專(zhuān)利名稱(chēng)：小瓶的制備方法和系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
所描述的實(shí)施方式通常涉及用于小瓶(vial)制備的方法和系統(tǒng)。一些實(shí)施方式涉及含有在溶液中的對(duì)氧敏感的物質(zhì)的小瓶的制備。
背景技術(shù)：
在密封的小瓶?jī)?nèi)以凍干粉的形式提供一些藥物制劑用于在將該制劑給予患者之前與液體混合。凍干制劑與其載體液體的混合包括利用帶有針頭的注射器(針頭刺穿密封住小瓶開(kāi)口的塞子)將液體注入小瓶中。然后將混合的制劑吸出，轉(zhuǎn)移至另一個(gè)載體容器中，如用于將液體輸送至患者中的待懸掛密封袋。制劑的凍干通常在特定的凍干裝置中進(jìn)行，該凍干裝置在低溫和低壓下將液體形式的制劑凍結(jié)，例如在約0.05mbar和約-10° C下，并通過(guò)升華將制劑轉(zhuǎn)變?yōu)閮龈尚问健龈裳b置通常包括冷凝器，以冷凝從制劑中升華的水蒸氣。在一些情況下，優(yōu)選溶液制劑。然而，一些溶液是對(duì)氧敏感的，由于不能在封閉小瓶之前從小瓶的頂部空間除去足夠的氧氣以及溶液中的溶解氧，制劑可以經(jīng)受穩(wěn)定性問(wèn)題。期望的是提出或改進(jìn)與目前的制備方法和系統(tǒng)相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)缺點(diǎn)或缺陷，或至少提供其有用的替代。

發(fā)明內(nèi)容
一些實(shí)施方式涉及一種制備方法，包括:將多個(gè)小瓶置于溫度控制的環(huán)境中，其中，多個(gè)小瓶的每一個(gè)在其中具有一定體積的物質(zhì)，并且每一個(gè)在其中限定了未填充的體積，每個(gè)小瓶具有部分插入小瓶的開(kāi)口中的塞子，以便氣體能夠在未填充的體積和外部體積之間轉(zhuǎn)移；向環(huán)境施加真空，以將環(huán)境和每個(gè)小瓶的未填充的體積中的壓力降低至第一壓力水平；向環(huán)境排放惰性氣體，以將環(huán)境和每個(gè)小瓶的未填充的體積中的壓力提高至第二壓力水平；在第二壓力水平下，使小瓶在環(huán)境中靜置預(yù)定的時(shí)間段；重復(fù)至少一次施加、排放和靜置；以及在重復(fù)之后，將塞子完全插入每個(gè)開(kāi)口中以密封每個(gè)小瓶。在重復(fù)之后和完全插入之前，該方法可以進(jìn)一步包括重復(fù)一次僅施加和排放。在完全插入之后，該方法可以進(jìn)一步包括用蓋將每個(gè)小瓶蓋住，以將所述塞子保持在每個(gè)小瓶中。置于可以包括將小瓶置于凍干裝置中。在施加之前，該方法可以進(jìn)一步包括將環(huán)境的溫度控制為或約為溫度設(shè)定點(diǎn)。溫度設(shè)定點(diǎn)可以是第一溫度設(shè)定點(diǎn)，在排放之后，該方法可以進(jìn)一步包括將環(huán)境溫度控制為或約為不同于第一溫度設(shè)定點(diǎn)的第二溫度設(shè)定點(diǎn)。該溫度的控制可以與施加、排放和靜置一起重復(fù)。例如，當(dāng)使用單獨(dú)的溫度設(shè)定點(diǎn)時(shí)，該方法可以包括，在重復(fù)施加、排放和靜置的同時(shí)，重復(fù)地將環(huán)境的溫度控制為或約為溫度設(shè)定點(diǎn)。當(dāng)使用不同的第一和第二溫度設(shè)定點(diǎn)時(shí)，重復(fù)可以包括在施加真空之前重復(fù)地將溫度控制為或約為第一溫度設(shè)定點(diǎn)，以及在排放之后、在靜置之前或期間重復(fù)地將溫度控制為或約為第二溫度設(shè)定點(diǎn)。該方法可以包括以下各項(xiàng)中的至少一個(gè):第一溫度設(shè)定點(diǎn)小于約10° C，可選地小于約8° C，可選地約5° C;以及第二溫度設(shè)定點(diǎn)在約17° C至約26° C之間。第一溫度設(shè)定點(diǎn)可以等于或低于物質(zhì)的凍結(jié)溫度，在這樣的情況下，第一壓力水平可以在約0.0OOlmbar至約IOmbar之間。該方法可以進(jìn)一步包括在或約在第二溫度設(shè)定點(diǎn)下，使小瓶在環(huán)境中靜置另一個(gè)預(yù)定的時(shí)間段。另一個(gè)時(shí)間段可以在約15分鐘至約45或60分鐘之間，可選地在約25至約35分鐘之間，可選地約30分鐘。當(dāng)?shù)谝粶囟仍O(shè)定點(diǎn)大于凍結(jié)溫度時(shí)，第一壓力水平可以大于約IOmbar且小于約500mbar,可選地在約IOmbar至約300mbar之間。第二壓力水平可以在約800mbar至約IOOOmbar之間。第二壓力水平可以在約900mbar至950mbar之間。置于可以在環(huán)境壓力下進(jìn)行。施加、排放和靜置的重復(fù)可以進(jìn)行至少2次。施加、排放和靜置的重復(fù)可以進(jìn)行至少8次。重復(fù)可以進(jìn)行許多次以有效地將物質(zhì)的溶解氧含量降低至約0.4%或更低。重復(fù)可以進(jìn)行許多次以有效地將未填充的體積中的氧氣含量降低至小于或等于約1%。重復(fù)可以進(jìn)行許多次以有效地將未填充的體積中的氧氣含量降低至約0.01%至約0.6%之間。在施加之前，未填充的體積可以包含基本上大氣水平的氧氣的和/或物質(zhì)可以包含基本上大氣水平的溶解氧。預(yù)定的時(shí)間段可以在約15分鐘至約45或60分鐘之間，可選地在約25分鐘至約35分鐘之間。液體形式的物質(zhì)可以包括對(duì)氧敏感的溶液。液體形式的物質(zhì)可以是無(wú)揮發(fā)性組分的含水溶液。液體形式的物質(zhì)在溫度為約1° C至約26° C之間和在壓力為約IOmbar至IOOOmbar之間可以是穩(wěn)定的。一些實(shí)施方式涉及一種制備方法，包括:用預(yù)定體積的液體填充多個(gè)小瓶，使得在每個(gè)小瓶中保留未填充的體積；將塞子部分插入每個(gè)小瓶的開(kāi)口，以便氣體能夠在小瓶的未填充的體積和外部體積之間轉(zhuǎn)移；將小瓶置于在其中溫度固定在選定的溫度的環(huán)境中；向環(huán)境施加真空，以將環(huán)境和每個(gè)小瓶的未填充的體積中的壓力降低至第一壓力水平；向環(huán)境排放惰性氣體，以將環(huán)境和每個(gè)小瓶的未填充的體積中的壓力提高至第二壓力水平；在第二壓力水平下，使小瓶在環(huán)境中靜置預(yù)定的時(shí)間段；重復(fù)至少一次施加、排放和靜置；以及
在重復(fù)之后，將塞子完全插入每個(gè)開(kāi)口中以密封每個(gè)小瓶。在完全插入之前，該方法可以進(jìn)一步包括重復(fù)一次僅施加和排放。在完全插入之后，該方法可以進(jìn)一步包括用蓋密封每個(gè)小瓶，以將塞子保持在每個(gè)小瓶中。置于可以包括將小瓶置于限定了環(huán)境的凍干裝置中。選定的溫度可以是室溫左右。選定的溫度可以在約17° C至約26° C之間，例如包括 18、19、20、21、22、23、24 和 25° C。第一壓力水平可以在約200mbar至約500mbar之間，可選地在約300mbar至約35Ombar之間。第二壓力水平可以在約800mbar至約IOOOmbar之間，可選地在約900mbar至約950mbar之間。使用熱導(dǎo)真空規(guī)(thermal conductivity gauge)測(cè)定這些壓力水平(和整個(gè)說(shuō)明書(shū)涉及的壓力水平)?？梢栽诃h(huán)境壓力/大氣壓下進(jìn)行填充、部分插入和置于。在施加之前，未填充的體積可以包含基本上大氣水平的氧氣，液體可以包含基本上大氣水平的溶解氧。施加、排放和靜置的重復(fù)可以進(jìn)行至少2次。在一些實(shí)施方式中，施加、排放和靜置的重復(fù)可以進(jìn)行至少8次?？梢赃M(jìn)行重復(fù)直到未填充的體積中氧氣含量小于或等于約1%。在一些實(shí)施方式中，可以進(jìn)行重復(fù)直到未填充的體積中氧氣含量在約0.5%至約0.6%之間。在一些實(shí)施方式中，可以進(jìn)行重復(fù)直到液體的溶解氧含量小于或等于0.4%。預(yù)定的時(shí)間段可以在約15分鐘至約45或60分鐘之間。在一些實(shí)施方式中，預(yù)定的時(shí)間段可以在約25分鐘至約35分鐘之間，可選地約30分鐘。液體可以包括對(duì)氧敏感的溶液。液體可以進(jìn)一步包括無(wú)揮發(fā)性組分的含水溶液。溶液在溫度為約17° C至約26° C之間和在壓力為約200mbar至IOOOmbar之間可以是穩(wěn)定的(至少在所描述的制備過(guò)程期間)。一些實(shí)施方式涉及制備方法，包括:用預(yù)定體積的液體填充多個(gè)小瓶，使得在每個(gè)小瓶中保留未填充的體積；將塞子部分插入每個(gè)小瓶的開(kāi)口中，以便氣體能夠在小瓶的未填充的體積和外部體積之間轉(zhuǎn)移；將小瓶置于溫度控制的環(huán)境中；向環(huán)境施加真空，以將環(huán)境和每個(gè)小瓶的未填充的體積中的壓力降低至第一壓力水平；向環(huán)境排放惰性氣體，以將環(huán)境和每個(gè)小瓶的未填充的體積中的壓力提高至第二壓力水平；在第二壓力水平下，使小瓶在環(huán)境中靜置預(yù)定的時(shí)間段；重復(fù)至少一次施加、排放和靜置；以及在重復(fù)之后，將塞子完全插入每個(gè)開(kāi)口中以密封每個(gè)小瓶。在完全插入之前，該方法可以進(jìn)一步包括重復(fù)一次僅施加和排放。在完全插入之后，該方法可以進(jìn)一步包括用蓋將每個(gè)小瓶蓋住，以將塞子保持在每個(gè)小瓶中。置于可以包括將小瓶置于凍干裝置中。在施加之前，該方法可以進(jìn)一步包括將環(huán)境溫度控制為或約為溫度設(shè)定點(diǎn)。溫度設(shè)定點(diǎn)可以是第一溫度設(shè)定點(diǎn)，在排放之后，該方法可以進(jìn)一步包括將環(huán)境溫度控制為或約為不同于第一溫度設(shè)定點(diǎn)的第二溫度設(shè)定點(diǎn)。重復(fù)可以包括重復(fù)將溫度控制為或約為第一和第二溫度設(shè)定點(diǎn)不同的次數(shù)。第一溫度設(shè)定點(diǎn)可以高于凍結(jié)溫度且小于約10° C、12° C或15° C，可選地在約3° C至約8° C之間，可選地約5° C。第二溫度設(shè)定點(diǎn)可以在約17° C至約26° C之間。第一壓力水平可以在約IOmbar至約500mbar之間，可選地在約40mbar至約300mbar之間。第二壓力水平可以在約800mbar至約IOOOmbar之間,在一些實(shí)施方式中，在約900mbar至約950mbar之間。填充、部分插入和置于中的至少一個(gè)可以在環(huán)境壓力下進(jìn)行。施加、排放和靜置的重復(fù)可以進(jìn)行至少2次。施加、排放和靜置的重復(fù)可以進(jìn)行至少8次或至少12次。重復(fù)可以進(jìn)行許多次以有效地將液體的溶解氧含量降低至約0.4%或更低。重復(fù)可以進(jìn)行許多次以有效地將未填充體積中的氧氣含量降低至小于或等于約1%。重復(fù)可以進(jìn)行許多次以有效地將未填充體積中的氧氣含量降低至約0.01%至約0.6%之間。在施加之前，未填充的體積可以包含基本上大氣水平的氧氣的和/或液體可以包含基本上大氣水平的溶解氧。預(yù)定的時(shí)間段可以在約15分鐘至約45或60分鐘之間，在一些實(shí)施方式中，在約25分鐘至約35分鐘之間。液體可以包括對(duì)氧敏感的溶液。液體可以是無(wú)揮發(fā)性組分的含水溶液。在溫度為約1° C至約26° C之間和在壓力為約IOmbar至IOOOmbar之間，液體可以是穩(wěn)定的。一些實(shí)施方式涉及凍干裝置的應(yīng)用，以通過(guò)包括以下步驟的方法制備多個(gè)含有液體的被塞住的小瓶:將多個(gè)包含液體的小瓶置于凍干裝置的封閉的室中，每個(gè)小瓶上設(shè)置有部分插入該小瓶的開(kāi)口中的塞子，以便氣體能夠在小瓶的未填充的內(nèi)部體積和外部體積之間轉(zhuǎn)移；控制凍干裝置，以在室中基本保持高于凍結(jié)溫度的選定的溫度；向該室施加真空，以將該室和每個(gè)小瓶的未填充的體積中的壓力降低至第一壓力水平；向該室排放惰性氣體，以將該室和每個(gè)小瓶的未填充的體積中的壓力提高至第二壓力水平；在第二壓力水平下，使小瓶在該室中靜置預(yù)定的時(shí)間段；重復(fù)至少一次施加、排放和靜置；以及在重復(fù)之后，將部分插入的塞子完全插入每個(gè)小瓶的開(kāi)口中以密封每個(gè)小瓶。一些實(shí)施方式涉及凍干裝置的使用，以通過(guò)包括以下步驟的方法制備多個(gè)包含物質(zhì)的被塞住的小瓶:將多個(gè)包含物質(zhì)的小瓶置于凍干裝置的封閉的室中，每個(gè)小瓶上設(shè)置有部分插入該小瓶的開(kāi)口的塞子，以便氣體能夠在小瓶的未填充的內(nèi)部體積和外部體積之間轉(zhuǎn)移；向該室施加真空，以將該室和每個(gè)小瓶的未填充的體積中的壓力降低至第一壓力水平；向該室排放惰性氣體，以將該室和每個(gè)小瓶的未填充的體積中的壓力提高至第二壓力水平；在第二壓力水平下，使小瓶在該室中靜置預(yù)定的時(shí)間段；
重復(fù)至少一次施加、排放和靜置；以及在重復(fù)之后，將部分插入的塞子完全插入每個(gè)小瓶的開(kāi)口中以密封每個(gè)小瓶?？刂瓶梢园刂苾龈裳b置以在第一時(shí)間段基本保持在第一選定的溫度，以及在第二時(shí)間段基本保持在第二選定的溫度，其中第一選定的溫度不同于第二選定的溫度。第二時(shí)間段可以在靜置期間發(fā)生。第一時(shí)間段可以在施加之前和/或期間發(fā)生。第一選定的溫度可以高于或低于凍結(jié)溫度，但是小于約10、12或15度，第二選定的溫度可以在約17度至約26度之間。最初可以將小瓶放置在該室中垂直間隔的水平擱板(支架，shelf)上，通過(guò)將擱板彼此垂直壓緊，可以將塞子完全插入小瓶中?？梢圆皇褂脙龈裳b置的冷凝器并且可以將其隔離。凍干裝置的應(yīng)用，在完全插入之前，可以包括重復(fù)一次施加和排放而不靜置。當(dāng)使用凍干裝置時(shí)選定的靜置溫度可以是室溫左右。選定的溫度可以包括在約17° C至約26° C之間的溫度，可選約18° C至約25° C之間，優(yōu)選約20° C至約25° C之間，可能地在約22° C至約24° C之間。在凍干裝置的應(yīng)用中，第一壓力水平可以在約IOmbar至約500mbar之間，可選地約40或50mbar至約300mbar之間。第二壓力水平可以在約800mbar至約IOOOmbar之間，可選地在約900mbar至約950mbar之間。當(dāng)在施加之前裝置或小瓶中的溫度是凍結(jié)溫度以下(即，當(dāng)物質(zhì)凍結(jié)時(shí))時(shí)，在施加期間的第一壓力水平可以選擇為低于當(dāng)物質(zhì)處于液態(tài)時(shí)的壓力。從而，在這種情況下，第一壓力水平可以低至0.0OOlmbar至IOmbar。然而,如此低的壓力水平將無(wú)益于保持小瓶中的液體，因此要避免用于非凍結(jié)的物質(zhì)。一些實(shí)施方式涉及凍干裝置的應(yīng)用，其中，填充、部分插入和置于中的至少一個(gè)在環(huán)境壓力下進(jìn)行。施加、排放和靜置的重復(fù)可以進(jìn)行至少2次。在一些實(shí)施方式中，施加、排放和靜置的重復(fù)可以進(jìn)行至少8次。重復(fù)可以包括重復(fù)控制。凍干裝置的應(yīng)用可以包括進(jìn)行重復(fù)直到未填充的體積中氧氣含量小于約1%。重復(fù)可以進(jìn)行直到未填充的體積中的氧氣含量在約0.01%至約0.6%之間和/或液體或凍結(jié)形式的物質(zhì)中的溶解氧含量小于或等于0.4%。凍干裝置的應(yīng)用的一些實(shí)施方式，在施加之前可以包括含有基本上大氣水平的氧氣的未填充的體積。在施加之前，液體或凍結(jié)形式的物質(zhì)可以包含基本上大氣水平的溶解氧。在一些實(shí)施方式中，預(yù)定的時(shí)間段、第一時(shí)間段和/或第二時(shí)間段可以在約15分鐘至約45或60分鐘之間。在一些實(shí)施方式中，預(yù)定的時(shí)間段、第一時(shí)間段和/或第二時(shí)間段可以在約25分鐘至約35分鐘之間。第二時(shí)間段可以是預(yù)定的時(shí)間段。在凍干裝置的應(yīng)用的一些實(shí)施方式中，液體形式的物質(zhì)可以包括對(duì)氧敏感的溶液。在一些實(shí)施方式中，液體形式的物質(zhì)可以是無(wú)揮發(fā)性組分的含水溶液。液體形式的物質(zhì)在溫度為約I° C至約26° C之間和在壓力為約IOmbar至IOOOmbar之間可以是穩(wěn)定的(至少在所描述的制備過(guò)程期間)。一些實(shí)施方式涉及本文中所描述的改進(jìn)的凍干裝置以及包括這些裝置的小瓶制備系統(tǒng)。一些實(shí)施方式涉及具體配置的系統(tǒng)和/或裝置(無(wú)論是否可用于凍干)，以進(jìn)行所描述的方法。一些實(shí)施方式涉及通過(guò)所描述的方法產(chǎn)生的和/或根據(jù)所描述的凍干裝置的應(yīng)用產(chǎn)生的小瓶。一些實(shí)施方式涉及一種小瓶，包括:具有瓶頸和由該瓶頸限定的單獨(dú)開(kāi)口的本體；部分容納在開(kāi)口中并密封該開(kāi)口的塞子；由本體和塞子容納的液體，該液體包括對(duì)氧敏感的制劑；以及在本體、液體和塞子之間限定的頂部空間；其中，塞子具有至少一個(gè)容納在開(kāi)口中的突出部，其中，該突出部限定了至少一個(gè)間隙或縫隙，當(dāng)突出部部分插入開(kāi)口中時(shí)，該至少一個(gè)間隙或縫隙使氣體能夠在小瓶的頂部空間和外部體積之間轉(zhuǎn)移。液體可以是無(wú)揮發(fā)性組分的含水溶液。在溫度為約1° C至約26° C之間和在壓力為約IOmbar至IOOOmbar之間，液體可以是穩(wěn)定的。頂部空間的氧氣含量可以小于或等于約1%。頂部空間的氧氣含量可以在約0.01%至約0.6%之間。液體中的溶解氧含量可以約為0.4%或更低。小瓶可以進(jìn)一步包括密封以將塞子保持在瓶頸上的蓋?？梢栽O(shè)置塞子和小瓶本體，因此，當(dāng)塞子完全插入開(kāi)口中時(shí)，圓盤(pán)形的頂部覆蓋在開(kāi)口周?chē)倪吘壣?，至少一個(gè)間隙通過(guò)邊緣完全封閉，從而密封小瓶，阻止未填充的體積和外部體積之間的氣體轉(zhuǎn)移。一些實(shí)施方式涉及一種小瓶,包括:具有瓶頸和由該瓶頸限定的單獨(dú)開(kāi)口的本體；部分容納在開(kāi)口中并密封該開(kāi)口的塞子；由本體和塞子容納的物質(zhì)，該物質(zhì)包括對(duì)氧敏感的制劑；以及在本體、物質(zhì)和塞子之間限定的頂部空間；其中，塞子具有至少一個(gè)容納在開(kāi)口中的突出部，其中，該突出部限定了至少一個(gè)間隙或縫隙，當(dāng)突出部部分插入開(kāi)口中時(shí)，該至少一個(gè)間隙或縫隙使得氣體能夠在小瓶的頂部空間和外部體積之間轉(zhuǎn)移。物質(zhì)可以處于液態(tài)或凍結(jié)態(tài)。處于液態(tài)的物質(zhì)可以是無(wú)揮發(fā)性組分的含水溶液。處于液態(tài)的物質(zhì)在溫度為約1° C至約26° C之間和在壓力為約IOmbar至IOOOmbar之間可以是穩(wěn)定的。


圖1是用于制備根據(jù)所描述的實(shí)施方式的小瓶的系統(tǒng)的示意圖；圖2A是在塞子部分插入由小瓶的瓶頸限定的開(kāi)口之前的小瓶和塞子的剖視圖；圖2B是塞子部分插入小瓶開(kāi)口中的小瓶和塞子的剖視圖；圖3是根據(jù)一些實(shí)施方式的小瓶的制備方法的流程圖；圖4是對(duì)于利用5mL小瓶的系列實(shí)驗(yàn),測(cè)定的在小瓶頂部空間中的氧氣含量百分比的曲線圖；圖5是對(duì)于利用20mL小瓶的系列實(shí)驗(yàn)，測(cè)定的在小瓶頂部空間中的氧氣含量百分比的曲線圖；圖6是根據(jù)一些實(shí)施方式的小瓶制備的替換方法的流程具體實(shí)施方式
所描述的實(shí)施方式通常涉及用于小瓶制備的方法和系統(tǒng)。一些實(shí)施方式涉及含有在溶液中的對(duì)氧敏感的物質(zhì)的小瓶的制備。本文中通過(guò)實(shí)施例而不限制地，參照附圖，特別是圖1、圖2A、圖2B、圖3和圖6描述了所示出的實(shí)施方式。現(xiàn)在參考圖1，進(jìn)一步詳細(xì)地描述凍干裝置100。凍干裝置100通?？梢赃M(jìn)行冷凍干燥功能以凍干包含在置于該裝置的室內(nèi)的小瓶中的溶液。然而，對(duì)于本實(shí)施方式，凍干裝置100不是用于這種凍干過(guò)程，并且不冷凍干燥在小瓶?jī)?nèi)的溶液。更確切地，凍干裝置100中在由裝置100的殼體110限定的室112內(nèi)的擱板122上包含有多個(gè)小瓶120，并且小瓶120保持在高于凍結(jié)的溫度下，在一些情況下為室溫左右或其附近的范圍，如約17° C至約26° C之間，可選地約20° C至約25° C之間。在一些實(shí)施方式中，在部分過(guò)程期間，將室112控制在高于凍結(jié)溫度，且低于約10、12或15° C，可選地約3° C至8° C，可選地約5° C的較低的溫度范圍內(nèi)。凍干裝置100可以包括用于小瓶制備的較大系統(tǒng)的部分，如包括小瓶裝料設(shè)備、塞子(部分)插入設(shè)備和小瓶壓蓋設(shè)備的自動(dòng)化小瓶制備系統(tǒng)，連同合適的小瓶傳送設(shè)備，以在這種設(shè)備之間傳送小瓶作為整個(gè)制備過(guò)程的部分。在一些實(shí)施方式中，可以不將裝置100配置為凍干裝置，但是可以替代地包括特定用途的設(shè)備，具體配置以實(shí)現(xiàn)本文中描述的功能。從而，本文中描述的一些實(shí)施方式包括不是特別配置用于凍干的裝置，應(yīng)當(dāng)理解本文中描述的與凍干裝置100有關(guān)的功能和部件包括在不進(jìn)行凍干的裝置100的一些實(shí)施方式中。凍干裝置100也包括壓力傳感器114，以感測(cè)室112內(nèi)的壓力水平，以及溫度傳感器116，以感測(cè)室112內(nèi)的溫度。例如，壓力傳感器114可以包括導(dǎo)熱性皮拉尼真空規(guī)。其他形式的壓力傳感器可以用于測(cè)定室112中的壓力水平，但是可以需要改變這種傳感器的單元和/或基礎(chǔ)參考值以符合本文中描述的壓力數(shù)值。凍干裝置100進(jìn)一步包括自動(dòng)化的控制系統(tǒng)130，用于接收與壓力和溫度傳感器
114、116的輸出相應(yīng)的數(shù)據(jù)信號(hào)。控制系統(tǒng)130使用這些數(shù)據(jù)信號(hào)，以確保在小瓶制備過(guò)程期間達(dá)到合適的壓力和溫度設(shè)定點(diǎn)?？刂葡到y(tǒng)130可以包括計(jì)算機(jī)，該計(jì)算機(jī)運(yùn)行軟件并且具有合適的接口部件(interface component),以接收用戶輸入,接收和處理檢測(cè)信號(hào)并且對(duì)所描述的各種裝置部件進(jìn)行控制。控制系統(tǒng)130可以包括與計(jì)算機(jī)通信和/或?qū)τ?jì)算機(jī)響應(yīng)的一種或多種另外的控制部件，以更直接地與各種與裝置100相關(guān)的系統(tǒng)部件相互作用。凍干裝置100進(jìn)一步包括無(wú)菌的、經(jīng)過(guò)濾的惰性氣體源132，如氮?dú)?，真空?34和可調(diào)節(jié)溫度的流體供給136。從惰性氣體源132至室112的惰性氣體供給在運(yùn)行現(xiàn)有控制軟件(如通?？梢詮膬龈裳b置供應(yīng)商處獲得)的控制系統(tǒng)130的控制下進(jìn)行。由控制系統(tǒng)130控制的壓力調(diào)節(jié)器(未顯示)可以連接在惰性氣體源132和室112中間，以控制將惰性氣體排入室112中的壓力和流速。例如，可以通過(guò)控制系統(tǒng)130設(shè)置壓力調(diào)節(jié)器，以在壓力約為I至1.5bar下，將惰性氣體供給至室112中。同樣，真空泵134在控制系統(tǒng)130的控制下運(yùn)行，以從室112中排出氣體，引起室112內(nèi)的壓力水平降低至通過(guò)用戶結(jié)構(gòu)輸入至控制系統(tǒng)而設(shè)定的壓力水平?？烧{(diào)節(jié)溫度的流體供給136在控制系統(tǒng)130的控制下運(yùn)行，以在設(shè)定溫度下將流體(如油)提供至支持小瓶120的擱板122。由可調(diào)節(jié)溫度的流體供給136經(jīng)由連接至各自擱板122的多個(gè)供給管138將設(shè)定溫度的流體提供至擱板122。從而，擱板122提供用于控制小瓶120的溫度、以及在某種程度上室112內(nèi)的室環(huán)境的溫度的裝置?？梢蕴峁┝硗獾臏囟瓤刂蒲b置(如另外的加熱/冷卻裝置)，以更直接地控制室112內(nèi)的環(huán)境溫度。如果使用先前存在的凍干裝置作為描述的實(shí)施方式的凍干裝置100，那么它可以包括連接至殼體110的冷凝器118。為了該目的，在描述的工藝中是不希望使用這樣的冷凝器118的，而且優(yōu)選不用冷凝器118。設(shè)計(jì)冷凝器是為了通過(guò)溫差(-75° C)將蒸汽引至室夕卜，但是由于制劑是溶液形式，所以不希望將蒸汽從室中引出，因?yàn)檫@將增加制劑的蒸發(fā)。已發(fā)現(xiàn)利用所描述的方法和系統(tǒng)，溶液的蒸發(fā)可以在0.3-0.4%附近。蒸發(fā)速率的升高可以導(dǎo)致對(duì)制劑的不良影響。凍干裝置100進(jìn)一步包括用于豎直移動(dòng)擱板122以將擱板分開(kāi)或壓緊的裝置。在所描述的實(shí)施方式中，擱板122的移動(dòng)可以受到直接或間接地作用于擱板122上的一個(gè)或多個(gè)液壓移動(dòng)裝置124的影響。如以下進(jìn)一步詳細(xì)地描述的，垂直壓緊擱板122用于向部分插入小瓶120中的塞子施加壓力以使其完全插入小瓶120中?，F(xiàn)在參考圖2A和圖2B,進(jìn)一步詳細(xì)地描述和不出塞子和小瓶120的設(shè)置。每個(gè)小瓶120都是普通的常規(guī)形式，具有普通的圓柱本體，包括底部、側(cè)壁220和具有由稍變厚(相對(duì)于壁220)的環(huán)形邊緣或頂部222限定的開(kāi)口 225的瓶頸。當(dāng)側(cè)壁220內(nèi)包含液體制劑230時(shí)，限定了液體230的表面和開(kāi)口 225之間的頂部空間232。在大氣條件下，該頂部空間通常包括大氣水平的氧氣，當(dāng)液體230是對(duì)氧敏感的制劑時(shí)，期望將氧氣從頂部空間232中除去。液體可以包含無(wú)揮發(fā)性組分的含水溶液且其在溫度為約1° C至約26° C之間和在壓力為約IOmbar至IOOOmbar之間是穩(wěn)定的(至少在所描述的制備過(guò)程期間)。通過(guò)實(shí)施例，在沒(méi)有限制的情況下，液體制劑可以適合用作藥物組合物并可以包含對(duì)氧敏感的癌癥治療制劑、對(duì)氧敏感的心臟血管治療制劑、對(duì)氧敏感的麻醉制劑、對(duì)氧敏感的疼痛控制制劑或?qū)ρ趺舾械目股刂苿?。每個(gè)塞子210是由橡膠或其他合適材料組成的常用類(lèi)型，塞子的頂部210通常是圓盤(pán)形的并且具有一對(duì)向下的突出部212，在其間限定了直的徑向狹槽或間隙215。從而，徑向間隙215沿著直徑線延長(zhǎng)，貫穿了否則將為從圓盤(pán)形頂部向下延伸的圓柱形凸臺(tái)(凸起，boss )。向下的突出部212類(lèi)似于相對(duì)設(shè)置在徑向間隙215兩邊的圓弓形，如在圖2A和圖2B中示出的。塞子210的實(shí)施方式可以包括在一個(gè)或多個(gè)向下的突出部212中形成的始于圓盤(pán)形的頂部的一個(gè)或多個(gè)縫隙215。當(dāng)部分插入塞子210并在所描述的溫度和壓力條件下時(shí)，與使得氣體能夠在頂部空間232和外部體積(即，室112)之間進(jìn)行充分轉(zhuǎn)移的至少一個(gè)縫隙215相比，多個(gè)縫隙215的設(shè)置是次要的。塞子210的一些實(shí)施方式可以利用單個(gè)加寬的縫隙215，而不是設(shè)置為限定間隙或狹槽的兩端的兩個(gè)相對(duì)的縫隙215。用于容納液體230的小瓶120可以是玻璃或玻璃類(lèi)的小瓶，或者可從不同供應(yīng)商(例如，包括Nuova Ompi或Daikyo Seiko)處商購(gòu)的其他合適的無(wú)菌透明小瓶。此外,塞子210可以是合適的商購(gòu)的人造橡膠(彈性體,elastomeric)塞子,如由Daikyo Seiko, Ltd或West Pharmaceutical Services, Inc.制造或經(jīng)銷(xiāo)的那些。如上所述，在一些實(shí)施方式中，塞子210可以限定單獨(dú)的縫隙215，或在其他實(shí)施方式中限定多個(gè)縫隙215。
圖2A示出剛好在塞子210部分插入開(kāi)口 225之前的小瓶120，而圖2B示出塞子210部分插入開(kāi)口 225時(shí)的小瓶120。進(jìn)行塞子210的部分插入以便兩個(gè)突出部212之間的徑向間隙215僅被邊緣部分封閉，從而使得氣體能夠在頂部空間232和小瓶120的外部體積之間流動(dòng)。在部分插入的狀態(tài)下，突出部212和邊緣222內(nèi)表面之間有摩擦。根據(jù)如下描述的圖3相關(guān)的過(guò)程，該設(shè)置使得能夠排除頂部空間232內(nèi)的氣體(如氧氣)，隨后用惰性氣體(如氮?dú)?取代。完成氣體轉(zhuǎn)移的過(guò)程后，通過(guò)擱板122朝向小瓶120推動(dòng)部分插入的塞子210，以將塞子210的突出部212完全插入開(kāi)口 225，并使徑向間隙215被環(huán)形邊緣222完全封閉，從而關(guān)閉頂部空間232和小瓶120外部體積之間的氣體轉(zhuǎn)移。從而，當(dāng)塞子210完全插入小瓶120的開(kāi)口中時(shí)，塞子210的外圓周部分覆蓋在加厚的環(huán)形邊緣222上方，完全將其密封。然后可以將蓋(未顯示)設(shè)置在塞子210和環(huán)形邊緣222周?chē)?，以確保塞子210和小瓶120的瓶頸之間的密封保持完整?，F(xiàn)在參考圖3，進(jìn)一步詳細(xì)地描述制備小瓶120的方法300。方法300從步驟305開(kāi)始，其中利用已知的裝料設(shè)備將溶液230填充至小瓶120中，然后利用塞子210 (如在圖2B中顯示的)或利用已知的塞子插入裝置的其他適當(dāng)瓶蓋(closure)部分地塞住。在步驟310，將已填充的小瓶210轉(zhuǎn)移至凍干裝置100的室112中。然后在步驟315，可以通過(guò)控制系統(tǒng)130向可調(diào)節(jié)溫度的流體供給136發(fā)送適當(dāng)?shù)目刂菩盘?hào)來(lái)設(shè)置擱板122的擱板溫度。在可替換的實(shí)施方式中，步驟315可以在步驟310之前或與其同時(shí)進(jìn)行。步驟315也可以包括操作其他溫度控制裝置(如加熱器和/或冷卻器)，以在室112內(nèi)獲得所期望的環(huán)境的設(shè)定溫度。在步驟320，真空泵134在控制系統(tǒng)130的控制下運(yùn)行，以排出室112的氣體，將室內(nèi)的壓力降至在約200mbar至約500mbar之間的第一壓力水平(設(shè)定點(diǎn))，優(yōu)選約300mbar至350mbar之間。其作用是從室112內(nèi)除去大部分或全部氧氣，包括通過(guò)部分封閉的徑向間隙215中抽取的在小瓶120的頂部空間232中的氧氣。然后，在步驟325，控制系統(tǒng)130控制來(lái)自惰性氣體源132的惰性氣體的供給，以將惰性氣體排放至室112中，從而將室112的壓力提高至約800mbar至IOOOmbar之間的第二水平(設(shè)定點(diǎn))。優(yōu)選地，第二壓力水平稍低于大氣壓力(即，約900mbar至約950mbar)，以便相對(duì)于外部大氣，室112保持稍微的負(fù)壓。在步驟325，已將氮(例如，或其他惰性氣體，如氬、氦或二氧化碳)排放至室112中后，在步驟330使小瓶120平衡預(yù)設(shè)定的時(shí)間段。該時(shí)間段可以在15至45或60分鐘或20至40分鐘的量級(jí)，優(yōu)選約25至35分鐘之間，可選地約30分鐘。該平衡使得在溶液230中的溶解氧能夠與頂部空間232中較低的氧水平平衡,從而降低在溶液230中的溶解氧并增加頂部空間232中的氧氣含量。然后可以在之后室112的排氣中抽取在頂部空間232中增加的氧氣含量，從而當(dāng)重復(fù)排氣和進(jìn)氣時(shí)，以非線性的漸近方式逐漸降低氧含量。在步驟335，控制系統(tǒng)130根據(jù)預(yù)設(shè)定的工藝參數(shù)確定是否需要減壓、惰性氣體排放和平衡的進(jìn)一步循環(huán)(即，步驟320至330)。如果需要進(jìn)一步循環(huán)，那么重復(fù)步驟320至335。否則，控制系統(tǒng)130繼續(xù)進(jìn)行至步驟340，，在步驟340將室112中的壓力再次降低至如在步驟320中的約200至500mbar (可選地300至350mbar)。然后，與在步驟325中相同，在步驟345，控制系統(tǒng)130將惰性氣體排放至室中。
因此，步驟340和345是步驟320和325的僅一次重復(fù)，作為在步驟350的通過(guò)擱板122壓緊，小瓶120將它們的塞子完全插入之前的抽出氧的最后階段(在沒(méi)有進(jìn)行平衡的情況下)。作為步驟350的部分，控制系統(tǒng)130引起液壓移動(dòng)裝置124垂直壓緊擱板122，從而推進(jìn)部分塞住的小瓶120 (S卩，如在圖2B中)完全進(jìn)入小瓶開(kāi)口 225中，從而密封頂部空間232，阻止進(jìn)一步的氣體轉(zhuǎn)移。擱板122已經(jīng)壓緊以密封小瓶120后，控制系統(tǒng)130引起液壓移動(dòng)裝置124擴(kuò)大擱板122，使得小瓶能夠從室112卸除，轉(zhuǎn)移至步驟355的壓蓋機(jī)(未顯示)。蓋的應(yīng)用確保保持塞子210和小瓶120的瓶頸之間的密封。通常，方法300將包括步驟320至330的至少8次循環(huán)的重復(fù)(例如對(duì)于至多約5mL或IOmL的較小的小瓶)，對(duì)于較大的小瓶(例如至多約20mL)至少12次的重復(fù)。對(duì)于甚至更大的小瓶尺寸，循環(huán)的數(shù)目可以進(jìn)一步增加。測(cè)定這些循環(huán)重復(fù)的數(shù)量，以適合于使在頂部空間232中的氧氣含量從大氣的氧氣水平降低至約0.5至0.6%的期望水平，然而認(rèn)為1%以下的氧氣含量水平是合適的。這些循環(huán)數(shù)量也有效地將溶液中的溶解氧含量從約7至8ppm的大氣水平降低至約0.3%或0.4%，對(duì)于對(duì)氧敏感的溶液而言認(rèn)為這是可接受的水平。現(xiàn)在參考圖6，進(jìn)一步詳細(xì)地描述制備小瓶120的可替換方法600。方法600從步驟605開(kāi)始，其中利用已知的裝料設(shè)備將溶液230填充至小瓶120中，然后利用塞子210(如在圖2B中顯示的)或利用已知的塞子插入裝置的其他適當(dāng)瓶蓋部分地塞住。在步驟610，將已填充的小瓶210轉(zhuǎn)移至凍干裝置100的室112中。步驟610至665不需要在與步驟605相同的位置進(jìn)行。然后在步驟615，可以通過(guò)控制系統(tǒng)130向可調(diào)節(jié)溫度的流體供給136發(fā)送適當(dāng)?shù)目刂菩盘?hào)，將擱板122的擱板溫度設(shè)定為第一溫度設(shè)定點(diǎn)。第一設(shè)定點(diǎn)可以是低于室溫的溫度，例如，高于或低于凍結(jié)溫度，但是，例如低于約15° C或低于約10° C或12° C。在可替換的實(shí)施方式中，步驟615可以在步驟610之前或與其同時(shí)進(jìn)行。步驟615也可以包括操作其他溫度控制裝置(如加熱器和/或冷卻器)，以在室112內(nèi)獲得所期望的環(huán)境的設(shè)定溫度。作為步驟615的部分或作為單獨(dú)的步驟，在第一溫度設(shè)定點(diǎn)使小瓶210靜置預(yù)定的時(shí)間，如約15分鐘至約45或60分鐘之間，可選地約25分鐘至約35分鐘，可選地約30分鐘。在步驟620，真空泵134在控制系統(tǒng)130的控制下運(yùn)行，以排出室112的氣體，將該室的壓力降低至約IOmbar至約500mbar之間的第一水平(設(shè)定點(diǎn))，可選地約40或50mbar至300mbar之間,可選地50mbar至lOOmbar。其作用是從室112內(nèi)除去大部分或全部氧氣，包括通過(guò)部分封閉的徑向間隙215抽取的在小瓶120的頂部空間232中的氧氣。相比于下面的步驟640所需的靜置時(shí)間，步驟620僅需要進(jìn)行較短的時(shí)間(例如，至少小一個(gè)數(shù)量級(jí))。當(dāng)在步驟620之前室112或小瓶120的溫度是凍結(jié)溫度以下(即，其中物質(zhì)是凍結(jié)的)時(shí)，在排氣步驟620期間的第一壓力設(shè)定點(diǎn)可以選擇為低于物質(zhì)處于液態(tài)的壓力。從而，在這種情況下，第一壓力水平可以低至0.0OOlmbar至IOmbar。這種低壓力可以有助于更有效地從頂部空間232中除去氧。然而，這種低壓力水平不會(huì)有益于在小瓶中保持液體，因此，對(duì)于非凍結(jié)物質(zhì)而言，應(yīng)避免這種低壓力水平。如果第一溫度設(shè)定點(diǎn)是凍結(jié)溫度以下，那么根據(jù)這些實(shí)施方式，溶液230將在液態(tài)和凍結(jié)態(tài)之間反復(fù)轉(zhuǎn)變。取決于溶液230對(duì)這些反復(fù)變化的敏感性，其可以是也可以不是所期望的。另外，在液態(tài)和凍結(jié)態(tài)之間的轉(zhuǎn)變所用的另外的時(shí)間可以是顯著的，尤其是當(dāng)在過(guò)程600中乘以循環(huán)的數(shù)目時(shí)。然后，在步驟625，控制系統(tǒng)130控制來(lái)自惰性氣體源132的惰性氣體的供給，以將惰性氣體排放至室112中，從而將室112的壓力增加至約800mbar至IOOOmbar之間的第二水平(設(shè)定點(diǎn))。優(yōu)選地，第二壓力水平稍低于大氣壓力(即，約900mbar至約950mbar)，以便相對(duì)于外部大氣，室112保持稍微的負(fù)壓。與步驟625的壓力增加同時(shí)或在其后，可以在步驟630將擱板溫度和/或室溫度設(shè)定為室溫左右的第二溫度設(shè)定點(diǎn)，如17° C至26° C，可選地，22° C至24° C。在步驟625，已將氮(例如，或其他惰性氣體，如氬、氦或二氧化碳)排放至室112中后，在步驟640使小瓶120平衡預(yù)設(shè)定的時(shí)間段。該時(shí)間段可以在15至45或60分鐘或20至40分鐘的量級(jí)，優(yōu)選約25至35分鐘之間，可選地，約30分鐘。例如，擱板溫度達(dá)到第二設(shè)定點(diǎn)后，可以開(kāi)始平衡期，或壓力達(dá)到其新提出的設(shè)定點(diǎn)后，可以開(kāi)始平衡期。替代地，在步驟630設(shè)定第二溫度設(shè)定點(diǎn)后,而在擱板122和/或室112達(dá)到該第二溫度設(shè)定點(diǎn)之前，可以開(kāi)始步驟640的平衡期。該平衡使得在溶液230中的溶解氧能夠與頂部空間232中較低的氧水平平衡，從而降低在溶液230中的溶解氧并增加頂部空間232中的氧氣含量。然后可以在之后室112的排氣中抽取在頂部空間232中增加的氧氣含量，從而當(dāng)重復(fù)排氣和進(jìn)氣時(shí)，以非線性的漸近方式逐漸降低氧含量。在步驟645，控制系統(tǒng)130根據(jù)預(yù)設(shè)定(在控制系統(tǒng)130中)的工藝參數(shù)確定是否需要降溫和減壓、惰性氣體排放、升溫和平衡的進(jìn)一步循環(huán)(即，步驟615至640)。如果需要進(jìn)一步循環(huán)，那么重復(fù)步驟615至640。否則，控制系統(tǒng)130繼續(xù)進(jìn)行至步驟650，在步驟650將室112中的壓力再次降低至如在步驟620中的約10至500mbar (可選地40或50至300mbar)。然后，與在步驟625相同，在步驟655，控制系統(tǒng)130將惰性氣體排放至室中。因此步驟650和655是步驟620和625的僅一次重復(fù)，作為在步驟660的通過(guò)擱板122壓緊，小瓶120將它們的塞子完全插入之前的抽出氧的最后階段(在沒(méi)有進(jìn)行平衡的情況下)。作為步驟660的一部分，控制系統(tǒng)130引起液壓移動(dòng)裝置124垂直壓緊擱板122，從而推進(jìn)部分塞住的小瓶120 (S卩，如在圖2B中)完全進(jìn)入小瓶開(kāi)口 225中，從而封閉頂部空間232，阻止進(jìn)一步的氣體轉(zhuǎn)移。在擱板122已經(jīng)壓緊以密封小瓶120后，控制系統(tǒng)130引起液壓移動(dòng)裝置124擴(kuò)大擱板122，使得小瓶能夠從室112卸除，轉(zhuǎn)移至步驟665的壓蓋機(jī)(未顯示)。蓋的應(yīng)用確保保持塞子210和小瓶120的瓶頸之間的密封。通常，方法600可以包括步驟615至640的至少8次循環(huán)的重復(fù)(例如對(duì)于至多約5mL或IOmL的較小的小瓶)，對(duì)于較大的小瓶(例如至多約20mL)至少12次的重復(fù)。對(duì)于甚至更大的小瓶尺寸，循環(huán)的數(shù)目可以進(jìn)一步增加。測(cè)定這些循環(huán)重復(fù)的數(shù)量，以適合于使在頂部空間232中氧氣含量從大氣的氧氣水平降低至小于0.6% (例如約0.01%至0.3%)的期望水平，然而認(rèn)為1%以下的氧氣含量水平是可接受的。這些循環(huán)數(shù)量也有效地使溶液中的溶解氧含量從約7至13ppm的大氣水平降低至約0.01%或0.6%，對(duì)于對(duì)氧敏感的溶液而言認(rèn)為這是可接受的水平。認(rèn)為利用所描述的技術(shù)可達(dá)到的頂部空間232中氧氣的低水平顯著低于利用其他技術(shù)可獲得的水平，其中在小瓶中存在液體制劑。另外，所描述的方法使得在整個(gè)小瓶制備過(guò)程中制劑的液體體積能夠基本保持相同，除一些少量蒸發(fā)之外，例如按重量計(jì)在0.3-0.4%或更低的量級(jí)。取決于小瓶尺寸和頂部空間232中的初始氧氣含量，較少或較多數(shù)量的步驟320至330或步驟615至640的循環(huán)可以是期望的。在一些情況下，認(rèn)為2、3、4、5、6、7、9、10或11次循環(huán)將在降低包含在頂部空間232中的氧氣對(duì)于對(duì)氧敏感的溶液230的可能的有害作用方面產(chǎn)生有益的效果。盡管在利用凍干裝置100以進(jìn)行所描述的方法的背景下描述實(shí)施方式，但是可以使用其他不是為專(zhuān)用于凍干而配置的合適的裝置，只要這些裝置具有:可密封的室、可控真空泵以在室中獲得在約0.0OOlmbar (如果使用凍結(jié)溫度)或約IOmbar (用于高于凍結(jié)溫度)至大氣壓(約IOOOmbar)之間的壓力、惰性氣體排放能力、環(huán)境溫度控制在17至26° C之間(優(yōu)選20° C至25° C)以及具有機(jī)械裝置(如液壓擱板)用于將部分插入的塞子完全插入小瓶中以密封。在小瓶120暴露于大氣水平的氧氣之前進(jìn)行小瓶的密封。應(yīng)當(dāng)注意，給出的小瓶尺寸不必包含相當(dāng)于小瓶尺寸的液體230的量，而可以容納小瓶120的或多或少的公稱(chēng)容量。例如，5mL和IOmL的小瓶分別可以包含約4mL和9mL的液體230,而20mL的小瓶尺寸可以包含約15mL的液體230。從而參考小瓶尺寸作為近似容量(至低于小瓶的瓶肩的水平)的指示而不是必要地表明在這些小瓶120內(nèi)所實(shí)際包含的液體230的體積。實(shí)施例為了檢驗(yàn)在步驟320至330的實(shí)際循環(huán)數(shù)內(nèi)在頂部空間中所期望的氧氣水平，已經(jīng)進(jìn)行一些實(shí)驗(yàn)，在圖4 (對(duì)于5mL的小瓶)和圖5 (對(duì)于20mL的小瓶)的曲線圖中顯示了這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，其數(shù)據(jù)分別列于下面的表I和表2中。利用相同的凍干裝置，一些實(shí)驗(yàn)是在小的實(shí)驗(yàn)室級(jí)(即，約10個(gè)小瓶)的裝置上進(jìn)行的，一些更大的實(shí)驗(yàn)室級(jí)的實(shí)驗(yàn)是在為那些小的實(shí)驗(yàn)室級(jí)大致十倍的等級(jí)(即，100-150個(gè)小瓶)上進(jìn)行的。實(shí)驗(yàn)也在使用IOmL小瓶的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模上進(jìn)行，其結(jié)果列于下面的表3中。這些IOmL的小瓶具有(外部)直徑為20mm的瓶頸尺寸。將不同的溫度設(shè)定點(diǎn)(在降壓期間和在900mbar下施加)用于根據(jù)方法300進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，已發(fā)現(xiàn)在18至24° C的范圍內(nèi)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)溫度約為22° C和24° C通常有助于頂部空間232中較低百分比的氧含量，認(rèn)為這是由于在較高的溫度下溶液中氧溶解度降低。也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，較多的循環(huán)次數(shù)通常導(dǎo)致在頂部空間232中較低的氧氣含量。表I
權(quán)利要求
1.一種制備方法，包括: 將多個(gè)小瓶置于溫度控制的環(huán)境中，其中，所述多個(gè)小瓶的每一個(gè)在其中具有一定體積的物質(zhì)，并且每一個(gè)在其中限定了未填充的體積，每個(gè)小瓶具有部分插入所述小瓶的開(kāi)口中的塞子，以便氣體能夠在所述未填充的體積和外部體積之間轉(zhuǎn)移； 向所述環(huán)境施加真空，以將所述環(huán)境和每個(gè)小瓶的所述未填充的體積中的壓力降低至第一壓力水平； 向所述環(huán)境排放惰性氣體，以將所述環(huán)境和每個(gè)小瓶的所述未填充的體積中的壓力提高至第二壓力水平； 在所述第二壓力水平下，使所述小瓶在所述環(huán)境中靜置預(yù)定的時(shí)間段； 重復(fù)至少一次所述施加、排放和靜置；以及 在所述重復(fù)之后，將所述塞子完全插入每個(gè)開(kāi)口以密封每個(gè)小瓶。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，進(jìn)一步包括，在所述完全插入之前重復(fù)一次僅所述施加和排放。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，進(jìn)一步包括，在所述完全插入之后用蓋將每個(gè)小瓶蓋住，以將所述塞子保持在每個(gè)小瓶中。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述置于包括將所述小瓶置于凍干裝置中。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括，在所述施加之前將所述環(huán)境的溫度控制為或約為溫 度設(shè)定點(diǎn)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述溫度設(shè)定點(diǎn)是第一溫度設(shè)定點(diǎn)，所述方法進(jìn)一步包括，在所述排放之后將所述環(huán)境的溫度控制為或約為不同于所述第一溫度設(shè)定點(diǎn)的第二溫度設(shè)定點(diǎn)。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述重復(fù)包括重復(fù)所述控制。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或權(quán)利要求7所述的方法，其中，下列各項(xiàng)中的至少一個(gè): 所述第一溫度設(shè)定點(diǎn)小于約10° C，可選地小于約8° C，可選地約5° C;以及 所述第二溫度設(shè)定點(diǎn)在約17° C至約26° C之間。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述第一溫度設(shè)定點(diǎn)等于或低于所述物質(zhì)的凍結(jié)溫度。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述第一壓力水平在約0.0OOlmbar至約IOmbar 之間。
11.根據(jù)權(quán)利要求5至8中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述溫度設(shè)定點(diǎn)高于所述物質(zhì)的凍結(jié)溫度，以及其中，所述第一壓力水平大于約IOmbar且小于約500mbar,可選地在約IOmbar 至約 300mbar 之間。
12.根據(jù)權(quán)利要求6至8中任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括在或約在所述第二溫度設(shè)定點(diǎn)下，使所述小瓶在所述環(huán)境中靜置另一個(gè)預(yù)定的時(shí)間段。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述另一個(gè)時(shí)間段在約15分鐘至約45或60分鐘之間，可選地約25至約35分鐘之間，可選地約30分鐘。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述第二壓力水平在約800mbar至約IOOOmbar之間，可選地約900mbar至約950mbar之間。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述置于在環(huán)境壓力下進(jìn)行。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述施加、排放和靜置的所述重復(fù)進(jìn)行至少2次。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述施加、排放和靜置的所述重復(fù)進(jìn)行至少8次。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的方法，其中，進(jìn)行多次所述重復(fù)以有效地將所述物質(zhì)的溶解氧含量降低至約0.4%或更低。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的方法，其中，進(jìn)行多次所述重復(fù)以有效地將所述未填充的體積中的氧氣含量降低至小于或等于約1%。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，進(jìn)行多次所述重復(fù)以有效地將所述未填充的體積中的所述氧氣含量降低至約0.01%至約0.6%之間。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在所述施加之前，所述未填充的體積包含基本上大氣水平的氧氣和/或所述物質(zhì)包含基本上大氣水平的溶解氧。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述預(yù)定的時(shí)間段在約15分鐘至約45或60分鐘之間，可選地約25分鐘至約35分鐘之間。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的方法，其中，液體形式的所述物質(zhì)包括對(duì)氧敏感的溶液。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的方法，其中，液體形式的所述物質(zhì)是無(wú)揮發(fā)性組分的含水溶液。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至24中任一項(xiàng)所述的方法，其中，液體形式的所述物質(zhì)在溫度為約1° C至約26° C之間和在壓力為約IOmbar至IOOOmbar之間是穩(wěn)定的。
26.—種制備方法,包括: 用預(yù)定體積的液體填充多個(gè)小瓶，使得在每個(gè)小瓶中保留未填充的體積； 將塞子部分插入每個(gè)小瓶的開(kāi)口，以便氣體能夠在所述小瓶的所述未填充的體積和外部體積之間轉(zhuǎn)移； 將所述小瓶置于溫度控制的環(huán)境中； 向所述環(huán)境施加真空，以將所述環(huán)境和每個(gè)小瓶的所述未填充的體積中的壓力降低至第一壓力水平； 向所述環(huán)境排放惰性氣體，以將所述環(huán)境和每個(gè)小瓶的所述未填充的體積中的壓力提高至第二壓力水平； 在所述第二壓力水平下，使所述小瓶在所述環(huán)境中靜置預(yù)定的時(shí)間段； 重復(fù)至少一次所述施加、排放和靜置；以及 在所述重復(fù)之后，將所述塞子完全插入每個(gè)開(kāi)口中以密封每個(gè)小瓶。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，進(jìn)一步包括，在所述完全插入之前重復(fù)一次僅所述施加和排放。
28.根據(jù)權(quán)利要求26或27所述的方法，進(jìn)一步包括，在所述完全插入之后，用蓋將每個(gè)小瓶蓋住，以將所述塞子保持在每個(gè)小瓶中。
29.根據(jù)權(quán)利要求26至28中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述置于包括將所述小瓶置于凍干裝置中。
30.根據(jù)權(quán)利要求26至29中任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括，在所述施加之前將所述環(huán)境的溫度控制為或約為溫度設(shè)定點(diǎn)。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中，所述溫度設(shè)定點(diǎn)是第一溫度設(shè)定點(diǎn)，所述方法進(jìn)一步包括，在所述排放之后將所述環(huán)境的溫度控制為或約為不同于所述第一溫度設(shè)定點(diǎn)的第二溫度設(shè)定點(diǎn)。
32.根據(jù)權(quán)利要求30或31中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述重復(fù)包括重復(fù)所述控制。
33.根據(jù)權(quán)利要求30至32中任一項(xiàng)所述的方法，其中，下列各項(xiàng)中的至少一個(gè): 所述第一溫度設(shè)定點(diǎn)高于凍結(jié)溫度且小于約10° C，可選地約3° C至約8° C之間，可選地約5° C;以及 所述第二溫度設(shè)定點(diǎn)在約17° C至約26° C之間。
34.根據(jù)權(quán)利要求30至33中任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括在或約在所述第二溫度設(shè)定點(diǎn)下，使所述小瓶在所述環(huán)境中靜置另一個(gè)預(yù)定的時(shí)間段。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中，所述另一個(gè)時(shí)間段在約15分鐘至約45或60分鐘之間，可選地約25至約35分鐘之間，可選地約30分鐘。
36.根據(jù)權(quán)利要求26至35中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述第一壓力水平在約IOmbar至約500mbar之間，可選地約40mbar至約300mbar之間。
37.根據(jù)權(quán)利要求26至36中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述第二壓力水平在約8OOmbar 至約 IOOOmbar 之間。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的 方法,其中，所述第二壓力水平在約900mbar至約950mbar之間。
39.根據(jù)權(quán)利要求26至38中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述填充、部分插入和置于中的至少一個(gè)在環(huán)境壓力下進(jìn)行。
40.根據(jù)權(quán)利要求26至39中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述施加、排放和靜置的所述重復(fù)進(jìn)行至少2次。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中，所述施加、排放和靜置的所述重復(fù)進(jìn)行至少8次。
42.根據(jù)權(quán)利要求26至41中任一項(xiàng)所述的方法，其中，進(jìn)行多次所述重復(fù)以有效地將所述液體的溶解氧含量降低至約0.4%或更低。
43.根據(jù)權(quán)利要求26至42中任一項(xiàng)所述的方法，其中，進(jìn)行多次所述重復(fù)以有效地將所述未填充的體積中的氧氣含量降低至小于或等于約1%。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中，進(jìn)行多次所述重復(fù)以有效地將所述未填充的體積中的所述氧氣含量降低至約0.01%至約0.6%之間。
45.根據(jù)權(quán)利要求26至44中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在所述施加之前，所述未填充的體積包含基本上大氣水平的氧氣和/或所述液體包含基本上大氣水平的溶解氧。
46.根據(jù)權(quán)利要求26至45中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述預(yù)定的時(shí)間段在約15分鐘至約45或60分鐘之間，可選地約25分鐘至約35分鐘之間。
47.根據(jù)權(quán)利要求26至46中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述液體包括對(duì)氧敏感的溶液。
48.根據(jù)權(quán)利要求26至47中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述液體是無(wú)揮發(fā)性組分的含水溶液。
49.根據(jù)權(quán)利要求26至48中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述液體在溫度為約1°C至約26° C之間和在壓力為約IOmbar至IOOOmbar之間是穩(wěn)定的。
50.—種制備方法,包括: 用預(yù)定體積的液體填充多個(gè)小瓶，使得在每個(gè)小瓶中保留未填充的體積； 將塞子部分插入每個(gè)小瓶的開(kāi)口中，以便氣體能夠在所述小瓶的所述未填充的體積和外部體積之間轉(zhuǎn)移； 將所述小瓶置于環(huán)境中，在其中將溫度固定為選定的溫度； 向所述環(huán)境施加真空，以將所述環(huán)境和每個(gè)小瓶的所述未填充的體積中的壓力降低至第一壓力水平； 向所述環(huán)境排放惰性氣體，以將所述環(huán)境和每個(gè)小瓶的所述未填充的體積中的壓力提高至第二壓力水平； 在所述第二壓力水平下，使所述小瓶在所述環(huán)境中靜置預(yù)定的時(shí)間段； 重復(fù)至少一次所述施加、排放和靜置；以及 在所述重復(fù)之后，將所述塞子完全插入每個(gè)開(kāi)口中以密封每個(gè)小瓶。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，進(jìn)一步包括，在所述完全插入之前重復(fù)一次僅所述施加和排放。
52.根據(jù)權(quán)利要求50或51所述的方法，進(jìn)一步包括，在所述完全插入之后用蓋將每個(gè)小瓶蓋住，以將所述塞子保持在每個(gè)小瓶中。
53.根據(jù)權(quán)利要求50至52中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述置于包括將所述小瓶置于凍干裝置中。
54.根據(jù)權(quán)利要求50至53中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述選定的溫度為室溫左右。
55.根據(jù)權(quán)利要求50至54中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述選定的溫度在約17°C至約26° C之間。
56.根據(jù)權(quán)利要求50至55中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述第一壓力水平在約2OOmbar 至約 500mbar 之間。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法,其中，所述第一壓力水平在約300mbar至約350mbar之間。
58.根據(jù)權(quán)利要求50至57中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述第二壓力水平在約800mbar 至約 IOOOmbar 之間。
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法,其中，所述第二壓力水平在約900mbar至950mbar之間。
60.根據(jù)權(quán)利要求50至59中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述填充、部分插入和置于中的至少一個(gè)在環(huán)境壓力下進(jìn)行。
61.根據(jù)權(quán)利要求50至60中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述施加、排放和靜置的所述重復(fù)進(jìn)行至少2次。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中，所述施加、排放和靜置的所述重復(fù)進(jìn)行至少8次。
63.根據(jù)權(quán)利要求50至62中任一項(xiàng)所述的方法，其中，進(jìn)行多次所述重復(fù)以有效地將所述液體的溶解氧含量降低至約0.4%或更低。
64.根據(jù)權(quán)利要求50至63中任一項(xiàng)所述的方法，其中，進(jìn)行多次所述重復(fù)以有效地將所述未填充的體積中的氧氣含量降低至小于或等于約1%。
65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中，進(jìn)行多次所述重復(fù)以有效地將所述未填充的體積中的所述氧氣含量降低至約0.5%至約0.6%之間。
66.根據(jù)權(quán)利要求50至65中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在所述施加之前，所述未填充的體積包含基本上大氣水平的氧氣和/或所述液體包含基本上大氣水平的溶解氧。
67.根據(jù)權(quán)利要求50至66中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述預(yù)定的時(shí)間段在約15分鐘至約45或60分鐘之間。
68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中，所述預(yù)定的時(shí)間段在約25分鐘至約35分鐘之 間。
69.根據(jù)權(quán)利要求50至68中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述液體包括對(duì)氧敏感的溶液。
70.根據(jù)權(quán)利要求50至69中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述液體是無(wú)揮發(fā)性組分的含水溶液。
71.根據(jù)權(quán)利要求50至70中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述液體在溫度為約17°C至約26° C之間和在壓力為約200mbar至IOOOmbar之間是穩(wěn)定的。
72.凍干裝置的應(yīng)用，以通過(guò)包括以下步驟的方法制備多個(gè)包含液體的塞住的小瓶: 將多個(gè)包含所述液體的所述小瓶置于所述凍干裝置的封閉的室中，每個(gè)所述小瓶上設(shè)置有部分插入所述小瓶的開(kāi)口中的塞子，以便氣體能夠在所述小瓶的未填充的內(nèi)部體積和外部體積之間轉(zhuǎn)移； 控制所述凍干裝置，以在所述室中基本保持高于凍結(jié)溫度的選定的溫度； 向所述室施加真空，以將所述室和每個(gè)小瓶的所述未填充的體積中的壓力降低至第一壓力水平； 向所述室排放惰性氣體，以將所述室和每個(gè)小瓶的所述未填充的體積中的壓力提高至第二壓力水平； 在所述第二壓力水平下，使所述小瓶在所述室中靜置預(yù)定的時(shí)間段； 重復(fù)至少一次所述施加、排放和靜置；以及 在所述重復(fù)之后，將所述部分插入的塞子完全插入每個(gè)小瓶的所述開(kāi)口中以密封每個(gè)小瓶。
73.凍干裝置的應(yīng)用，以通過(guò)包括以下步驟的方法制備多個(gè)包含物質(zhì)的塞住的小瓶: 將所述多個(gè)包含所述物質(zhì)的小瓶置于所述凍干裝置的封閉的室中，每個(gè)所述小瓶上設(shè)置有部分插入所述小瓶的開(kāi)口的塞子，以便氣體能夠在所述小瓶的未填充的內(nèi)部體積和外部體積之間轉(zhuǎn)移； 向所述室施加真空，以將所述室和每個(gè)小瓶的所述未填充的體積中的壓力降低至第一壓力水平； 向所述室排放惰性氣體，以將所述室和每個(gè)小瓶的所述未填充的體積中的壓力提高至第二壓力水平； 在所述第二壓力水平下，使所述小瓶在所述室中靜置預(yù)定的時(shí)間段； 重復(fù)至少一次所述施加、排放和靜置；以及 在所述重復(fù)之后，將所述部分插入的塞子完全插入每個(gè)小瓶的所述開(kāi)口以密封每個(gè)小瓶。
74.根據(jù)權(quán)利要求72或權(quán)利要求73所述的應(yīng)用，其中，最初將所述小瓶放置在所述室中垂直間隔的擱板上，通過(guò)將所述擱板垂直壓緊在一起，將所述塞子完全插入所述小瓶中。
75.根據(jù)權(quán)利要求72至74中任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括，在所述完全插入之前，重復(fù)一次僅所述施加和排放。
76.根據(jù)權(quán)利要求72至75中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述控制包括控制所述凍干裝置以在第一時(shí)間段基本保持在第一選定的溫度，以及在第二時(shí)間段基本保持在第二選定的溫度，其中所述第一選定的溫度不同于所述第二選定的溫度。
77.根據(jù)權(quán)利要求76所述的應(yīng)用，其中，所述第一選定的溫度高于凍結(jié)溫度且小于約15° C，可選地小于約12° C，可選地小于約10° C。
78.根據(jù)權(quán)利要求76或權(quán)利要求77所述的應(yīng)用，其中，所述第二選定的溫度在約17° C至約26° C之間。
79.根據(jù)權(quán)利要求76至78中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述第一時(shí)間段在所述施加之前和/或期間發(fā)生，所述第二時(shí)間段在所述靜置期間發(fā)生。
80.根據(jù)權(quán)利要求72至79中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述第一壓力水平在約IOmbar至約500mbar之間，可選地在約40或50mbar至約300mbar之間。
81.根據(jù)權(quán)利要求76至79中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述第一溫度設(shè)定點(diǎn)等于或低于所述物質(zhì)的凍結(jié)溫度，可選地，其中，所述第一壓力水平在約0.0OOlmbar至約IOmbar之間。
82.根據(jù)權(quán)利要 求72至81中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述第二壓力水平在約8OOmbar至約IOOOmbar之間，可選地在約900mbar至約950mbar之間。
83.根據(jù)權(quán)利要求72至82中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述填充、部分插入和置于中的至少一個(gè)在環(huán)境壓力下進(jìn)行。
84.根據(jù)權(quán)利要求72至83中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述施加、排放和靜置的所述重復(fù)進(jìn)行至少2次。
85.根據(jù)權(quán)利要求72至84中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述施加、排放和靜置的所述重復(fù)進(jìn)行至少8次。
86.根據(jù)權(quán)利要求72至85中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，進(jìn)行多次所述重復(fù)以有效地將所述液體的溶解氧含量降低至約0.4%或更低。
87.根據(jù)權(quán)利要求72至86所述的方法，其中，進(jìn)行所述重復(fù)直到所述未填充的體積中的氧氣含量小于約1%。
88.根據(jù)權(quán)利要求87所述的應(yīng)用，其中，進(jìn)行所述重復(fù)直到所述未填充的體積中的所述氧氣含量在約0.01%至約0.6%之間。
89.根據(jù)權(quán)利要求72至88所述的方法，其中，在所述施加之前，所述未填充的體積包含基本上大氣水平的氧氣。
90.根據(jù)權(quán)利要求72至89中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述預(yù)定的時(shí)間段在約15分鐘至約45或60分鐘之間，可選地約25分鐘至約35分鐘之間，可選地約30分鐘。
91.根據(jù)權(quán)利要求72或90中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述重復(fù)包括重復(fù)所述控制。
92.根據(jù)權(quán)利要求72至91中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述液體包括對(duì)氧敏感的溶液。
93.根據(jù)權(quán)利要求72至92中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述液體是無(wú)揮發(fā)性組分的含水溶液。
94.根據(jù)權(quán)利要求72至93中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述液體在溫度為約1°C至約26° C之間和在壓力為約IOmbar至IOOOmbar之間是穩(wěn)定的。
95.根據(jù)權(quán)利要求72至94中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，進(jìn)一步包括應(yīng)用用于每個(gè)小瓶的塞子，所述塞子具有圓盤(pán)形的頂部以及在每個(gè)小瓶的所述開(kāi)口內(nèi)可接受的至少一個(gè)突出部，所述突出部限定了至少一個(gè)間隙，以便當(dāng)所述塞子部分地插入所述開(kāi)口中時(shí)，氣體可以在所述未填充的體積和所述外部體積之間通過(guò)沒(méi)有被所述小瓶的邊緣封閉的所述至少一個(gè)間隙的部分流動(dòng)。
96.根據(jù)權(quán)利要求95所述的應(yīng)用，其中，當(dāng)所述塞子完全插入所述開(kāi)口中時(shí)，所述圓盤(pán)形的頂部覆蓋在所述邊緣上，所述至少一個(gè)間隙被所述邊緣完全封閉，從而密封所述小瓶，阻止所述未填充的體積和所述外部體積之間的氣體轉(zhuǎn)移。
97.凍干裝置的應(yīng)用，以進(jìn)行權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的方法。
98.—種小瓶,包括: 具有瓶頸和由所述瓶頸限定的單獨(dú)開(kāi)口的本體； 部分容納在所述開(kāi)口并密封 所述開(kāi)口的塞子； 由所述本體和所述塞子包含的液體，所述液體包括對(duì)氧敏感的制劑；以及 在所述本體、所述液體和所述塞子之間限定的頂部空間； 其中，所述塞子具有至少一個(gè)容納所述開(kāi)口中的突出部，其中，所述突出部限定了至少一個(gè)間隙或縫隙，當(dāng)所述突出部部分地插入所述開(kāi)口中時(shí)，所述至少一個(gè)間隙或縫隙使氣體能在所述小瓶的所述頂部空間和外部體積之間轉(zhuǎn)移。
99.根據(jù)權(quán)利要求98所述的小瓶，其中，所述液體是無(wú)揮發(fā)性組分的含水溶液。
100.根據(jù)權(quán)利要求98或99所述的小瓶，其中，所述液體在溫度為約1°C至約26° C之間和在壓力為約IOmbar至IOOOmbar之間是穩(wěn)定的。
101..根據(jù)權(quán)利要求98至100中任一項(xiàng)所述的小瓶，其中，所述頂部空間的氧氣含量小于或等于約1%。
102.根據(jù)權(quán)利要求101所述的小瓶，其中，所述頂部空間中的氧氣含量在約0.01%至約0.6%之間。
103.根據(jù)權(quán)利要求98至102中任一項(xiàng)所述的小瓶，其中，所述液體中溶解氧含量約為0.4%或更低。
104.根據(jù)權(quán)利要求98至103中任一項(xiàng)所述的小瓶，進(jìn)一步包括蓋以將所述塞子保持在所述瓶頸上。
105.根據(jù)權(quán)利要求98至104中任一項(xiàng)所述的小瓶，其中，設(shè)置所述塞子和小瓶本體，使得當(dāng)所述塞子完全插入所述開(kāi)口中時(shí)，所述圓盤(pán)形的頂部覆蓋在所述開(kāi)口周?chē)倪吘壣?，所述至少一個(gè)間隙被所述邊緣完全封閉，從而密封所述小瓶，阻止所述未填充的體積和所述外部體積之間的氣體轉(zhuǎn)移。
106.—種小瓶,包括: 具有瓶頸和由所述瓶頸限定的單獨(dú)開(kāi)口的本體； 部分容納在所述開(kāi)口中并密封所述開(kāi)口的塞子；由所述本體和所述塞子包含的物質(zhì)，所述物質(zhì)包括對(duì)氧敏感的制劑；以及 在所述本體、所述物質(zhì)和所述塞子之間限定的頂部空間； 其中，所述塞子具有至少一個(gè)容納在所述開(kāi)口中的突出部，其中，所述突出部限定了至少一個(gè)間隙或縫隙，當(dāng)所述突出部部分地插入所述開(kāi)口中時(shí)，所述至少一個(gè)間隙或縫隙使氣體能在所述小瓶的所述頂部空間和外部體積之間轉(zhuǎn)移。
107.根據(jù)權(quán)利要求106所述的小瓶，其中，所述物質(zhì)處于液態(tài)或凍結(jié)態(tài)。
108..根據(jù)權(quán)利要求107所述的小瓶，其中，處于液態(tài)的所述物質(zhì)是無(wú)揮發(fā)性組分的含水溶液。
109.根據(jù)權(quán)利要求107或108所述的小瓶，其中，處于液態(tài)的所述物質(zhì)在溫度為約1° C至約26° C之間和在壓力為約IOmbar至IOOOmbar之間是穩(wěn)定的。
110.根據(jù)權(quán)利要求106至109中任一項(xiàng)所述的小瓶，其中，所述頂部空間中的氧氣含量小于或等于約1%。
111.根據(jù)權(quán)利要求110所述的小瓶，其中，所述頂部空間中的所述氧氣含量在約0.01%至約0.6%之間。
112.根據(jù)權(quán)利要求106至111中任一項(xiàng)所述的小瓶，其中，所述物質(zhì)中的溶解氧含量為約0.4%或更低。
113.根據(jù)權(quán)利要求106至112中任一項(xiàng)所述的小瓶，進(jìn)一步包括蓋以將所述塞子保持在所述瓶頸上。
114.根據(jù)權(quán)利要求106至113中任一項(xiàng)所述的小瓶，其中，設(shè)置所述塞子和小瓶本體，使得當(dāng)所述塞子完全插入所 述開(kāi)口中時(shí)，所述圓盤(pán)形的頂部覆蓋在所述開(kāi)口周?chē)倪吘壣希鲋辽僖粋€(gè)間隙被所述邊緣完全封閉，從而密封所述小瓶，阻止所述未填充的體積和所述外部體積之間的氣體轉(zhuǎn)移。
115.一種根據(jù)權(quán)利要求1至71中任一項(xiàng)所述的方法制備的小瓶。
116.根據(jù)權(quán)利要求1至71中任一項(xiàng)所述的方法或權(quán)利要求72至97中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，除少量的蒸發(fā)之外，所述液體或處于液態(tài)的所述物質(zhì)的體積在所述置于至所述完全插入之間基本保持相同。
117.—種參考附圖和/或?qū)嵤├救缦挛乃枋龅姆椒ā?br> 118.—種參考附圖和/或?qū)嵤├救缦挛乃枋龅南到y(tǒng)。
119.一種參考附圖和/或?qū)嵤├救缦挛乃枋龅难b置。
120.一種參考附圖和/或?qū)嵤├救缦挛乃枋龅陌后w的小瓶。
121.—種系統(tǒng)，包括用于進(jìn)行根據(jù)權(quán)利要求1至71、116和117中任一項(xiàng)所述的方法的>J-U裝直。
122.本文中所描述的或圖示的步驟、特征、組件、作用、組成、部件、實(shí)施例、設(shè)置和結(jié)構(gòu)，單獨(dú)地或其任意組合或子組合。
全文摘要
實(shí)施方式通常涉及小瓶制備方法以及通過(guò)這樣的方法制備的小瓶。一些實(shí)施方式涉及裝置的應(yīng)用，如凍干裝置，以進(jìn)行該方法。一個(gè)示例性的小瓶制備方法包括將多個(gè)小瓶置于溫度控制的環(huán)境中；其中，多個(gè)小瓶的每一個(gè)在其中具有物質(zhì)的體積并且每一個(gè)在其中限定了未填充的體積，每個(gè)小瓶具有一個(gè)部分插入該小瓶開(kāi)口的塞子，因此氣體能夠在未填充的體積和外部體積之間轉(zhuǎn)移；向環(huán)境施加真空，以將環(huán)境和每個(gè)小瓶的未填充的體積中的壓力降低至第一壓力水平；向環(huán)境排放惰性氣體，以將環(huán)境和每個(gè)小瓶的未填充的體積中的壓力提高至第二壓力水平；在第二壓力水平下，使小瓶在環(huán)境中靜置預(yù)定的時(shí)間；至少重復(fù)一次施加、排放和靜置；以及在重復(fù)之后，將塞子完全插入每個(gè)開(kāi)口以密封每個(gè)小瓶。
文檔編號(hào)B65D47/32GK103209898SQ201180038386
公開(kāi)日2013年7月17日 申請(qǐng)日期2011年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月6日
發(fā)明者?，敗·溫斯利, 安德魯·馬爾科姆·尼爾, 約翰·弗雷德里克·辛德曼 申請(qǐng)人:護(hù)益仁澳大利亞私人有限公司