33)-(63)中任何一個實施方案的用途，其中通過熱-密封、膠粘(gluing)、焊接、銅焊、機械閉合或夾緊、或壓縮，將包裝密封。
(65)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種藥用產(chǎn)品，其包括(i)加壓MDI(計量劑量吸入器)容器，其含有藥物、選自HFA134a和HFAp227或其混合物的HFA(氫氟烷)推進劑；(ii)有效量的HFA吸附材料；和(iii)內(nèi)部具有封閉空間的密封包裝，其中放有加壓容器和HFA吸附材料，其中密封包裝不能滲透HFA吸附推進劑，且包裝的封閉空間內(nèi)的壓力大約等于環(huán)境壓力；且其中當(dāng)加壓容器發(fā)生任何HFA推進劑泄漏時，HFA吸附材料可以吸附HFA推進劑，以使加壓容器內(nèi)保持恒定壓力。
(66)另一實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(65)的藥用產(chǎn)品，其中藥物選自支氣管擴張劑、抗組胺藥、肺部表面活性劑、抗病毒劑、皮質(zhì)類固醇、抗炎劑、抗-膽堿能劑和抗菌劑。
(67)另一個實施方案中，本發(fā)明提供根據(jù)實施方案(65)或(66)的藥用產(chǎn)品，其中加壓MDI(計量劑量吸入器)容器中還含有一種或多種選自表面活性劑、防腐劑、調(diào)味劑、抗氧化劑、抗聚集劑和助溶劑的賦形劑。
(68)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供根據(jù)實施方案(65)-(67)中任何一個實施方案的藥用產(chǎn)品，其中HFA推進劑是HFA134a。
(69)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(65)-(67)中任何一個實施方案的藥用產(chǎn)品，其中HFA推進劑是HFAp227。
(70)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(65)-(69)中任何一個實施方案的藥用產(chǎn)品，其中HFA吸附材料能吸附占吸附劑重量高達大約25％的HFA推進劑。
(71)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(65)-(69)中任何一個實施方案的藥用產(chǎn)品，其中HFA氣體吸附材料能吸附占吸附劑重量高達大約20％的HFA推進劑。
(72)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(65)-(71)中任何一個實施方案的藥用產(chǎn)品，其中HFA吸附材料包括選自分子篩、活性粘土、活性氧化鋁、二氧化硅、沸石、鋁土礦及其混合物的物質(zhì)。
(73)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(72)的藥用產(chǎn)品，其中HFA吸附材料是10(埃)分子篩。
(74)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(73)的藥用產(chǎn)品，其中大約4g量的分子篩吸附大約230ml的HFAp227。
(75)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(73)的藥用產(chǎn)品，其中大約4g量的分子篩吸附大約230ml的HFA134a。
(76)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(65)-(75)中任何一個實施方案的藥用產(chǎn)品，其中包裝不能滲透HFA134a。
(77)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(65)-(76)中任何一個實施方案的藥用產(chǎn)品，其中包裝不能滲透HFAp227。
(78)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(65)-(77)中任何一個實施方案的藥用產(chǎn)品，其中包裝是由金屬、玻璃或塑料制成，并選自瓶、袋、桶箱和不規(guī)則形的容器。
(79)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(71)的藥用產(chǎn)品，其中包裝是由塑料制成。
(80)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(79)的藥用產(chǎn)品，其中塑料是柔性層壓材料，其具有使所述包裝不能滲透HFA134a和/或HFAp227的隔離層。
(81)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(80)的藥用產(chǎn)品，其中所述柔性層壓材料有三層聚酯/鋁/聚乙烯，其中鋁層在聚酯和聚乙烯層之間。
(82)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(80)的藥用產(chǎn)品，其中所述隔離層由鋁箔制成。
(83)在另一個實 施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(65)-(82)中任何一個實施方案的藥用產(chǎn)品，其中通過熱-密封、膠粘(gluing)、焊接、銅焊、機械閉合或夾緊、或壓縮，將包裝密封。
(84)一種藥用產(chǎn)品，其含有(i)加壓MDI(計量劑量吸入器)容器，其含有藥物和選自HFA134a和HFAp227或其混合物的HFA(氫氟烷)推進劑；(ii)有效量的HFA吸附材料；和(iii)內(nèi)部具有封閉空間的密封包裝，其中放有加壓容器和HFA吸附材料，其中包裝的封閉空間內(nèi)的壓力大約等于環(huán)境壓力；其中當(dāng)加壓容器發(fā)生任何HFA推進劑泄漏時，HFA吸附材料可以吸附HFA推進劑，以使加壓容器內(nèi)保持恒定壓力；且其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約0.25cc的HFAp227，或在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約4.1cc的HFA134a。
(85)一種根據(jù)實施方案(84)的藥用產(chǎn)品，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約0.15cc的HFAp227。
(86)一種根據(jù)實施方案(84)的藥用產(chǎn)品，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約0.10cc的HFAp227。
(87)一種根據(jù)實施方案(84)的藥用產(chǎn)品，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約0.05cc的HFAp227。
(88)一種根據(jù)實施方案(84)的藥用產(chǎn)品，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約3.5cc的HFA134a。
(89)一種根據(jù)實施方案(84)的藥用產(chǎn)品，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約2.5cc的HFA134a。
(90)一種根據(jù)實施方案(84)的藥用產(chǎn)品，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約1.5cc的HFA134a。
(91)一種根據(jù)實施方案(51)的藥用產(chǎn)品，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約1.0cc的HFA134a。
(92)一種根據(jù)實施方案(84)的藥用產(chǎn)品，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約0.5cc的HFA134a。
(93)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(84)-(92)中任何一個實施方案的藥用產(chǎn)品，其中藥物選自支氣管擴張劑、抗組胺藥、肺部表面活性劑、抗病毒劑、皮質(zhì)類固醇、抗炎劑、抗-膽堿能劑和抗菌劑。
(94)另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(84)-(93)中任何一個實施方案的藥用產(chǎn)品，其中加壓MDI(計量劑量吸入器)容器中還含有一種或多種選自表面活性劑、防腐劑、調(diào)味劑、抗氧化劑、抗聚集劑和助溶劑的賦形劑。
(95)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(84)-(94)中任何一個實施方案的藥用產(chǎn)品，其中HFA推進劑是HFA134a。
(96)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(84)-(94)中任何一個實施方案的藥用產(chǎn)品，其中HFA推進劑是HFAp227。
(97)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(84)-(96)中任何一個實施方案的藥用產(chǎn)品，其中HFA吸附材料能吸附占吸附劑重量高達大約25％的HFA推進劑。
(98)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(84)-(96)中任何一個實施方案的藥用產(chǎn)品，其中HFA氣體吸附材料能吸附占吸附劑重量高達大約20％的HFA推進劑。
(99)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(84)-(98)中任何一個實施方案的藥用產(chǎn)品，其中HFA吸附材料包括選自分子篩、活性粘土、活性氧化鋁、二氧化硅、沸石、鋁土礦及其混合物的物質(zhì)。
(100)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(99)的藥用產(chǎn)品，其中HFA吸附材料是10(埃)分子篩。
(101)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(100)的藥用產(chǎn)品，其中大約4g量的分子篩吸附大約230ml的HFAp227。
(102)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(100)的藥用產(chǎn)品，其中大約4g量的分子篩吸附大約230ml的HFA134a。
(103)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(84)-(102)中任何一個實施方案的藥用產(chǎn)品，其中包裝是由金屬、玻璃或塑料制成，并選自瓶、袋、桶箱和不規(guī)則形的容器。
(104)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(103)的藥用產(chǎn)品，其中包裝是由塑料制成。
(105)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(104)的藥用產(chǎn)品，其中塑料是柔性層壓材料，其具有使所述包裝不能滲透HFA134a和/或HFAp227的隔離層。
(106)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(105)的藥用產(chǎn)品，其中所述柔性層壓材料有三層聚酯/鋁/聚乙烯，其中鋁層在聚酯和聚乙烯層之間。
(107)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(105)的藥用產(chǎn)品，其中所述隔離層由鋁箔制成。
(108)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(84)-(107)中任何一個實施方案的藥用產(chǎn)品，其中通過熱-密封、膠粘(gluing)、焊接、銅焊、機械閉合或夾緊、或壓縮，將包裝密封。
(109)在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種根據(jù)實施方案(30)、(62)、(81)和(106)中任何一個實施方案的藥用產(chǎn)品，包括12微米的聚酯/9微米的鋁/50微米的聚乙烯。
應(yīng)當(dāng)領(lǐng)會，為了清楚而描述在分開的實施方案中的本發(fā)明的某些特征也可以結(jié)合在一個單獨的實施方案中。而且，出于簡短而描述在一個實施方案中的本發(fā)明的某些特征也可以分開或以任何合適的再次組合而提供。
HFA吸附劑截留推進劑的能力現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)HFA吸附材料(尤其是分子篩)能夠從局部環(huán)境除去(通過截留)推進劑氣體。本發(fā)明利用HFA吸附材料這種性質(zhì)的優(yōu)點。將其封閉在不能滲透或者基本上不能滲透的柔性包裝內(nèi)，以防止推進劑漏出而使包裝膨脹。通過在包裝中封閉一種或多種HFA吸附材料來吸收或吸附任何漏出的推進劑氣體。申請人可以使柔性包裝材料盡可能的不能滲透，以防止?jié)駳膺M入，而不用擔(dān)心漏出的推進劑膨脹和造成柔性包裝中的密封失效。為了測定含有特定推進劑的加壓吸入器的各個包裝所使用的HFA吸附材料的類型和用量，申請人進行了以下測量，測定出大約4g的10埃分子篩小袋可以除去(吸附)大約230ml的HFA-227推進劑。
使用兩種方法來測量分子篩的吸附能力。初步方法使用含有活性產(chǎn)品的flowrap包裝，以得到將被吸附的推進劑的量的大概數(shù)值。精確測量方法建立在初步測量方法得到的結(jié)果之上，但是使用只裝有推進劑的容器，所述推進劑用以消除活性化合物(例如，藥物)任何可能的影響的。
對于初步測量方法，得到多個樣品包裝(封閉含有HFA-227推進劑和將被測試的分子篩的加壓容器的柔性包裝)，并通過Qualitek測漏器檢測密封完整性。包裝用加壓容器頂部的閥來定向。在最低干擾下，翻轉(zhuǎn)(使閥向下)包裝的方向，并噴射預(yù)定次數(shù)的噴霧，記錄將每個包裝抽氣所花費的時間。這些預(yù)防措施的原因是使推進劑排出的活性產(chǎn)物降到最少，排出的活性產(chǎn)物會涂覆在分子篩上并可能降低分子篩的吸附能力。然后打開包裝，檢測分子篩表面上是否存在活性產(chǎn)物。存在活性產(chǎn)物表示翻轉(zhuǎn)不能防止活性物質(zhì)排出，并且會影響吸附速率。初步測量的結(jié)果如下在10分鐘之內(nèi)所有最多噴射15次的包裝均恢復(fù)到原始大小，而噴射20次的包裝在15分鐘后有輕微膨脹。檢測使用的分子篩，顯示產(chǎn)品沉積在噴射袋內(nèi)側(cè)和吸附劑袋外側(cè)的證據(jù)，雖然吸附劑的表面上沒有發(fā)現(xiàn)沉積。因此，在進行更精確的方法之前，認為這是吸附能力的良好指標(biāo)。
對于精確測量方法而言，使用以下步驟1、得到多個只充填HFA-227推進劑的加壓吸入器(噴霧罐)，將它們編號并記錄重量。
2、得到多個末端開放的柔性包裝，也將它們編號。
3、將各個噴霧罐依次序放置在驅(qū)動器中并插入柔性包裝。
4、將預(yù)定量的分子篩從未使用的聚乙烯袋轉(zhuǎn)入更小的小型手提袋。使用鑷子以避免帶入濕氣，將分子篩稱重并依次插入各包裝內(nèi)。
5、使用AstraPack Heatsealer立即將已含有噴霧罐和分子篩的各包裝熱密封，設(shè)定AstraPack Heatsealer以對此特定的包裝材料能產(chǎn)生有效的密封。對所有包裝重復(fù)這一步驟。
6、將前五個包裝保持密封狀態(tài)，這是為了評價從驅(qū)動器和/或包裝中的空氣中吸收濕氣的效果，這可作為其它測量的基線。
7、將其余的包裝分成五組，每組噴霧罐均噴射預(yù)定的次數(shù)?；诔醪綔y量方法得到的信息來確定最大噴射次數(shù)。在下一次噴射之前給噴射10次以上的組時間，以抽出氣體。將所有包裝組儲存最少24小時，以達到最大推進劑吸附度。
8、然后使用Qualitek測漏器測試包裝泄漏，以確保所有包裝均已經(jīng)完全密封，因此得到的數(shù)據(jù)是相應(yīng)的數(shù)據(jù)。放棄未通過測漏測試的包裝得到的結(jié)果。
9、依次打開各個包裝，將分子篩和噴霧罐重新稱重。先將分子篩稱重，以避免由于吸附大氣濕氣而使重量增加。
10、得到各噴霧罐的重量損失和分子篩的重量增加值，并計算各個組的平均值。然后將數(shù)據(jù)繪制成圖，來表示達到最大吸收所要求的分子篩的重量增加值和噴射次數(shù)(和由此產(chǎn)生的氣體體積)的比率。類似地，將噴霧罐的重量損失的平均值繪制成圖，來表示推進劑從噴霧罐進入分子篩直到達到分子篩的最終吸附度的等價傳遞(參見圖1)。
如圖1所示，分子篩的重量增加值與氣體體積的比較顯示出重量穩(wěn)定地增加，直到吸附了大約25次噴射(等于230毫升)的推進劑。這與噴霧罐的重量損失的升高相符，而分子篩的重量保持穩(wěn)定。因此，推出的結(jié)論是大約4g的10埃分子篩袋可以除去(吸附)大約230ml的HFA-227推進劑。
當(dāng)然，HFA吸附材料吸附推進劑的能力在實際生產(chǎn)線條件下可能發(fā)生改變，因為HFA吸附材料可能預(yù)先暴露在大氣下一段時間，而吸附了大氣濕氣。濕氣的吸附限制了HFA吸附材料吸附推進劑氣體的最佳能力，因此，在實施本發(fā)明時應(yīng)將其考慮在內(nèi)。在本文公開的具體實施方案中，申請人首先測定HFA吸附材料在接近實際生產(chǎn)線條件下吸附大氣濕氣的速率(參見圖2和3)，然后檢測大氣暴露時間在典型的生產(chǎn)條件下對推進劑最終吸附能力的影響(參見圖4和5)。將這一研究的數(shù)據(jù)用來確定一般生產(chǎn)過程所允許的時間，以始終確?？梢晕筋A(yù)定量的推進劑。
如圖2和3所示，在暴露第一個小時期間，濕氣吸附可達到在20℃/45％RH(相對濕度)的最大濕氣吸附的20％，達到在25℃/60％RH的34％。申請人還檢測了大型容器的頂部和底部的分子篩的濕氣吸附差值，發(fā)現(xiàn)直接暴露在大氣中的分子篩比在容器中較低位置被保護的分子篩更快的吸附濕氣。這支持了卷式分子篩能較長時間保持其效果的觀點。這些數(shù)據(jù)有助于幫助確定生產(chǎn)環(huán)境下操作分子篩的適當(dāng)步驟。
在圖4和5中，分子篩暴露在生產(chǎn)條件下經(jīng)歷預(yù)定的時間，然后立即使用Astrapack熱密封器包裝。將得到的包裝放置10分鐘，以使封口冷卻，啟動噴霧(只填充推進劑)5次使包裝膨脹。將包裝再放置10分鐘，來吸附推進劑。重復(fù)啟動步驟，直到每個分子篩達到其最大吸附能力。在24小時時間段(確保推進劑最大吸附的時間段)結(jié)束時，打開各包裝，并立即稱重各分子篩。圖4顯示暴露在濕氣中經(jīng)歷不同的時間段，由4克分子篩吸附的推進劑的量(以克計)的減少情況。圖5顯示了如圖4所示的相同時間段，每克分子篩所吸附的推進劑的百分比。這一特定情況的目的是使用含有4克分子篩的袋可吸附100ml的HFA-227推進劑(相當(dāng)于0.76g)。圖4和5中顯示的數(shù)據(jù)證明即使分子篩在生產(chǎn)線上暴露在正常大氣濕度下30分鐘，該目的仍然可以實現(xiàn)。
上述研究結(jié)果證明在不能滲透或者基本上不能滲透的包裝內(nèi)包含HFA吸附劑是解決加壓容器包裝膨脹問題的簡單、實用和有效的方法。特別地，在實施本發(fā)明時，分子篩是對抗包裝膨脹非常有效的HFA吸附材料。
雖然有各種類型的HFA吸附材料，而它們對抗任何給定的推進劑的效果可能會有顯著的不同，應(yīng)當(dāng)理解，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以采用一些常規(guī)的分析方法，例如上述的研究來確定HFA吸附材料的類型和用量，以有效地減少由封入包裝中的加壓容器漏出的特定推進劑所引起的包裝膨脹。
推進劑用于本發(fā)明的推進劑意指沸點從大約室溫(25℃)至大約-25℃的藥學(xué)惰性液體，其單獨或結(jié)合可在室溫下產(chǎn)生高蒸氣壓。在活化MDI系統(tǒng)時，MDI中的推進劑的高蒸氣壓迫使計量量的藥物制劑經(jīng)過計量閥送出，然后該推進劑非常迅速地蒸發(fā)分散藥物顆粒。用于本發(fā)明的推進劑優(yōu)選氫氟碳化物或氫氟烷，例如HFA-134a和HFA-227。
藥物本發(fā)明所使用的術(shù)語“藥物”是指包括目前可以得到的用于治療的藥學(xué)活性藥物，還包括未來開發(fā)的可以通過肺內(nèi)途徑給藥的有效治療藥物。藥物可選自，例如，止痛藥，如可持固、二氫嗎啡、麥角胺、芬太尼或嗎啡；(anginal)制劑，如地爾硫卓；抗過敏藥，如可莫葛可(cromoglycate)、可特提吩(ketotifen)或尼朵克米(nedocromil)；抗感染藥，如頭胞菌素、青霉素、鏈霉素、磺胺、四環(huán)素、戊雙脒，和神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑，如GlaxoSmithkline提供的扎拿米唯(zanamivir)(Relenza)和ICN Pharmaceuticals，Inc.生產(chǎn)的瑞巴唯喲(Ribvirin)(Virazole)；抗組胺藥，例如尼塔皮非林(mnethapyfilene)；鎮(zhèn)咳藥，例如那可丁；β-腎上腺素能劑，包括支氣管擴張劑，諸如沙丁胺醇、沙美特若(salmeterol)、麻黃素、腎上腺素、非諾特羅、弗瑞諾特羅(forinoterol)、異丙腎上腺素、苯福林、苯丙醇胺、瑞普特若(reproterol)、利米特羅、特布他林、異他林、妥洛特羅、奧西那林(orciprenaline)、或(-)4-氨基-3，5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]-氨基]甲基]苯甲醇、腎上腺素(Primatene)、弗莫特羅(formoterol)(Foradil)、異普特瑞諾(lsoproterenol(Isuprel)、異伊托林(isoetharine)(Bronkosol)、美塔普特瑞諾(metaproterenol)(Alupent，Metaprel)、沙丁胺醇(Proventil，Ventolin)、特布他林(Bricanyl，Brethine)、比托特羅(Tornalate)、吡丁醇(Maxair)、沙美特若(salmeterol)(Serevent)、沙美特若+弗提卡松(fluticasone)組合物(Advair Diskus)和沙丁胺醇+阿托開(atrovent)組合物(Combivent)；鈉通道阻斷劑，例如阿米洛利、抗膽堿激能劑，例如異丙托品、阿托品或歐托品(oxftropium)；激素，例如可的松、氫化可的松或強的松龍；以及治療用蛋白質(zhì)和肽，例如胰島素或胰高血糖激素；與治療呼吸疾病一起使用的抗炎藥，包括類固醇，如NASACORT AQ(丙炎松)、AZMACORT AQ(丙炎松)、弗尼縮松、弗提卡松(fluticasone)、布地萘德、丙炎松、倍氯米松(Vanceril，Beclovent)、布地萘德(Pulmicort)地塞米松、弗尼縮松(Aerobid)、氟提卡松(fluticasone)(Flovent)、沙美特若+弗提卡松組合物(AdvairDiskus)、和氟羥強的松龍(Azmacort)，和介質(zhì)-釋放抑制劑，如Intal色甘酸鈉、和尼朵克米鈉(nedocromil sodium)(Tilade)；白三烯(leukotrine)(LT)抑制劑、血管活性腸肽(VIP)、速激肽拮抗劑、緩激肽拮杭劑、內(nèi)皮素(endothelin)拮抗劑、肝素呋塞米(heparinfurosemide)、抗粘連分子、細胞激動素(cytokine)調(diào)節(jié)劑、生物活性核酸內(nèi)切酶、重組人類(rh)脫氧核糖核酸酶化合物、α-抗胰蛋白酶和色甘酸二鈉(disodium cromoglycate)(DSCG)；和肺部表面活性劑，例如TONGE等人，WO 99/09955中描述的含有脂質(zhì)的組合物；Devendra等人，Respir Res 2002，319中描述的肺部表面活性劑；ONY所售的infasun；Dey Laboratories所售的Curosun；GlaxoWellcome所售的Exosurf；Abbot所售的Survanta；DiscoveryLaboratories所售的Surfaxln肺部表面活性劑。
本發(fā)明包括這些藥物的游離酸、游離堿、鹽、胺和各種水合物形式，包括半水合物形式，尤其是涉及這些藥物的藥學(xué)上可接受的制劑，該制劑是將藥物與本領(lǐng)域公知的藥學(xué)上可接受的賦形劑材料結(jié)合配制成的，優(yōu)選不含其它添加劑，例如防腐劑。
優(yōu)選的藥物制劑不包括對整個制劑具有明顯影響的附加組分，如防腐劑。因此，優(yōu)選的制劑基本上由藥學(xué)活性藥物和藥學(xué)上可接受的載體(例如，水和/或乙醇)所組成。然而，如果藥物是不含賦形劑的液體，那么制劑基本上可由具有足夠低的粘度的藥物組成，可使用本發(fā)明的分散器將其噴霧。
藥物制劑本發(fā)明所使用的藥物制劑可不含或基本上不含制劑賦形劑，例如表面活性劑和助溶劑等。此類藥物制劑與含有賦形劑的制劑相比，因其可基本上無味和無臭、較少的刺激性和較低的毒性而具有優(yōu)勢。因此，優(yōu)選的藥物制劑基本上由藥物或其生理上可接受的鹽或溶劑化物組成，任選地結(jié)合一種或多種其它的藥物活性試劑和氫氟碳化物推進劑。
本發(fā)明的噴霧制劑可任選地另外包含一種或多種助溶劑。藥物制劑中可含有需要量的極性助溶劑，例如C2-6脂肪醇和多元醇，如甘油、乙醇、異丙醇和丙二醇，優(yōu)選乙醇，作為單獨的賦形劑或可另使用其它的賦形劑，例如表面活性劑。藥物制劑可適當(dāng)?shù)睾幸酝七M劑計為0.01至5％W/W的極性助溶劑，如乙醇，優(yōu)選0.1至5％W/W，例如大約0.1至1％W/W。
任選地，本發(fā)明的噴霧制劑可另外包含一種或多種表面活性劑。表面活性劑在吸入給藥時必需是生理上可接受的。這一種類中包括表面活性劑，例如油酸、山梨醇三油酸酯、山梨醇單油酸酯、山梨醇單月桂酸酯、聚環(huán)氧乙烷(20)山梨醇單月桂酸酯、聚環(huán)氧乙烷(20)山梨醇單油酸酯、天然卵磷脂、油基聚環(huán)氧乙烷(2)醚、硬脂?；郗h(huán)氧乙烷(2)醚、月桂基聚環(huán)氧乙烷(4)醚、環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物、合成卵磷脂、二乙二醇二油酸脂、油酸四氫呋喃酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單篦麻酸甘油酯、十六烷醇、硬脂醇、聚乙二醇400、氯化十六烷基吡啶翁、苯扎氯銨、橄欖油、單月桂酸甘油酯、玉米油、棉子油、和葵花子油。優(yōu)選的表面活性劑為卵磷脂、油酸及山梨醇三油酸酯。所需的表面活性劑的用量相對于藥物的比例為0.0001％至50％W/W范圍內(nèi)，特別是0.05至5％W/W。
任選地，本發(fā)明的噴霧制劑可另外包合一種或多種穩(wěn)定劑。穩(wěn)定劑選自對羥苯基甘氨酸(glycin)、甘氨酸(glycine)、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、蘇胺酸、異纈氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、絲氨酸、組氨酸、色氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、精氨酸、鳥氨酸、天冬酰胺、瓜氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、賴氨酸、羥基賴氨酸、N-乙?；?L-半胱氨酸、苯丙氨酸、反式4-羥基-L-脯氨酸、酪氨酸、L-天冬氨酸-L-苯丙氨酸甲酯及任何上述的混合物。
任選地，本發(fā)明的噴霧制劑可包含一種或多種抗氧化劑。抗氧化劑可選自生育酚、deteroxime甲磺酸酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯和抗壞血酸及其混合物。優(yōu)選的抗氧劑為生育酚。
包裝根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案(如圖6所示)，藥物產(chǎn)品具有不能滲透或基本不能滲透的柔性包裝10，其中將計量劑量加壓容器20、吸入裝置30和封在袋50中的分子篩40密封在封閉空間60內(nèi)。
該柔性包裝是常規(guī)的，且其制造方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。通常，該包裝由層壓材料的平卷構(gòu)成，通過密封及切割來折疊或根據(jù)包裝技術(shù)的其它方式形成包裝。在該實施方案中，包裝由柔性材料的平卷(卷繞成長管形)構(gòu)成，通過加熱(焊接)將管邊緣結(jié)合在一起來形成封口14。交叉封口12是通過在包裝內(nèi)容物(即吸入器和吸附劑袋)的前后夾住該層壓材料管的直線加熱桿形成的。也可以將連續(xù)管截成獨立包裝。結(jié)果，有到達該包裝中間并與封口12在兩末端都交叉的長條連續(xù)封口14。
其它包裝類型可根據(jù)容器所需形狀包括更多或更少的封口，封口可以是平的或卷曲的，且可包括角撐板。封口可通過加熱(焊接)或使用壓敏性材料形成。在另一實施方案中，柔性層壓材料可使用熱、壓力和/或真空形成小泡或小袋，以包含產(chǎn)品，并隨后通過加熱進行密封。
雖然優(yōu)選柔性包裝，但是其它類型的外殼或容器(不論柔性或非柔性)也是適合的，條件是所選擇的外殼不滲透或基本上不滲透濕氣。通常，當(dāng)該包裝或外殼不滲透或基本上不滲透濕氣時，也不能滲透或基本上不能滲透逐漸從所封閉的加壓容器中漏出的推進劑。這會在包裝或外殼內(nèi)逐漸累積壓力，這種情況是不期望的。在本文中“基本上不能滲透”推進劑是指如果不采取措施(例如夾雜HFA吸附材料)來減少該情況，則包裝或外殼的封閉空間內(nèi)的推進劑濃度會升高?；驌Q言之，包裝或外殼所容許的推進劑氣體的進入速率低于其從加壓容器漏入到包裝或外殼的封閉空間內(nèi)的速率。優(yōu)選地，本發(fā)明的基本上不滲透包裝對HFAp227的滲透性為在大約1巴壓力及大約室溫下每平方米包裝每日能滲透小于或等于約0.25cc的HFAp227，或?qū)FA134a的滲透性為在大約1巴壓力及大約室溫下每平方米包裝每日能滲透小于或等于大約4.1cc的HFA134a。而且，在本發(fā)明中，對推進劑“不能滲透”是指不能滲透本發(fā)明所使用的HFA推進劑氣體。
制造包裝的柔性材料雖然應(yīng)用其它材料也可令人滿意，但是用于制造包裝的優(yōu)選的柔性材料是層壓材料。主要的限制在于包裝材料必需基本上不能滲透大氣濕氣，和不滲透或基本上不滲透所使用的HFS推進劑。
用于制造包裝的層壓材料通常由幾層材料組成，幾層材料共擠塑或粘合在一起形成表面上單一的“層壓材料”薄膜。例如，合適的層壓材料具有三層相互粘合層積的薄層內(nèi)層、隔離層及外層。例如，Pharmaflex Ltd.，part of Alcan inc.(Cramlington，Northumberland，英國)提供了具有三層的層壓薄膜12微米聚酯/9微米鋁箔/50微米聚乙烯(產(chǎn)物目錄LMP-F BRI/72/HI)。而且，可用于本發(fā)明的另一種層壓材料包含聚酯(16.9gsm/12微米，經(jīng)定向且涂覆丙烯酸)/低密度聚乙烯(20gsm，使用二氧化鈦染成白色)/鋁箔(24.3gsm/9微米)/聚乙烯共聚物(5gsm)/低密度聚乙烯(13gsm)/線性低密度聚乙烯(37gsm/40微米)。
內(nèi)層放置在包裝的內(nèi)表面(即與吸入裝置接觸的一面)上，一般為熱塑性層且可熱密封。內(nèi)層所使用的一般材料是聚乙烯，但也可使用其它聚烯或環(huán)烯材料。此外，專業(yè)材料(例如離子交聯(lián)聚合物)也經(jīng)常用于制造內(nèi)層，例如，商標(biāo)為Surlyn的離子交聯(lián)聚合物。區(qū)別該離子交聯(lián)聚合物與其它聚烯熱密封聚合物的性質(zhì)是高透明度、高耐沖擊性、層壓時的低混濁度、抗撕裂強度、耐磨性、固態(tài)韌性和不透濕性。
隔離層排列在內(nèi)層與外層之間(即，夾在內(nèi)層和外層之間)，為包裝提供不滲透性或基本上不滲透性。雖然使用任何其它的可卷成薄片的金屬也能令人滿意，但一般使用鋁箔作隔離層。鋁箔層的典型厚度是大約8或9微米。或者，該隔離層可以是金屬化薄膜，由錫、鐵、鋅、鎂或其它金屬通過真空沉積或濺射在聚合物片上。
外層放置在隔離層的表面上、與內(nèi)層相對的一側(cè)上。外層一般為隔離層提供支撐、沖擊抵抗力和保護，且使包裝具有一般耐用性。外層一般使用的材料是聚酯，雖然也可使用其它材料，如紙。
可使用粘合劑將各層材料結(jié)合在一起。粘合層的厚度典型地基本上小于其所粘合的底層、熱可密封的和/或保護層的厚度。
層的數(shù)量、大小和形狀不限于附圖中所示的那些層?？墒褂萌魏螖?shù)量的具有任何尺寸和預(yù)定厚度的層，只要該柔性包裝形成的封閉空間能基本上防止水蒸氣和微粒物質(zhì)進入該封閉空間內(nèi)，同時不能滲透或基本上不能滲透來自MDI裝置的任何HFA泄漏物。包裝的薄層的大小、形狀及數(shù)量典型地是加壓容器大小和內(nèi)容物(包括藥物和HFA推進劑)的函數(shù)。
這三層的優(yōu)選示例厚度包括外層1-40微米，優(yōu)選4-30微米，更優(yōu)選10-23微米，最優(yōu)選12微米；隔離層1-100微米，優(yōu)選3-70，較優(yōu)選5-50微米，更優(yōu)選6-20微米，最優(yōu)選9微米。就內(nèi)層而言，優(yōu)選的示例厚度為1-100微米，優(yōu)選5-70微米，較優(yōu)選10-60微米，更優(yōu)選20-55微米，最優(yōu)選50微米。
優(yōu)選的示例實施方案包括聚酯薄膜外層，厚度為12-23微米。該聚酯薄膜層壓在作為底層且厚度為6-20微米的鋁箔上。該鋁箔層壓在厚度為20-50微米的內(nèi)層膜(如聚乙烯膜)上。
供選擇的優(yōu)選實施方案包括經(jīng)鋁金屬化的聚酯薄膜，如上所述地層壓在內(nèi)層上。另一實施方案包括二氧化硅共鍍的聚酯薄膜，如上所述層壓在內(nèi)層上。然而，在另一實施方案中，作為外層且厚度為12-30微米的聚酯薄膜層壓在厚度6-20微米的鋁箔底層上，鋁箔被層壓在12-30微米的聚酯薄膜(其如上所述層壓在內(nèi)層上)上。另一實施方案中，作為外層且厚度為15-30微米的聚丙烯薄膜層壓在厚度為6-20微米的鋁箔隔離層上，而該鋁箔如上所述被層壓在內(nèi)層上。本發(fā)明層壓材料可被粘合層壓或擠塑層壓。
層壓材料可由任何上述材料形成并具有任何如上所述的厚度，只要最后的層壓材料不能滲透或基本上不能滲透HFA134a或HFAp227。
層壓材料的滲透性或基本不滲透性可通過各種本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)測試。例如，從層壓材料壓印三片直徑75毫米的圓盤。隨后測量并記錄該層壓材料圓盤的厚度。然后將試樣置于試驗槽內(nèi)，抽真空至23℃至少三小時。一旦全部真空達到穩(wěn)定，在圓盤試樣上半段施加大約50psi的HFAp227推進劑，這作為實驗溫度下的圓筒的出口壓力，而底側(cè)仍為真空。使用30psi的HFA134a推進劑施加在圓盤試樣的上半段可進行相似試驗。
HFA吸附劑和氣態(tài)物質(zhì)“HFA吸附劑”是指能在表面上或內(nèi)部結(jié)構(gòu)中凝聚或保持HFA分子的物質(zhì)，活性經(jīng)常指“吸附”或“吸收”。HFA吸附材料的例子選自分子篩、活性粘土(包括蒙脫石和膨潤土及其它已知的活性粘土，例如由Colin Stewart Minchem Ltd，Cheshire，UK提供的粘土)、活性氧化鋁、二氧化硅、沸石、鋁土礦及其混合物。優(yōu)選10(埃)分子篩。
本發(fā)明不限于任何特定的HFA吸附劑或特定的氣態(tài)物質(zhì)。雖然有各種類型的HFA吸附劑和有各種類型的推進劑氣體，但相信任何推進劑氣體原則上均可被經(jīng)適當(dāng)選擇的HFA吸附劑所截留。根據(jù)本文所公開的信息，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可容易地針對給定的推進劑氣體來選擇適當(dāng)?shù)腍FA吸附劑。實際操作人員可基于他們的知識和經(jīng)驗(例如衡量諸如氣態(tài)物質(zhì)的分子大小和HFA吸附劑的孔徑及其所攜帶電荷的因素)做初步的選擇，然后進行試驗(例如本文所公開的方法或一些其它方法)來確定所選擇的HFA吸附劑對于給定的推進劑氣體的實際效果。可能需要重復(fù)該方法，直至找到適當(dāng)?shù)腍FA吸附劑。
如上文所述，申請人已發(fā)現(xiàn)孔徑約10埃的分子篩是有效的HFA吸附材料。發(fā)現(xiàn)例如包含約4克由AtoFina(Solihull，England)所提供的商標(biāo)為Siliporite的分子篩袋足以防止每一包裝膨脹。有關(guān)分子篩及其其它工業(yè)應(yīng)用的更詳細技術(shù)信息可參照Hajdu的文章-“Molecular SelvesUnique Moisture and Odor-Taste ControlMaterial”，D.Hajdu，T.J.Dangieri和S.R.Dunne，TAPPIPolym.，Laminations Coat.Conf.(1999)，Vol.2，p.655-662，并將其通過參考并入本文。
HFA吸附劑袋雖然在包裝內(nèi)具有包含HFA吸附劑的袋子不是必需的，但是通常優(yōu)選有這樣的袋子。此類HFA吸附劑袋可從許多供應(yīng)廠商(包括Sub-Chemie(Middlewich，英國))購買。此類具有“茶包”外觀的袋子通常由合成纖維(如聚酰胺或聚酯纖維或其混合物)制得。適于制造HFA吸附劑袋的市售材料包括，例如購自San-ei公司(Osaka，Japan)的GDT-II和購自Perfecseal(Londonderry N.Ireland U.K.)的Tyvek。然而，合適的袋子可具有其它便利的形狀或外觀，并從其它可滲透材料制得。裝在袋內(nèi)的分子篩材料購自幾個廠商，例如AtoFina(Solihull，英國)出售的商標(biāo)為Siliporite的分子篩。
加壓容器加壓容器優(yōu)選MDI容器。術(shù)語“MDI’或“計量劑量吸入器”是指包括噴霧罐和藥物計量裝置的單元。用于MDI的示例加壓容器披露在WO 96/32151、WO 96/32345、WO 96/32150、WO 96/32099、US6,293,279、6,253,762和6,149,892。
雖然可使用其它不受藥物制劑影響的金屬，例如不銹鋼、銅合金或錫板制備MDI罐和蓋，但是最常見地由鋁或鋁合金制得。MDI罐也可以由玻璃或塑料制得。然而，本發(fā)明所使用的MDI罐優(yōu)選由鋁或其合金制得。有利地為采用強化鋁或鋁合金MDI罐。此類強化MDI罐可承受特別重的涂覆和固化條件，例如特別高的溫度，而這是某些氟碳化物聚合物所需的條件。
在高溫下較不易變形的強化MDI罐包括側(cè)壁和增加厚度的底座的MDI罐，和含有基本上為橢圓形的底座(增加側(cè)壁及罐底間的角度)而不是標(biāo)準(zhǔn)MDI罐的半圓形底座的MDI罐。具有橢圓形底座的MDI罐還具有有利于涂覆程序的優(yōu)點。
本發(fā)明MDI罐包括由Presspart of Blackburn，Lancashire，U.K.或由Neotechhic of Clitheroe，Lancashine U.K所提供的MDI罐。雖然可使用任何適當(dāng)?shù)念i直徑，但是該MDI罐典型地具有20毫米的頸直徑，和高度可在30毫米至60毫米之間。
雖然以本發(fā)明應(yīng)用的優(yōu)選實施方案的方式，已經(jīng)描述和指出了基本的新穎性特征，但應(yīng)理解本領(lǐng)域的技術(shù)人員可在不偏離本發(fā)明精神的情況下，對所說明的包裝及方法的形式及細節(jié)進行各種省略、替代和改變。例如，顯然以實質(zhì)相同方式達到實質(zhì)相同功能的元件和/或方法步驟的所有組合都落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明不限于上述僅作為示例的實施方案，可在所附的權(quán)利要求定義的保護范圍內(nèi)進行各種方式的變更。
權(quán)利要求
1.一種保持密封包裝的封閉空間在環(huán)境壓力左右的方法，其中包裝包括含有藥物的加壓MDI(計量劑量吸入器)容器，和選自HFA 134a、HFA p227或其混合物的HFA(氫氟烷)推進劑，其中該方法包括以下步驟(i)將有效量的HFA吸附材料和所述加壓容器放置在可密封的包裝中；(ii)密封包裝，使加壓容器和吸附劑在壓力大約等于環(huán)境壓力下處于包裝內(nèi)的封閉空間中；(iii)將HFA推進劑的任何漏氣吸附在HFA吸附材料中，以使封閉空間保持在環(huán)境壓力左右。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中藥物選自支氣管擴張劑、抗組胺藥、肺部表面活性劑、抗病毒劑、皮質(zhì)類固醇、抗炎劑、抗-膽堿能劑和抗菌劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中加壓MDI(計量劑量吸入器)容器還含有一種或多種選自表面活性劑、防腐劑、調(diào)味劑、抗氧化劑、抗聚集劑和助溶劑的賦形劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的方法，其中HFA推進劑是HFA134a。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的方法，其中HFA推進劑是HFAp227。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的方法，其中HFA吸附材料能吸附占吸附劑重量高達大約25％的HFA推進劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的方法，其中HFA氣體吸附材料能吸附占吸附劑重量高達大約20％的HFA推進劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的方法，其中HFA吸附材料含有選自分子篩、活性粘土、活性氧化鋁、二氧化硅、沸石、鋁土礦及其混合物的物質(zhì)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中HFA吸附材料是10(埃)分子篩。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中大約4g量的分子篩吸附大約230ml的HFA p227。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中大約4g量的分子篩吸附大約230ml的HFA 134a。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項的方法，其中包裝不能滲透HFA134a。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的方法，其中包裝不能滲透HFAp227。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的方法，其中包裝可以滲透HFAp227。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中包裝具有HFA p227可滲透性，其為在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天滲透小于或等于大約0.25cc的HFA p227。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中包裝具有HFA p227可滲透性，其為在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天滲透小于或等于大約0.15cc的HFA p227。
17.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中包裝具有HFA p227可滲透性，其為在大約l巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天滲透小于或等于大約0.10cc的HFA p227。
18.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中包裝具有HFA p227可滲透性，其為在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天滲透小于或等于大約0.05cc的HFA p227。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-11或14中任一項的方法，其中包裝可以滲透HFA 134a。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中包裝具有HFA 134a可滲透性，其為在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天滲透小于或等于大約4.1cc的HFA 134a。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中包裝具有HFA 134a可滲透性，其為在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天滲透小于或等于大約3.5cc的HFA 134a。
22.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中包裝具有HFA 134a可滲透性，其為在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天滲透小于或等于大約2.5cc的HFA 134a。
23.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中包裝具有HFA 134a可滲透性，其為在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天滲透小于或等于大約1.5cc的HFA 134a。
24.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中包裝具有HFA 134a可滲透性，其為在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天滲透小于或等于大約1.0cc的HFA 134a。
25.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中包裝具有HFA 134a可滲透性，其為在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天滲透小于或等于大約0.5cc的HFA 134a。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-25中任一項的方法，其中包裝是由金屬、玻璃或塑料制成，并選自瓶、袋、桶箱和不規(guī)則形的容器。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項的方法，其中包裝是由塑料制成。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中塑料是柔性層壓材料，其具有向所述包裝提供HFA 134a和/或HFA p227可滲透性的隔離層。
29.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中塑料是柔性層壓材料，其具有向所述包裝提供HFA 134a和/或HFA p227不可滲透性的隔離層。
30.根據(jù)權(quán)利要求28或29的方法，其中所述柔性層壓材料有三層聚酯/鋁/聚乙烯，其中鋁層在聚酯和聚乙烯層之間。
31.根據(jù)權(quán)利要求28或29的方法，其中所述隔離層由鋁箔制成。
32.根據(jù)權(quán)利要求1-31中任一項的方法，其中通過熱-密封、膠粘、焊接、銅焊、機械閉合或夾緊、或壓縮，將所述包裝密封。
33.HFA吸附劑用于保持密封包裝內(nèi)的封閉空間的壓力在大約環(huán)境壓力的用途，其中密封包裝包括(i)加壓MDI(計量劑量吸入器)容器，其含有藥物、選自HFA 134a和HFA p227或其混合物的HFA(氫氟烷)推進劑；(ii)有效量的HFA吸附材料；其中，加壓MDI容器和HFA吸附材料在密封包裝的封閉空間內(nèi)。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的用途，其中藥物選自支氣管擴張劑、抗組胺藥、肺部表面活性劑、抗病毒劑、皮質(zhì)類固醇、抗炎劑、抗-膽堿能劑和抗菌劑。
35.根據(jù)權(quán)利要求33或34的用途，其中加壓MDI(計量劑量吸入器)容器還含有一種或多種選自表面活性劑、防腐劑、調(diào)味劑、抗氧化劑、抗聚集劑和助溶劑的賦形劑。
36.根據(jù)權(quán)利要求33-35中任一項的用途，其中HFA推進劑是HFA134a。
37.根據(jù)權(quán)利要求33-35中任一項的用途，其中HFA推進劑是HFAp227。
38.根據(jù)權(quán)利要求33-37中任一項的用途，其中HFA吸附材料能吸附占吸附劑重量高達大約25％的HFA推進劑。
39.根據(jù)權(quán)利要求33-37中任一項的用途，其中HFA氣體吸附材料能吸附占吸附劑重量高達大約20％的HFA推進劑。
40.根據(jù)權(quán)利要求33-39中任一項的用途，其中HFA吸附材料包括選自分子篩、活性粘土、活性氧化鋁、二氧化硅、沸石、鋁土礦及其混合物的物質(zhì)。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的用途，其中HFA吸附材料是10(埃)分子篩。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的用途，其中大約4g量的分子篩吸附大約230ml的HFA p227。
43.根據(jù)權(quán)利要求41的用途，其中大約4g量的分子篩吸附大約230ml的HFA 134a。
44.根據(jù)權(quán)利要求33-43中任一項的用途，其中包裝不能滲透HFA134a。
45.根據(jù)權(quán)利要求33-44中任一項的用途，其中包裝不能滲透HFAp227。
46.根據(jù)權(quán)利要求33-44中任一項的用途，其中包裝可以滲透HFAp227。
47.根據(jù)權(quán)利要求46的用途，其中包裝具有HFA p227可滲透性，其為在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天滲透小于或等于大約0.25cc的HFA p227。
48.根據(jù)權(quán)利要求46的用途，其中包裝具有HFA p227可滲透性，其為在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天滲透小于或等于大約0.15cc的HFA p227。
49.根據(jù)權(quán)利要求46的用途，其中包裝具有HFA p227可滲透性，其為在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天滲透小于或等于大約0.10cc的HFA p227。
50.根據(jù)權(quán)利要求46的用途，其中包裝具有HFA p227可滲透性，其為在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天滲透小于或等于大約0.05cc的HFA p227。
51.根據(jù)權(quán)利要求33-43中任一項的用途，其中包裝可以滲透HFA134a。
52.根據(jù)權(quán)利要求51的用途，其中包裝具有HFA 134a可滲透性，其為在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天滲透小于或等于大約4.1cc的HFA 134a。
53.根據(jù)權(quán)利要求51的用途，其中包裝具有HFA 134a可滲透性，其為在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天滲透小于或等于大約3.5cc的HFA 134a。
54.根據(jù)權(quán)利要求51的用途，其中包裝具有HFA 134a可滲透性，其為在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天滲透小于或等于大約2.5cc的HFA 134a。
55.根據(jù)權(quán)利要求51的用途，其中包裝具有HFA 134a可滲透性，其為在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天滲透小于或等于大約1.5cc的HFA 134a。
56.根據(jù)權(quán)利要求51的用途，其中包裝具有HFA 134a可滲透性，其為在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天滲透小于或等于大約1.0cc的HFA 134a。
57.根據(jù)權(quán)利要求51的用途，其中包裝具有HFA 134a可滲透性，其為在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天滲透小于或等于大約0.5cc的HFA 134a。
58.根據(jù)權(quán)利要求33-57中任一項的用途，其中包裝是由金屬、玻璃或塑料制成，并選自瓶、袋、桶箱和不規(guī)則形的容器。
59.根據(jù)權(quán)利要求58的用途，其中包裝是由塑料制成。
60.根據(jù)權(quán)利要求59的用途，其中塑料是柔性層壓材料，其具有向所述包裝提供HFA 134a和/或HFA p227不可滲透性的隔離層。
61.根據(jù)權(quán)利要求59或60的用途，其中塑料是柔性層壓材料，其具有向所述包裝提供HFA 134a和/或HFA p227滲透性的隔離層。
62.根據(jù)權(quán)利要求60或61的用途，其中所述柔性層壓材料有三層聚酯/鋁/聚乙烯，其中鋁層在聚酯和聚乙烯層之間。
63.根據(jù)權(quán)利要求60或61的用途，其中所述隔離層由鋁箔制成。
64.根據(jù)權(quán)利要求33-63中任一項的用途，其中通過熱-密封、膠粘、焊接、銅焊、機械閉合或夾緊、或壓縮，將所述包裝密封。
65.一種藥用產(chǎn)品，其包括(i)加壓MDI(計量劑量吸入器)容器，其含有藥物、選自HFA 134a和HFA p227或其混合物的HFA(氫氟烷)推進劑；(ii)有效量的HFA吸附材料；和(iii)內(nèi)部具有封閉空間的密封包裝，其中放有加壓容器和HFA吸附材料，其中密封包裝不能滲透HFA吸附推進劑，且包裝的封閉空間內(nèi)的壓力大約等于環(huán)境壓力；且其中當(dāng)加壓容器發(fā)生任何HFA推進劑泄漏時，HFA吸附材料可以吸附HFA推進劑，以使加壓容器內(nèi)保持恒定壓力。
66.根據(jù)權(quán)利要求65的藥用產(chǎn)品，其中藥物選自支氣管擴張劑、抗組胺藥、肺部表面活性劑、抗病毒劑、皮質(zhì)類固醇、抗炎劑、抗-膽堿能劑和抗菌劑。
67.根據(jù)權(quán)利要求65或66的藥用產(chǎn)品，其中加壓MDI(計量劑量吸入器)容器中還含有一種或多種選自表面活性劑、防腐劑、調(diào)味劑、抗氧化劑、抗聚集劑和助溶劑的賦形劑。
68.根據(jù)權(quán)利要求65-67中任一項的藥用產(chǎn)品，其中HFA推進劑是HFA 134a。
69.根據(jù)權(quán)利要求65-67中任一項的藥用產(chǎn)品，其中HFA推進劑是HFA p227。
70.根據(jù)權(quán)利要求65-69中任一項的藥用產(chǎn)品，其中HFA吸附材料能吸附占吸附劑重量高達大約25％的HFA推進劑。
71.根據(jù)權(quán)利要求65-69中任一項的藥用產(chǎn)品，其中HFA氣體吸附材料能吸附占吸附劑重量高達大約20％的HFA推進劑。
72.根據(jù)權(quán)利要求65-71中任一項的藥用產(chǎn)品，其中HFA吸附材料包括選自分子篩、活性粘土、活性氧化鋁、二氧化硅、沸石、鋁土礦及其混合物的物質(zhì)。
73.根據(jù)權(quán)利要求72的藥用產(chǎn)品，其中HFA吸附材料是10(埃)分子篩。
74.根據(jù)權(quán)利要求73的藥用產(chǎn)品，其中大約4g量的分子篩吸附大約230ml的HFA p227。
75.根據(jù)權(quán)利要求73的藥用產(chǎn)品，其中大約4g量的分子篩吸附大約230ml的HFA 134a。
76.根據(jù)權(quán)利要求65-75中任一項的藥用產(chǎn)品，其中包裝不能滲透HFA 134a。
77.根據(jù)權(quán)利要求65-76中任一項的藥用產(chǎn)品，其中包裝不能滲透HFA p227。
78.根據(jù)權(quán)利要求65-77中任一項的藥用產(chǎn)品，其中包裝是由金屬、玻璃或塑料制成，并選自瓶、袋、桶箱和不規(guī)則形的容器。
79.根據(jù)權(quán)利要求78的藥用產(chǎn)品，其中包裝是由塑料制成。
80.根據(jù)權(quán)利要求79的藥用產(chǎn)品，其中塑料是柔性層壓材料，其具有向所述包裝提供HFA 134a和/或HFA p227不可滲透性的隔離層。
81.根據(jù)權(quán)利要求80的藥用產(chǎn)品，其中所述柔性層壓材料有三層聚酯/鋁/聚乙烯，其中鋁層在聚酯和聚乙烯層之間。
82.根據(jù)權(quán)利要求80的藥用產(chǎn)品，其中所述隔離層由鋁箔制成。
83.根據(jù)權(quán)利要求65-82中任一項的藥用產(chǎn)品，其中通過熱-密封、膠粘、焊接、銅焊、機械閉合或夾緊、或壓縮，將所述包裝密封。
84.一種藥用產(chǎn)品，其含有(i)加壓MDI(計量劑量吸入器)容器，其含有藥物和選自HFA 134a和HFA p227或其混合物的HFA(氫氟烷)推進劑；(ii)有效量的HFA吸附材料；和(iii)內(nèi)部具有封閉空間的密封包裝，其中放有加壓容器和HFA吸附材料，其中包裝的封閉空間內(nèi)的壓力大約等于環(huán)境壓力；其中當(dāng)加壓容器發(fā)生任何HFA推進劑泄漏時，HFA吸附材料可以吸附HFA推進劑，以使加壓容器內(nèi)保持恒定壓力；且其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約0.25cc的HFA p227，或在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約4.1cc的HFA 134a。
85.根據(jù)權(quán)利要求84的藥用產(chǎn)品，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約0.15cc的HFA p227。
86.根據(jù)權(quán)利要求84的藥用產(chǎn)品，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約0.10cc的HFA p227。
87.根據(jù)權(quán)利要求84的藥用產(chǎn)品，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約0.05cc的HFA p227。
88.根據(jù)權(quán)利要求84的藥用產(chǎn)品，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約3.5cc的HFA 134a。
89.根據(jù)權(quán)利要求84的藥用產(chǎn)品，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約2.5cc的HFA 134a。
90.根據(jù)權(quán)利要求84的藥用產(chǎn)品，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約1.5cc的HFA 134a。
91.根據(jù)權(quán)利要求84的藥用產(chǎn)品，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約1.0cc的HFA 134a。
92.根據(jù)權(quán)利要求84的藥用產(chǎn)品，其中在大約1巴壓力和大約室溫下，每平方米包裝每天可滲透小于或等于大約0.5cc的HFA 134a。
93.根據(jù)權(quán)利要求84-92中任一項的藥用產(chǎn)品，其中藥物選自支氣管擴張劑、抗組胺藥、肺部表面活性劑、抗病毒劑、皮質(zhì)類固醇、抗炎劑、抗-膽堿能劑和抗菌劑。
94.根據(jù)權(quán)利要求84-93中任一項的藥用產(chǎn)品，其中加壓MDI(計量劑量吸入器)容器中還含有一種或多種選自表面活性劑、防腐劑、調(diào)味劑、抗氧化劑、抗聚集劑和助溶劑的賦形劑。
95.根據(jù)權(quán)利要求84-94中任一項的藥用產(chǎn)品，其中HFA推進劑是HFA 134a。
96.根據(jù)權(quán)利要求84-94中任一項的藥用產(chǎn)品，其中HFA推進劑是HFA p227。
97.根據(jù)權(quán)利要求84-96中任一項的藥用產(chǎn)品，其中HFA吸附材料能吸附占吸附劑重量高達大約25％的HFA推進劑。
98.根據(jù)權(quán)利要求84-96中任一項的藥用產(chǎn)品，其中HFA氣體吸附材料能吸附占吸附劑重量高達大約20％的HFA推進劑。
99.根據(jù)權(quán)利要求84-98中任一項的藥用產(chǎn)品，其中HFA吸附材料包括選自分子篩、活性粘土、活性氧化鋁、二氧化硅、沸石、鋁土礦及其混合物的物質(zhì)。
100.根據(jù)權(quán)利要求99的藥用產(chǎn)品，其中HFA吸附材料是10(埃)分子篩。
101.根據(jù)權(quán)利要求100的藥用產(chǎn)品，其中大約4g量的分子篩吸附大約230ml的HFA p227。
102.根據(jù)權(quán)利要求100的藥用產(chǎn)品，其中大約4g量的分子篩吸附大約230ml的HFA 134a。
103.根據(jù)權(quán)利要求84-102中任一項的藥用產(chǎn)品，其中包裝是由金屬、玻璃或塑料制成，并選自瓶、袋、桶箱和不規(guī)則形的容器。
104.根據(jù)權(quán)利要求103的藥用產(chǎn)品，其中包裝是由塑料制成。
105.根據(jù)權(quán)利要求104的藥用產(chǎn)品，其中塑料是柔性層壓材料，其具有向所述包裝提供HFA 134a和/或HFA p227不可滲透的隔離層。
106.根據(jù)權(quán)利要求105的藥用產(chǎn)品，其中所述柔性層壓材料有三層聚酯/鋁/聚乙烯，其中鋁層在聚酯和聚乙烯層之間。
107.根據(jù)權(quán)利要求105的藥用產(chǎn)品，其中所述隔離層由鋁箔制成。
108.根據(jù)權(quán)利要求84-107中任一項的藥用產(chǎn)品，其中通過熱-密封、膠粘、焊接、銅焊、機械閉合或夾緊、或壓縮，將包裝密封。
全文摘要
一種保持密封包裝的封閉空間在環(huán)境壓力左右的方法，其中包裝包括含有藥物的加壓MDI(計量劑量吸入器)容器，和選自HFA 134a、HFA p227或其混合物的HFA(氫氟烷)推進劑，其中該方法包括以下步驟(1)將有效量的HFA吸附材料和所述加壓容器放置在可密封的包裝中；(2)密封包裝，使加壓容器和吸附劑在壓力大約等于環(huán)境壓力下處于包裝內(nèi)的封閉空間中；和(3)將HFA推進劑的任何漏氣吸附在HFA吸附劑中，以使封閉空間保持在環(huán)境壓力左右。
文檔編號B65D81/26GK1665559SQ03815166
公開日2005年9月7日 申請日期2003年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月26日
發(fā)明者F·C·巴克爾 申請人:艾文蒂斯藥品有限公司