專利名稱：沙美特羅的計定劑量吸入器的制作方法
背景技術(shù)：
治療呼吸道和鼻腔疾患的藥物常常以氣溶膠制劑由口腔或鼻腔給藥。配制這類氣溶膠藥物制劑的一種廣泛應(yīng)用的方法包括制作藥物的懸浮制劑，將藥物以分散很好的粉末懸浮在稱為拋射劑基質(zhì)的液化氣體中。該懸浮劑儲存在封口容器里，該封口容器可以耐受保持拋射劑為液態(tài)所需的壓力。當安裝在容器上的劑量計量閥被觸發(fā)時，懸浮劑即噴出。
設(shè)計劑量閥時是使閥每次觸發(fā)時一致地釋放出固定的、預(yù)先確定量的藥物制劑。由于懸浮劑經(jīng)過劑量計量閥通過拋射劑的蒸氣高壓由容器受力，拋射劑迅速蒸發(fā)而留下藥物制劑的極細小顆粒的快速運動的云狀物。通過渠道形成裝置，例如通過園筒或開口的錐形該顆粒云狀物射向病人的鼻或口。與氣溶膠劑量計量閥觸發(fā)的同時，病人將藥物顆粒吸入肺或鼻腔。按這種方式噴霧藥物的系統(tǒng)稱為“計定劑量吸入器”(MDI′s)。Peter Byron，Respiratory Drug Delivery，CRCPress，Boca Raton，F(xiàn)L(1990)描述了這種形式治療的一般背景。
病人常常依賴于MDI′s釋放的藥物迅速治療可使人體虛弱，在有些情況下甚至可以危及生命的呼吸道疾病。所以釋放給病人的氣溶膠藥物制劑劑量必須始終滿足制藥公司聲明的規(guī)格要求以及必須遵守FDA和別的管理機構(gòu)的規(guī)定。也就是說，罐中的每次劑量在接近的公差范圍內(nèi)必須相同。
一些氣溶膠藥物趨向于粘附在內(nèi)表面上，即粘附在MDI的罐閥和帽壁上。這可導(dǎo)致每次觸發(fā)MDI時病人獲得的藥量明顯少于處方規(guī)定的藥量。這個問題對于氫氟烷(亦簡稱“氟烴”)拋射劑基質(zhì)系統(tǒng)，例如P134a和P227尤其尖銳，該系統(tǒng)是近年開發(fā)用于取代氯氟烴例如P11、P114和P12的。
我們發(fā)現(xiàn)用氟烴高聚物涂襯MDI′s罐的內(nèi)部表面，顯著減少或基本消除沙美特羅(Salmeterol)粘附或沉淀在容器壁上的問題從而保證氣溶膠中的藥物從MDI始終如一地釋放。
本發(fā)明的概述內(nèi)表面部分或全部用一種或多種氟烴高聚物作襯的計定劑量吸入器，該高聚物隨意與一種或多種非氟烴高聚物組合，該計量劑量吸入器用于噴霧吸入藥物制劑，該制劑含Salmeterol或它的生理上可以接受的鹽及氟烴拋射劑基質(zhì)，并隨意地與一種或多種其它藥理活性物質(zhì)或一種或多種賦型劑聯(lián)用。
本發(fā)明的詳述術(shù)語“計量劑量吸入器”或“MDI”是指一種由一個罐、蓋隹罐口的縮邊帽和安裝在帽上的藥物計量閥組成的裝置，而術(shù)語“MDI系統(tǒng)”還包括適當渠道形成裝置。術(shù)語“MDI罐”指無帽和無閥的罐。術(shù)語“藥物計量閥“或”MDI閥”指MDI閥每次觸發(fā)時從中釋放預(yù)先決定量藥物制劑的閥及它的有關(guān)機械。渠道形成裝置可以包括例如閥驅(qū)動器和園筒或錐樣通道，藥物可經(jīng)過該裝置從填充的MDI罐經(jīng)MDI閥釋放到病人的鼻或口中，例如唇狀驅(qū)動器。美國專利5,261,538中描述了典型的MDI部件的關(guān)聯(lián)，該專利這里列為參考文獻。
術(shù)語“氟烴高聚物”指烴鏈中一個或多個氫原子被氟原子取代的高聚物。這樣，“氟烴高聚物”包括全氟烴-、氫氟烴-、氯氟烴-、氫氯氟烴高聚物或它們的其它鹵素取代的衍生物。這類“氟烴高聚物”可以是支鏈的、均聚物或共聚物。
美國專利No.4,992,474發(fā)明了一組支氣管擴張化合物，該化合物對于治療氣喘和其它呼吸道疾病特別有用，該化合物的化學(xué)名為4-羥基-α1-〔〔〔6-(4-苯基丁氧)己基〕氨基〕甲基〕-1，3-苯二甲醇，普通名為Salmeterol。Salmeterol以游離堿如酸的加合鹽(特別是作為1-羥基-2-萘羧酸的鹽，亦稱羥萘酸鹽或Xinafoate鹽)特別是以氣溶膠的形式已經(jīng)被醫(yī)藥社會廣泛接受為有用的氣喘治療藥并以“Serevent”的商標上市。
術(shù)語“藥物制劑”指Salmeterol或它的生理上可以接受的鹽(特別是羥萘酸鹽)隨意與一種或多種其它藥理活性劑例如抗炎劑，鎮(zhèn)痛劑或其它呼吸道藥物聯(lián)合，并隨意含一種或多種賦形劑。這里使用的術(shù)語“賦型劑”指有小的藥理活性或根本沒有藥理活性(對用量而言)但可加強藥物制劑或完善MDI系統(tǒng)的效能。例如，賦型劑包括表面活性劑，防腐劑、芳香劑、抗氧化劑、抗凝聚劑和助溶劑，例如乙醇和乙醚，但不限于這些。Salmeterol或它的鹽可以使用R異構(gòu)體。
適宜的表面活性劑為文獻已知，例如歐洲專利申請No，0327777中發(fā)明的那些表面活性劑。表面活性劑的理想用量范圍為相對于藥物重量的0.0001％至50％，特別為0.05％至5％。特別有用的表面活性劑為1，2-二〔7-(F-己基)己?；?甘油基-3-磷-N，N，N-三甲基乙醇胺，亦稱為3，5，9-三氧雜-4-磷雜二十二碳-1-銨，17，17，18，18，19，19，20，20，21，21，22，22，22-十三氟-7-〔(8，8，9，9，10，10，11，11，12，12，13，13，13-十三氟-1-氧代十三烷基)氧基〕-4-羥基-N，N，N-三甲基-10-氧代-，內(nèi)鹽，4-氧化物。
該藥物制劑中能夠包括的極性助溶劑有C2-6的脂肪醇和多元醇，例如乙醇、異丙醇和丙二醇，乙醇為優(yōu)選，這類助溶劑按期待的量使用，或作為唯一的賦型劑使用，或再加上其它賦型劑，例如加上表面活性劑。適當?shù)兀撍幬镏苿┛梢院瑯O性助溶劑例如含乙醇的量可占拋射劑基質(zhì)重量的0.01％至5％，優(yōu)選含0.1％至5％，例如含大約0.1％至1％。
技術(shù)人員應(yīng)當認識到，希望的話本發(fā)明中使用的藥物制劑可以含Salmeterol或它的鹽與一種或多種其它藥理活性劑的組合。這類藥物可以選自吸入治療中適宜的任何藥物。例如合適的藥物可選自鎮(zhèn)痛藥，例如可待因，二氫嗎啡，麥角胺、芬太尼或嗎啡；咽類制品，例如diltiazem；抗過敏藥，例如色甘酸酯、Ketotifen或nedocromil；抗感染藥，例如頭孢菌素、青霉素、鏈霉素、磺胺、四環(huán)素和戊烷脒；抗組胺藥，例如麥沙非林；抗炎藥，例如氯地米松(例如它的二丙酸鹽、flunisolide、budesonide、tipredane或去炎松；鎮(zhèn)咳藥，例如諾斯卡品；支氣管擴張劑，例如舒喘靈、麻黃素、腎上腺素、芬成醇、formoterol、異丙腎上腺素、二羥苯基異丙氨基乙醇、脫羥腎上腺素、去甲麻黃堿、pirbuterol、reproterol、羥哌甲苯二酚、間羥叔丁腎上腺素、新異丙腎上腺素、tulobuterol、間羥異丙腎上腺素、或(-)-4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇；利尿藥，例如氨氯吡啶脒；抗膽堿能藥，例如ipratropiun、阿托品或oxitropium；激素，例如可的松、氫化可的松或盤的松龍；黃嘌呤，例如氨荼堿、膽堿荼堿、賴氨酸荼堿、或荼堿；以及治療用的蛋白和多肽，例如胰島素或胰高血糖素。技術(shù)人員應(yīng)當明確，適當時這些藥物可以以鹽的形式使用(例如以堿金屬鹽、銨鹽或酸加合鹽的形式使用)，或以酯的形式使用(例如以低級烷基酯的形式使用)，或以溶劑化物的形式使用(例如以水合物的形式使用)，以便優(yōu)化藥物的活性和/或穩(wěn)定性和/或降低藥物在拋射劑基質(zhì)中的溶解度。
特別優(yōu)選的藥物制劑含Salmeterol或它的生理上可以接受的鹽與一種抗炎甾體，例如與丙酸fluticasone或二丙酸氯地米松或它們的生理上可以接受的溶劑化物組合。
特別優(yōu)選的藥物組合是硫酸Salmeterol Xinafonate和二丙酸fluticason。
這里使用的“拋射劑基質(zhì)”是指沸點為大約室溫(25℃)至大約-25℃的生理惰性液體，室溫下該惰性液體單獨或以組合的方式產(chǎn)生高蒸氣壓。MDI系統(tǒng)觸發(fā)時，MDI中的拋射劑基質(zhì)的高蒸氣壓先通過計量閥往外推動計量的藥物制劑，然后拋射劑基質(zhì)迅速蒸發(fā)分散藥物顆粒。本發(fā)明中使用的拋射劑基質(zhì)為低沸點氟烴；特別是1，1，1，2-四氟乙烷，亦稱為“拋射劑基質(zhì)134a”或“P134a”和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷，亦稱為“拋射劑基質(zhì)227”或“P227”。
本發(fā)明中使用的藥物制劑可以不含或基本不含制劑賦型劑，例如不含表面活性劑和助溶劑等。這類藥物制劑由于本質(zhì)上是無味和無臭的，比起含賦型劑的制劑來刺激性和毒性都小，所以是有利的制劑。這樣，一種優(yōu)選的藥物制劑主要由Salmeterol或它的生理上可以接受的鹽例如Xinafoate鹽組成，隨意與一種或多種其它藥理活性劑特別是與丙酸fluticason或它的生理上可以接受的溶劑化物以及氟烴拋射劑基質(zhì)組合。優(yōu)選的拋射劑基質(zhì)為1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或它們的混合物，1，1，1，2-四氟乙烷特別優(yōu)選。
本發(fā)明中使用的進一步的藥物制劑可以不含或基本不含表面活性劑。這樣，進一步優(yōu)選的藥物制劑，包括或主要由舒喘寧(或它的生理上可以接受的鹽)組成，隨意與一種或多種其它藥理活性劑、一種氟烴拋射劑基質(zhì)，以及占拋射劑基質(zhì)重量0.01％至5％的極性助溶劑組合，該制劑本質(zhì)上不含表面活性劑。優(yōu)選的拋射劑基質(zhì)為1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或它們的混合物，特別優(yōu)選為1，1，1，2-四氟乙烷、或1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷。
雖然其它不受藥物制劑影響的金屬，例如不銹鋼、銅的合金或錫板都可以使用，但MDI罐和蓋最常用鋁或鋁合金制作。MDI罐亦可用玻璃或塑料制作。不過本發(fā)明中MDI罐優(yōu)選用鋁或它的合金制造。有利地可以使用強化鋁或鋁合金MDI罐。這類強化的MDI罐能夠耐受特別高壓的加襯和加工處理條件，例如耐受特別的高溫，這類條件對一些氟烴高聚物可能是必須的。高溫下具有降低變形趨勢的加強的MDI罐包括由側(cè)壁和增厚底組成的MDI罐和由本質(zhì)橢園形底(該形狀底增大了側(cè)壁和罐底的角度)構(gòu)成的MDI罐，而不是標準MDI罐的半球底，具有橢園底的MDI罐為進行加襯工藝提供了進一步的好處。
藥物計量閥的構(gòu)件通常由不銹鋼和藥理上是惰性并耐氣霧劑基質(zhì)的高聚物構(gòu)成，這類高聚物有縮醛，聚酰胺(例如尼龍)聚碳酸酯，聚酯、氟烴高聚物(例如聚四氟乙烯)或這些物料的組合物。另外各種物料(例如氰橡膠、聚脲烷、乙酰樹脂、氟烴高聚物)的封條和“0”環(huán)，或其它彈性物料都可用于閥內(nèi)或四周。
本發(fā)明中使用的氟烴高聚物體包括由一個或多個下述單體單元的多重復(fù)合構(gòu)成的氟烴四氟乙烯(PTFE)、氟化的乙烯丙烯(FEP)。全氟烷氧基烷(PFA)、乙烯四氟乙烯(ETFE)、乙烯二烯氟化物(PVDF)，和氯化的乙烯四氟乙烯。具有相對高氟/碳比的氟化高聚物例如全氟烷高聚物PTFE、PFA和FEP為優(yōu)選。
氟化高聚物可以與非氟高聚物摻合，例如與聚酰胺、聚酰亞胺、聚醚砜、對聚苯硫和胺醛熱固樹脂摻合。加這些高聚物可改善高聚物襯與罐壁的粘著性能。優(yōu)選的高聚摻合物為PTFE/FEP/聚酰胺酰亞胺、PTFE/聚醚砜(PES)和FEP-苯并胍胺。
特別優(yōu)選的襯(涂層)為純PFA，F(xiàn)EP和PTFE和聚醚砜(PES)的摻合物。
市場銷售的氟烴高聚物的商標為聚四氟乙烯、Tefzel、Halar和Hostaflon、Polyflon和Neoflon。高聚物的級別包括FEP杜邦856-200、PFA杜邦857-200、PTFE-PES杜邦3200-100、PTFE-FEP-聚酰胺酰亞胺杜邦856P23485、FEP粉杜邦532和PFA Hoechst6900n。襯厚度的范圍為大約1μm至大約1mm。適宜的襯厚度范圍為大約1μm至大約100μm，例如1μm至25μm。可以使用一層或多層襯。
優(yōu)選地本發(fā)明中使用的氟烴高聚物襯到金屬制作的MDI罐上，特別是襯到鋁或鋁合金制作的MDI罐上。
特殊的(例如粉碎的)藥物的粒度應(yīng)為在施用氣溶膠制劑時允許將基本上所有的藥物吸入肺部，因此應(yīng)小于100微米，理想情況下小于20微米，特別是在1至10微米范圍內(nèi)，例如在1至5微米范圍內(nèi)。
理想情況下氣溶膠制劑的藥物與制劑總重量的相對比例為0.005％至10％，尤其為0.005％至5％，特別為0.01％至1.0％。
本發(fā)明的進一步的方面是計定劑量的吸入器，該吸入器金屬內(nèi)表面部分或全部用一種或多種氟烷高聚體涂襯，隨意與一種或多種非氟烷高聚體合用，用于分散由Salmeterol或它的鹽類和氟烴拋射劑基質(zhì)，并隨意與一種或多種其它藥理活性劑以及一種或多種賦形劑組合的藥物制劑。
本發(fā)明的特別方面是全部內(nèi)部金屬表面基本都由PFA或FEP，或摻合的氟高聚體樹脂系統(tǒng)例如PTFE-PES加襯的MDI，該MDI可有或可無聚酰胺酰亞胺或聚醚砜底襯，用于分散上面定義的藥物制劑。
本MDI中使用的優(yōu)選藥物制劑主要含Salmeterol(或它的生理上可以接受的鹽，例如Xinafoate鹽)，隨意與一種或多種藥理活性劑特別是與丙酸luticasone或它的生理上可以接受的溶劑化物，和氟烴拋射劑基質(zhì)，尤其是1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷或它們的混合物，如特別是1，1，1，2-四氟乙烷的組合。優(yōu)選的MDI罐由鋁或鋁合金制作。
本MDI可采用文獻已知的金屬涂襯方法加襯。例如鋁或不銹鋼一類的金屬在沖壓和成形為罐狀之前可作為卷盤預(yù)涂襯并處理。由于兩個原因，該方法很適合高容量生產(chǎn)。首先，卷盤涂襯技術(shù)很發(fā)達，幾家制造商常規(guī)地涂金屬卷盤可以達到高標準的均勻性和廣泛的厚度。第二，預(yù)涂的卷盤可以高速和高精度沖壓和拉伸，使用的方法與未加襯的卷盤基本相同。
得到涂襯罐的其它技術(shù)是靜電干粉涂襯或先往制好的MDI罐里側(cè)噴氟化高聚物/高聚物摻合物襯的制劑，然后再處理。制好的MDI罐亦可浸到氟烴高聚物/高聚物摻合物襯制劑中并處理，這樣在內(nèi)側(cè)和外側(cè)均形成涂層。該氟烴高聚物/高聚物摻合物制劑亦可傾到MDI罐內(nèi)，然后排出來，使內(nèi)側(cè)留下高聚物襯。為容易制作，適宜地將制好的MDI罐用氟烴高聚物/高聚物摻合物噴涂加襯。
氟烴高聚物/高聚物摻合物亦可采用氟烴單體等離子聚合在罐壁就地生成。氟烴高聚膜可吹入MDI罐內(nèi)側(cè)以便形成袋。各種氟烴高聚物例如ETFE、FEP和PTFE都可用作膜料買到。
適宜的處理溫度取決于選擇作襯的氟烴高聚物/高聚物摻合物和使用的涂襯方法。不過，對于卷盤和噴涂加襯來說，典型地需要溫度高于高聚物熔點，例如比熔點高大約50℃至多20分鐘，例如大約5至10分鐘，例如8分鐘或所需要的時間。對于上面提到的優(yōu)選或特別優(yōu)選的氟烴高聚物/高聚物摻合物，處理溫度的范圍為大約300℃至大約400℃，例如大約350℃至大約380℃為宜。對于等離子聚合可以使用的典型的溫度范圍為大約20℃至大約100℃。
這里發(fā)明的MDI可按文獻方法制造(例如見于上面的Byron和美國專利5,345,980)，其中用常規(guī)罐代替用氟化高聚物/高聚物摻合物作襯的罐。也就是說Salmeterol或它的鹽和制劑的其它組分充入用氟化高聚物/高聚物摻合物涂襯的氣溶膠罐中。該罐連有在適當?shù)牡胤酱蝰薜拿毖b置。藥物在液壓氟烴拋射劑基質(zhì)中的懸浮液可以按美國專利5,345,980(本文引作參考文獻)中所示通過計量閥引起罐內(nèi)。
這里發(fā)明的內(nèi)部用氟烴高聚物/高聚物摻合物涂襯的MDI可采用與目前臨床用的無襯MDI′S類似的方式用于醫(yī)療。不過本發(fā)明的MDI′S對于含有和噴施含有氫氟烷氟烴拋射劑基質(zhì)例如134a和少含或基本不含賦形劑、以及傾向于沉淀或粘著到MDI系統(tǒng)的內(nèi)壁和部件的藥物制劑特別有用。有些情況下調(diào)配基本不含賦形劑的吸入藥物是有利的，例如當病人對賦型劑過敏或藥物與賦形劑反應(yīng)時就是如此。
含上面描述的制劑的MDI、MDI系統(tǒng)和用這類MDI系統(tǒng)治療呼吸道疾病，例如治療哮喘包括本發(fā)明的進一步的方面。
對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，修飾這里描述的發(fā)明可以在不偏離本發(fā)明的精神下容易做到是明確的。尋求的對這里描述的一切題材保護中也包括任何這類修飾。
下面的非限制性實施例解釋本發(fā)明。
實施例實施例1標準的12.5ml MDI罐(Presspart Inc，Cary，NC)先噴涂襯以(Livingstone Coatings，Charlotte，NC)底漆(杜邦851-204)和按照賣主的標準方法處理，然后再噴涂襯以FEP或PFA(分別為杜邦856-200和857-200)，并按照賣主的標準方法處理。涂層的厚度為大約10mm至50mm。這些罐然后清除空氣(見于PCT申請?zhí)朩O94/22722PCT/EP94/00921)，閥門彎邊定位，通過閥門往里充大約4mg Salmeterolxinafoate(羥萘酸鹽)和大約12g P134a的懸浮液。
實施例2標準的0.46mm厚的鋁片(United Aluminum)噴涂襯以(杜邦，Wilmington，DE)FEP(杜邦856-200)并處理。該片然后深拉成罐(Presspart Inc，Cary，NC)。這些罐然后清除空氣，閥門彎邊定位，通過閥門往里充大約2.5mg Salmeterol xinafoate(羥萘酸鹽)與大約7.5gP134A的懸浮液。
實施例3標準的12.5ml MDI罐(Presspart Inc，Cary，NC)嘖涂襯以PTFE-PES摻合物(杜邦)為單一襯，并按賣主的標準方法處理。涂層的厚度為大約1μm至大約20μm之間。這些罐然后清除空氣，閥門彎邊定位，通過閥門往里充大約6.1mg微粉化的Salmeterol xinafoate與大約12gP134a的懸浮液。
實施例4標準的12.5ml MDI罐(Presspart Inc，Cary，NC)嘖涂襯以PTFE-FEP-聚酰胺酰亞胺摻合物(杜邦)并按賣主的標準方法處理。涂層的厚度在大約1μm至大約20μm之間。這些罐然后清除空氣，閥門彎邊定位，通過閥門往里充大約6.1mg微粉化的Salmeterol xinafoate與大約12gP134a的懸浮液。
實施例5標準的12.5ml MDI罐(Presspart Inc，Cary，NC)用靜電槍噴涂襯以FEP粉(杜邦FEP532)。涂層的厚度在大約1μm至大約20μm之間。這些罐然后清除空氣，閥門彎邊定位，通過閥門往里充大約6.1mg微粉化的Salmeterol xinafoate與大約12gP134a的懸浮液。
實施例6標準的0.46mm厚的鋁片(United Aluminum)噴涂襯以FEP-苯并胍胺并處理。該鋁片然后深拉成罐。這些罐然后清除空氣，閥門彎邊定位，通過閥門往里充大約6.1mg微粉化的Salmeterol xinafoate與大約12gP134a的懸浮液。
實施例7標準的12.5ml MDI罐(Presspart Inc，Cary，NC)噴涂襯以PFA的水性分散液(Hoechst PFA-6900n)并處理。涂層的厚度為大約1μm至大約20μm之間。這些罐然后清除空氣，閥門彎邊定位，通過閥門往里充大約6.1mg微粉化的Salmeterol xinafoate與大約12gP134a的懸浮液。
實施例8標準的12.5ml MDI罐(Presspart Inc，Cary，NC)噴涂襯以PTFE-PES摻合物(杜邦)為單一襯，并按賣主的標準方法處理。涂層的厚度在大約1μm至大約20μm之間。這些罐然后清除空氣，閥門彎邊定位，通過閥門往里充4.25mg微粉化的Salmeterol xinafoate與大約8gP134a的懸浮液。
實施例9標準的12.5ml MDI罐(Presspart Inc，Cary，NC)噴涂襯以PTFE-FEP-聚酰胺酰亞胺摻合物(杜邦)并按賣主的標準方法處理。涂層的厚度為大約1μm至大約20μm之間。這些罐然后清除空氣，閥門彎邊定位，通過閥門往里充大約4.25mg微粉化的Salmeterol xinafoate與大約8gP134a的懸浮液。
實施例10標準的12.5ml MDI罐(Presspart Inc，Cary，NC)用靜電槍噴涂襯以FEP粉(杜邦FEP532)。涂層的厚度為大約1μm至大約20μm之間。這些罐然后清除空氣，閥門彎邊定位，通過閥門往里充大約4.25mg微粉化的Salmeterol xinafoate與大約8gP134a的懸浮液。
實施例11標準的0.46mm厚的鋁片(United Aluminum)噴涂襯以FEP-苯并胍胺并處理。該鋁片然后深拉成罐。這些罐然后清除空氣，閥門彎邊定位，通過閥門往里充大約4.25mg微粉化的Salmeterol xinafoate與大約8gP134a的懸浮液。
實施例12標準的12.5ml MDI罐(Presspart Inc，Cary，NC)噴涂襯以PFA的水性分散液(Hoechst PFA-6900n)并處理。涂層的厚度為大約1μm至大約20μm之間。這些罐然后清除空氣，閥門彎邊定位，通過閥門往里充大約4.25mg微粉化的Salmeterol xinafoate與大約8gP134a的懸浮液。
實施例13標準的12.5ml MDI罐(Presspart Inc，Cary，NC)噴涂襯以PTFE-PES摻合物(杜邦)為單一襯，并按賣主的標準方法處理。涂層的厚度在大約1μm至大約20μm之間。這些罐然后清除空氣，閥門彎邊定位，通過閥門往里充大約6.4mg微粉化的Salmeterol xinafoate與大約8.8mg、22mg或44mg微粉化的丙酸fluticasone與大約12g P134a的懸浮液。
實施例14標準的12.5ml MDI罐(Presspart Inc，Cary，NC)噴涂襯以PTFE-FEP-聚酰胺酰亞胺摻合物(杜邦)并按賣主的標準方法處理。涂層的厚度為大約1μm至大約20μm之間。這些罐然后清除空氣，閥門彎邊定位，通過閥門往里充大約6.4mg微粉化的Salmeterol xinafoate與大約8.8mg、22mg或44mg微粉化的丙酸fluticasone與大約12g P134a的懸浮液。
實施例15標準的12.5ml MDI罐(Presspart Inc，Cary，NC)用靜電槍噴涂襯以FEP粉(杜邦FEP532)。涂層的厚度為大約1μm至大約20μm之間。這些罐然后清除空氣，閥門彎邊定位，通過閥門往里充大約6.4mg微粉化的Salmeterol xinafoate與大約8.8mg、22mg或44mg微粉化的丙酸fluticasone與大約12g P134a的懸浮液。
實施例16標準的0.46mm厚的鋁片(United Aluminum)噴涂襯以FEP-苯并胍胺并處理。該鋁片然后深拉成罐。這些罐然后清除空氣，閥門彎邊定位，通過閥門往里充大約6.4mg微粉化的Salmeterol xinafoate與大約8.8mg、22mg或44mg微粉化的丙酸fluticasone與大約12g P134a的懸浮液。
實施例17標準的12.5ml MDI罐(Presspart Inc，Cary，NC)噴涂襯以PFA的水性分散液(Hoechst PFA-6900n)并處理。涂層的厚度為大約1μm至大約20μm之間。這些罐然后清除空氣，閥門彎邊定位，通過閥門往里充大約6.4mg微粉化的Salmeterol xinafoate與大約8.8mg、22mg或44mg微粉化的丙酸fluticasone與大約12g P134a的懸浮液。
實施例18標準的12.5ml MDI罐(Presspart Inc，Cary，NC)噴涂襯以PTFE-PES摻合物(杜邦)為單一襯，并按賣主的標準方法處理。涂層的厚度在大約1μm至大約20μm之間。這些罐然后清除空氣，閥門彎邊定位，通過閥門往里充大約4mg微粉化的Salmeterol xinafoate與大約5.5mg、13.8mg或27.5mg丙酸fluticasone與大約8g P134a的懸浮液。
實施例19標準的12.5ml MDI罐(Presspart Inc，Cary，NC)噴涂襯以PTFE-FEP-聚酰胺酰亞胺摻合物(杜邦)并按賣主的標準方法處理。涂層的厚度為大約1μm至大約20μm之間。這些罐然后清除空氣，閥門彎邊定位，通過閥門往里充大約4mg微粉化的Salmeterol xinafoate與大約5.5mg、13.8mg或27.5mg丙酸fluticasone與大約8g P134a的懸浮液。
實施例20標準的12.5ml MDI罐(Presspart Inc，Cary，NC)用靜電槍噴涂襯以FEP粉(杜邦FEP532)。涂層的厚度為大約1μm至大約20μm之間。這些罐然后清除空氣，閥門彎邊定位，通過閥門往里充大約4mg微粉化的Salmeterol xinafoate與大約5.5mg、13.8mg或27.5mg丙酸fluticasone與大約8g P134a的懸浮液。
實施例21標準的0.46mm厚的鋁片(United Aluminum)噴涂襯以FEP-苯并胍胺并處理。該鋁片然后深拉成罐。這些罐然后清除空氣，閥門彎邊定位，通過閥門往里充大約4mg微粉化的Salmeterol xinafoate與大約5.5mg、13.8mg或27.5mg丙酸fluticasone與大約8g P134a的懸浮液。
實施例22標準的12.5ml MDI罐(Presspart Inc，Cary，NC)噴涂襯以PFA的水性分散液(Hoechst PFA-6900n)并處理。涂層的厚度為大約1μm至大約20μm之間。這些罐然后清除空氣，閥門彎邊定位，通過閥門往里充大約4mg微粉化的Salmeterol xinafoate與大約5.5mg、13.8mg或27.5mg丙酸fluticasone與大約8g P134a的懸浮液。
實施例23至28重復(fù)實施例3至7，不同的是通過閥門往里通大約9.6mg微粉化的Salmeterol xinafoate與大約21.4g P227的懸浮液。
實施例29至33重復(fù)實施例3至7，不同的是通過閥門往里通大約9.6mg微粉化的Salmeterol xinafoate與大約182mg乙醇及18.2g P134a的懸浮液。
實施例34至64重復(fù)實施例3至33，不同的是使用修飾的底本質(zhì)為橢園的12.5mlMDI罐(Presspart Inc，Cary，NC)。
在模擬使用的條件下測定發(fā)現(xiàn)從MDIs釋放的藥物劑量是恒定的，而對照的充入未襯的罐中的MDIs在應(yīng)用中顯示明顯的劑量釋放降低。
權(quán)利要求
1.計定劑量的吸入器，該吸入器的部分或全部內(nèi)表面涂有一種或多種氟烴高聚體，該氟烴高聚體隨意與一種或多種非氟烴高聚體組合，用于噴施含沙美特羅(salmeterol)或它的生理上可以接受的鹽及一種氟烴拋射劑基質(zhì)、并隨意與一種或多種其它藥理活性劑或一種或多種賦型劑組合的吸入藥物制劑。
2.含所述藥物制劑的權(quán)利要求1的吸入器。
3.權(quán)利要求2的吸入器，其中所說的藥物制劑進一步包括一種表面活性劑。
4.權(quán)利要求2或3的吸入器，其中所說的藥物制劑進一步包括一種極性助溶劑。
5.權(quán)利要求2的吸入器，其中所說的藥物制劑包括占拋射劑基質(zhì)重量的0.01％至5％的極性助溶劑，該制劑本質(zhì)上不含表面活性劑。
6.權(quán)利要求2至5中任一的吸入器，其中所述的藥物制劑含的Salmeterol或它的生理上可以接受的鹽與一種甾體抗炎藥或抗過敏藥組合。
7.權(quán)利要求6的吸入器，其中所述的藥物制劑含的Salmeterolxinafoate與丙酸fluticasone組合。
8.權(quán)利要求2的吸入器，其中所述的藥物制劑主要包含Salmeterol或它的生理上可以接受的鹽，隨意與一種或多種其它藥理活性劑及氟烴拋射劑基質(zhì)組合。
9.權(quán)利要求8的吸入器，其中所說的藥物制劑主要由Salmeterol或它的生理上可以接受的鹽與一種甾體抗炎藥或一種抗過敏藥組成。
10.權(quán)利要求9的吸入器，其中所說的藥物制劑主要由Salmeterol或它的生理上可以接受的鹽與丙酸fluticasone或它的生理上可以接受的溶劑化物組成。
11.權(quán)利要求2的吸入器，其中所說的藥物制劑由Salmeterol或它的生理上可以接受的鹽和氟烴拋射劑基質(zhì)組成。
12.權(quán)利要求2至11中之任一的吸入器，其中所說的Salmeterol為它的xinafoate鹽形式。
13.權(quán)利要求2至12中之任一的吸入器，其中氟烴拋射劑基質(zhì)為1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或它們的混合物。
14.權(quán)利要求13的吸入器，其中氟烴拋射劑基質(zhì)為1，1，1，2-四氟乙烷。
15.權(quán)利要求1至14中之任一的吸入器，該吸入器包含一個由金屬制作的罐，該罐的內(nèi)部金屬表面一部分或全部涂襯。
16.權(quán)利要求15的吸入器，其中的金屬為鋁或它的合金。
17.權(quán)利要求1至16中之任一的吸入器，其中所說的氟烴高聚體為全氟烴高聚體。
18.權(quán)利要求17的吸入器，其中所說的氟烴高聚體選自PTFE、PFA、FEP和它們的混合物。
19.權(quán)利要求1至18中之任一的吸入器，其中所說的氟烴高聚體與選自聚酰胺酰亞胺和聚醚砜的非氟烴高聚體組合。
20.權(quán)利要求1至19中之任一的吸入器，該吸入器含基本為橢園的底。
21.含有權(quán)利要求1至20中之任一的計定劑量吸入器的計定劑量吸入器系統(tǒng)，該系統(tǒng)裝有用于經(jīng)口或鼻吸入藥物制劑的適合的管道裝置。
22.權(quán)利要求21的計定劑量吸入系統(tǒng)在治療呼吸道疾病中的應(yīng)用。
全文摘要
計量劑量吸入器,該吸入器的內(nèi)表面由一種或多種氟烴高聚物涂襯,隨意與一種或多種非氟烴高聚體組合,用于分散吸入藥物制劑,該藥物制劑包含Sakmeterol或它的生理上可以接受的鹽和氟烴拋射劑基質(zhì),隨意與一種或多種其它藥理活性劑和一種或多種賦型劑組合。
文檔編號B65D83/14GK1186447SQ96194410
公開日1998年7月1日 申請日期1996年4月10日 優(yōu)先權(quán)日1995年4月14日
發(fā)明者I·C·阿舒爾斯特, C·S·赫爾曼, L·利－博韋, M·T·里伯 申請人:葛蘭素惠爾康公司