在凍干循環(huán)的冷凍步驟中利用壓差冰霧分布的受控成核的制作方法
【專利摘要】一種控制和加強(qiáng)凍干機(jī)中產(chǎn)品成核的方法，所述產(chǎn)品以預(yù)先設(shè)定的溫度和壓強(qiáng)被保持在所述凍干機(jī)的一個室中，在與產(chǎn)品室分開的冷凝室中生成具有預(yù)定體積的冰霧，并通過蒸汽口連接至所述產(chǎn)品室。所述冰霧具有預(yù)先設(shè)定的大于所述產(chǎn)品室中壓強(qiáng)的壓強(qiáng)，并通過蒸汽口被快速輸送至所述產(chǎn)品室，以均勻分布其中，使得所述產(chǎn)品室中不同區(qū)域的所述產(chǎn)品能均勻且快速地成核。
【專利說明】在凍干循環(huán)的冷凍步驟中利用壓差冰霧分布的受控成核
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種在凍干循環(huán)的冷凍步驟中控制成核的方法，尤其涉及一種在預(yù)定 成核溫度下利用壓差冰霧分布以觸發(fā)凍干機(jī)中所有瓶自發(fā)成核。
【背景技術(shù)】
[0002]控制在凍干過程或凍干法的冷凍階段中成核的一般隨機(jī)過程，以減少完成凍干的 必要處理時間并提高成品瓶與瓶之間的均勻性，是本【技術(shù)領(lǐng)域】的強(qiáng)烈需求。在一個典型的 制藥凍干過程中，許多含有相同水溶液的瓶子被放置在冷卻的架子上，通常以一個控制的 速率降低溫度。每個瓶中的水溶液降溫至該溶液熱力學(xué)凍結(jié)溫度以下，并保持在過冷亞穩(wěn) 態(tài)液體狀態(tài)直到成核發(fā)生。
[0003]各瓶的成核溫度在從熱力學(xué)凍結(jié)溫度附近到一些顯著低于熱力學(xué)凍結(jié)溫度的數(shù) 值(比如至30°C左右)的范圍內(nèi)隨機(jī)分布。成核溫度的分布會引起瓶與瓶之間冰晶結(jié)構(gòu)，乃 至最后凍干產(chǎn)品物理特性的差異。進(jìn)一步的，凍干過程的干燥階段一定要極度的長以適應(yīng) 自然隨機(jī)成核現(xiàn)象產(chǎn)生的冰晶的各種尺寸和結(jié)構(gòu)。
[0004]成核是材料在小區(qū)域相變的開始。例如，相變可以是液體中晶體的形成。通常與 溶液的冷凍相關(guān)的結(jié)晶過程(例如，從溶液中形成固體晶體)，以成核事件開始，接著是晶體 生長。
[0005]冰晶本身可以作為過冷水溶液中結(jié)冰的成核劑。在已知的“冰霧”方法中，潮濕的 凍干機(jī)被注入冷氣以產(chǎn)生小冰粒的懸浮水汽(vapor suspension)。所述冰粒被運(yùn)輸至瓶 中，并在其接觸到流體分界面時引起成核。
[0006]目前所用的“冰霧”方法不能夠在限定的時間和溫度下控制多瓶同時成核。換言 之，在冷蒸汽引入凍干機(jī)時，所有瓶中的成核事件并不是同時地或瞬時地發(fā)生。冰晶需要一 些時間去進(jìn)入每個瓶子以引起成核，而傳輸時間根據(jù)瓶子在凍干機(jī)中的不同位置可能是不 同的。對于大規(guī)模的工業(yè)凍干機(jī)，實施冰霧方法要求系統(tǒng)設(shè)計做些改變，比如需要內(nèi)部傳送 設(shè)備來協(xié)助冰霧在凍干機(jī)中更均勻地分布。當(dāng)凍干機(jī)的架子被連續(xù)地冷卻，第一瓶凍結(jié)和 最后一瓶凍結(jié)之間的時間差會產(chǎn)生瓶與瓶之間的溫度差，這會增加凍干產(chǎn)品瓶與瓶之間的 不均勻性。
[0007]因此，產(chǎn)生了這樣的需求，我們需要一種冰霧方法，它可以對凍干機(jī)中所有瓶內(nèi)的 水溶液產(chǎn)生更快和更均勻的冷凍。本發(fā)明要展現(xiàn)的方法將滿足這些需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]在本發(fā)明所展現(xiàn)的新的改進(jìn)方法中，冰霧不是產(chǎn)品室中通過引入冷氣而形成的， 例如，-196°C液氮冷凍的氣體，利用所述產(chǎn)品室內(nèi)部的濕度依據(jù)現(xiàn)有技術(shù)來產(chǎn)生懸浮小冰 粒。這些現(xiàn)有的方法都會導(dǎo)致增加成核時間，降低凍干機(jī)中不同瓶之間產(chǎn)品的均勻性，以及 因所需氮氣冷卻裝置而增大的開銷和復(fù)雜度。
[0009]相反的，本方法在所述產(chǎn)品室之外形成冰霧，然后將形成的冰霧快速弓I入室中，使室中所有不同瓶中的產(chǎn)品均勻成核。冰霧以大氣壓強(qiáng)在與產(chǎn)品室隔離的冷凝室中生成，存 儲形成一定體積的冰霧，然后迅速將其釋放至低于大氣壓強(qiáng)(比如，50Torr)的所述產(chǎn)品室。 冰霧均勻的分布在整間室中，并進(jìn)入所有瓶中，為了其中產(chǎn)品能均勻成核。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0010]圖1是用于實施本發(fā)明所述方法的裝置的實施例示意圖。
【具體實施方式】
[0011]如圖1所示，用于實施本發(fā)明所述方法的裝置10包括含有一個或多個用以支撐需 要凍干產(chǎn)品瓶子的架子14的凍干機(jī)12。冷凝室16通過具有隔離閥20的蒸汽口 18連接至 所述凍干機(jī)12，所述隔離閥20為在所述冷凝室16以及所述凍干機(jī)12之間任何合適的構(gòu) 造。優(yōu)選的，所述隔離閥20被構(gòu)造為可雙向密封真空。
[0012]真空泵22通過處于所述真空泵22和所述冷凝室16之間具有任何合適構(gòu)造的閥 21連接至所述冷凝室16。所述冷凝室16包括具有任何合適構(gòu)造的釋放閥24，所述凍干機(jī) 12包括具有任何合適構(gòu)造的控制閥25和釋放閥26。
[0013]作為一個示例，所述適于本發(fā)明所述方法的裝置10的操作方法如下:
[0014]1，冷卻一個或多個架子14至一個預(yù)先選定的溫度(例如，_5°C)用于在水的冰點 以下足夠過冷產(chǎn)品的溫度下成核。
[0015]2，保持架子的溫度直到所有產(chǎn)品通過儀表測得的溫度非常接近架子的溫度(例 如，在0.5°C以內(nèi))。
[0016]3，繼續(xù)保持10到20分鐘，使所有的瓶子具有更均勻的溫度(未示出)。
[0017]4，保持所述隔離閥20打開，打開所述閥21，啟動所述真空泵22對所述凍干機(jī)12 的室13以及所述冷凝室16進(jìn)行抽氣，直至一較低壓強(qiáng)，但在產(chǎn)品溫度下該壓強(qiáng)仍需在水的 蒸汽壓之上，以防止形成氣泡。(例如50Torr)
[0018]5，關(guān)閉所述產(chǎn)品室13和冷凝室16之間的隔離閥20，并關(guān)閉所述閥21。
[0019]6，驗證冷凝器溫度已經(jīng)達(dá)到其最低點，通常為-53°C或-85°C。
[0020]7，打開所述釋放閥24，用濕潤的回填氣體填充所述冷凝室16直到大氣壓強(qiáng)。
[0021]a，實際加入所述冷凝室16中的氣體類型和水分含量可以根據(jù)用戶喜好有所不 同，具有足夠水分以生成冰霧，這在本領(lǐng)域技術(shù)人員知識范圍內(nèi)。當(dāng)濕潤的氣體充入冷的冷 凝室16中時，蒸汽或者水滴瞬間凍結(jié)成小冰晶，懸浮在氣體中形成冰霧。作為一個示例，力口 入到所述冷凝室16中的氣體和水分含量可以是具有50%至80%濕度的大氣。而且，氮氣或 氬氣可以同足夠量的補(bǔ)充水分一起使用。
[0022]8，關(guān)閉所述冷凝室16上的所述釋放閥24。
[0023]9，打開位于所述產(chǎn)品室13 (處于低壓)和所述冷凝室16 (處于大氣壓，含有冰霧) 之間的所述隔離閥20。
[0024]a，所述冰霧被迅速地注入到所述產(chǎn)品室13中，均勻地分布在室中，并進(jìn)入所有瓶 子。所述小冰晶作為冰晶在過冷溶液中生長的成核點。由于均勻的分布，所有瓶都在一段 很短的時間內(nèi)成核。所有瓶的成核過程將自上而下在幾秒鐘內(nèi)完成。
[0025]本成核方法是唯一將外部可控預(yù)形成的冰霧和驟然壓差分布結(jié)合在一起的方法。這樣的結(jié)果是，快速的成核事件，無論應(yīng)用于多大的系統(tǒng)都只需幾秒鐘而非幾分鐘。這使得 用戶可以精確控制成核的時間和溫度并且還具有以下補(bǔ)充優(yōu)勢:
[0026]1，通過改變回填氣體的濕度，所述外部冷凝室16中冰霧的預(yù)形成是可控的。該方 法使得要分配的冰霧的量是可控的，以保證晚些時候所述產(chǎn)品室13中沒有過量的剩余冰霧。
[0027]2，壓差比例也是可控的以優(yōu)化冰種在幾秒鐘內(nèi)均勻地分布于所有瓶。
[0028]3，在實際的成核之前產(chǎn)品不存在本地或分批的溫度變化，允許精確控制成核溫度。
[0029]4，所述產(chǎn)品室13將保持負(fù)壓，即使在引入霧之后。不存在生成正壓的危險。
[0030]5，本方法不需要對系統(tǒng)做任何改變，適用于任意尺寸具有外部冷凝器以及隔離閥 20的凍干機(jī)。其他方法需要大的改變或者開銷。
[0031 ] 6，本方法可以保證用于藥品生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)用的密封無菌操作模式。
[0032]7，對凍干應(yīng)用而言，均勻成核方法的優(yōu)勢是所有瓶具有均勻晶體結(jié)構(gòu)和大的排列 整齊的晶體，因此可以縮短主干燥過程。
[0033]從前面的描述中，將可以看出本發(fā)明的新方法在凍干機(jī)的產(chǎn)品室外產(chǎn)生冰霧然后 迅速將霧引入產(chǎn)品室，所述產(chǎn)品室的壓強(qiáng)遠(yuǎn)小于所述冷凝室的壓強(qiáng)。該方法使凍干機(jī)中不 同瓶子內(nèi)的產(chǎn)品快速且均勻的成核。
[0034]盡管本發(fā)明已經(jīng)通過目前認(rèn)為最實用和最優(yōu)選的實施例進(jìn)行了描述，應(yīng)當(dāng)理解， 本發(fā)明不應(yīng)局限于已公開的實施例，相反，它旨在覆蓋在權(quán)利要求精神和范圍內(nèi)的各種等 同變化。
【權(quán)利要求】
1.一種控制和加強(qiáng)凍干機(jī)中產(chǎn)品成核的方法，包括在所述凍干機(jī)的一個室中以預(yù)先設(shè)定的溫度和壓強(qiáng)保持所述產(chǎn)品；在與產(chǎn)品室分開的冷凝室中生成具有預(yù)定體積的冰霧，并通過蒸汽口連接至所述產(chǎn)品 室，所述冰霧具有預(yù)先設(shè)定的大于所述產(chǎn)品室中壓強(qiáng)的壓強(qiáng)；并且通過蒸汽口快速輸送所述冰霧至所述產(chǎn)品室，以使所述冰霧均勻分布其中，從而使得 所述產(chǎn)品室中不同區(qū)域的所述產(chǎn)品均勻且快速地成核。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中所述蒸汽口具有位于所述產(chǎn)品室和所述冷凝室之間 的隔離閥，用以打開或者關(guān)閉其間的蒸汽流。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中為了在隔離閥打開時選擇地降低所述產(chǎn)品室和所述 冷凝室內(nèi)的壓強(qiáng)，一個真空泵被連接至所述冷凝室。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中當(dāng)所述冰霧被迅速地從所述冷凝室輸送至所述產(chǎn)品 室時，所述產(chǎn)品室內(nèi)的壓強(qiáng)約為50Torr，而所述冷凝室內(nèi)的壓強(qiáng)約為大氣壓。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述方法，其中當(dāng)所述冰霧被迅速地從所述冷凝室輸送至所述產(chǎn)品 室時，所述產(chǎn)品的溫度約為-5.(TC，而所述冷凝室的溫度約為-53°C至-85°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中預(yù)定的濕潤回填氣體被引入所述冷凝室以生成冰霧。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述方法，其中所述冷凝室具有釋放閥，所述釋放閥當(dāng)所述冷凝室 的溫度約在_53°C至_85°C時被打開而使所述濕潤的回填氣體被引入到所述冷凝室以生成冰霧。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述方法，其中所述回填氣體為環(huán)境大氣且具有50%-80%體積的水 分含量。
【文檔編號】F26B21/00GK103562662SQ201180070366
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2011年8月10日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月29日
【發(fā)明者】凌偉嘉 申請人:米爾洛克科技公司