專利名稱：粉末壓實及包覆的改進的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及粉末的壓實，例如含藥物、維生素、飲食補充物等的粉末，以及包覆上生物可降解的和/或水溶性的膜、例如非明膠膜如羥丙基甲基纖維素(HPMC)，以產(chǎn)生適用于劑型的壓實粉末的包裹體，例如用于人體攝入。本發(fā)明可適用于所有相關(guān)劑型，包括藥片，但是為了簡便起見，所有這類形式在本申請中都統(tǒng)稱為膠囊(capsule)。
背景技術(shù)：
藥片是普通類型的劑型，并且已經(jīng)嘗試用各種方法來改進其性質(zhì)。目前涂覆藥片(例如藥物藥片)的方法包括使用acelacoaters或盤式涂覆機，其將低分子量的HPMC等級濺射到藥片上，由此形成表面層，這種層是均勻且光滑的，但是不透明且光澤度低。對于這種藥片，可以在其上印有浮雕印記。然而這種涂覆藥片的方法費時，并且需要高的專業(yè)水平，以產(chǎn)生令人滿意的結(jié)果。例如藥片復(fù)合形成的產(chǎn)品復(fù)雜化問題是常見的，其中兩個藥片在濺射涂覆操作過程中彼此附著。除了這些問題之外，還必須以相對較高的壓力來壓實藥片，以使它們在涂覆過程中不會解體。這種高壓實水平會對包含在膠囊內(nèi)的活性組分的分解以及溶解速率產(chǎn)生不良影響，例如，在導(dǎo)致藥片在患者的胃內(nèi)緩慢溶解的同時，還導(dǎo)致藥品延遲釋放給患者。
濺射或盤式涂覆的備選方案是使用兩片式硬膠囊。這些膠囊是通過浸漬工藝產(chǎn)生的，通常使用HPMC溶液，產(chǎn)生互鎖的半殼體并且因而產(chǎn)生封閉的膠囊。這些膠囊通常不透明但是光澤度高，并且不能設(shè)有任何形式的浮雕，因為這將妨礙重疊互鎖加工。膠囊的性質(zhì)使得在粉末填充水平面的上方一直存在空氣間隔。此外，不可能將粉末壓實成這類藥片，因此這也限制了能夠裝入膠囊的粉末數(shù)量。因此，這種壓實的缺乏可有效地減小例如裝入膠囊中的藥物量。在膠囊內(nèi)存在空氣間隔以及包含在膠囊內(nèi)的粉末沒有被壓實，這導(dǎo)致膠囊不可避免地比所必需的尺寸要大。
還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在兩片硬膠囊的制造和/或銷售后，可以容易地對膠囊進行非法干預(yù)，這是因為可以在沒有顯著改變膠囊外觀的情況下分開膠囊的兩個半部、改變其內(nèi)容并將兩個半部放回到一起，以此向用戶表明膠囊沒有任何問題。這意味著很難檢測其內(nèi)容已經(jīng)被篡改的膠囊。HPMC以及特定的非明膠材料適于人體攝入，由于可以代替基于明膠的膠囊，因而具有明膠壁的輸送膠囊具有作為可攝入膠囊的潛在用途，例如用于輸送精確計量的藥物制劑以及飲食補充物。傳統(tǒng)藥片已經(jīng)進行了包覆。例如參見WO 02/098394。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一方面提供了一種用于形成被覆上薄膜的壓實粉末小片(slug)的裝置，包括具有凹穴的壓板，用于接受真空成形薄膜進入該凹穴中并接受粉末；以及包括用于壓實凹穴內(nèi)粉末的壓縮活塞的機械器具，該壓縮活塞具有帶凹部的前工作面以及圍繞該前工作面周邊的直角邊緣。
在一實施例中，凹穴具有由下活塞形成的底部，下活塞具有帶凹部的前工作面以及圍繞前工作面周邊的直角邊緣。下活塞的前工作面還包括至少兩個允許在凹穴內(nèi)形成真空的孔，以便真空成形薄膜。壓板還包括允許在壓板和薄膜之間形成真空的孔。圍繞凹穴的周邊在壓板內(nèi)形成孔陣列。壓板還包括限定了凸起邊緣的凹面，該凸起邊緣形成了凹穴的周邊。壓縮活塞和凹穴之間的徑向間隙是薄膜厚度的幾分之一。壓縮活塞和凹穴之間的徑向間隙至多為35微米。下活塞和凹穴之間的徑向間隙是薄膜厚度的幾分之一。下活塞和凹穴之間的徑向間隙至多為25微米。壓板還包括凹穴陣列?？梢栽谘b置內(nèi)提供一種用于預(yù)處理薄膜以進行暫時夾持和加熱的器具，該預(yù)處理器具包括加熱板，其具有帶有用于在加熱板和薄膜之間形成真空的孔陣列的表面。該裝置可還包括用于接受并夾持壓實粉末小片的墊片，以便將壓實粉末小片傳輸并釋放到預(yù)期的位置。墊片可以包括孔，該孔帶有用于接受壓實粉末小片的接受側(cè)，以及出口側(cè)，接受側(cè)的直徑大于出口側(cè)。
本發(fā)明的另一方面提供了一種用于形成被覆上薄膜的壓實粉末小片的裝置，其包括用于暫時夾持并加熱薄膜的薄膜預(yù)處理器，所述薄膜預(yù)處理器包括加熱板，所述加熱板具有帶有用于在加熱板和薄膜之間形成真空的孔陣列的表面；具有凹穴的壓板，用于在真空狀態(tài)下將所述預(yù)處理的薄膜接受到凹穴內(nèi)，并且所述凹穴接受粉末；以及用于壓實所述凹穴內(nèi)的粉末的機械器具。
本發(fā)明的另一方面提供一種用于形成被覆上薄膜的壓實粉末小片的裝置，其包括包括有凹穴陣列的壓板，用于將真空成形薄膜接受到凹穴內(nèi)，所述凹穴接受粉末；該壓板包括至少一個靠近所述凹穴的孔，以允許在壓板和薄膜之間形成真空；以及用于壓實所述凹穴內(nèi)的粉末的機械器具。在本發(fā)明的一實施例中，孔陣列圍繞凹穴周邊形成在壓板內(nèi)。
本發(fā)明的一方面提供一種用于形成被覆上薄膜的壓實粉末小片的裝置，其包括包括凹穴陣列的壓板，用于將真空成形薄膜容納到由于接受粉末的凹穴內(nèi)；該壓板具有位于各自形成了凹穴周邊的多個凸起邊緣輪廓之間的凹面；用于壓實所述凹穴內(nèi)的粉末的機械器具；以及切割套筒，其可移動而與所述凸起邊緣輪廓相干涉，以便切割支撐于其上的薄膜。
在一實施例中，該裝置可還包括用于在加工過程中保持住壓板并轉(zhuǎn)移壓板的轉(zhuǎn)臺。轉(zhuǎn)臺可以包括四個壓板。該裝置可還包括用于清潔壓板的真空器具。
本發(fā)明的另一方面提供了上述權(quán)利要求中任意一項所述的裝置，其還包括用粉末對凹穴進行配料的配料器(dosator)以及配料單元，配料器包括用于保存粉末的粉末料斗，以及配料頭，該配料頭具有用從粉末料斗中夾持粉末并將粉末轉(zhuǎn)移到凹穴中的配料管。配料頭可具有處于該配料管內(nèi)的搗固銷，其用于在配料管內(nèi)預(yù)壓實粉末并將粉末從管轉(zhuǎn)移到凹穴內(nèi)。在一實施例中，該裝置可以具有配料單元，該配料單元具有用于壓實的機械器具，以及用于從配料頭的配料管中接受粉末并用粉末對凹穴進行配料的配料滑架(sledge)，該滑架可從裝料位置移動到配料位置。
本發(fā)明的另一方面提供一種用于形成包裹上薄膜的壓實粉末小片的裝置，其包括具有凹穴的壓板，用于將第一真空成形薄膜接受到凹穴內(nèi)，并接受粉末；配料器具，其用于將粉末放置在適當位置，以便用粉末來壓實具有第一真空成形薄膜的凹穴內(nèi)的粉末；用于壓實粉末的壓實機械器具；用于保持住壓板并可旋轉(zhuǎn)以便在加工過程中將壓板從一個工位轉(zhuǎn)移到另一個工位的轉(zhuǎn)臺，一個工位用于將薄膜施加到壓板凹穴內(nèi)并壓實粉末以部分地包覆壓實粉末，另一個工位用于將第二真空成形薄膜施加到部分包覆的壓實粉末上以便用薄膜來完全包覆小片。
在一實施例中，配料器具將凹穴附近的粉末放置在適當位置，以便用粉末來壓實具有第一真空成形薄膜的凹穴內(nèi)的粉末。配料器具可以用粉末來對具有第一真空成形薄膜的凹穴進行配料。
在一實施例中，該裝置可以配備用于清潔壓板的真空器具以及用于清潔壓板的另一個工位。轉(zhuǎn)臺內(nèi)的壓板數(shù)量可對應(yīng)于該裝置內(nèi)的工位數(shù)量。在另一實施例中，轉(zhuǎn)臺可以包括四個用于進行加工的壓板。可在所述壓實過程中進行加工的該裝置包括用于將壓實壓力與轉(zhuǎn)臺組件隔離開的器具。
本發(fā)明的另一方面提供了一種用于形成被覆上薄膜的壓實粉末小片的裝置，其包括具有凹穴的壓板，用于將真空成形薄膜接受到凹穴內(nèi)，并接受粉末；用于壓縮凹穴內(nèi)的粉末的機械器具；以及用于接受并夾持壓實的粉末小片以便將壓實粉末小片傳輸并釋放到預(yù)期位置的墊片。該墊片可以包括孔，所述孔具有用于接受壓實粉末小片的接受側(cè)，以及出口側(cè)，接受側(cè)的直徑大于出口側(cè)。墊片可以包括用于接受一個以上壓實粉末小片的孔陣列。
本發(fā)明的一方面涉及一種用于壓實并包覆粉末以生產(chǎn)具有提高性質(zhì)的膠囊的新型方法。
非明膠薄膜層在熱和/或真空和/或壓力的影響下被熱成形成藥片形凹穴的形狀。將預(yù)定質(zhì)量的粉末配料到薄膜成形的凹穴內(nèi)，并且被壓縮成藥片形，例如在一個或多個活塞的輔助下。由該加工過程來形成部分包覆的“柔軟”藥片，其隨后通過第二事件序列而被完全包覆，該第二事件序列包括，將藥片提升到壓板以上，從而允許壓縮藥片的其余部分由第二薄膜來進行包覆?？衫美缫粚稍诟左w內(nèi)滑動的活塞，來產(chǎn)生合適藥片形狀的凹穴，這種活塞還具有的優(yōu)點是，能夠在壓板和缸體頂部之間形成用于從(部分)包覆的藥片上切除不想要的多余薄膜的夾緊點。
本發(fā)明的一個目的是生產(chǎn)篡改將被明顯地示出的膠囊。
本發(fā)明的另一目的是生產(chǎn)粉末填充膠囊，由此利用可形成或不形成“表層緊裹”的材料來包覆住粉末。
本發(fā)明的另一目的是生產(chǎn)具有高光澤度表面的膠囊，該表面能夠采用例如用于識別藥物藥片的底下浮雕。
本發(fā)明的另一目的是產(chǎn)生具有幾乎無法辨別的凸緣的膠囊。
本發(fā)明的另一目的是能夠生產(chǎn)較寬范圍的形狀和尺寸的劑型，由于有關(guān)加工過程的本質(zhì)以及生產(chǎn)的產(chǎn)品性質(zhì)，因此上述形狀和尺寸包括以前不可能制造或?qū)嵱玫膭┬托螤詈统叽纭?br> 本發(fā)明的另一目的是生產(chǎn)具有良好性質(zhì)并包含有處于良好壓實和/或成分狀態(tài)的粉末或其他可流動固體材料的膠囊，并且/或者膠囊的包裹介質(zhì)是用藥品等級材料進行塑化的快速溶解或可溶性(可控的)藥品等級薄膜。
本發(fā)明的另一目的是產(chǎn)生本質(zhì)上易于吞咽并且更易于輸送至其中活性組分最有利于釋放的預(yù)期位置的膠囊。
本發(fā)明的另一方面是一種用于生產(chǎn)粉末壓實小片的粉末壓實方法，該粉末壓實小片例如可以進行包覆，以便生產(chǎn)出具有比傳統(tǒng)藥片有所提高的分解和溶解性質(zhì)的膠囊。
本發(fā)明的另一方面是一種生產(chǎn)膠囊的方法，其至少能夠?qū)崿F(xiàn)和傳統(tǒng)涂覆藥片相同的功能，但是其中傳統(tǒng)的藥片擠壓和涂覆步驟被單個粉末包覆過程所取代。
本發(fā)明的另一方面是一種通過包覆粉末來生產(chǎn)膠囊的方法，其中由于所生產(chǎn)膠囊的本質(zhì)，就可以省略掉傳統(tǒng)藥片生產(chǎn)中所必須的某些輔助組分。例如，可以省略添加在藥片中以提供結(jié)構(gòu)完整性的組分，這是因為粉末形式的、比較松散地壓實的活性組分被包裹在薄膜內(nèi)，這種薄膜此時牢固地封裝住粉末/組分，因而提供了完整性并形成了分開的有效劑型。由于以上所述，因此就可以省略包含在藥片內(nèi)的被設(shè)計成由于在到達供給部位時分散并解開藥片的成分，這是因為根據(jù)本發(fā)明的膠囊內(nèi)的活性組分與傳統(tǒng)藥片相比是未被壓實的或至少是壓實得比較小的，并且這種較小的壓實導(dǎo)致一旦膠囊薄膜例如在預(yù)期供給部位溶解，那么活性組分就輕易地釋放并擴散。
本發(fā)明的另一方面是提供一種包覆壓實粉末的方法，包括將薄膜真空成形到凹穴內(nèi)，壓實所述凹穴內(nèi)的粉末，在凹穴內(nèi)形成部分包覆的粉末小片。在該粉末小片上真空成形上第二薄膜，以便完全包覆粉末小片，從而形成適用于作為劑型的分開的壓實粉末填充膠囊。
在本發(fā)明的又一方面中，提供了一種使用薄膜包覆的壓實粉末來形成壓實粉末填充膠囊的方法，其中，薄膜形成了用于壓實粉末填充膠囊的彼此重疊的壁。
在本發(fā)明的又一方面中，提供了一種成形并/或包覆加工壓實小片的方法，其中，壓實粉末的壓實水平低于達到將被描述為藥片的獨立壓實粉末小片的工業(yè)標準所必需的水平。
在實際本發(fā)明的方法時，使薄膜變形以便與凹穴和壓實粉末小片的外表面一致，薄膜通過圍繞粉末小片包裹起來而有效地形成了安全膠囊?？梢愿倪M真空腔或真空床裝置并用于此用途，其中，薄膜和粉末位于適當形狀的支撐器內(nèi)并暴露于真空(或者顯著減小的壓力)狀態(tài)下。這種裝置可以基于商業(yè)上可獲得的適當修改的真空腔或真空床裝置。真空成形技術(shù)形成了被完全封閉且包裹在薄膜內(nèi)的壓實粉末，從而形成包含有壓實粉末的膠囊，這種膠囊比目前可獲得的劑型如傳統(tǒng)藥片具有改進的且可控的性質(zhì)。
待壓實粉末通常受到的壓力在(但不限于)5-15兆帕斯卡之間。壓實并包覆的粉末的實例包括撲熱息痛、異丁苯丙酸、山梨聚糖以及多種維生素。所考慮的其他粉末填充物為抗酸劑、消炎劑，抗組胺抗生素以及抗膽固醇藥。
薄膜應(yīng)為能夠適于人體消耗掉并具有足夠柔性和塑性以便能真空成形的材料。一些薄膜材料在其自然狀態(tài)下具有適合的性質(zhì)，但一般必須對薄膜材料進行預(yù)處理，以使其可以真空成形。例如，必須將薄膜材料暴露于溶劑中，例如將某些等級的聚乙烯醇(PVA)在對其表面施加少量水之后或者在暴露于高濕度條件下時進行真空成形。其它一般優(yōu)選的可能示例是使用熱塑性材料的薄膜(即能夠在加熱后變形的材料)，該薄膜在暴露于真空下進行熱成形之前要處于熱軟化狀態(tài)下。適當?shù)臒崴苄圆牧习ǜ男缘睦w維素材料、特定的羥丙基甲基纖維素(HPMC)和羥基丙基纖維素(HPC)、聚乙烯醇(PVA)、聚環(huán)氧乙烷(PEO)、果膠、藻酸鹽、淀粉以及改性淀粉，并且還包括蛋白質(zhì)薄膜，例如大豆薄膜以及乳清蛋白質(zhì)薄膜。當前優(yōu)選的薄膜材料是HPMC。當前可獲得適合的薄膜材料。
當使用熱塑性薄膜時，通常在將其施加到凹穴或壓實粉末小片之前，對該薄膜進行加熱，以使薄膜處于熱軟化變形狀態(tài)。通過將該薄膜暴露于熱源，例如紅外加熱器、紅外燈、加熱板、熱空氣源下，來實現(xiàn)這一點。在所描述的過程中，可以使用一定范圍的溫度，但僅作為實例，其中，在該過程中對于第一和第二薄膜可以使用不同厚度的薄膜，可以使用的第一薄膜成形溫度為大約150攝氏度，而對于第二薄膜成形階段，可以使用大約70-80攝氏度的溫度范圍。
在包覆過程中，可以使薄膜重疊，優(yōu)選最小重疊為1.5mm-2mm。壓實粉末小片的側(cè)壁高度可優(yōu)選為大約3mm，并且可以使薄膜基本上完全重疊在側(cè)壁區(qū)域上。
薄膜材料可以公知方式而包括可選的著色劑，例如食用燃料形式的著色劑，比如FD以及C黃色5號，以及/或者可選的調(diào)味料，例如甜料，以及/或者選擇性的紋理。
薄膜材料通常包括增塑劑，以便以公知方式為薄膜提供預(yù)期的柔性性質(zhì)。用來作為增塑劑的材料包括α羥基乳酸及其鹽、順丁烯二酸、苯甲醇、特定內(nèi)酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯、丙二醇，丙三醇，或者它們的混合物。典型的熱塑性薄膜配方為為77％重量比的HPMC、23％重量比的增塑劑。
薄膜的厚度在20-200微米的范圍內(nèi)，有利地在50到100微米，例如大約80微米，適當?shù)谋∧ず穸热Q于包括藥片尺寸和形狀在內(nèi)的多種因素。可以使用不同厚度的薄膜，例如在包覆過程的第一階段可以使用厚度較大的薄膜，比方說厚度為125微米的薄膜，并且在包覆過程第二階段可以使用厚度較小的薄膜，比方說厚度為80微米的薄膜。
由于根據(jù)本發(fā)明的薄膜成形過程的本質(zhì)，在某些環(huán)境中，例如當待壓實粉末包含有能夠在壓實條件下刺破薄膜的顆粒時，形成在凹穴中的薄膜的厚度大于覆蓋壓實粉末小片其余部分的薄膜的厚度(在壓實粉末包覆的第二最后階段中)是有利的。這種厚度差異使成形的膠囊產(chǎn)生某些有利的結(jié)構(gòu)特征；膠囊一般可以更結(jié)實并因而而可更安全地存放和處置(一般為膠囊上較厚的薄膜)，但是這種膠囊也可以具有弱化的較小區(qū)域(窗口)，由于當暴露于給定溶劑時薄膜壁越薄則溶解越快，因此，越薄的薄膜就能夠產(chǎn)生更快地釋放的特性。由于形成具有不同厚度壁的膠囊的有利薄膜厚度差可以是例如70/90微米的薄膜配合，因此就可生產(chǎn)出結(jié)實但可通過較薄薄膜窗口快速釋放其內(nèi)容物的膠囊。
因而，可以在包覆過程中使用不同厚度的薄膜，并且為了給出其他實例，在包覆過程的第一階段中使用厚度更大的薄膜，其最大為200微米并且最小為70微米，但優(yōu)選為125微米的厚度，并且在包覆過程的第二階段中使用厚度更小的薄膜，其最大為125微米并且最小為50微米，但是比方說厚度優(yōu)選為80微米。
在制造多個包覆的壓實粉末小片時，壓實粉末小片之間的間隔很重要。如果壓實粉末小片定位成靠得太近，那么在它們之間就不能完全地熱成形上薄膜。例如，為了給出較好的結(jié)果，相鄰壓實粉末小片之間的間距為大約4mm，在薄膜開始彎曲離開壓實粉末小片的側(cè)面之前，薄膜能夠完全地形成壓實粉末小片的垂直側(cè)壁而達大約2mm的尺寸。
根據(jù)本發(fā)明的一方面，該方法包括在壓實粉末小片上有效地形成兩個獨立的重疊半薄膜覆層。該方法優(yōu)選包括首先在凹穴內(nèi)形成薄膜，隨后將粉末小片壓實到薄膜內(nèi)襯的凹穴內(nèi)，由此有效地將粉末小片的大部分包覆/包裹在形成部分膠囊的薄膜內(nèi)，例如通過切割來除去未包覆在壓實粉末小片上的其余薄膜材料，隨后包覆一半壓實粉末小片，兩個覆層的重疊部分密封在一起以便為小片提供密封的完全包封，并再次去除沒有包覆在小片上的其余多余薄膜材料?？赡鼙仨氃谥丿B的薄膜覆層之間涂布粘合劑材料，例如涂布在薄膜層的表面上，以確保在它們間形成有效的密封并使得所成形的膠囊如果被篡改則會明顯地顯示出。粘合材料方便地具有與薄膜相同的成分，但是增塑劑的比例更大，例如重量比為93％-98％的增塑劑，以便提供粘性較小的材料。例如通過使用輥軋、濺射等方法來涂布粘合材料。用％來表示重量百分比的典型粘合劑配方包含4％的HPMC、77％的乳酸、19％的水。
壓實粉末小片和膠囊方便地包括大致圓柱形的側(cè)壁部分，其中兩個半覆層重疊在該側(cè)壁上。具有圓柱形側(cè)壁的圓對稱形式藥片是非常常見的，但是同樣包括大致圓柱形側(cè)壁的其他形式，例如基本橢圓形及卵形，也是公知的。
在包覆的最后階段之前在壓實粉末小片表面上涂布例如上述粘合材料來促進薄膜第二部分粘合到其上，這也是有利或所需的。此外，這種情況可以通過例如使用輥、濺射等方法實現(xiàn)。
可以使用合適大小的薄膜材料片，來同時地方便地包覆多個藥片的陣列。


現(xiàn)在參照附圖并僅通過實例方式對本發(fā)明的實施例進行更詳細的描述，其中圖1在步驟a-1中顯示了根據(jù)本發(fā)明一實施例的基本的壓實和包覆裝置以及工藝；圖2顯示了根據(jù)本發(fā)明一實施例的具有步驟a1和b1的圖1所示方法的變型；圖3顯示了根據(jù)本發(fā)明一實施例的具有步驟a2-d2的圖1所示方法的變型；圖4顯示了根據(jù)本發(fā)明一實施例的具有步驟a3-g3的圖1所示方法的變型；圖5A-5B分別顯示了根據(jù)本發(fā)明的壓板組件的頂視圖(薄膜側(cè))以及底視圖；圖6A-6B圖6A顯示了根據(jù)本發(fā)明一實施例的沿圖5A所示箭頭的圖5A壓板組件的截面圖，圖6B更詳細地顯示了由虛線圓圈所標出的部分；圖7A-7F顯示了根據(jù)本發(fā)明一實施例的下活塞，其中圖7A和7B顯示了下活塞的透視圖，圖7C顯示了下活塞的前工作面的平面圖，圖7D和E顯示了沿圖7C所示的Y-Y和X-X線的活塞的剖視圖，而圖7F更詳細地顯示了圖7B中虛線圓圈所示的部分，顯示了活塞前工作面內(nèi)的凹形和直角邊緣；圖8A-8B圖8A顯示了根據(jù)本發(fā)明一實施例的下壓板透視圖，而圖8B更詳細地顯示了圖8A內(nèi)虛線圓圈所標出的部分，其顯示了空腔周圍的凹面以及空腔周圍的凸起邊緣，還有空腔周圍的真空孔；圖9A-9B圖9A顯示了根據(jù)本發(fā)明一實施例的圖8A所示下壓板的截面圖，而圖9B顯示了圖9A中虛線圓圈所示的空腔周圍的凸起邊緣；圖10顯示了根據(jù)本發(fā)明一實施例的配料單元的透視圖；圖11顯示了根據(jù)本發(fā)明一實施例的與基板可滑動地接合的圖10所示配料單元的透視圖；圖12顯示了根據(jù)本發(fā)明一實施例的與圖11所示配料單元接合的配料器的前透視圖；圖13A-13B圖13A顯示了根據(jù)本發(fā)明一實施例的圖12所示配料器的帶葉片式軸桿的透視圖，而圖13B顯示了圖13A所示的帶葉片式軸桿的截面圖；圖14A-14B圖14A顯示了根據(jù)本發(fā)明一實施例的具有壓實活塞的圖12所示配料器、配料及壓實單元的后透視圖，而圖14B顯示了沿圖14A中X-X線剖開的圖14A所示配料器、配料及壓實單元的截面圖；圖15A-15C圖15A-15B顯示了根據(jù)本發(fā)明一實施例的壓實活塞的透視圖，而圖15C顯示了由圖15A中虛線圓圈標記的部分；圖16A-16B圖16A顯示了根據(jù)本發(fā)明一實施例具有壓縮活塞的圖14A所示配料器、配料及壓實單元的透視圖；而圖16B顯示了沿圖16A中X-X線剖開的圖16A所示配料器、配料及壓實單元的截面圖；圖17A-17B圖17A顯示了根據(jù)本發(fā)明一實施例的熱成形器的透視圖，而圖17B顯示了圖17A所示熱成形器的組裝單元的下側(cè)的透視圖；圖18顯示了根據(jù)本發(fā)明一實施例的系統(tǒng)的定時圖；圖19A-19C圖19A顯示了根據(jù)本發(fā)明一實施例的配料器的透視圖，圖19B更詳細地顯示了圖19A所示的配料器的粉末碗，而圖19C更詳細地顯示了圖19A所示配料器的配料頭；圖20A-20C圖20A顯示了根據(jù)本發(fā)明一實施例的配料單元和轉(zhuǎn)子頭組件的透視圖，圖20B更詳細地顯示了圖20A所示的配料單元，而圖20C顯示了圖19C所示配料器配料頭對圖20B所示的配料單元進行裝料；圖21顯示了根據(jù)本發(fā)明一實施例的噴墨(inkjet)組件的透視圖；圖22顯示了根據(jù)本發(fā)明一實施例的用于清潔壓板和凹穴的真空器具的透視圖；圖23顯示了根據(jù)本發(fā)明一實施例的用于保持住壓板以便將壓板從一個加工工位轉(zhuǎn)移到另一加工工位的轉(zhuǎn)臺的透視圖；圖24顯示了根據(jù)本發(fā)明一實施例的用于從轉(zhuǎn)臺上提升和下降壓板的凸輪單元的透視圖；以及圖25A-25E圖25A顯示了根據(jù)本發(fā)明一實施例的藥片墊片，圖25B顯示了沿圖25A中A-A線的截面圖，圖25C顯示了連同藥片一起定位在轉(zhuǎn)移臂中的墊片的截面圖，而圖25D-25E顯示了壓板組件和墊片的截面圖。
詳細描述附圖顯示了粉末壓實/包覆工藝的各個不同階段。
圖1顯示了通過步驟a-1來進行粉末壓實及包覆的基本步驟的機制a.將第一薄膜1鋪在壓板2上?？稍诟左w4內(nèi)滑動的下活塞3與真空端口5結(jié)合。
b.通過由真空端口5所產(chǎn)生的真空將薄膜1完全向下拉入到缸體4內(nèi)，并且所述薄膜1還停留在下活塞3的頂部，以形成凹穴形狀。
c.將一定量的粉末6引入到薄膜凹穴上，并且上活塞9向下朝著下活塞3運動，從而壓縮一定量的粉末6。
d.在完成步驟c之后，就產(chǎn)生了壓實粉末小片7。
e.通過引入切割工具10來切割薄膜，以形成隔離的壓實粉末的半包覆式小片。
f.下活塞3開始向上移動，由此也向上促動壓實粉末小片7。
g.下活塞3停止移動，將壓實粉末小片7定位成凸出于壓板2上。
h.在壓板2上引入第二薄膜8，并且還將其松散地延展于壓實粉末小片7上。
i.施加第二真空，從而將第二薄膜8圍繞在壓實粉末小片7的上部分周圍并與之緊密地相關(guān)，由此第二薄膜8將本身包裹在壓實粉末小片7的上部周圍。
j.切割工具12下降，并從粉末小片7上修剪掉多余的未包裹薄膜。
k.通過下活塞3的進一步向上移動將完全包覆的粉末小片從缸體4中彈出，并用烙鐵13熨燙并密封薄膜的松散端。
l.顯示帶有熨燙接縫的完全包覆的藥片。
圖2描述了圖1所述基本工藝的一種變型。
步驟a1和b1顯示了由在圖1的步驟f中下降到壓板上且直接處于部分包覆粉末小片上方的第二真空成形凹穴14所形成的第二預(yù)成形薄膜凹穴。一旦相對的薄膜凹穴處于適當位置，則下活塞3也向上移動，因而也向上推動壓實的部分包覆粉末使其進入第二預(yù)成形薄膜凹穴的腔體內(nèi)，從而對部分包覆的粉末小片進行加蓋，以形成由兩個薄膜凹穴包覆的完全包覆的膠囊。隨后如同先前提到的那樣，將膠囊釋放開，并且修剪和熨燙(iron)膠囊。
圖3描述了圖1所述基本工藝的另一變型。
步驟a2顯示了如同處于圖1步驟f中的粉末小片，并且類似于圖2，引入第二預(yù)成形的薄膜凹穴，但是這次是由第二淺真空成形凹穴15形成的淺凹穴，因此僅包覆粉末小片頂部并恰好在粉末小片柱形部分的邊緣周邊處形成密封。步驟a2-d2顯示了這種改進工藝。這種工藝產(chǎn)生了具有不同密封的膠囊，這種不同的密封就在膠囊內(nèi)形成了不同的性質(zhì)。
圖4描述了圖1所示工藝的另一變型。
然而，基本工藝是基本上重復(fù)的，以形成包含兩個不同的半粉末劑量的膠囊。以復(fù)制的方式來執(zhí)行圖1所示基本工藝，直到步驟f，其基本上是圖4中的步驟a3-c3。在圖4中這方面的主要區(qū)別在于由壓實粉末16、17填充的兩個相對凹穴的深度是一半的尺寸，并且粉末小片的頂部基本是平坦的，而不是圓形的。步驟c3可以包括在半個小片的表面上鋪下中間薄膜。步驟d3-f3顯示了將兩個半小片組合到一起，以形成由兩個部分組成的單個膠囊。步驟g3顯示了分隔開的膠囊。優(yōu)點在于，至少兩份單獨的活性組分劑量可以在也許不同的壓實壓力等條件下結(jié)合在一個膠囊內(nèi)。這種情況就使新劑型性能具有其他的靈活性和選擇。
所述工藝結(jié)合使用的粉末數(shù)量以及在壓實過程中對共同起作用的活塞仔細定位，就能夠有助于形成具有各種壓實水平的粉末小片。如上文所描述，由于小片被包覆在薄膜內(nèi)，因此允許在粉末小片中具有這些變化的壓實水平，并且這種薄膜包覆使小片具有其所需的必要完整性，以使它可用作方便且穩(wěn)定的劑型。該工藝和裝置可以修改，以便生產(chǎn)具有可變性質(zhì)的膠囊，其比本領(lǐng)域已經(jīng)公知的藥片和傳統(tǒng)膠囊更具有優(yōu)點。例如，根據(jù)本發(fā)明一實施例的包含低壓實粉末的膠囊能夠產(chǎn)生非常良好的快速釋放特性，例如適用于快速起效的止痛劑；薄膜可以都設(shè)計為光滑/柔性的，以便允許膠囊經(jīng)消化道快速并相對無痛地傳送至預(yù)期的藥品供給部位，并且還被設(shè)計成可在預(yù)期的藥品供給部位處或附近溶解。膠囊內(nèi)的粉末的壓實水平較低，這還可有助于膠囊在消化道內(nèi)光滑運行，這是因為膠囊的內(nèi)容物可以設(shè)計成可壓縮且可移動的，從而允許膠囊在其運行通過身體時可彎曲和/或壓縮，以使其能夠順應(yīng)于通道的更受限部分的形狀，擠過該位置并因此在受到較少阻礙的情況下繼續(xù)其通過消化道的行程。當患者發(fā)現(xiàn)難于吞咽、消化道疼痛或受約束，或者當存在需要劑型更易移動并且對身體內(nèi)部侵害性更小的原因時，可以發(fā)現(xiàn)這種劑型是特別有用的。
通過實例方式來給出以下方法，但這并非試圖限制本發(fā)明。
實例1可消耗的物品125微米厚的薄膜1，用15％的乳酸、5％的三乙酸甘油酯、1％的加工助劑淀粉以及0.25％的sorbitol monostearate來增塑的HPMC。
與薄膜1相同但厚度為80微米的薄膜2。
涂布在第一薄膜1的重疊區(qū)域上的膠水-45％的苯甲醇、50％的三乙酸甘油酯、5％的HPMC E15 Premium(Dow Chemical Corp.公司)加工過程描述薄膜1被熱成形到壓板中的單個或多個藥片/囊片形狀的凹穴內(nèi)，各凹穴包含活塞，其能夠提升或下降，以適應(yīng)標準尺寸的藥片和囊片。藥片形凹穴還具有圍繞凹穴頂部周邊的凸起邊緣輪廓。這種邊緣輪廓在壓板表面上方抬高了1mm，并且抬起部分寬度為0.35mm。這些凹穴的垂直側(cè)壁通常為3mm深。
熱成形操作包括將薄膜作為隔膜，用于將真空腔分成兩個獨立控制的半部。薄膜上方的真空腔包含溫度為大約150℃的平熱壓板。將真空引到薄膜上方，使薄膜貼靠在加熱板上達1到5秒的一段時間間隔，優(yōu)選為3秒。保持上腔內(nèi)的真空，同時向下腔施加真空。在該階段，薄膜保持為貼靠著受熱壓板。一旦下腔內(nèi)的真空度達到至少-0.65巴(-65kPa)，就將上腔內(nèi)的真空釋放到大氣或由正壓力來代替，這就迫使薄膜向下離開受熱壓板而貼在下面的藥片凹穴形狀工具上。通過這種方法，薄膜就呈現(xiàn)下面工具的藥片凹穴形狀。
粉末配料以及薄膜1的切割隨后，將配料組件放置在薄膜成形的凹穴上方。其包括承坐在壓板中的定位銷上的定位掩模，以及直接承靠在薄膜成形的凹穴上并承坐在凸起邊緣輪廓上的配料套筒。配料套筒與薄膜成形的凹穴的尺寸準確匹配。將一定劑量的粉末沉積在配料套筒內(nèi)，并落入薄膜凹穴內(nèi)。通過使壓實活塞前進通過配料套筒并將殘留粉末掃落到下方薄膜凹穴內(nèi)且將其壓實到固定止擋件上，來實現(xiàn)壓實，使得其未切割薄膜，而是直接停止在薄膜附近。通過沉積到配料套管內(nèi)的粉末量，來控制壓實水平。隨后，使壓實粉末藥片下方的活塞下降，并且使壓實活塞前進相同的量，在它與凸起邊緣輪廓的內(nèi)側(cè)產(chǎn)生干涉時，就造成了穿過薄膜的沖壓切割。作為備選方案，壓實活塞由以類似方式前進的并使利用凸起邊緣輪廓來產(chǎn)生沖壓切割的切割活塞代替。切割活塞和凸起邊緣輪廓內(nèi)部尺寸之間的配合公差使得徑向間隙不超過35微米。
該裝置一般為不銹鋼的，活塞頂由硬化鋼制成。該裝置由英國伯明翰的Midland Tool and Design公司生產(chǎn)并提供。
因而，藥片被切割活塞下推到凹穴的界限內(nèi)并且停止在下活塞上。接著，取下定位掩模和配料套筒以及無用的薄膜網(wǎng)。
第二薄膜的施加、切割以及熨燙隨后向上提升工具內(nèi)的部分包覆的芯體，使得成形藥片的半個側(cè)壁處于凸起邊緣輪廓的上方。第二薄膜具有15gsm的通過凹版輥涂布到其表面上的膠水，并且前進到藥片上方。隨后，以與針對第一薄膜所述相同的方式對薄膜進行熱成形，不同之處在于，通過隔板將薄膜支承在藥片上，以便薄膜的定位不會損害藥片的頂面。對于第二次熱成形，可以使用較低的加熱溫度(50-150℃)，這是因為薄膜較薄并且通過涂布膠水而軟化。這有助于限制粉末表面暴露于熱量下。隨后將定位掩模定位到藥片上，并且第二切割活塞下降。第二切割活塞設(shè)計成使得其在該下面工具的凸起邊緣輪廓的外邊緣上形成沖壓切割，其中徑向配合公差不超過25微米。隨后，去除定位掩模、第二切割活塞以及無用的薄膜網(wǎng)，并且將完全包覆的粉末芯體推動通過緊密配合的藥片形加熱缸體(40℃)，以確保形成重疊的密封封口。
實例2與實例1的條件相同，但是以下步驟取代了“粉末配料以及薄膜1的切割”階段粉末配料以及薄膜1的切割隨后，將配料組件放置在薄膜成形的凹穴上方。其包括承坐在壓板中的定位銷上的定位掩模，以及直接承靠在薄膜成形的凹穴上并承坐在凸起邊緣輪廓上的配料套筒。配料套筒與薄膜成形的凹穴的尺寸準確匹配。將一定劑量的粉末沉積在配料套筒內(nèi)，并落入薄膜凹穴內(nèi)。通過使切割活塞前進通過配料套筒并將殘留粉末掃落到下方薄膜凹穴內(nèi)，來實現(xiàn)切割。通過沉積到配料套管內(nèi)的粉末量，來控制壓實水平。切割活塞隨著其與凸起邊緣輪廓的內(nèi)側(cè)相干涉，而切割穿過薄膜。切割活塞繼續(xù)與凸起邊緣接合另一1mm，并且通過這樣而將粉末進一步壓實到薄膜殼體內(nèi)。切割活塞和凸起邊緣輪廓內(nèi)部尺寸之間的配合公差使得徑向間隙不超過25微米。
該裝置一般為不銹鋼的，活塞頂由硬化鋼制成。該裝置由英國伯明翰的Midland Tool and Design公司生產(chǎn)并提供。
因而，藥片被切割活塞下推到凹穴的界限內(nèi)并且停止在下活塞上。接著，取下定位掩模和配料套筒以及無用的薄膜網(wǎng)。
實例3與實例1相同，但第一切割活塞的配合公差與第二切割活塞的配合公差相同，即25微米。
實例4與實例2相同，但第一切割活塞的配合公差與第二切割活塞的配合公差相同，即25微米。
提供了用于精確配料并壓實粉末的裝置及工藝的進一步描述。用于上述工藝中的裝置包括以下組件A.包含在其中形成藥片的空腔的壓板。
B.熱成形單元。
C.粉末配料及壓實單元。
壓板的描述壓板22包括不銹鋼板，其具有包含空腔48陣列的表面?？涨痪哂写怪眰?cè)壁，以及與待成形藥片相同的截面形狀，參見圖8A-8B和圖9A-8B。圍繞各空腔48設(shè)置了具有圖8B和9B所示截面的凸起邊緣44。該特征用于切割在工藝的第二部分中在藥片上形成的薄膜的切割工藝。還要注意，在第一次熱成形操作之前，凹面42保護凸起邊緣并將薄膜支撐在該邊緣上方。
各空腔的底部由活塞24的表面32形成。在其各自的空腔中，各活塞為緊配合(最大徑向間隙為25微米)，并且被圍繞活塞干部裝配的壓縮彈簧29向下牢固地保持在空腔的底部中。彈簧力迫使該干端部壓在用于控制活塞垂直位置并由此而控制空腔深度的凸輪的表面上。圖7A-7F中顯示了活塞形狀的細節(jié)。注意，圖7F所示活塞24的前工作面32中的凹部以及圍繞在凹面周圍的直角邊緣34。
活塞和壓板都具有位于其中的小孔36、46(直徑為大約0.5mm)，以便在形成部分加工工藝的兩個熱成形過程中，允許在藥片空腔之內(nèi)及其周圍產(chǎn)生真空。在圖8B中顯示了壓板中的真空孔46，并且在圖7A、7B、7C、7D以及7F中顯示了活塞中的真空孔36。
在圖5A-5B和圖6A-6B中顯示了整個壓板和活塞組件20的視圖。
熱成形單元的描述熱成形單元100包括安裝在僅露出加熱板表面的腔內(nèi)的平加熱板109。熱成形單元還具有加熱器外罩103、加熱器105、頂塊以及加熱板109。該腔連接到真空源上，并且真空通過小孔108(直徑大約0.5mm)的陣列而連到加熱板表面上。這些孔是用于形成部分工藝的兩個熱成形過程的特征。它們防止空氣泡夾帶在薄膜和板之間。
在圖17A-17B中顯示了熱成形單元的細節(jié)，包括加熱板中的孔的視圖。
粉末配料及壓實單元的描述粉末配料和壓實單元是安裝到壓板22上方并連接到散裝粉末供應(yīng)源上的部件的復(fù)雜組合。其具有三個功能a.精確地控制放入各空腔內(nèi)的粉末量。
b.將粉末壓到空腔內(nèi)。
c.切割已經(jīng)形成在空腔內(nèi)的薄膜，并因而將其與“無用”薄膜分離。
通過滑板機構(gòu)50來控制粉末量。滑板包括兩個如圖10所示的配合到一起的指形板52、53，以便產(chǎn)生寬度與藥片相同但長度可調(diào)的空腔54，這兩個板的接合深度可控制空腔的長度。參見圖11，安裝這兩個板的組件，以使其可在用粉末填充空腔的位置“A”與將粉末壓縮成藥片形式的位置“B”之間在底板62中水平滑動。因而以這種方式，利用這兩個板的接合深度來控制所轉(zhuǎn)移的粉末體積。
為了確保粉末完全地填滿指形板內(nèi)的空腔，在上機殼內(nèi)的填充區(qū)域上安裝攪動器72。攪動器72包括軸桿，所述軸桿具有圖13A-B中所示形式的葉片。重要的是，要注意到它不是螺旋形的螺桿。當軸桿旋轉(zhuǎn)時，葉片輕輕地攪動粉末，同時不壓縮粉末，并因而促進粉末均勻一致地流動。圖12顯示了安裝在圖中的“配料活塞保持器”上的攪動器。
通過固定在位置“B”上方的“配料活塞保持器”70內(nèi)的活塞82陣列，來實現(xiàn)粉末的壓縮。圖15A-C顯示了壓縮活塞；可以注意到活塞前工作面中的凹部92，以圍繞在圖15C所示的面周邊周圍的直角邊緣94。如圖14A-14B所示，活塞經(jīng)過由指形板52、53及基板62形成的鏜孔(bore)。因而當配料及壓實單元70安裝在壓板22頂部時，可以將粉末掃掠通過鏜孔并壓入壓板的空腔48內(nèi)。圖16A中顯示了配料單元70、50和壓板20的組件，在圖16B中顯示了整個組件的截面圖。
壓縮活塞82的沖程固定，以確保成品藥片的尺寸固定?；钊跊_程的最后0.5mm進入壓板空腔48的端部中。這導(dǎo)致圍繞空腔的內(nèi)側(cè)邊緣來剪切下薄膜。
熱成形工藝過程的描述該工藝過程起始于將薄膜熱成形到壓板22上。
將薄膜片放置在壓板22，并且將熱成形單元100置于其上。隨后，熱成形單元壓在薄膜和壓板上。這樣，就利用作為分離上腔(熱成形單元)和下腔(壓板)之隔膜的薄膜，而產(chǎn)生來分隔開的真空腔。
通過將真空連到上腔上，來開始熱成形過程。這樣就將薄膜拉到加熱板上，該加熱板處于通常為180℃的受控溫度下。加熱板溫度、薄膜加熱時間以及下腔真空度的所引用值是典型的，但不是排他性地定義的。這些參數(shù)的最佳數(shù)值取決于所用薄膜的物理特性，并因而取決于薄膜配方。一般來說，對于不同的薄膜，需要不同的工作參數(shù)。在可調(diào)的幾秒鐘時間間隔后，真空還連到下腔中，以便抽空壓板中的空腔。然后，當下腔內(nèi)的真空度達到設(shè)定水平(通常為-0.6barg(60kPa)至-0.8barg(-80kPa))時，并且已經(jīng)經(jīng)過來一段薄膜加熱時間之后，將上腔連通到大氣。在薄膜上形成的壓力差會將其成形到壓板的空腔內(nèi)。隨后，將熱成形單元提起并離開壓板，以完成熱成形過程。
粉末配料工藝過程的描述在薄膜熱成形后，將配料單元50、70定位到壓板22上。
指形板52、53內(nèi)的空腔48滑動到旋轉(zhuǎn)攪動器7下方，并保持在該位置達若干秒鐘。來自散裝供應(yīng)源的粉末在重力以及旋轉(zhuǎn)攪動器的作用下下落，以便填充空腔。隨后指形板滑動到位置“B”，以使空腔(此時填充粉末)直接處于壓板空腔的上方。隨后，指形板“B”相對于指形板“A”移動，以使指形板空腔的長度等于壓板空腔的長度；這就確保了指形板空腔內(nèi)的所有粉末能夠被壓實活塞掃出。
粉末壓實工藝過程的描述壓實活塞壓過指形板以及基板，以便將粉末壓入壓板空腔中。施加更大的作用力來壓實粉末，以便在已形成于壓板空腔中的薄膜殼體之內(nèi)形成堅實的藥片。
成品藥片的尺寸是固定的，并且不取決于所轉(zhuǎn)移的粉末量，這是因為沖程長度是固定的，并且所提供的用來壓實粉末的作用力超過來實現(xiàn)全沖程所需的作用力。
薄膜切割工藝過程的描述壓實活塞最后0.5mm的移動使其進入壓板空腔的頂部。這樣就切割了薄膜，并因而將藥片從藥品形成于其上的薄膜片上切下來。
壓實活塞進入壓板空腔的動作是切割工藝的重要特征。與使用分開的壓縮及切割工藝的備選方法相比，這種方法產(chǎn)生來具有界限清晰的邊緣及總體形狀的藥片。
第二薄膜(在該工藝的第二部分中，形成于藥片的頂部上)的切割以類似的方式來實現(xiàn)，但是在這種情況下，切割工具是與壓板上的突起輪廓的外邊緣相接合以實現(xiàn)剪切的中空藥片形工具。
用于工藝定時的圖在圖18中顯示了整個工藝的定時圖110，以便有助于闡明熱成形、配料、壓實以及切割過程的事件順序。
在另一實施例中，如圖19A-19C和圖20A-20C所示，可以通過另一種方式來配置粉末配料及壓實單元。圖19A顯示了具有配料器粉末碗122以及配料器配料頭124的配料器120。在圖19B中更詳細地顯示了配料器粉末碗，其具有防堵塞器件126以及粉末調(diào)平器件或刮平器125。如圖19C中更詳細顯示，配料器粉末碗以恒定的順指針速度旋轉(zhuǎn)，并且粉末經(jīng)漏斗供給至配料器配料頭。配料器配料頭具有配料管128，以及用來旋轉(zhuǎn)配料器配料頭的旋轉(zhuǎn)頭127。配料管可以配置有用于在配料管內(nèi)預(yù)壓實粉末并且將粉末從管轉(zhuǎn)移到凹穴內(nèi)的內(nèi)搗固銷(未示出)。在使用時，配料器粉末碗以恒定的順時針速度旋轉(zhuǎn)，并且通過料斗系統(tǒng)為配料器粉末碗供應(yīng)粉末。粉末由配料刀設(shè)定到特定高度，并且配料頭在配料碗上旋轉(zhuǎn)。通過將管下降到配料器粉末碗內(nèi)達已知深度，來對配料管進行裝料。內(nèi)搗固將粉末稍微壓實成小片，以便避免溢出，并且便于在下一階段工藝過程中易于進行處置。通過預(yù)先壓實，將粉末夾持在管內(nèi)，但是，如果有需要，可以使用真空固持手段，即，對于非常細小的填充粉末而言(可以通過改變管下降到配料器粉末碗內(nèi)的深度，來改變填充量)。隨后，配料頭上升并旋轉(zhuǎn)通過大約180°，而達到圖20A-C所示并在下文中更詳細討論的配料單元130上方的某一位置。配料頭下降到配料單元空腔的頂部，并且使用內(nèi)搗固銷將略微預(yù)先壓實的小片從配料管轉(zhuǎn)移到配料單元的備用空腔中。在本實施例中，壓板具節(jié)距為十一點五毫米的十二個空腔。由于配料器不能實現(xiàn)這種節(jié)距，因此配料器配料頭具有六個管。這種情況的結(jié)果是，在配料器的兩個循環(huán)中，對配料單元進行裝料。在對配料單元進行卸料后，配料頭上升并在配料粉末碗上方旋轉(zhuǎn)，以準備用于下一個循環(huán)。
在圖20A-20C中顯示了配料單元130，并且如圖20A所示，在本實施例中配置有兩個安裝在轉(zhuǎn)子頭組件131上的配料單元130a、130b。轉(zhuǎn)子頭由伺服電動機驅(qū)動。圖20B更詳細地顯示了配料單元。各配料單元具有帶配料空腔134的配料滑架132，用于在從配料器配料頭的配料管中卸料后保持位粉末。配料單元還分別罩住壓實活塞82。氣壓缸136可以將滑架從裝料位置滑動到配料位置，并且反之亦然。可以通過由氣壓缸促動的精密定位銷來實現(xiàn)其在配料位置內(nèi)的最后定位。圖20C顯示了配料器配料頭在配料位置對配料單元130a進行裝料，并且配料單元130b準備向壓板22的凹穴48進行配料。配料器粉末管128將粉末充裝到滑架的空腔內(nèi)。轉(zhuǎn)子頭131旋轉(zhuǎn)配料單元130a、130b。配料單元130a采取配料位置，并對具有真空成形薄膜的凹穴進行配料。在壓實活塞接合并壓縮凹穴內(nèi)的粉末之后，如上文所述地切割薄膜。在這種情況發(fā)生的同時，另一配料單元130b正在由配料器進行裝料，以準備用于下一機器工作循環(huán)。在任何時候，一個配料單元處于粉末裝料位置，而另一個配料單元處于加工位置。
在另一實施例中，在部分包覆的小片上(即第一薄膜和粉末小片)上施加第二薄膜之前，涂布上膠水。圖21顯示了用于在部分包覆小片上濺射膠水而形成圖案或標記的噴墨組件140。可以使用絲網(wǎng)來露出部分包覆小片，并保護壓板22。
在另一實施例中，如圖22所示，真空噴嘴單元150應(yīng)用于壓板上，以便擾動壓板空腔內(nèi)的無用粉末。當真空噴嘴單元定向到空腔附近并且壓板罩152與壓板形成密封以便能夠進行清潔處理時，空氣就經(jīng)噴嘴而被迫進入壓板的空腔內(nèi)。
在另一實施例中，該裝置具有轉(zhuǎn)臺組件160，其用于在加工過程中保持住壓板，并將壓板從一個工位轉(zhuǎn)移到下一個工位。分度式驅(qū)動系統(tǒng)162在每個加工循環(huán)中將壓板旋轉(zhuǎn)90°。壓板可以通過帶有可固定在轉(zhuǎn)臺上的密封固定環(huán)的下壓板夾持組件164，而保持在轉(zhuǎn)臺內(nèi)。通過圖24所示的凸輪單元170從轉(zhuǎn)臺提升壓板，其中桿172將壓板提升離開轉(zhuǎn)臺，從動機構(gòu)174與壓板下活塞的底側(cè)相接觸，以便于移動，氣壓缸178提升和下降下活塞，并且氣壓缸176提升并下降壓板。將壓板從轉(zhuǎn)臺上提升開，以確保在加工過程中轉(zhuǎn)臺不受壓縮壓力的影響。利用這種配置，就可以同時在四個工位內(nèi)加工處理四個壓板。例如，第一工位可以進行配料、壓實以及部分包覆，第二工位可以將膠水噴墨涂布到部分包覆小片劑型的側(cè)壁上，第三工位可以將第二薄膜包覆施加到部分包覆小片劑型的相對側(cè)上并進行熨燙，而第四工位可以是壓板真空清潔工位，其利用噴氣和真空來脫開并吸出加工灰塵，以便清潔壓板。
利用這種配置，配料、壓實以及部分包覆的工位1工序開始于薄膜分度，裝料的配料單元130a旋轉(zhuǎn)通過180°而到達加工位置，而轉(zhuǎn)臺160分度通過90°而到達加工位置。壓板22由工位1的凸輪單元170使用例如TOX單元而提升離開轉(zhuǎn)臺(TOX是ToxPressotechnik GmbH & Co.KG在某些國家內(nèi)的商標)，并使用偏心凸輪將下活塞24設(shè)定到適當?shù)墓ぷ鞲叨龋⑶冶∧ど到M件下降。薄膜分度移動并且熱成形器100旋轉(zhuǎn)90°而到達加工位置。壓實組件將配料單元、熱成形單元薄膜以及壓板夾緊到一起，并且將薄膜熱成形到壓板空腔內(nèi)。利用空氣彈簧氣壓缸，壓實組件釋放并且配料單元上升。熱成形器返回到原位置，并且壓實組件將配料單元夾緊到壓板上。使用配料單元上的錐形銷以及壓板組件上的彈簧加載式錐形襯套，來實現(xiàn)精確定位。配料單元滑架132移動到配料位置，并對空腔134進行裝料。壓實活塞在一個動作內(nèi)將粉末壓縮到空腔內(nèi)以形成藥片以及接著切割薄膜，并且壓實組件釋放。使用例如空氣彈簧氣壓缸而使配料單元上升。當工位1的凸輪單元下降而準備轉(zhuǎn)臺分度移動時，薄膜升降器組件上升，從而從壓板上剝離掉無用薄膜，壓板回落到轉(zhuǎn)臺內(nèi)，從而增強來剝離效果，并且下活塞返回到原位置。在這種情況發(fā)生的同時，另一配料單元130b由準備下一個機器工作循環(huán)的配料器進行裝料，由于壓板空腔的緊密間隔，因而該機器工作循環(huán)分兩次執(zhí)行(對6個備用腔進行配料，隨后再對其余腔進行配料)。
利用噴墨器140的這種配置，向劑型側(cè)壁涂布膠水起始于轉(zhuǎn)臺160分度通過90°而到達加工位置。壓板由工位2的凸輪單元通過氣壓缸136而提升離開轉(zhuǎn)臺，并且使用噴墨器主體下側(cè)上的錐形銷定位以及壓板組件上的彈簧加載錐形襯套，來實現(xiàn)精確定位。使用偏心凸輪將下活塞24設(shè)定到適當?shù)牟僮鞲叨?，結(jié)果，藥片沿空腔上移到用于膠水涂布的合適水平面。印刷頭組件140的快速向外沖程開始向內(nèi)加工沖程的定位。恒定速度的向內(nèi)沖程使用印刷頭構(gòu)造向藥片涂布膠水圖案(標志)。當工位2的凸輪單元下降時，壓板落回轉(zhuǎn)臺內(nèi)，并且下活塞返回到原位置。轉(zhuǎn)臺準備土c的分度。
在本實施例中，轉(zhuǎn)臺160分度通過90°而到達加工位置，并且轉(zhuǎn)移臂旋轉(zhuǎn)通過90°而達到熨燙工具下方的位置。例如使用TOX單元的工位3凸輪單元，將壓板上升離開轉(zhuǎn)臺，并且使用偏心凸輪將下活塞設(shè)定到適當?shù)墓ぷ鞲叨?。熱成形器單?00的薄膜升降器下降，以便施加第二薄膜。利用空氣彈簧氣壓缸以及薄膜分度，轉(zhuǎn)移臂組件提升c型臂，以便與熨燙單元相配。熱成形器旋轉(zhuǎn)通過90°而到達加工位置，指形推進器組件將藥片推進熨燙工具內(nèi)。(藥片保持在熨燙工具中達一定時間間隔，例如45秒，其恰好小于機器的六個循環(huán))。頂部夾緊組件將熱成形單元夾緊到一起，并且轉(zhuǎn)移臂組件使用空氣彈簧氣壓缸來下降c型臂以便與熨燙單元脫離，并旋轉(zhuǎn)90°而到達原位置。薄膜熱成形在半成形藥片上，并且分度的熨燙單元到下一位置，頂部夾緊組件釋放并且熱成形器返回到原位置，并且指形推進器組件從熨燙工具抽出成品藥片并清空這排空腔陣列，以便準備對新一批藥片進行熨燙。轉(zhuǎn)移臂分度90°而到達壓板上方的切割位置，并且摘取頭執(zhí)行摘取及放置操作，以便將產(chǎn)品從機器中取出。頂部組件夾緊與下壓板組件的彈簧加載錐形襯套相配合的c型臂。最后，在頂部夾持組件沖程的端部執(zhí)行切割。頂部夾緊組件將c型臂、剝離器板188組件以及壓板夾持在一起。剝離器板188在熱成形器與部分包覆小片之間提供間隙，以確保在將第二薄膜熱成形到部分包覆小片上之前，熱成形器不會損壞壓實的小片，同時夾持和加熱(即預(yù)處理)第二薄膜。使用偏心凸輪將下活塞重新設(shè)定到最大高度，從而將藥片從下壓板上拉動或者推動/提升而進入包含在c型臂內(nèi)的硅樹脂墊片內(nèi)。在圖25A-E內(nèi)顯示了硅樹脂墊片180。該墊片具有孔182的陣列，以接受壓實粉末小片或藥片。如圖25B內(nèi)所顯示，孔為倒角的或漸縮的(即，藥片進入其中的孔184的直徑為例如7.6mm，而孔183的另一頂側(cè)的直徑為6.9mm)。墊片的這種構(gòu)造還在藥片上提供了熨燙作用。該墊片的材料是用于接受并保持藥片的柔性材料。由于該墊片與藥片接觸，因此這種材料還是食物/藥品等級的(例如，批準的FDA)。頂部夾緊組件保持轉(zhuǎn)移臂的c型臂向下，同時使用下壓板組件20的下活塞將切割的藥片從壓板20轉(zhuǎn)移到包含在c型臂中的硅樹脂藥片墊片180內(nèi)。在圖25C所示的藥片墊片180中，顯示了具有4mm側(cè)壁187a的藥片和具有3mm側(cè)壁187b的藥片。在加工過程中，藥片、部分包覆的壓實小片或類似物可由墊片轉(zhuǎn)移。圖25D顯示了轉(zhuǎn)移臂下降并且第二切割工具186從第二薄膜網(wǎng)上切出藥片，而圖25E顯示了下活塞將藥片推入轉(zhuǎn)移臂內(nèi)的藥品墊片中。頂部夾緊組件釋放薄膜升降組件，從剝離器板188和壓板上剝離掉無用的薄膜，并且轉(zhuǎn)移臂使用空氣彈簧氣壓缸來提升c型臂，以便脫離開薄膜以及薄膜升降器。當工位3的凸輪單元下降時，壓板回落到轉(zhuǎn)臺內(nèi)，增強來剝離效果，并且下活塞返回到原位置。轉(zhuǎn)移臂分度90°而到達原位置，并且下落的c型臂到達中間位置。
該實施例為壓板真空150清潔工位，其使用噴氣以及真空來分別驅(qū)逐和吸走NROBE灰塵。轉(zhuǎn)臺160分度通過90°而到達加工位置，開始操作。隨后，壓板22通過工位4的凸輪單元170而通過氣壓缸上升離開轉(zhuǎn)臺。最初，下活塞24停留在原位置，并且真空頭152下降以便與壓板相配合。抽真空過程開始，并且使用氣壓缸將下活塞設(shè)定到更高的工作高度，直到抽真空過程結(jié)束。當工位4的凸輪單元下降并且真空頭上升時，壓板回落到轉(zhuǎn)臺內(nèi)，并且下活塞返回到原位置。
可以理解，上述工藝過程以及裝置提供了優(yōu)點。應(yīng)該理解，本發(fā)明的這些特定實施例只是出于說明性目的，在不脫離所附權(quán)利要求所限定的本發(fā)明范圍的情況下，可以進行各種修改。
權(quán)利要求
1.一種用于形成被覆上薄膜的壓實粉末小片的裝置，包括具有凹穴的壓板，所述凹穴用于將真空成形薄膜接受到所述凹穴內(nèi)并接受粉末；以及包括用于壓實所述凹穴內(nèi)粉末的壓縮活塞的機械器具，所述壓縮活塞具有帶凹部的前工作面以及圍繞所述前工作面周邊的直角邊緣。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，所述凹穴具有由下活塞形成的底部，所述下活塞具有帶凹部的前工作面以及圍繞所述前工作面周邊的直角邊緣。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的裝置，其特征在于，所述下活塞的前工作面還包括至少兩個孔，以便允許在所述凹穴內(nèi)形成真空而用于所述薄膜的真空成形。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項所述的裝置，其特征在于，所述壓板還包括允許在所述壓板和所述薄膜之間形成真空的孔。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的裝置，其特征在于，圍繞所述凹穴的周邊在所述壓板中形成孔的陣列。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項所述的裝置，其特征在于，所述壓板還包括形成了所述凹穴周邊的凸起邊緣。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項所述的裝置，其特征在于，所述壓板還包括凹面，其限定了形成所述凹穴周邊的凸起邊緣。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項所述的裝置，其特征在于，所述壓縮活塞和所述凹穴之間的徑向間隙是所述薄膜厚度的幾分之一。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項所述的裝置，其特征在于，所述壓縮活塞和所述凹穴之間的徑向間隙至多為35微米。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的裝置，其特征在于，所述下活塞和所述凹穴之間的徑向間隙為所述薄膜厚度的幾分之一。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的裝置，其特征在于，所述下活塞和所述凹穴之間的徑向間隙至多為25微米。
12.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項所述的裝置，其特征在于，所述壓板還包括凹穴陣列。
13.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項所述的裝置，其特征在于，還包括用于預(yù)處理所述薄膜以便暫時性地夾持并加熱的器具，所述用于預(yù)處理所述薄膜的器具包括具有表面的加熱板，所述表面帶有孔陣列，其用于在所述加熱板和所述薄膜之間形成真空。
14.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項所述的裝置，其特征在于，還包括用于接受并夾持所述壓實粉末小片以便將所述壓實粉末小片輸送并釋放到預(yù)期位置的墊片。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的裝置，其特征在于，所述墊片包括孔，所述孔具有用于接受所述壓實粉末小片的接受側(cè)，以及出口側(cè)，所述接受側(cè)的直徑大于所述出口側(cè)的直徑。
16.一種用于形成被覆上薄膜的壓實粉末小片的裝置，包括用于暫時夾持并加熱所述薄膜的薄膜預(yù)處理器，所述薄膜預(yù)處理器包括加熱板，所述加熱板具有表面，所述表面帶有用于在所述加熱板和所述薄膜之間形成真空的孔陣列；具有凹穴的壓板，所述凹穴用于在真空狀態(tài)下將所在述預(yù)處理的薄膜接受到所述凹穴內(nèi)，并接受所述粉末；以及用于壓實所述凹穴內(nèi)粉末的機械器具。
17.一種用于形成被覆上薄膜的壓實粉末小片的裝置，包括包括凹穴陣列的壓板，所述凹穴用于將真空成形薄膜接受到所述凹穴內(nèi)，所述凹穴接受所述粉末，所述壓板包括至少一個靠近所述凹穴的孔，以便允許在所述壓板和所述薄膜之間形成真空；以及用于壓實所述凹穴內(nèi)粉末的機械器具。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的裝置，其特征在于，圍繞所述凹穴的周邊在所述壓板中形成了孔陣列。
19.一種用于形成被覆上薄膜的壓實粉末小片的裝置，包括包括凹穴陣列的壓板，所述凹穴用于將真空成形薄膜接受到所述凹穴內(nèi)，所述凹穴接受所述粉末，所述壓板具有位于各自形成了凹穴周邊的多個凸起邊緣輪廓之間的凹面；用于壓實所述凹穴內(nèi)粉末的機械器具；以及切割套筒，其可運動而與所述凸起邊緣輪廓形成干涉，以便切割支承于其上的薄膜。
20.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項所述的裝置，其特征在于，還包括用于在加工過程中保持所述壓板并轉(zhuǎn)移所述壓板的轉(zhuǎn)臺。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的裝置，其特征在于，所述轉(zhuǎn)臺包括四個壓板。
22.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項所述的裝置，其特征在于，還包括用于清潔所述壓板的真空器具。
23.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項所述的裝置，其特征在于，還包括用粉末對所述凹穴進行配料的配料器以及配料單元，所述配料器包括用于保持所述粉末的粉末料斗，并且包括配料頭，所述配料頭具有用于夾持住來自于所述粉末料斗的粉末并將所述粉末轉(zhuǎn)移到所述凹穴中的配料管。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的裝置，其特征在于，所述配料頭的配料管具有搗固銷，所述搗固銷處于所述配料管內(nèi)，以用于預(yù)壓實所述配料管內(nèi)的粉末并將所述粉末從所述配料管轉(zhuǎn)移到所述凹穴中。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的裝置，其特征在于，還包括配料單元，所述配料單元具有用于壓實的機械器具，以及用于從所述配料頭的配料管接受所述粉末并用所述粉末對所述凹穴進行配料的配料滑架，所述滑架可從裝料位置移動至配料位置。
26.一種用于形成包裹有薄膜的壓實粉末小片的裝置，包括具有凹穴的壓板，所述凹穴用于將第一真空成形薄膜接受到所述凹穴內(nèi)，并接受粉末；配料器具，其用于將所述粉末放置在適于壓實的位置，以便用粉末來壓實具有第一真空成形薄膜的凹穴內(nèi)的所述粉末；用于壓實所述粉末的壓實用機械器具；用于在加工過程中保持住所述壓板并且可旋轉(zhuǎn)以便將所述壓板從一個工位轉(zhuǎn)移到另一個工位的轉(zhuǎn)臺，一個工位用于將所述薄膜施加所述壓板的凹穴內(nèi)并壓實所述粉末以便部分地包覆所述壓實粉末，另一個工位用于將第二真空成形薄膜施加到所述部分包覆的壓實粉末上，以便用薄膜來完全包覆所述小片。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的裝置，其特征在于，所述配料器具將所述粉末放置在所述凹穴附近的適于用粉末來壓實具有第一真空成形薄膜的所述凹穴內(nèi)的所述粉末的位置處。
28.根據(jù)權(quán)利要求26或27所述的裝置，其特征在于，所述配料器具利用所述粉末對具有所述第一真空成形薄膜的所述凹穴進行配料。
29.根據(jù)權(quán)利要求26所述的裝置，其特征在于，還包括用于清潔所述壓板的真空器具，從而形成了另一個用于清潔所述壓板的工位。
30.根據(jù)權(quán)利要求26-29中任一項所述的裝置，其特征在于，所述轉(zhuǎn)臺內(nèi)的壓板數(shù)量與所述裝置內(nèi)的工位數(shù)量相符合。
31.根據(jù)權(quán)利要求26-30中任一項所述的裝置，其特征在于，所述轉(zhuǎn)臺包括四個用于加工的壓板。
32.根據(jù)權(quán)利要求26-31中任一項所述的裝置，其特征在于，所述裝置在所述壓實加工過程中包括用于將所述轉(zhuǎn)臺組件與壓實壓力隔離開的器具。
33.一種用于形成被覆上薄膜的壓實粉末小片的裝置，包括具有凹穴的壓板，所述凹穴用于將真空成形薄膜壓板接受到所述凹穴內(nèi)，并接受粉末；用于壓縮所述凹穴內(nèi)粉末的機械器具；以及用于接受并夾持所述壓實粉末小片以將所述壓實粉末小片輸送并釋放到預(yù)期位置的墊片。
34.根據(jù)權(quán)利要求32所述的裝置，其特征在于，所述墊片包括孔，所述孔具有用于接受所述壓實粉末小片的接受側(cè)，以及出口側(cè)，所述接受側(cè)的直徑大于所述出口側(cè)的直徑。
35.根據(jù)權(quán)利要求32或33所述的裝置，其特征在于，所述墊片包括用于接受一個以上壓實粉末小片的孔陣列。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于形成被覆上薄膜(1)的壓實粉末小片(7)的裝置和方法。優(yōu)選機械式地壓實粉末(6)，并通過由此而被壓實的粉末表面附近的真空或壓力差，來對優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素的薄膜(1)成形，從而對例如藥物的粉末(6)進行壓實并包覆，以產(chǎn)生壓實粉末小片(7)。
文檔編號B65G17/32GK1882303SQ200480034166
公開日2006年12月20日 申請日期2004年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月24日
發(fā)明者J·特克, C·默伍德, M·丹, S·R·凱塞爾, I·波維, M·古德 申請人:生物進展技術(shù)有限公司