專利名稱：胰島素衍生物的制作方法
專利說明胰島素衍生物 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及在生理pH值下可溶解并具有延長的作用曲線的新型人胰島素衍生物。本發(fā)明還涉及提供上述衍生物的方法，含有它們的藥物組合物，使用本發(fā)明的胰島素衍生物治療糖尿病和高血糖的方法以及所述胰島素衍生物在治療糖尿病和高血糖中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：
目前，對糖尿病，包括1型糖尿病和2型糖尿病的治療越來越依賴于所謂的強(qiáng)力胰島素治療。按照該方案，患者每天要接受多次胰島素注射治療，包括每天使用長效胰島素注射一次或兩次，以覆蓋基本胰島素需求，并補(bǔ)充以大量濃注快速起效的胰島素以覆蓋與膳食相關(guān)的胰島素需求。
長效胰島素組合物在本領(lǐng)域中是眾所周知的。因此，一種主要類型的長效胰島素組合物包含有胰島素晶體或非晶形胰島素的可注射水混懸液。在這些組合物中，所用的胰島素化合物一般為魚精蛋白胰島素、鋅胰島素或魚精蛋白鋅胰島素。
應(yīng)用胰島素混懸液有某些缺陷。因此，為了保證精確給藥，在從小瓶中抽取或從藥筒中放出確定體積的混懸液之前必須進(jìn)行輕度振搖以使胰島素顆粒均勻混懸。此外，就胰島素混懸液的存儲而言，必須將溫度保持在比胰島素溶液更窄的范圍內(nèi)以避免成塊或凝結(jié)。
盡管先前認(rèn)為魚精蛋白是非免疫原性的，但是目前已經(jīng)證明魚精蛋白在人體內(nèi)可能是免疫原性的，并且其在醫(yī)療目的中的應(yīng)用可能會導(dǎo)致抗體形成。此外，已有證據(jù)表明魚精蛋白-胰島素復(fù)合物自身為免疫原性的。因此，對某些患者而言，必須避免使用含有魚精蛋白的長效胰島素組合物。
另一種類型的長效胰島素組合物為pH值低于生理pH值的溶液，在注射該溶液時(shí)，胰島素將因pH值升高而從其中沉淀。這些溶液的缺陷在于注射時(shí)組織中形成的沉淀的顆粒物大小分布、進(jìn)而該藥物的釋放特性會以某種不可預(yù)測的方式取決于注射部位處的血流量和其它參數(shù)。另一個(gè)缺陷在于胰島素的固體顆?？梢云鸬骄植看碳┑淖饔?，使注射部位處的組織產(chǎn)生炎癥。
發(fā)明者F·休巴萊克, T·霍格-詹森, I·約納森, P·W·加里貝, P·雅各森, S·哈夫倫德, J·T·克德拉 申請人:諾沃-諾迪斯克有限公司