專利名稱：控制生物可吸收支架的結(jié)晶形態(tài)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制造支架的方法，包括使聚合物管前身變形。
技術(shù)背景
本發(fā)明涉及可徑向膨脹的內(nèi)用假體，其適用于植入人體管腔中?！皟?nèi)用假體”(endoprosthesis)對應(yīng)于置放于人體內(nèi)部的人造裝置?！肮芮弧?lumen)指管狀器官 (諸如，血管)的腔。
支架為這種內(nèi)用假體的實例。支架大體為圓柱形裝置，其用以使血管或其他解剖管腔的節(jié)段(諸如，泌尿道和膽管)保持打開且有時使其膨脹。支架通常用于血管中的動脈粥樣硬化狹窄癥的治療?！蔼M窄癥”指人體通道或管壁的直徑的窄化或縮窄。在這些治療中，支架在血管系統(tǒng)中強化人體血管且阻止血管成形術(shù)之后的再狹窄?！霸侏M窄”指在狹窄癥已明顯治愈之后(如，采用氣囊血管成形術(shù)、支架植入或瓣膜成形術(shù))，在血管或心瓣膜中重現(xiàn)狹窄癥。
通過支架進行的患病部位或病灶的治療包含支架的遞送和部署兩者?！斑f送”指通過人體管腔將支架引入且運輸至血管中需要治療的區(qū)域，諸如，病灶?！安渴稹睂?yīng)于在治療區(qū)域處的管腔內(nèi)使支架膨脹。支架的遞送和部署通過以下方式完成將支架定位在導管的一端周圍；通過皮膚將導管所述端插入至人體管腔中；將人體管腔中的導管推進至所要的治療區(qū)域；在所述治療區(qū)域使支架膨脹，和從管腔移除所述導管。
在氣囊可膨脹支架的情況下，將支架安裝在氣囊周圍，所述氣囊安置在導管上。安裝支架通常包含將支架壓緊或卷曲在氣囊上。接著通過使氣囊充氣而使支架膨脹?？山又箽饽曳艢馇页槿Ч堋Ｔ谧耘蛎浿Ъ艿那闆r下，可通過伸縮式鞘或軟管將支架固定至導管。當支架處于所要的人體區(qū)域時，可抽取鞘，所述鞘允許支架進行自膨脹。
支架須能夠滿足若干機械要求。第一，在支架支撐血管壁時，支架須能夠耐受強加于支架上的結(jié)構(gòu)負載(即，徑向壓縮力)。因此，支架須擁有充分的徑向強度。徑向強度為支架抵抗徑向壓縮力的能力，所述徑向強度是由圍繞支架圓周方向的強度和剛性造成的。 因此，徑向強度和剛性也可描述為環(huán)向或圓周強度和剛性。
—旦膨脹，則支架須在其整個使用期中充分地維持自身的大小和形狀，而不管可施加于支架上的各種力，包括心臟跳動誘發(fā)的循環(huán)負載。舉例來說，徑向力可傾向于引起支架向內(nèi)退縮。一般來說，需要使退縮最小化。
此外，支架須擁有足夠可撓性以允許卷曲、膨脹和循環(huán)負載。縱向可撓性對于以下諸項來說為重要的允許支架運動通過彎曲的血管路徑；和使支架能夠與可并非線形或可經(jīng)受彎曲的部署部位相符。最后，支架須為具有生物相容性的，以免觸發(fā)任何不利的血管反應(yīng)。
支架的結(jié)構(gòu)通常由腳手架構(gòu)成，其包括互連結(jié)構(gòu)元件的圖案或網(wǎng)絡(luò)，所述互連結(jié)構(gòu)元件在現(xiàn)有技術(shù)中往往指支桿或桿臂。腳手架可由引線、管和卷成圓柱形形狀的材料片形成。設(shè)計腳手架以使得支架可徑向壓縮(以允許卷曲)且徑向膨脹(以允許部署)。允許常規(guī)支架通過圖案的個別結(jié)構(gòu)元件相互之間的運動而膨脹且收縮。
此外，藥制支架可通過用聚合物載體涂布金屬腳手架或聚合物腳手架的表面而制造，所述聚合物載體包括活性或生物活性劑或藥物。聚合物腳手架也可用作活性劑或藥物的載體。
另外，可需要支架為生物可降解的。在許多治療應(yīng)用中，在有限的時期內(nèi)，人體中支架的存在可為必要的，直到實現(xiàn)支架的預(yù)期功能(例如，維持血管開放和/或藥物遞送) 為止。因此，由生物可降解材料、生物可吸收材料和/或生物可腐蝕材料(諸如，生物可吸收聚合物)制造的支架應(yīng)配置成僅在結(jié)束其臨床需求之后才完全腐蝕。
支架可全部或部分地由生物可降解聚合物制成。生物可降解支架可配置成在不再需要所述支架時從植入部位開始腐蝕。必要時，生物可降解支架允許在治療血管上進行進一步的手術(shù)或護理且減少末期支架血栓形成的可能性，末期支架血栓是在支架部署數(shù)月或數(shù)年之后在支架的表面上形成血塊的一種狀況。
存在對支架來說關(guān)鍵的若干特性，包括高徑向強度和高破裂韌性。制成支架的半結(jié)晶聚合物構(gòu)成物需要加工以改良這些特性，從而獲取所要的支架性能。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的各種實施例包括一種用于制造支架的方法，其包含使PLLA管徑向膨脹；在徑向膨脹期間，使PLLA管軸向伸長，其中徑向膨脹百分比為300%至500%且軸向伸長百分比為100%至200% ；和在軸向膨脹且徑向變形的管中形成支架圖案。
本發(fā)明的其他實施例包括一種用于制造支架的方法，其包含提供PLLA管而將其置放在圓柱形模具內(nèi)；通過沿著模具和管的圓柱軸平移的熱源將模具和管加熱至管變形溫度；在管內(nèi)增加壓力；允許管內(nèi)增加的壓力使所述管徑向膨脹而抵靠在模具的內(nèi)表面上， 其中，隨著熱源沿著圓柱軸平移，所述徑向膨脹沿著模具和管的圓柱軸擴展；在徑向膨脹期間沿著圓柱軸向管施加拉伸力以在徑向膨脹期間使所述管軸向伸長，其中徑向膨脹百分比為300%至500%且軸向伸長百分比為100%至200% ；和在軸向膨脹且徑向變形的管中形成支架圖案。
本發(fā)明的其他實施例包括一種用于制造支架的方法，其包含提供PLLA管而將其安置在圓柱形模具內(nèi)；而且通過對整個模具和管加熱的熱源將模具和管加熱，例如立刻加熱，至管變形溫度；在管內(nèi)增加壓力；允許管內(nèi)增加的壓力使所述管徑向膨脹而抵靠在模具的內(nèi)表面上，且隨后通過冷卻源立刻冷卻整個模具和管。


圖1描繪例示性支架。
圖2描繪管。
圖3A至圖3C描繪使聚合物管徑向膨脹且軸向伸長。
圖4展示所測試的支架的支架圖案的總體結(jié)構(gòu)。
圖5描繪如通過DSC測定的已變形PLLA管的結(jié)晶度。
圖6描繪如通過DSC測定的已變形PLLA管的Tg開始溫度。
圖7描繪具有不同徑向膨脹和軸向伸長的已變形PLLA管的模數(shù)值的曲線圖。
圖8描繪具有不同徑向膨脹和軸向伸長的已變形PLLA管的極限強度的比較條形圖。
圖9描繪具有不同徑向膨脹和軸向伸長的已變形PLLA管的斷裂伸長率的比較條形圖。
圖10描繪由具有不同徑向膨脹和軸向伸長的PLLA管制成的支架的徑向強度的比較條形圖。
圖11描繪由具有不同徑向膨脹和軸向伸長的PLLA管制成的支架的破裂部署直徑的比較條形圖。
圖12A描繪支架的徑向強度與徑向膨脹和軸向伸長。
圖12B描繪支架的破裂部署直徑與徑向膨脹和軸向伸長。
圖13A至圖1 描繪支架在3mm和3. 5mm部署下的裂紋計數(shù)結(jié)果。
具體實施方式
本發(fā)明可適用于以下裝置，包括(但不限于)自膨脹支架，氣囊膨脹支架、支架移植物、移植物(例如，主動脈瓣移植物)和大體管狀的醫(yī)療裝置。支架可具有腳手架 (scaffolding)或基板，所述腳手架或基板包括復數(shù)個互連結(jié)構(gòu)元件或支桿的圖案。圖1描繪支架100的視圖的實例。支架100具有圓柱形形狀(其具有軸160)，且包括若干互連結(jié)構(gòu)元件或支桿110的圖案?？傮w來說，設(shè)計支架圖案以使得支架可進行徑向壓縮(卷曲) 和徑向膨脹(以允許部署)。在壓縮和膨脹期間包含的應(yīng)力一般遍布支架圖案的各種結(jié)構(gòu)元件而分布。本發(fā)明不限于圖1描繪的支架圖案。支架圖案的變化實質(zhì)上沒有限制。
支架的底層結(jié)構(gòu)或基板可完全或至少部分由以下聚合物制成生物可降解聚合物或生物可降解聚合物的組合、生物穩(wěn)定聚合物或生物穩(wěn)定聚合物的組合，或生物可降解聚合物與生物穩(wěn)定聚合物的組合。此外，用于裝置表面的基于聚合物的涂層可為生物可降解聚合物或生物可降解聚合物的組合、生物穩(wěn)定聚合物或生物穩(wěn)定聚合物的組合，或生物可降解聚合物與生物穩(wěn)定聚合物的組合。
諸如支架100的支架可由聚合物管制成或通過卷起并結(jié)合薄片以形成管而由薄片制成。舉例來說，圖2描繪管200。管200為圓柱形，具有外徑205和內(nèi)徑210。圖2也描繪管200的外表面215和圓柱軸220。在一些實施例中，在制造支架之前，聚合物管的直徑可為約0. 2mm與約5. Omm之間，或更窄，為約Imm與約4mm之間。聚合物管可通過各種不同類型的方法形成，包括(但不限于擠壓或)或注射成形。
通過在管上激光切割圖案，可在聚合物管上形成支架圖案。可使用的代表性激光實例包括(但不限于)受激準分子、二氧化碳和釔鋁石榴石(YAG)。在其他實施例中，化學侵蝕可用于在管上形成圖案。
在支架彎曲以允許徑向壓縮時，支架圖案中的彎曲元件向內(nèi)彎曲。在使支架膨脹以允許徑向膨脹時，彎曲元件也向外彎曲。部署之后，支架處于來自血管壁的靜態(tài)且循環(huán)的負載下。因此，彎曲元件在使用期間經(jīng)受變形?！笆褂谩卑?但不限于)制造、組裝(例如， 在導管上卷曲支架)、將支架遞送到人體管腔中且通過人體管腔向治療部位遞送支架，和在治療部位部署支架，和部署之后的治療。
此外，在遞送期間，在支架100運動通過彎曲的血管路徑時，支架100沿著軸160經(jīng)受彎曲。在支架100須與可并非線形的部署部位相符時，支架100也經(jīng)受彎曲。
在使用期間，若干機械特性或產(chǎn)出對于令人滿意的支架性能來說是重要的。這些特性或產(chǎn)出包括高徑向強度、足夠的韌性、最小的退縮和對物理老化的抗性。在支架支撐血管壁時，支架腳手架須在(特別是)徑向方向上具有足夠的強度以耐受強加于支架上的結(jié)構(gòu)負載(即，徑向壓縮力)。此外，支架須擁有足夠的破裂韌性以抵抗由卷曲、部署和管腔壁支撐所致的裂紋、破裂和過早損壞。支架應(yīng)具有足夠的韌性以抵抗(特別是)高應(yīng)變區(qū)域中的裂紋形成。退縮指支架從其部署直徑徑向向內(nèi)的運動。
玻璃狀或具有高于體溫的玻璃轉(zhuǎn)化溫度(Tg)的一些結(jié)晶或半結(jié)晶生物可降解聚合物歸因于其在生理條件下的強度和硬度作為支架材料特別具有吸引力。這些玻璃狀聚合物可通過諸如水解作用的化學降解而得以吸收。生理條件指植入物在人體內(nèi)經(jīng)受的條件。 生理條件包括(但不限于)人體溫度，約37°C。
某些生物可降解聚合物對于用作支架腳手架材料尤其具有吸引力，諸如，聚 (L-丙交酯)(PLLA)、聚(乙交酯)(PGA)和聚(L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)。這部分地歸因于所述聚合物在生理條件下的高強度和硬度。然而，在無進一步加工時，這些聚合物不具有足夠的強度和破裂韌性，使得具有足夠薄的支桿(例如，寬度和厚度在140微米至160 微米之間)的支架無法獲得令人滿意的性能。支架的支桿將須遠大于上述支桿以具有足夠的徑向強度以支撐血管壁。此外，這些聚合物在生理條件下呈現(xiàn)脆性破裂機制。對于支架的使用范圍來說，由這些聚合物制成的支架可具有不足的韌性。結(jié)果，可誘發(fā)特別是高應(yīng)變區(qū)域中的破裂，其可導致支架的機械故障。
支架存在與聚合物材料的強度和破裂韌性有關(guān)的各種性能特性或產(chǎn)出。這些性能特性或產(chǎn)出包括徑向強度、退縮、支桿在部署時破裂的直徑和裂紋頻率。本發(fā)明的各種實施例包括加工聚合物管(即，支架的前身)以提高支架性能。加工包括使聚合物管支架前身徑向膨脹和軸向伸長。徑向膨脹/軸向伸長工藝導致支架前身的聚合物的結(jié)晶形態(tài)的修改， 據(jù)信其給由所述前身制成的支架提供了改良的支架性能。
管的徑向膨脹度可通過徑向膨脹(RE)率而量化
已膨脹管的內(nèi)徑
管的原始內(nèi)徑
RE率也可表達為膨脹百分比％徑向膨脹(％ RE) = (RE率-1) X 100%。
同樣地，軸向伸長度可通過軸向伸長(AE)率而量化
已伸長管的長度
管的原始長度
AE率也可表達為膨脹百分比％軸向膨脹(％ AE) = (AE率-1) X 100%
型態(tài)包括(但不限于)結(jié)晶度、聚合物鏈的分子取向和晶粒大小。分子取向 (orientation)指沿著聚合物鏈的縱軸或共價軸的聚合物鏈的相對取向。取向可指結(jié)晶薄板的取向和在非晶形區(qū)域中的聚合物鏈的取向。
半結(jié)晶聚合物材料的強度和破裂韌性取決于所述型態(tài)或受所述型態(tài)影響，這是因為半結(jié)晶聚合物包括由非晶形區(qū)域分離或包圍的結(jié)晶區(qū)域。分子取向影響聚合物材料的強度。聚合物的變形沿著已變形聚合物的變形軸誘發(fā)較適宜的取向，其沿著這軸增加強度和模數(shù)。聚合物的強度和模數(shù)一般隨著結(jié)晶度的增加而增加，然而，如果結(jié)晶度太高，聚合物就變得易碎且易破裂。此外，據(jù)信，結(jié)晶區(qū)域或結(jié)晶域的大小越小，聚合物的破裂韌性越大。
此外，所述工藝是以使已膨脹且軸向伸長的管的尺寸穩(wěn)定性最大化的方式執(zhí)行。 尺寸穩(wěn)定性指管壁的厚度和管狀形狀。且，已發(fā)現(xiàn)，已膨脹且伸長的管的均勻性對工藝參數(shù)尤為敏感，所述工藝參數(shù)經(jīng)調(diào)整以增加均勻性。
徑向膨脹/軸向伸長工藝在管的圓周周圍和沿著管的圓柱軸提供雙軸取向。所述工藝也增加管的結(jié)晶度。此外，徑向膨脹/軸向伸長工藝是在有利于結(jié)晶生長上的晶核形成的溫度下執(zhí)行，以提供小的、分散的晶體。通過不同％RE、％ AE和不同溫度以及其他加工條件制成的管和由所述管制成的支架將具有不同的形態(tài)和特性。
如上文所指示，已知變形會沿著變形軸增加強度。然而，支架性能對徑向膨脹和軸向伸長的的依賴性根據(jù)這知識并不是明白無誤的。支架性能與膨脹度、軸向伸長度和這二者的比率之間的關(guān)系并不為人所理解。這可部分地歸因于以下事實支架圖案的變形和應(yīng)變行為相比于聚合物管的變形和應(yīng)變行為較為復雜。支架通過在高應(yīng)變區(qū)域處彎曲而變形。應(yīng)力和應(yīng)變并不沿著一個方向?qū)R，但跟隨著彎曲元件的彎曲度。此外，在這些高應(yīng)變區(qū)域的應(yīng)變隨彎曲區(qū)域的寬度而變化，在中軸處為零。
支架前身聚合物管通過分別增加管內(nèi)部的壓力且沿著管的圓柱軸施加拉伸力而徑向膨脹且軸向伸長。管內(nèi)的壓力通過將流體輸送至管中而增加，從而增加管中的內(nèi)部壓力。較適宜的是，在一端施加拉伸力同時保持另一端固定?；蛘?，可在管的兩端施加拉伸力。 在徑向膨脹期間，較適宜對管進行軸向伸長，這是因為這提供了好的尺寸穩(wěn)定性。在徑向膨脹之前或之后，可使管軸向伸長，然而，這可對諸如均勻壁厚度導致弱的尺寸穩(wěn)定性并導致偏離圓柱形形狀。
將管加熱至聚合物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度(Tg)與熔融溫度(Tm)之間的溫度以允許管徑向膨脹和軸向伸長。
在工藝開始時，將管定位在圓柱形構(gòu)件或模具中。調(diào)整工藝參數(shù)以使得所述管膨脹而抵靠在模具的內(nèi)表面上，以使得已膨脹管的外徑為模具的內(nèi)徑。將管的一端密封或堵塞且將氣體(諸如，空氣、氮氣、氧氣、氬氣等)輸送至聚合物管的另一端以增加管中的壓力。
通過熱源，諸如，將溫暖氣體吹在管的一部分上的一個噴嘴或若干噴嘴，對管加熱。沿著管的圓柱軸將噴嘴從近端平移到遠端，從而隨著噴嘴平移，將溫暖氣體吹在模具的軸向區(qū)段或部分上，這種舉措對模具的軸向區(qū)段或部分和模具內(nèi)的管的軸向區(qū)段或部分加熱。調(diào)整溫度和噴嘴速率以使得隨著噴嘴平移，已加熱部分膨脹。徑向膨脹跟隨著正在平移的噴嘴且沿著管的圓柱軸擴展。隨著噴嘴平移，以規(guī)定的速率拉動管的一端，所述比率較適宜為恒定的。
在另一實施例中，具有沿著長度延伸的流體出口的噴嘴可同時對管的整個長度加熱。在這實施例中，噴嘴并未平移。一旦膨脹，則使用相同或相似噴嘴以同時對管的整個長度冷卻。按照這種方式，可控制整個管的加熱速率和冷卻速率且可立刻完成所述控制。
較適宜調(diào)整噴嘴速率和拉動速率以使得膨脹和軸向伸長同時開始且同時完成?；蛘?，調(diào)整噴嘴比率和拉動速率以使得膨脹或伸長首先完成，然而，這可能導致弱的尺寸穩(wěn)定性和不均勻的厚度和形狀。
此外，這可導致沿著管的軸的伸長的軸向不均勻性。這情形的原因在于，因為噴嘴下的管的部分處于變形溫度下，所以所述部分將可能在任何給定時間經(jīng)歷最大的伸長。因此，在與徑向膨脹不同的時間開始或停止伸長將可能導致在管的不同軸向區(qū)段中的不同伸長度。因為伸長修改形態(tài)和特性，所以管和由所述管形成的支架將沿著管和支架的軸具有不同的特性。
此外，噴嘴速率和拉動速率較適宜為恒定的，這是因為已變形聚合物的特性一般取決于變形速率。在管的不同部分中的可變徑向膨脹和伸長速率沿著已變形管的長度可導致不同特性。
較適宜的是，在膨脹和伸長之前，將管預(yù)加熱至接近變形溫度(例如，在變形溫度的5至10°C內(nèi))或預(yù)加熱至變形溫度?？赏ㄟ^可沿著管的長度平移而不會造成壓力和張力增加的噴嘴執(zhí)行預(yù)加熱。
一旦對管完成膨脹和伸長，則可視情況對管進行退火以增強尺寸穩(wěn)定性。在退火中，可維持壓力和張力同時將管的溫度維持在Tg與Tm之間。一般來說，當將半結(jié)晶聚合物維持在這溫度范圍中時，結(jié)晶度增加。然而，發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)，對于PLLA，在完成變形工藝之后，結(jié)晶度并未增加或顯著地增加。
在完成膨脹和伸長時，在降低壓力和/或降低張力之前或之后，冷卻聚合物管或允許聚合物管冷卻至低于其Tg。對管進行冷卻有助于確保在管成形后維持其適當?shù)男螤睢?大小和長度。在冷卻后，在無高于環(huán)境壓力或大氣壓力的壓力時，已變形管保持由模具內(nèi)表面強加的長度和形狀。
用于制造支架的受擠壓的聚合物管可具有2mm至4mm的直徑。然而，本發(fā)明適用于小于Imm或大于4mm的聚合物管。聚合物管的壁厚度可為0. 03mm至0. 06mm，然而，本發(fā)明適用于壁厚度小于0. 03mm和大于0. 06mm的管。
圖3A至圖3C描繪詳細說明徑向膨脹和軸向伸長工藝的系統(tǒng)300。圖3A描繪聚合物管301在膨脹和伸長之前的軸向橫截面圖，其外徑305定位于模具310中。調(diào)整工藝參數(shù)以使得聚合物管301膨脹至模具310的內(nèi)表面上且通過模具310的內(nèi)表面進行模制。聚合物管301在其已膨脹狀態(tài)中具有外徑305，所述外徑305為模具310的內(nèi)徑。聚合物管 301在遠端320處封閉。遠端320在后續(xù)制造步驟中可打開。
如箭頭325所指示，將氣體輸送至聚合物管301打開的近端321以增加管301內(nèi)的內(nèi)部壓力，從而使管301徑向變形。在遠端320處以恒定拉動速率的形式施加拉伸力，如圖3C中箭頭385所展示。
通過具有流體口的噴嘴330對聚合物管301加熱，所述流體口將已加熱氣體導引在模具310的兩個圓周位置處，從而加熱管310的軸向部分，如箭頭335和340所展示。圖 3B描繪展示管301、模具310和噴嘴330(具有結(jié)構(gòu)構(gòu)件360)的徑向橫截面圖。另一流體口可定位于模具310軸向部分的其他圓周位置處。如箭頭355所展示，已加熱流體圍繞模具301流動，從而將模具310和管301加熱至高于管301的聚合物的Tg的溫度。
如箭頭365和367所展示，噴嘴330沿著管301的縱軸平移。隨著噴嘴330沿著模具310的軸平移，鄰近噴嘴的管301的軸向部分徑向膨脹。溫度和壓力為足夠高的且噴嘴平移速率為足夠低的，以使得已徑向膨脹的部分膨脹而抵靠在模具310的內(nèi)表面上。徑向膨脹跟隨著噴嘴330的平移。如圖3C中所描繪，管301的已加熱部分歸因于管301的升高的溫度和增加的壓力而徑向膨脹。
參看圖3C，展示管301的正膨脹區(qū)段372和已膨脹區(qū)段370。如箭頭380所展示， 區(qū)段372徑向變形。已變形區(qū)段370具有與模具310的外徑相同的外徑。徑向方向上的變形由圖3C中的箭頭380所展示且軸向分量由圖3C中的箭頭382所展示。
上述工藝的加工參數(shù)包括，但不限于，管膨脹的溫度和壓力、噴嘴平移速率和拉動速率?；谌舾梢蛩剡x擇用于規(guī)定的％ RE和％ AE的工藝參數(shù)。
如上文所指示，小的結(jié)晶大小可能增強破裂韌性。在靜止條件或靜止結(jié)晶化下，晶核形成速率在接近Tg的較低溫度下更高。靜止結(jié)晶化為并未在使聚合物發(fā)生應(yīng)變的任何外部應(yīng)力下的聚合物的結(jié)晶化。這也期望適用于在管變形工藝期間在更小的時間尺度上發(fā)生的由應(yīng)變誘發(fā)的結(jié)晶化。因此，將變形溫度選擇為盡可能低的或盡可能接近Tg。
然而，發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)，存在對溫度設(shè)置下限的若干因素。所述溫度須為足夠高的以使得已加熱部分膨脹而接觸模具內(nèi)表面。且，所述溫度須為足夠高的以使得噴嘴下的部分隨著噴嘴的平移而膨脹。另一因素為，如果溫度太低，那么已膨脹管可具有云狀外觀。溫度應(yīng)為足夠高的以使得已膨脹管具有清晰的外觀。
發(fā)明者所觀察到的工藝參數(shù)上的另一限制為，已膨脹/已伸長管的均勻性取決于變形溫度。這種均勻性對于支架性能來說為關(guān)鍵的。諸如模數(shù)彈性和硬度的特性隨相對于已變形管的內(nèi)表面和外表面的深度而變化。在較低溫度下，硬度存在隨內(nèi)表面與外表面之間的深度而變的差別。彈性模數(shù)也存在隨著內(nèi)表面與外表面之間的深度而變的差別。這種差別隨著變形溫度升高而減少或消除。這通過隨已膨脹/已伸長PLLA管的深度而變的彈性模數(shù)和硬度的納米壓痕測量來證明。在一些實施例中，為解決這個問題，針對給定的％ RE/% AE，將變形溫度調(diào)整至減少或消除所述特性之間的差別的溫度。相應(yīng)地調(diào)整其他加工參數(shù)以補償溫度的升高。
可歷時如至3 將管預(yù)加熱至變形溫度。發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)，對于PLLA管，比管聚合物的Tg高至少約10°C至20°C或20°C至40°C的溫度為較適宜的。特別來說，PLLA管的變形溫度可為 70°C至 75°〇、751至801、851至901、951至 100°C、100°C至 105°C、105°C至 110°C、115°C 至 120°C 和 125°C 至 130°C。
膨脹壓力的下限設(shè)定為將管膨脹至模具壁所需的最小壓力且上限設(shè)定為將撕裂所述管的壓力。壓力可為90psi至160psi，或更確切地，IlOpsi至140psi。
將噴嘴平移速率調(diào)整至足夠低以允許管充分加熱而膨脹。噴嘴平移速率可為 0. 2mm/s 至 1. 2mm/s，或更確切地，0. 32mm/s 至 1. Omm/s。
調(diào)整拉動速率，以使得在完成膨脹時或之前，管長度達到規(guī)定的％ AE，但并未足夠長以致斷裂或撕裂管。拉動速率可為0. 4mm/s至4. Omm/s，或更確切地，0. 58mm/s至3. 8mm/So
此外，發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)，結(jié)晶度存在上限，所述上限可從由于徑向膨脹和軸向伸長而發(fā)生的應(yīng)變誘發(fā)的結(jié)晶化獲得。從靜態(tài)結(jié)晶化獲得的這個上限較低。PLLA管的結(jié)晶度的上限在45%至50%之間。遠高于50%的結(jié)晶度將使得支架過于易碎。
結(jié)晶度和徑向膨脹/軸向伸長的增加對于支架特性的提高是重要的。因此，如在本發(fā)明中，同時獲得結(jié)晶度和徑向膨脹/軸向伸長的增加為重要的，以用于更好的控制結(jié)晶度和變形。如本文中所指示，靜態(tài)結(jié)晶化可導致更高和可能更不合需要的結(jié)晶度。在可升高結(jié)晶度的溫度范圍中(Tg與Tm之間)執(zhí)行變形也為重要的。
發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)，已膨脹/伸長管和支架性能的強度和破裂韌性隨徑向膨脹(RE)程度和軸向伸長(AE)程度以及兩者的比率而變化或取決于徑向膨脹(RE)程度和軸向伸長 (AE)程度以及兩者的比率。% RE可小于100%、100%至200%、200%至300%、300%至 400 %、400 % 至 500 %，或大于 500 %。％ AE 可小于 20 %、20 % 至 50 %、50 % 至 100 %、100 % 至150 %、150 %至200 %，或大于200 %。已變形管可具有以上范圍的％ RE和％ AE的任何組合。舉例來說，對于400 %至500 %的％ RE，％ AE可小于20 %、20 %至50 %、50 %至100 %、 100%至150%、150%至200%，或大于200%。舉例來說，對于300%至400%的％ RE, % AE 可小于 20%、20%至 50%、50%至 100%、100%至 150%、150%至 200%，或大于 200%。舉例來說,對于 200%至 300%的％ RE, % AE 可小于 20%、20%至 50%、50%至 100%、100% 至150%、150%至200%，或大于200%。舉例來說，對于100%至200%的％ RE，％ AE可小于 20%、為 20%至 50%、50%至 100%、100%至 150%、150%至 200%，或大于 200%。在這種應(yīng)用中，范圍的所有終點包括于任何指定的范圍中。
對于根據(jù)本文所描述的方法制造的PLLA支架，發(fā)明者針對300%至500%的％ RE 和100%至200%的％ AE的組合觀察到徑向強度和破裂部署的特別有利的結(jié)果。
在無軸向伸長或具有相對少量的軸向伸長的情況下由徑向膨脹管制成的支架可引起沿著軸向方向和徑向方向的機械特性的不平衡。臨床前數(shù)據(jù)已展示，這可導致支架結(jié)構(gòu)中的弱區(qū)域，在所述區(qū)域中，較強的軸向強度分量為重要的。發(fā)明者已通過PLLA管和支架實驗展示具有較高軸向伸長的支架相比于具有較低軸向伸長的支架，性能得到提高。
在這種應(yīng)用中考慮的支架產(chǎn)出包括徑向強度、退縮、支桿在部署時破裂的直徑和裂紋頻率。這些產(chǎn)出一般涉及管的強度和破裂韌性。盡管這些支架對％ RE和％ AE的相依性或依賴性根據(jù)這知識并不是明白無誤的，但存在若干合理的建議。
在％ RE/% AE比率接近于一時，支架性能可為最優(yōu)的，這是因為這表示所誘發(fā)強度的平衡。然而，歸因于設(shè)計的復雜性和％ RE/% AE比率如何在卷曲和膨脹期間影響機械特性，% RE占優(yōu)勢的％ RE/% AE比率可為較適宜的。此外，支架性能可希望與沿著環(huán)向和軸向方向的管機械特性(諸如，強度和斷裂伸長率)相關(guān)。換句話說，支架性能可與管環(huán)向和軸向特性相關(guān)。發(fā)明者已意外發(fā)現(xiàn)，這些建議中無一項是這種情況。
應(yīng)理解，在已完成降解、腐蝕、吸收和/或再吸收過程之后，支架的所有部分均將不會保留，或在生物穩(wěn)定腳手架上的涂層涂覆的情況下，無聚合物將保留在裝置上。在一些實施例中，可留下極微不足道的痕量或殘余物。對于由生物可降解聚合物制成的支架，支架意欲保留在人體內(nèi)一段時間直到已完成其預(yù)期功能(例如，維持血管開放和/或藥物遞送) 為止。
出于本發(fā)明的目的，應(yīng)用以下術(shù)語和定義
支架的“徑向強度”定義為支架經(jīng)歷不能恢復的變形的壓力。
“玻璃轉(zhuǎn)化溫度”(Tg)為聚合物的非晶形域在大氣壓力下從易碎玻璃狀態(tài)變化為固體可變形或可延展狀態(tài)的溫度。換句話說，Tg對應(yīng)于發(fā)生聚合物鏈中的鏈段運動的開始溫度。當非晶形或半結(jié)晶聚合物處于正在升高的溫度時，聚合物的膨脹系數(shù)和熱容量兩者隨著溫度上升而升高，從而指示增強的分子運動。隨著溫度上升，樣本中實際的分子體積保持恒定，且因此較高的膨脹系數(shù)表明與系統(tǒng)相關(guān)聯(lián)的自由體積增加且因此分子移動的自由度增加。正增加的熱容量對應(yīng)于通過運動而進行的散熱的增加。給定聚合物的Tg可取決于加熱速率且可受聚合物的受熱歷程影響。另外，聚合物的化學結(jié)構(gòu)通過影響可動性而極大地影響玻璃轉(zhuǎn)化。
“應(yīng)力，，指每單位面積的力，如對平面內(nèi)小的面積作用的力。應(yīng)力可分為分別稱作垂直應(yīng)力和剪切應(yīng)力的垂直于平面的分量和平行于平面的分量。舉例來說，拉伸應(yīng)力為導致膨脹(長度增加)的所施加應(yīng)力的垂直分量。此外，壓縮應(yīng)力為施加到材料而導致材料壓實(長度減少)的應(yīng)力的垂直分量。應(yīng)力可導致材料的變形，其指長度的變化?！芭蛎洝?或“壓縮”可定義為在材料的樣本經(jīng)受應(yīng)力時樣本的長度的增加或減少。
“應(yīng)變”指在給定的應(yīng)力或負載下在材料中發(fā)生的膨脹或壓縮的量。應(yīng)變可表達為原始長度的分率或百分比，意即，長度的變化除以原始長度。因此，應(yīng)變對于膨脹是積極的， 對于壓縮是消極的。
“模數(shù)”可定義為施加到材料的每單位面積的應(yīng)力或力的分量除以由所施加力造成的沿著所施加力的軸的應(yīng)變所得到的比率。舉例來說，材料具有拉伸模數(shù)和壓縮模數(shù)兩者ο
“應(yīng)力峰值”為材料在破裂之前將耐受的最大拉伸應(yīng)力。斷裂應(yīng)力也可稱作拉伸強度。斷裂應(yīng)力是根據(jù)測試期間所施加的最大負載除以原始橫截面積來計算的。
“韌性”為在破裂之前所吸收的能量的量，或相當于，使材料破裂所需的工作量。韌性的一個量度為從零應(yīng)變到破裂應(yīng)變的在應(yīng)力-應(yīng)變曲線下的面積。應(yīng)力與材料上的拉伸力成比例且應(yīng)變與材料的長度成比例。所述曲線下的面積繼而與力在聚合物在斷裂之前拉伸的距離上的積分成比例。這種積分為使樣本斷裂所需的工作(能量)。韌性為樣本在其破裂之前可吸收的能量的量度。在韌性與強度之間存在不同。強度大但不堅韌的材料稱為易碎的。易碎物質(zhì)為強度大的，但不能在斷裂之前變形太多。
實例
下文陳述的實例和實驗數(shù)據(jù)僅用于說明目的且絕不意味著限制本發(fā)明。給定以下實例以輔助理解本發(fā)明，但應(yīng)理解，本發(fā)明并不限于實例的特定材料或程序。
實例1
以下實例描述徑向膨脹且軸向伸長的PLLA支架管前身(已變形管)和由所述管制成的支架的機械測試結(jié)果。修改市售氣囊吹風機或膨脹器且將其用于徑向膨脹和軸向伸長聚合物管。
管的特性
通過擠壓100% PLLA樹脂制成管。受擠壓管的直徑各不相同且取決于徑向膨脹度。所有已變形管的最終直徑為相同的且由所述管制成的對應(yīng)的支架具有相同直徑。因此， 與用于形成200% RE已變形管的受擠壓管相比，用于形成500% RE已變形管的受擠壓管具有較小的直徑。已變形管和由所述管制成的支架的目標直徑為3mm。如在20攝氏度/分鐘下通過DSC所測量，受擠壓管的結(jié)晶度為約15%至20%。
支架的特性
通過使用120fs飛秒激光(femtosecond laser)在已變形管中形成圖案而形成支架。支桿的寬度為約150微米。圖4展示所測試的支架的支架圖案的總體結(jié)構(gòu)。支架圖案 700展示于平整的條件下，因此可清楚地看到所述圖案。當支架圖案700的平整部分呈圓柱形形式時，所述平整部分形成可徑向膨脹的支架。支架圖案700包括以不同方向取向的各種支桿702和支桿之間的間隙703。每一間隙703和緊密圍繞間隙703的支桿702定義閉合單元704。在支架的近端和遠端處，支桿706包括用以固持不透射線的標記的凹陷部分、 盲孔或通孔，所述標記允許確定患者體內(nèi)的支架的位置。
單元704中的一個通過交叉影線展示以說明單元的形狀和大小。所有的單元704 具有相同的大小和形狀。線A-A平行于支架的中心軸。說明具有底部邊緣708和頂部邊緣710的圖案700。在支架上，底部邊緣708與頂部邊緣710接觸，以使得線B--B圍繞支架形成圓形。按照這方式，支架圖案700形成正弦曲線環(huán)圈或環(huán)712，其包括圓周狀配置的一組支桿。環(huán)712包括一系列峰707和谷709，所述峰707和谷709相互交替。環(huán)712的正弦曲線變化最初發(fā)生在軸向方向上。峰或谷處的角度介于124°與128°之間。
仍參看圖4，環(huán)712通過連接與線A-A平行的支桿713而相互連接。環(huán)712在卷曲期間收縮至較小的直徑且在血管中部署期間膨脹至其原始直徑或較大直徑。
測試樣本和條件
在表1中提供％ RE和％ AE以及對應(yīng)的變形溫度的不同組合。對于每一％ RE/% AE組合，在兩個不同的變形溫度下制造管。
表1. PLLA管的％ RE和％ AE與膨脹條件的組合
權(quán)利要求
1.一種用于制造支架的方法，其包含使PLLA管徑向膨脹；在所述徑向膨脹期間，使所述PLLA管軸向伸長，其中，徑向膨脹百分比為300%至500%且軸向伸長百分比為100%至200% ；和在所述軸向膨脹且徑向變形的管中形成支架圖案。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中結(jié)晶度在所述徑向膨脹和伸長期間增加至45%至 50%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中管在80°C至100°C的溫度下徑向膨脹且軸向伸長。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述管在115°C至100°C的溫度下徑向膨脹且軸向伸長。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中調(diào)整所述管徑向膨脹且軸向伸長的溫度以消除隨所述已變形管的內(nèi)表面與外表面之間的深度而變的彈性模數(shù)的差別。
6.一種用于制造支架的方法，其包含提供PLLA管而將其安置在圓柱形模具內(nèi)；通過沿著所述模具和管的圓柱軸平移的熱源將所述模具和所述管加熱至管變形溫度；在所述管內(nèi)增加壓力；允許所述管內(nèi)的所述增加的壓力使所述管徑向膨脹而抵靠在所述模具的內(nèi)表面上， 其中隨著所述熱源沿著所述圓柱軸平移，所述徑向膨脹沿著所述模具和管的所述圓柱軸擴展，在所述徑向膨脹期間，沿著所述圓柱軸向所述管施加拉伸力以在所述徑向膨脹期間使所述管軸向伸長，其中徑向膨脹百分比為300%至500%且軸向伸長百分比為100%至 200% ；和在所述軸向膨脹且徑向變形的管中形成支架圖案。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述徑向膨脹和所述軸向伸長同時開始和結(jié)束。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述管變形溫度為允許所述管徑向膨脹而抵靠在所述模具的所述內(nèi)表面上的最小溫度。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中調(diào)整所述管變形溫度以消除隨所述已變形管的所述內(nèi)表面與外表面之間的深度而變的彈性模數(shù)的差別。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中結(jié)晶度在所述徑向膨脹和軸向伸長期間增加至 45%至 50%。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中管在80°C至100°C的溫度下徑向膨脹且軸向伸長。
12.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述管在115°C至100°C的溫度下徑向膨脹且軸向伸長。
13.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中當所述管膨脹時，所述管中的所述壓力為IlOpsi 至 140psi。
14.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述熱源的平移速率在所述整個徑向膨脹和軸向伸長期間為恒定的。
15.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中通過在恒定速率下拉動所述管而引起所述拉伸力以提供恒定的伸長速率。
16.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述膨脹壓力在IlOpsi至140psi之間。
17.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中將熱源平移速率調(diào)整至足夠低以允許所述管充分加熱從而膨脹而抵靠在所述模具的所述內(nèi)表面上，其中所述熱源平移速率在0. 2mm/s至 1. 2mm/s 之間。
18.一種用于制造支架的方法，其包含 提供PLLA管而將其安置在圓柱形模具內(nèi)；通過對所述整個模具和管加熱的熱源將所述模具和所述管加熱至管變形溫度； 在所述管內(nèi)增加壓力；允許所述管內(nèi)的所述增加的壓力使所述管徑向膨脹而抵靠在所述模具的內(nèi)表面上，且隨后通過冷卻源立刻冷卻所述整個模具和管。
全文摘要
本發(fā)明揭示使具有用于支架制造的所要或最佳形態(tài)和機械特性的聚合物管膨脹的方法和用于由所述聚合物管制造支架的方法。
文檔編號B29C49/00GK102497970SQ201080040804
公開日2012年6月13日 申請日期2010年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月14日
發(fā)明者B·斯泰肯, J·奧伯豪森, L·克萊納, M·加達, T·格拉澤, V·J·蓋瑞蓋恩 申請人:艾博特心血管系統(tǒng)公司