專利名稱：用于牙釉質(zhì)補充礦質(zhì)和防止其失礦質(zhì)的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用以迅速對次表層牙釉質(zhì)補充礦質(zhì)的方法和組合物。更具體而言，本發(fā)明涉及鹽溶液例如鈣和磷酸鹽類的鹽溶液，可將這類鹽溶液施用在牙釉質(zhì)的病變處導致次表層的牙釉質(zhì)補充礦質(zhì)和/或牙質(zhì)小管礦化從而阻止齲齒和/或過敏。
牙齒中的牙釉質(zhì)和牙本質(zhì)的基本組分是鈣質(zhì)羥基磷灰石型的磷酸鈣。這種材料在正常的口腔pH下是非常不溶的。然而，當其遭受到由于口腔中各種細菌的作用導致糖的糖酵解而產(chǎn)生的酸的危害時，牙齒中會形成齲齒性病變。這是因為鈣的磷酸鹽類在酸性介質(zhì)中是更易溶解的。
就鈣和磷酸根離子而言，唾液是過飽和的。因此，唾液有助于防止牙齒失礦質(zhì)且能使被酸侵蝕而失去了礦質(zhì)的牙齒漸漸地補充礦質(zhì)。眾所周知氟離子的存在能增進這種自然的補充礦質(zhì)過程，這是含氟牙膏和漱洗液能防止齲齒的已公認的機理之一。由于唾液中鈣和磷酸根的濃度有限，因而使含氟牙膏和漱洗液對牙齒補充礦質(zhì)的功效受到限制。從現(xiàn)有技術(shù)看來，顯然非常需要增加口腔中的鈣和磷酸根離子的有效濃度，以加速補充礦質(zhì)過程。然而，由于在唾液的pH下磷酸鈣的溶解度較低，因此，難以實現(xiàn)補加高濃度的溶解的鈣和磷酸根離子。
已有人進行了牙釉質(zhì)補充礦質(zhì)的體內(nèi)和體外試驗。有些研究集中在唾液和羥基磷灰石過飽和的合成溶液的補充礦質(zhì)特性上。這些研究包括美國專利3,679,360(Rubin)和4,097,935(Jarcho)的主題內(nèi)容。
通常，用于這些專利中供作補充礦質(zhì)試驗的過飽和溶液或漿體都是由單一形式的磷酸鈣配制的。當采用這些過飽和溶液中的一種浸漬齲齒的病變處時，鈣和磷酸根離子以沉淀的羥基磷灰石形式使病變處補充礦質(zhì)。
然而，由于一些原因這類溶液是不適用的。首先，在這些過飽和溶液中可利用于補充礦質(zhì)的鈣和磷酸根離子的量太低。據(jù)報道，為了產(chǎn)生1單位體積的礦物質(zhì)就需要大約10,000單位體積的平常的過飽和溶液。因此，采用這種方法補充礦質(zhì)不僅需要過量的液體而且還需要過多次數(shù)的施用。由于這種過飽和溶液不能保持其過飽和狀態(tài)，因而它們在這方面的應用就固有地受到限制。當羥基磷灰石沉淀出來達到溶液不再呈過飽和狀態(tài)時，必須加入新配制的過飽和溶液，否則補充礦質(zhì)過程就會停止。
單一磷酸鈣漿體的另一個問題是，隨著羥基磷灰石從溶液中析出，該溶液的pH發(fā)生變化。除非將用過的溶液除去而不與齒質(zhì)接觸，否則該溶液可以變得太呈酸性或堿性從而損害牙齒組織。
美國專利4,080,440(Digiulio等人)公開了一種低pH(2.5-4.0)的鈣和磷酸根離子的亞穩(wěn)定溶液，在此條件下，磷酸鈣鹽類的溶解度較高。在該溶液滲入失礦質(zhì)的牙釉質(zhì)后，當pH升高時，由于磷酸鈣鹽類沉淀而產(chǎn)生補充礦質(zhì)?？蓪⒎x子包含在該亞穩(wěn)定溶液中。采用亞穩(wěn)定溶液的顯著缺點是，該溶液的pH較低可能使牙釉質(zhì)失礦質(zhì)和/或傷害其他的組織。
美國專利4,177,258和4,183,915(Gaffar等人)提供了一種含有過飽和濃度的鈣離子、磷酸根離子和氟源，并通過添加抗晶核形成劑例如二胺四亞甲基膦酸穩(wěn)定的補充礦質(zhì)的溶液。優(yōu)選將該溶液調(diào)節(jié)到中性pH范圍，據(jù)稱，在這種情況下對次表層病變處的補充礦質(zhì)最有效。即使預計該抗晶核形成劑可以穩(wěn)定這種溶液，但仍發(fā)現(xiàn)難以保持過飽和濃度的平衡和避免羥基磷灰石沉淀以及該溶液pH的變化。
美國專利4,083,955(Grabenstetter等人)和4,397,837(Raaf等人)提供了一種采用分別含有鈣離子和磷酸根離子的溶液順序地處理牙齒表面使失礦質(zhì)的牙釉質(zhì)補充礦質(zhì)的方法。在該方法的磷酸鹽類溶液中可以含氟離子。先用哪一種離子的溶液處理牙齒并不重要。通過將鈣和磷酸根離子順序地施加到牙齒表面上，高濃度的離子能以溶液形式滲入病變處，當?shù)诙N治療液的離子擴散進入時，它們即以鈣的磷酸鹽沉淀在病變處。盡管表面上看來這種方法是成功的，但是該方法需要多次順序地施用，這會使人們感到很浪費時間。
已知的補充礦質(zhì)技術(shù)的另一個問題是，由于在牙齒表面外層的內(nèi)或外部積累了礦質(zhì)化的牙齒材料，可能使補充礦質(zhì)過程在病變處完全補充礦質(zhì)之前即停止。當補充礦質(zhì)的速率太快時，就出現(xiàn)這種積累而妨礙礦物質(zhì)擴散入病變的更深區(qū)域，從而阻撓牙齒充分的補充礦質(zhì)。
因此，需要有一種對牙釉質(zhì)補充礦質(zhì)的方法，該方法不需要過量的溶液、過長的時間或頻繁的接觸次數(shù)。
本發(fā)明的目的是提供一種為人們的牙齒補充礦質(zhì)和防止其失礦質(zhì)的方法和特別是一種組合物，該方法和組合物能有效地將鈣離子、磷酸根離子和氟離子結(jié)合到牙釉質(zhì)中，該組合物也易于為用戶使用而且在香味和外觀上與常規(guī)的潔牙劑并無顯著區(qū)別。
根據(jù)本發(fā)明，通過在牙齒上施用組合物解決了補充礦質(zhì)而不致失礦質(zhì)的問題，該組合物直到被引入口腔之前以相互不反應的兩相存在。其中的一相含有至少一種水溶性的鈣化合物，另一相含有至少一種水溶性的無機磷酸鹽和至少一種水溶性的氟化合物。這樣，這些起補充礦質(zhì)作用的離子可以被牙釉質(zhì)吸收，而其隨后的反應可導致牙釉質(zhì)中失礦質(zhì)的部位再硬化。
已發(fā)現(xiàn)，通過將含有高濃度的鈣、磷酸根和氟離子的可溶性鹽類的溶液或制劑直接合并，可以制得有效補充礦質(zhì)的制劑，然后在適中的pH下將其施加到牙齒上。然而，直到臨施用前必須防止鈣與磷酸根離子或氟離子反應。這可以通過配備雙容器或雙管體系實現(xiàn)，其中鈣離子是在與磷酸根或氟離子不同的容器或管中，或通過將含有這些離子的未溶解的可溶性鹽類并入單獨的基質(zhì)中，這些離子在該基質(zhì)中是物理地分開的，例如可將至少一種用膠囊密封，或是不溶于所述基質(zhì)中的。
對兩個部分的體系而言，已制備了由兩部分組成的牙膏、凝膠、由專業(yè)人員使用的或按處方得到的專用凝膠、漱口劑等，其中部分I含有約0.05％至約15％的水溶性鈣鹽，而部分II含有約0.05％至15％的水溶性磷酸鹽和約0.01％至5％的氟釋放劑，這樣，當將這兩部分混合時，其pH為約4.5-10.0，優(yōu)選為約5.5-7.0。將這兩部分混合并立即施用在待治療的牙齒上。已發(fā)現(xiàn)，這種組合物在病變處迅速進行補充礦質(zhì)，而且在使牙齒補充礦質(zhì)方面比常規(guī)的含氟牙膏更有效。
與現(xiàn)有技術(shù)的組合物相比，本發(fā)明的組合物對人們的牙齒補充礦質(zhì)和防止其失礦質(zhì)有了顯著的改進。
本發(fā)明實現(xiàn)了次表層補充礦質(zhì)而不是表面補充礦質(zhì)，因而克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺點。由于齲齒是在牙釉質(zhì)的次表層失礦質(zhì)時開始的，因此次表層補充礦質(zhì)可在牙齒發(fā)生永久性結(jié)構(gòu)損壞之前阻止和治愈齲齒性病變。本發(fā)明不需要對牙釉質(zhì)表面作準備也不需要給牙齒加罩或除去腐蝕產(chǎn)物。此外，本發(fā)明便于公眾使用，基本上不改變?nèi)藗儗ρ例X保健的習慣。
本發(fā)明在于發(fā)現(xiàn)通過施用某些能產(chǎn)生離子的可溶性鹽類可使牙釉質(zhì)補充礦質(zhì)，所述離子會反應形成補充礦質(zhì)所需的沉淀物。所述施用包括同時使用一種由兩部分組成的體系，其中第一部分是施加在與牙齒表面接觸處的可溶性鹽的反應性糊劑、凝膠或溶液。在這第一種反應劑部分中，選擇能通過牙齒表面擴散到失礦質(zhì)的次表層的陽離子。在第二部分中，將含有選擇的陰離子的反應性糊劑、凝膠或溶液同時施加在與牙齒表面接觸處。該陰離子可隨著所述陽離子通過牙齒表面擴散到失礦質(zhì)的次表層而形成與牙齒結(jié)構(gòu)結(jié)合的沉淀物。其結(jié)果是，當使用有效量的這種兩部分體系時，可使牙齒的次表層補充礦質(zhì)。
“補充礦質(zhì)體系或制劑的有效量”指的是當根據(jù)本發(fā)明使用時會引起具有齲齒病變的牙齒補充礦質(zhì)的用量，或利用具有下述含量的各種組分的牙膏、凝膠或漱口劑使正常的牙齒礦化以防止齲齒形成的用量。
可溶性鹽的濃度為約0.05至15％或為該鹽的溶解度極限。如果需要，可以含過量的鹽。優(yōu)選的濃度約為0.10％至10％。含有所需陰離子的可溶性鹽的濃度與含有所需陽離子的水溶性鹽的濃度基本上相同。
雖然許多沉淀均屬于本發(fā)明的寬范圍，但是通過淀積比原有牙釉質(zhì)的溶解性更低的沉淀可使補充了礦質(zhì)的次表層比原有的牙釉質(zhì)更抗失礦質(zhì)。由于有氟離子存在，補充了礦質(zhì)的牙釉質(zhì)比原有的牙釉質(zhì)更抗失礦質(zhì)。溶液中含有氟離子的鹽的濃度可以約為0.01％-5.0％，然而優(yōu)選約為0.02％-2.0％。
為了實現(xiàn)牙釉質(zhì)的補充礦質(zhì)，必須在口腔中使用有效量的所需陽離子和陰離子。供入口中的溶液量必須含有至少100ppm的所需陽離子和250ppm的所需陰離子，且優(yōu)選含有大于3,000ppm的所需陽離子和3,000ppm的所需陰離子。從潔牙劑或由專業(yè)人員施加或處方的凝膠供給口腔中的氟離子的量優(yōu)選約為20ppm至5,000ppm。
盡管溶解的鹽類與牙齒表面接觸的持續(xù)時間不是關(guān)鍵的，但是持續(xù)時間必須長到足以使這些離子通過牙齒表面擴散到失礦質(zhì)的次表層。上述擴散所需的時間建議至少為10秒鐘，優(yōu)選應大于30秒鐘。
在沉淀反應之前或之后，各種溶液的pH均應約為4.5至10.0，優(yōu)選約為5.5至7.0，其他條件應與口腔環(huán)境適合。盡管可能出現(xiàn)一些沉淀，然而不應使所有離子過早地在溶液中化合而形成沉淀，但這些離子又必須能通過牙齒表面擴散到失礦質(zhì)的次表層區(qū)域且能與其他溶液中的離子形成不溶性的鹽。
這些溶液和不溶性沉淀的毒性必須在容許范圍內(nèi)(即，在補充礦質(zhì)過程中的用量下這些特定離子必須是無毒的)。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，補充礦質(zhì)用的陽離子溶液含有約0.05％至15％、優(yōu)選約0.10％至10％可產(chǎn)生鈣離子的溶解的鈣鹽。該補充礦質(zhì)用的陰離子溶液含有約0.05％至15％、優(yōu)選約0.10％至10％可產(chǎn)生磷酸根離子的溶解的磷酸鹽，以及約0.01％至5.0％、優(yōu)選約0.02％至2.0％可產(chǎn)生氟離子的可溶性氟鹽。
所得的沉淀是結(jié)合了氟離子的天然牙釉質(zhì)組分磷酸鈣或羥基磷灰石。本方法不僅可形成補充了礦質(zhì)的牙釉質(zhì)，而且該補充了礦質(zhì)的牙釉質(zhì)可以比原有的牙釉質(zhì)更抗隨后的失礦質(zhì)。
原則上所有毒物學上無害的水溶性鈣化合物均可用作本發(fā)明制劑中的鈣化合物。當一種化合物在20℃下至少有0.25克溶于100毫升水中時，即認為是水溶性的。
適宜的水溶性鈣化合物是例如氯化鈣、硝酸鈣、乙酸鈣、葡糖酸鈣、苯甲酸鈣、甘油磷酸鈣、甲酸鈣、富馬酸鈣、乳酸鈣、丁酸鈣和異丁酸鈣、蘋果酸鈣、馬來酸鈣、丙酸鈣、戊酸鈣或水溶性鈣化合物的混合物。硝酸鈣是優(yōu)選的。在用于人們牙釉質(zhì)補充礦質(zhì)的本發(fā)明的組合物中，至少應含有約100ppm鈣離子；其上限約為35,000ppm鈣離子。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的適宜的水溶性無機磷酸鹽是例如磷酸二氫鈣、磷酸氫二鉀、偏磷酸鈉、磷酸二氫鈉以及正磷酸的堿金屬鹽和銨鹽，例如正磷酸鉀、正磷酸鈉或正磷酸銨。磷酸二氫鈣和磷酸氫二鉀是優(yōu)選的。磷酸根離子的濃度優(yōu)選為約250-40,000ppm；水中的溶解性與鈣化合物情況下所定義的相同。
如果需要，可以采用能產(chǎn)生鈣離子和磷酸根離子的水溶性鹽例如正磷酸二氫鈣。用于人們的牙齒補充礦質(zhì)或防止其失礦質(zhì)的本發(fā)明的組合物還含有水溶性的氟化合物，其預防齲齒的活性長期以來已被認為是確定的。優(yōu)選將這些化合物包含在含有磷酸鹽的相中，以避免形成微溶的氟化鈣。
適宜的氟化合物是堿金屬的氟化物例如氟化鈉、氟化鉀、氟化鋰或氟化銨、氟化錫、氟化銦、氟化鋯、氟化銅、氟化鎳、氟化鈀，氟鋯酸鹽例如氟鋯酸鈉、氟鋯酸鉀或氟鋯酸銨或氟鋯酸錫，氟硅酸鹽、氟硼酸鹽、氟亞錫酸鹽。
有機氟化物例如已知的胺的氟化物也適用于本發(fā)明的組合物。
可以采用水溶性的堿金屬單氟磷酸鹽例如單氟磷酸鈉、單氟磷酸鋰和單氟磷酸鉀，優(yōu)選單氟磷酸鈉。此外，可以采用包括單氟磷酸銨、單氟磷酸鋁等的其他水溶性單氟磷酸鹽。如果將單氟磷酸鹽用作氟源，在不脫離本發(fā)明的情況下，可將其與鈣陽離子一起包含在第一種組分內(nèi)。然而，這不是所希望的，因為氟可能損失。
適宜的牙膏和凝膠可以通過在該牙膏的陰離子和陽離子兩個部分中使用約0.5％至50％、優(yōu)選約5％至25％的磨料、約0.2％至5％的起泡劑、約0.1％至5％的粘合劑、0％至50％的潤濕劑、其余為水和次要組分制得。
含有活性陽離子成分的牙膏或凝膠的組成部分的pH優(yōu)選大于約3。然而供入口腔的這兩個部分的混合物必須具有約為4.5至約10.0的pH，優(yōu)選約為5.5至7.0。只要不超過上述參數(shù)，可以調(diào)節(jié)陽離子部分和陰離子部分的pH。
適宜的磨料包括二氧化硅干凝膠。其他常規(guī)的牙膏磨料也可以用于本發(fā)明的組合物，這些磨料包括β-相焦磷酸鈣、磷酸二鈣二水合物、無水磷酸鈣、碳酸鈣、硅酸鋯以及熱固性聚合樹脂?？梢圆捎枚趸铓饽z和不溶性的偏磷酸鹽例如不溶性的偏磷酸鈉。也可以采用一些磨料的混合物。二氧化硅干凝膠磨料是優(yōu)選的。
適宜的起泡劑是在整個施用期間穩(wěn)定性較好且可形成泡沫的起泡劑。優(yōu)選采用無皂的陰離子型或非離子型的有機合成洗滌劑。這類洗滌劑的實例是其烷基中具有10-18個碳原子的烷基硫酸鹽的水溶性鹽類例如月桂基硫酸鈉、具有10-18個碳原子的脂肪酸的磺化單酸甘油酯的水溶性鹽類例如單酸甘油酯磺酸鈉、?；撬岬腃10-C18脂肪酸酰胺的鹽類例如N-甲基?；撬徕c、羥乙基磺酸的C10-C18脂肪酸酯的鹽類以及具有2-6個碳原子的飽和單氨基羧酸的基本飽和的脂族酰胺，其中該?；?2-16個碳原子，例如N-月桂基肌氨酸(sarcoside)鈉。可以采用兩種或多種起泡劑的混合物。
添加粘合劑增稠以使本發(fā)明的組合物獲得所希望的稠度。適宜的增稠劑是纖維素醚類的水溶性鹽例如羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素和羥乙基纖維素。也可以采用天然膠例如刺梧桐樹膠、阿拉伯樹膠、角叉菜膠和黃蓍樹膠。膠體的硅酸鋁鎂、二氧化硅氣凝膠、二氧化硅干凝膠、煅制二氧化硅或其他磨細的二氧化硅均可用作增稠劑的成分以進一步改進結(jié)構(gòu)特性。優(yōu)選的增稠劑是黃原膠。
在牙膏或凝膠中還需要包括一些潤濕劑以使其不致硬化。適宜的潤濕劑包括甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、丙二醇和其他食用的多元醇及其混合物。
牙膏或凝膠組合物還可以含有增香劑例如冬青油、薄荷油、留蘭香油、黃樟油和丁香油。牙膏或凝膠組合物還可以含有甜味劑例如糖精、葡萄糖、果糖、環(huán)氨酸鈉和天冬酰苯丙氨酸甲酯。糖與增甜劑例如sucralose的混合物都被考慮過。
當然，也可以生產(chǎn)呈透明凝膠形式的一相或兩相，所用的膠凝劑包括已知的增稠劑例如聚丙烯酸的堿金屬鹽，且優(yōu)選粒度為約2至20微米、比表面積約為200至900m2/g的脫水二氧化硅凝膠。
本說明書的補充礦質(zhì)體系也可以呈漱口劑的形式提供。漱口劑的陽離子部分和陰離子部分均可按以下方法制得。漱口劑通常包括乙醇和增香劑的水溶液。乙醇可起抗菌作用、溶解增香劑并可提供令人舒適的口感。然而，無醇的漱口劑現(xiàn)在逐漸得到普及。漱口劑還可任選含有另外的抗菌劑和使口中有潤濕感的潤濕劑例如甘油和山梨糖醇。
通常，漱口劑含有約0至30％、優(yōu)選約0至20％的乙醇；約30％至90％的水；約0至20％的甘油或其他潤濕劑；約0至0.1％的抗菌劑；約0至0.2％的可溶性氟源、約0.01％至0.5％的甜味劑、約0.01％至2.0％的增香劑以及約0.1％至1％的乳化劑-表面活性劑。
適宜的增香劑的實例包括天芥菜腈(heliotropyl nitrile)、冬青油(水楊酸甲酯)、薄荷油、assia油、茴香油、肉桂油及其混合物。適宜的甜味劑包括糖精、甘油、山梨糖醇、果糖和6-(三氟甲基)-色氨酸和天冬氨?；奖彼峒柞ァ?br> 在本發(fā)明的一個實施方案中提供了一種用于使牙釉質(zhì)補充礦質(zhì)的產(chǎn)品，該產(chǎn)品包括(i)包括約0.05％至15.0％、優(yōu)選約0.10％至10％的水溶性鈣鹽的第一種組分；(ii)包括約0.05％至15.0％、優(yōu)選約0.10％至10％的水溶性磷酸鹽以及約0.01％至10.0％、優(yōu)選約0.02％至5.0％的氟釋放劑的第二種組分；(iii)包括至少兩個各有出口端的分隔室的分配容器，第一個分隔室存放包括可溶性鈣鹽的第一種組分，而第二個分隔室存放包括可溶性磷酸鹽以及氟源的第二種組分，(iv)用以封閉分隔室的閉合裝置以及(v)其中當這兩種組分混合時，其pH約為4.5至10.0、優(yōu)選約5.5至7.0。
為了分別包含或存放這兩種組分并提供有效的分配將其從該處送入口腔中，可以采用多種包裝方法。
因此，牙膏、凝膠、乳膏等的這兩種組分可以從優(yōu)選由塑料、塑料與金屬層壓片等制成的分別的軟管同時分配。為了方便和為了有助于基本上等量地分配這些組分起見，可將這些管子優(yōu)選沿著其相應腹側(cè)面綁扎或膠結(jié)在一起。
在另一個實施方案中，可將兩個管子加工成具有毗連的、優(yōu)選扁平的側(cè)壁部分。在上述實施方案中，這兩個管子的嘴通常足夠地接近，以便在分別除去管蓋后可將足夠量的牙膏或凝膠的組分同時直接分配到牙刷上。
或者，另一種包裝方法包括將牙膏或凝膠的各組分裝入以共用管口連接的相同復合軟管的各個分隔室中。這種復合管具有通過隔板分開的室，該隔板基本上沿著該管的側(cè)壁徑向?qū)χ玫牟糠趾皖^部結(jié)構(gòu)的相應部分牢固連接。在生產(chǎn)這種管子時，可將該隔板與管的側(cè)壁和頭部結(jié)構(gòu)膠結(jié)或焊接。該隔板優(yōu)選帶有突出的部分，該突出部分延伸到管的出口處直至其邊緣與出口的邊緣基本上齊平為止。這樣，隔板就與側(cè)壁形成兩個容積基本上相同用以分別貯存陽離子和陰離子組分的分隔室。
在另一個可采用的包裝方法中，這兩個管是“同軸的”。內(nèi)管放在外管內(nèi)且與外管平行。兩個管的出口緊靠在相同部位上。將突出物或類似物插在內(nèi)管和外管之間，以便使裝在外管中的組分能獲得在外管的出口和內(nèi)管的出口之間通過的間隔。這種一個管在另一個管中的閉合體(可將內(nèi)管擰緊在外管上或徑直通過壓力固定)可以但也不必裝配與內(nèi)管密接的內(nèi)部突出物，以便防止在管出口處的兩種組分過早地混合。
上述所有實施方案的管通常從底部充注，隨后采用常規(guī)技術(shù)將其密封在一起。
另一種可采用的包裝方案由裝配有兩個隔室和兩個噴嘴的加壓密封容器組成。在各隔室的底部用壓縮氣體即氮氣保持隔室的內(nèi)部壓力。開啟機械開關(guān)可驅(qū)動釋放隔室中藥物的閥門并通過噴嘴將牙膏或凝膠的組分擠出到牙刷上。
漱口劑或漱洗液和類似液體的實施方案保持類似于牙膏或凝膠貯存時的方式，將各種組分彼此保持分開，以避免過早反應。在分配時，這些組分混合并在口腔中反應以實現(xiàn)牙釉質(zhì)的補充礦質(zhì)。因此，這些液體組分可以各自貯存在雙室給藥器的分隔室中。該給藥器通常包括密閉系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括例如傾斜的冠狀部分、至少兩個從冠狀部分的上表面向上延伸的充注噴嘴和穩(wěn)固該冠狀部分的蓋，該蓋配有閉合裝置，例如附帶的(depending)塞子以關(guān)閉該閉合體。除了噴嘴中的產(chǎn)品噴孔外，各充注噴嘴優(yōu)選裝配有通氣口。該噴孔可以靠近冠放置，所有的這些有助于實現(xiàn)對過度充注的控制。已證明透明的容器是最令人滿意的。透明性有助于人們能夠精確地和可控制地從雙室給藥器中分送出相對等量的制劑。透明壁的容器也可起視窗的作用以便對給藥器中遺留的液體計量。該容器的器壁可以刻線或標定以幫助分送出準確的補充礦質(zhì)用的產(chǎn)品量。
盡管申請人不希望本發(fā)明的范圍受到理論上的限制，然而可以認為鈣、磷酸根和氟離子可以通過牙齒表面擴散到失礦質(zhì)的次表層并在失礦質(zhì)的次表層沉淀，在該處給牙齒結(jié)構(gòu)補充礦質(zhì)。這是意想不到的，因為足夠的鈣、磷酸根和氟離子在一定的時間內(nèi)仍然保持可溶性足以使它們擴散到牙釉質(zhì)的失礦質(zhì)次表層。這可以通過恰在施用到牙齒前將溶液中的這些特定離子混合而得到實現(xiàn)，該溶液具有的pH約為4.5至10，優(yōu)選約為5.5至7，在該pH下，足夠的鈣、磷酸根和氟離子在牙釉質(zhì)病變處補充礦質(zhì)所需的時間內(nèi)仍然保持可溶性。如上文中所述，鈣和磷酸根離子是分別貯存的，以避免磷酸鈣過早沉淀。
只要該混合物中的鈣和磷酸根離子的摩爾比約為0.01至多為100比1，第一種和第二種溶液不必在化學當量濃度上相等。優(yōu)選該比例約為0.2比1，至多為5比1，最優(yōu)選該比例約為1.67比1，這是天然牙釉質(zhì)中鈣與磷酸根(羥基磷灰石)之比。
盡管本發(fā)明優(yōu)選的是完全的水溶液，然而也可以使用與水配合的非水溶劑。例如，適宜的非水溶劑包括乙醇、甘油和丙二醇?？梢匀芙獗景l(fā)明所用的鹽類且可安全地用于口腔中的溶劑體系均適用于本發(fā)明。
就溶液與牙齒接觸的時間而言，必須使持續(xù)時間長到足以讓這些離子擴散到失礦質(zhì)的次表層。上述擴散至少需要約10秒鐘。優(yōu)選將該溶液施加到牙齒的時間約為10秒鐘至約5分鐘。該溶液引入口腔后，它的pH仍然保持相對恒定。在此pH下磷酸鈣容易沉淀，但是最意想不到的是，雖然可能立即出現(xiàn)一些沉淀，甚至少量的沉淀出現(xiàn)在施加到牙齒之前，但是足夠量的鈣、磷酸根和氟離子仍然保留在溶液中并擴散入牙齒，從而為失礦質(zhì)的牙釉質(zhì)補充礦質(zhì)?？梢哉J為，在將該溶液最初引入口腔時，提供這些離子的溶液對于補充礦質(zhì)的能力最強，此后逐漸減弱。
將第一種和第二種溶液混合與將所得混合物施加到牙齒之間的時間應不超過1分鐘，優(yōu)選小于1分鐘。使用牙膏、凝膠等刷牙時，在牙齒的表面上得到混合。本發(fā)明的實質(zhì)在于將各組分混合并迅速而及時地施用所得溶液，它會使磷酸鈣、氟化鈣和鈣氟-磷灰石沉淀在牙釉質(zhì)的次表層。在這種沉淀發(fā)生之前，必須迅速將包括該溶液的混合物施加到牙齒上。意想不到的是，該溶液具有的pH可以約為4.5至10，但是優(yōu)選5.5至7，以獲得上述效果。在pH低于約3時，很快發(fā)生失礦質(zhì)。從安全的觀點出發(fā)，pH低于2.5通常是不希望的。
本發(fā)明的各種溶液的pH可以通過本領(lǐng)域中眾所周知的方法調(diào)節(jié)到所需的pH?？梢酝ㄟ^添加任一種可安全地用于口腔中且在其用量下能產(chǎn)生所需pH的酸將pH降低。適宜的酸的實例是乙酸、磷酸、鹽酸、檸檬酸以及蘋果酸。
下列實施例說明本發(fā)明在這些實施例中和本文的別處，除非另有說明，所有的份數(shù)和百分數(shù)均以重量計。
在牛牙釉質(zhì)薄片表面上采用失礦質(zhì)用的聚羧乙烯凝膠處理試驗樣品72小時以形成約為50微米深的模擬病變。然后測定待處理表面的表面硬度。
循環(huán)方式包括在標準的失礦質(zhì)用的溶液中失礦質(zhì)30分鐘，繼而采用按1份產(chǎn)品與2份人的唾液稀釋的試驗產(chǎn)品處理5分鐘，再用人的唾液補充礦質(zhì)60分鐘。每隔五個循環(huán)使試驗樣品上保持一層唾液并貯存在低溫室中，放置過夜。試驗進行了3天，總共有15次失礦質(zhì)處理補充礦質(zhì)循環(huán)。
對處理循環(huán)而言，該實施例的兩個部分的補充礦質(zhì)的試劑分別按1份產(chǎn)品與2份唾液稀釋，在臨浸漬牙釉質(zhì)試驗樣品之前將其混合在一起。
制備了兩個部分的口腔補充礦質(zhì)的制劑如下部分A 部分B水 71 66.45硝酸鈣4 0.00磷酸氫二鉀 8.00氟化鈉 0.55甘油 25 25.00乙酸 混合后立即將A和B的混合物的pH調(diào)節(jié)為5.5由于處理帶來的硬度的增加(維氏硬度單位)實施例1 Crest 在pH5.5下 空白對照劑1200ppm氟5次循環(huán)17.0+1.911.8+1.410次循環(huán) 23.6+1.413.0+3.613.7+2.3 3.9+0.715次循環(huán) 34.8+2.811.2+1.720次循環(huán) 48.2+2.817.5+2.2
由于處理帶來的氟的增加(微克/厘米3)實施例1 Crest 在pH5.5下 空白對照劑1200ppm氟5次循環(huán) 2433 187910次循環(huán)3523 20822928 24415次循環(huán)4431 219620次循環(huán)4749 2964這些結(jié)果表明，當以硬度增加值和氟離子攝取量衡量時，由于用實施例1的產(chǎn)品處理，補充礦質(zhì)的效果優(yōu)于Crest、氟化物溶液或空白對照劑。
實施例2、3和4制備了兩個部分的口腔補充礦質(zhì)的制劑如下實施例2 實施例3 實施例4A B A B AB水 7366.45 7466.45 73 66.45硝酸鈣 2 0.00 1 0.00 20.00磷酸氫二鉀 8.00 8.008.00氟化鈉 0.55 0.550.55甘油2525.00 2525.00 25 25.00乙酸 混合后立即將 混合后立即將 混合后立即將A和B的混合物 A和B的混合物 A和B的混合物的pH調(diào)節(jié)到5.5 的pH調(diào)節(jié)到5.5 的pH調(diào)節(jié)到4.5采用與用來評價實施例1的相同循環(huán)方式評價與Crest比較的上述配方的補充礦質(zhì)的效力。在這項研究中采用15次循環(huán)。
由于處理帶來的硬度和氟的增加實施例2 實施例3 實施例4 Crest硬度增加45.1+2.937.6+2.432.7+2.514.2+1.8氟攝取量4677+2195686+1384495+3432099+182這些結(jié)果表明，當以硬度增加值和氟離子攝取量衡量時，由于用本發(fā)明的實施例2、3和4的產(chǎn)品處理，補充礦質(zhì)的效果優(yōu)于Crest。
實施例5、6、7、8、9和10制備了兩個部分的口腔補充礦質(zhì)的制劑如下實施例5 實施例6 實施例7A B A B A B水 71.2 70.45 67.4 66.86 67.4 66.45硝酸鈣 3.80.00 7.6 0.007.60.00磷酸氫二鉀 4.00 8.00 8.00氟化鈉 0.55 0.14 0.55甘油 25.0 25.00 25.0 25.00 25.0 25.00乙酸 混合后立即將混合后立即將混合后立即將A和B的混合物A和B的混合物A和B的混合物的pH調(diào)節(jié)到5.5 的pH調(diào)節(jié)到5.5 的pH調(diào)節(jié)到4.5
實施例8 實施例9實施例10水 63.6 62.4567.4 66.45 67.466.45硝酸鈣 11.4 0.0011.4 0.007.6 0.00磷酸氫二鉀 12.00 8.008.00氟化鈉0.55 0.550.55甘油25.0 25.00 25.0 25.00 25.025.00乙酸混合后立即將混合后立即將混合后立即將A和B的混合物A和B的混合物A和B的混合物的pH調(diào)節(jié)到5.5 的pH調(diào)節(jié)到5.5 的pH調(diào)節(jié)到4.5采用與用來評價實施例1-4的相同循環(huán)方式評價與Crest比較的實施例5-10的補充礦質(zhì)的效力。在這項研究中采用15次循環(huán)。
由于處理帶來的硬度的增加維氏硬度單位硬度的增加實施例5 97+6實施例6 97+6實施例7 95+2實施例8 84+5實施例9 83+5實施例10 82+3Crest 20+2這些結(jié)果表明，當以硬度增加值衡量時，由于用本發(fā)明的實施例5-10的制劑處理，補充礦質(zhì)的效果優(yōu)于Crest。實施例6表明即使將供給的氟離子濃度降低到僅為Crest所供給的27％(即，275ppm與1150ppm之比)，仍然可以獲得更高的補充礦質(zhì)水平。
實施例11-16說明本發(fā)明補充礦質(zhì)的牙膏制劑的不同實施方案，結(jié)果如下
實施例11 實施例12 實施例13A B A B A B甘油10.0 10.0 5.04.06.0 6.0山梨糖醇40.0 40.0 30.0 30.0 34.0 30.0水 18.5 19.32 17.9 14.82 32.3 29.5二氧化硅磨料15.0 15.0 0.00.010.0 5.0二氧化硅增稠劑 8.08.00.00.08.0 5.0DCPDH 0.00.040.0 0.00.0 0.0硝酸鈣 5.00.03.50.06.0 0.0磷酸二氫鈉 0.03.70.06.50.0 10.0偏磷酸鈉0.00.00.040.0 0.0 10.0CMC 1.01.01.21.51.4 1.5月桂基硫酸鈉1.51.51.21.81.3 1.5氟化鈉 0.00.48 0.00.48 0.0 0.1增香劑 0.80.80.90.70.7 1.0糖精0.20.20.30.20.3 0.4
實施例14 實施例15 實施例16A B A B A B甘油10.010.0 5.04.0 6.06.0山梨糖醇40.040.0 30.0 30.034.0 30.0水 18.519.32 17.9 14.82 32.3 29.5二氧化硅磨料15.015.0 0.00.0 10.0 5.0二氧化硅增稠劑 8.0 8.00.00.0 8.05.0DCPDH 0.0 0.040.0 0.0 0.00.0硝酸鈣 5.0 0.03.50.0 6.00.0磷酸二氫鈉 0.0 3.70.06.5 0.010.0偏磷酸鈉0.0 0.01.21.5 1.41.5月桂基硫酸鈉1.5 1.51.21.8 1.31.5氟化鈉 0.0 1.81 0.00.0 0.00.0鈉MFP 0.0 0.00.01.520.00.2增香劑 0.8 0.80.90.7 0.71.0糖精0.2 0.20.30.2 0.30.4實施例17說明補充礦質(zhì)用的漱口制劑的實施方案如下實施例17部分A 部分B甘油10.000 10.0乙醇20.000 20.0氟化鈉 0.055 0.00硝酸鈣 0.000 5.00磷酸氫二鉀 5.000 0.00磷酸二氫鉀 0.000 0.00水 適量 適量
權(quán)利要求
1.一種用于使牙釉質(zhì)補充礦質(zhì)的產(chǎn)品，該產(chǎn)品包括(i)包括約0.05％至15.0％的至少一種水溶性鈣鹽的第一種獨立組分；(ii)包括約0.05％至15.0％的至少一種水溶性磷酸鹽以及約0.01％至5.0％的至少一種能產(chǎn)生氟離子的水溶性氟鹽的第二種獨立組分；和(iii)其中當這兩種組分混合時，該混合物的pH約為4.5至10.0。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的產(chǎn)品，其中該第一種組分包括約0.10％至10.0％的所述鈣鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的產(chǎn)品，其中該第二種組分包括約0.10％至10.0％的所述磷酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的產(chǎn)品，其中該第二種組分含有約0.02％至2.0％的所述氟鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的產(chǎn)品，其中在將這兩種組分混合時，該混合物的pH約為5.5至7.0。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的產(chǎn)品，其中在該兩種組分中鈣和磷酸根離子的摩爾比約為0.01比1，至多為100.0比1。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的產(chǎn)品，其中在該兩種組分中鈣和磷酸根離子的摩爾比約為0.2比1，至多為5.0比1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的產(chǎn)品，其中各組分是糊劑、凝膠或?qū)Ｓ媚z。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的產(chǎn)品，其中各組分是液體漱口劑或漱洗液。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的產(chǎn)品，其中第一種組分含有約100ppm至35,000ppm的鈣離子，而第二種組分含有約250ppm至40,000ppm的磷酸根離子以及約20ppm至5,000ppm的氟離子。
11.一種用于使牙釉質(zhì)補充礦質(zhì)的產(chǎn)品，該產(chǎn)品包括(i)包括約0.05％至15.0％的至少一種水溶性鈣鹽的第一種獨立組分；(ii)包括約0.05％至15.0％的至少一種水溶性磷酸鹽以及約0.01％至5.0％的至少一種能產(chǎn)生氟離子的水溶性氟鹽的第二種獨立組分；(iii)包括至少兩個各有相互靠近的出口的獨立分隔室的分配容器，第一個分隔室存放包括鈣鹽的第一種組分，而第二個分隔室存放包括磷酸鹽的第二種組分；(iv)用以封閉分隔室的閉合裝置；和(v)其中當將這兩個分隔室中的制劑混合時，該混合物的pH約為4.5至10.0。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的產(chǎn)品，其中該第一種組分包括約0.10％至10.0％的所述鈣鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的產(chǎn)品，其中該第二種組分包括約0.10％至10.0％的所述磷酸鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求11的產(chǎn)品，其中該第二種組分含有約0.02％至2.0％的所述氟鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求11的產(chǎn)品，其中在將這兩種組分混合時，該混合物的pH約為5.5至7.0。
16.根據(jù)權(quán)利要求11的產(chǎn)品，其中在該兩種組分中鈣和磷酸根離子的摩爾比約為0.01比1，至多為100.0比1。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的產(chǎn)品，其中在該兩種組分中鈣和磷酸根離子的摩爾比約為0.02比1，至多為5.0比1。
18.根據(jù)權(quán)利要求11的產(chǎn)品，其中各組分是糊劑、凝膠或?qū)Ｓ媚z。
19.根據(jù)權(quán)利要求11的產(chǎn)品，其中各組分是液體漱口劑或漱洗液。
20.根據(jù)權(quán)利要求11的產(chǎn)品，其中第一種組分含有約100ppm至35,000ppm的鈣離子，而第二種組分含有約250ppm至40,000ppm的磷酸根離子以及約20ppm至5,000ppm的氟離子。
21.一種用于使牙釉質(zhì)補充礦質(zhì)的含水產(chǎn)品，該產(chǎn)品包括(i)包括約0.05％至15.0％溶解了的鈣鹽的第一種獨立液體組分；(ii)包括約0.05％至15.0％溶解了的磷酸鹽以及約0.01％至5.0％的溶解了的氟鹽的第二種獨立液體組分；(iii)包括至少兩個各有出口端的獨立分隔室的分配容器，第一個分隔室存放包括溶解了的鈣鹽的第一種組分，而第二個分隔室存放包括溶解了的磷酸鹽的第二種組分；(iv)用以封閉分隔室的閉合裝置；和(v)其中當將這兩種組分混合時，其pH約為4.5至10.0。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的產(chǎn)品，其中各分隔室含有貯存在其中的約為等量的組分，該分隔室還有可使第一種和第二種組分大約等量地從所述分隔室同時分配的閉合裝置。
23.一種用于牙釉質(zhì)補充礦質(zhì)的方法，該方法包括(i)分配包括約0.05％至15.0％的至少一種水溶性鈣鹽的第一種組分；(ii)分配包括約0.05％至15.0％的至少一種水溶性磷酸鹽以及約0.01％至5.0％的至少一種水溶性氟鹽的第二種組分；(iii)將所述第一種組分和所述第二種組分混合，其中各組分的pH可使所產(chǎn)生的混合物具有的pH約為4.5至10；和(iv)將呈水溶液形式的所述混合物施加到牙齒上足夠的時間以使由各種鹽產(chǎn)生的鈣和磷酸根離子擴散到失礦質(zhì)牙釉質(zhì)的次表層，接著沉淀而形成羥基磷灰石從而使牙釉質(zhì)補充礦質(zhì)。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中所述第一種組分和第二種組分是糊劑、凝膠或?qū)Ｓ媚z，且同時被擠出到牙刷上。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中在將所述各組分擠出并將其放置在牙刷上后約1分鐘內(nèi)進行刷牙。
26.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中將鈣和磷酸根離子施加在牙齒上的時間為約10秒鐘至多為5分鐘。
27.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中該第一種組分包括約0.10％至10.0％的所述鈣鹽。
28.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中該第二種組分包括約0.10％至10.0％的所述磷酸鹽。
29.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中該第二種組分含有約0.02％至2.0％的所述水溶性氟鹽。
30.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中所產(chǎn)生的混合物具有的pH約為5.5至7.0。
31.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中在該兩種組分中鈣和磷酸根離子的摩爾比約為0.01比1，至多為100.0比1。
32.根據(jù)權(quán)利要求32的產(chǎn)品，其中在該兩種組分中鈣和磷酸根離子的摩爾比約為0.2比1，至多為5.0比1。
33.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中第一種組分含有約100ppm至35,000ppm的鈣離子，而第二種組分含有約250ppm至40,000ppm的磷酸根離子以及約20ppm至5,000ppm的氟離子。
34.一種用于使牙釉質(zhì)補充礦質(zhì)的產(chǎn)品，該產(chǎn)品包括(i)包括約0.05％至15.0％的至少一種水溶性鈣鹽和約0.01％至5.0％的至少一種水溶性堿金屬單氟磷酸鹽的第一種獨立組分；(ii)包括約0.05％至15.0％的至少一種水溶性磷酸鹽的第二種獨立組分；和(iii)其中當將這兩種組分混合時，該混合物的pH約為4.5至10.0。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的產(chǎn)品，其中該堿金屬單氟磷酸鹽是單氟磷酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過在牙齒上施用組合物進行補充礦質(zhì)而不致使牙釉質(zhì)失礦質(zhì)的問題,該組合物直到被引入口腔之前以相互不反應的兩相存在。其中的一相含有至少一種水溶性的鈣化合物,另一相含有至少一種水溶性的無機磷酸鹽和至少一種水溶性的氟化合物。這樣,這些起補充礦質(zhì)作用的離子可以被牙釉質(zhì)吸收,而其隨后的反應可導致牙釉質(zhì)中失礦質(zhì)的部位再硬化。
文檔編號B65D35/22GK1187117SQ96194507
公開日1998年7月8日 申請日期1996年6月5日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月5日
發(fā)明者N·尤桑, A·E·溫斯頓 申請人:埃納梅隆公司