專利名稱：具有受控的枝晶凍結(jié)面速度的低溫保藏系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物藥物材料的低溫保藏方法和設(shè)備，特別是能夠維持受控的枝晶凍結(jié)面速度的生物藥物材料低溫保藏系統(tǒng)和方法。
背景技術(shù)：
在生物藥物制品的制造、使用、儲存和銷售中，生物藥物的低溫保藏非常重要。例如，生物藥物材料經(jīng)常要在其處理過程之間和儲存過程中通過冷凍而低溫保藏。類似地，在某些情況下，作為研制過程的一部分，生物藥物材料被凍結(jié)和解凍，以提高它們的質(zhì)量或簡化研制過程。
在應(yīng)用低溫保藏時，希望維持藥物制品的總體質(zhì)量，特別是藥物活性，而不會使生物藥物制品或溶質(zhì)顯著退化。
目前在某些方面，生物藥物材料的低溫保藏涉及將包含生物藥物材料的容器布置在柜式或臥式冷凍機中，以將生物藥物材料冷凍。在當(dāng)前的低溫保藏技術(shù)中，封裝著生物藥物材料的容器被放置在柜式或臥式冷凍機的實心或線構(gòu)擱架上。生物藥物材料一直以不受控的方式持續(xù)冷凍，直至變成固態(tài)。
至少可以這樣說，這種冷凍方法的結(jié)果不令人滿意?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)生物藥物材料的活性嚴(yán)重?fù)p失。例如，觀察人員發(fā)現(xiàn)，在諸如溶質(zhì)濃度混pH值等變量沒有明顯變化的情況下，僅僅是低溫的作用就能夠影響生物藥物材料的穩(wěn)定性和一致性。
此外，還已發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的低溫保藏方法會導(dǎo)致低溫濃縮，即溶質(zhì)從凍結(jié)體向未凍結(jié)區(qū)的再分布。低溫濃縮的結(jié)果包括導(dǎo)致可能影響穩(wěn)定性pH值變化的緩沖劑成分結(jié)晶、皺縮，甚至生物藥物材料破裂。低溫濃縮再加上低溫作用可能會導(dǎo)致生物藥物材料的溶解能力下將，從而引起析出。
最后，還發(fā)現(xiàn)采用傳統(tǒng)技術(shù)可能導(dǎo)致容器損壞。容器的破裂或完整性受損是不希望出現(xiàn)的，因為這會破壞無菌性或?qū)е律锼幬镏破返奈廴净驌p失。
因此，需要提供能夠解決上述問題的生物藥物材料低溫保藏設(shè)備和方法。

發(fā)明內(nèi)容
在其一個方面，本發(fā)明涉及一種生物藥物材料低溫保藏系統(tǒng)，其包括一個柔性無菌容器，其包含生物相容性聚合材料，并且用于容納生物藥物材料；以及一個冷凍系統(tǒng)，其通過柔性無菌容器而與生物藥物材料熱耦合，所述冷凍系統(tǒng)包括一個用于監(jiān)視生物藥物材料溫度的溫度傳感器。冷凍系統(tǒng)包括一個反饋回路，該反饋回路被構(gòu)造成基于來自溫度傳感器的反饋信息將生物藥物材料的枝晶凍結(jié)面速度控制在大約5毫米/小時至大約250毫米/小時的范圍內(nèi)。
在另一個方面，本發(fā)明涉及一種生物藥物材料低溫保藏方法，其包括提供一個柔性無菌容器，其包含生物相容性聚合材料，并且用于容納生物藥物材料；以及將一個冷凍系統(tǒng)通過柔性無菌容器而與生物藥物材料熱耦合，所述冷凍系統(tǒng)包括(i)一個用于監(jiān)視生物藥物材料溫度的溫度傳感器和(ii)一個用于控制冷凍的反饋回路；以及基于來自溫度傳感器的反饋信息將生物藥物材料的枝晶凍結(jié)面速度控制在大約5毫米/小時至大約250毫米/小時的范圍內(nèi)。
在另一個方面，本發(fā)明涉及一種生物藥物材料低溫保藏系統(tǒng)，其包括為柔性生物藥物制品而配備的無菌容器裝置，其包括生物相容性聚合材料，并且用于容納生物藥物材料；以及冷凍裝置，其用于冷凍生物藥物材料，所述冷凍裝置通過柔性無菌容器裝置而熱耦合著生物藥物材料，所述冷凍裝置包括一個用于監(jiān)視生物藥物材料溫度的溫度傳感器和一個反饋回路，該反饋回路被構(gòu)造成基于來自溫度傳感器的反饋信息將生物藥物材料的枝晶凍結(jié)面速度控制在大約5毫米/小時至大約250毫米/小時的范圍內(nèi)。


圖1示出了一種根據(jù)本發(fā)明的生物藥物材料低溫保藏系統(tǒng)。
具體實施例方式
本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，在生物藥物材料的低溫保藏和低溫處理中控制凍結(jié)速率可以解決前述問題。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，通過確保生物藥物材料的低溫保藏和低溫處理以受控的方式進行，從而使得生物藥物材料的凍結(jié)速率保持在理想范圍內(nèi)，可以部分或完全地消除前面提到的問題。
在為低溫保藏而處理生物藥物材料例如細(xì)胞時，如果細(xì)胞凍結(jié)得太快并且含水量太高，則細(xì)胞中會產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)冰晶。結(jié)果，細(xì)胞可能破裂和/或失去活力。另一方面，如果細(xì)胞凍結(jié)的太慢，則細(xì)胞會在過長的時間內(nèi)暴露在濃縮溶質(zhì)中，從而可能導(dǎo)致細(xì)胞損傷。作為另一個例子，凍結(jié)速率對于為藥物用途配置的蛋白質(zhì)溶液的低溫保藏而言也是非常重要的。
根據(jù)本發(fā)明，將枝狀冰晶凍結(jié)面(以下稱作枝晶凍結(jié)面)速度維持在大約5毫米/小時至大約250毫米/小時的范圍內(nèi)，優(yōu)選大約8毫米/小時至大約180毫米/小時的范圍內(nèi)，最優(yōu)選大約10毫米/小時至大約125毫米/小時的范圍內(nèi)，可以提供出大范圍的系統(tǒng)和可行操作極限內(nèi)的有益低溫處理條件，以使生物藥物材料的損傷最小化或被避免。
作為一個例子，下面的討論揭示了在冷凍生物藥物材料時枝晶凍結(jié)面速度與已凍結(jié)枝晶的尺寸和間隙之間的關(guān)系。
如果枝晶凍結(jié)面速度遠(yuǎn)低于大約5毫米/小時，則枝晶太小并且稠密地填塞在枝晶凍結(jié)面內(nèi)。因此，枝晶凍結(jié)面形成與溶質(zhì)之間的固體界面，因而一些生物藥物材料不會被集中在固態(tài)體中。方向，溶質(zhì)和生物藥物材料被前進的枝晶凍結(jié)面向前推動，因此它們在基本上非固態(tài)的生物藥物材料中的濃度增大。這種“低溫濃縮”效應(yīng)會導(dǎo)致生物藥物材料受損。
隨著枝晶凍結(jié)面速度的增大，但仍保持低于大約5毫米/小時，枝晶的尺寸有所增大并且枝晶更加彼此分開，從而發(fā)展成伸入細(xì)胞內(nèi)的模式或柱狀模式。在這種情況下，仍會發(fā)生低溫濃縮，因而只有小比例的溶質(zhì)或生物藥物材料被包容在固態(tài)體中。這種情況會導(dǎo)致生物藥物材料受損。
然而，如果枝晶凍結(jié)面速度位于大約5毫米/小時至大約250毫米/小時的范圍內(nèi)，則枝晶會成長為足夠大，并且彼此遠(yuǎn)離，以適宜地將溶質(zhì)和生物藥物材料包容在枝晶凍結(jié)面內(nèi)。本發(fā)明的一個方面提供了用于將枝晶凍結(jié)面的速度維持在大約5毫米/小時至大約250毫米/小時的范圍內(nèi)方法和設(shè)備，以便提供出適于生物藥物材料低溫保藏和低溫處理的條件。
如果枝晶凍結(jié)面速度提高得超過了大約5毫米/小時，則枝晶的尺寸開始減小，并且枝晶會緊密填塞，從而失去了使溶質(zhì)和生物藥物材料中的顆粒適當(dāng)?shù)匕菰趦鼋Y(jié)面內(nèi)的能力。
如果枝晶凍結(jié)面速度遠(yuǎn)大于大約250毫米/小時，則所產(chǎn)生的固態(tài)體會包括由精細(xì)冰晶構(gòu)成的無規(guī)則非均衡結(jié)構(gòu)。通過例如小體積生物藥物材料的過冷，或者通過將小體積生物藥物材料浸入液氮中，可以實現(xiàn)這種快速低溫冷卻。
例如，在生物藥物材料在液態(tài)下接受過冷處理并隨后發(fā)生冰晶快速生長時，凍結(jié)面速度可能會超過1000毫米/秒。這樣高的凍結(jié)面速度可以產(chǎn)生包含生物藥物材料的固態(tài)體，其中固態(tài)體不是由平衡冰晶構(gòu)成的。非平衡的固態(tài)體容易出再次冰晶化，即小的冰晶溶解而大的冰晶生長，這樣可能會在生物藥物材料上施加過大的機械力。此外，非平衡固態(tài)體中的生物藥物材料可能會在晶粒邊界上的非常薄的層中分布在冰晶之間。這樣會產(chǎn)生大的制品－冰接觸界面區(qū)域，該區(qū)域?qū)ι锼幬锊牧鲜怯泻Φ摹?br> 通過增大或減小系統(tǒng)輸出的熱通量(從而影響熱效應(yīng)和所產(chǎn)生的凍結(jié)面速度)，并且通過選擇溶質(zhì)，可以調(diào)節(jié)枝晶間的間隙。
枝晶的長度部分地取決于凍結(jié)面速度，部分地取決于沿枝晶的溫度梯度。自由枝晶指的是伸入液相區(qū)的枝晶的長度部分或“雙相區(qū)”的厚度，所述雙相區(qū)是例如枝狀冰晶針與位于它們之間的液體的混合物部分。在枝晶的末端，溫度接近于0℃，該溫度逐漸降低，從而與沿枝晶長度方向的壁面溫度和遠(yuǎn)離凍結(jié)面的固態(tài)體的壁面溫度相匹配。枝晶間的液體的溫度也向著冷壁逐漸降低。隨著低溫冷卻的繼續(xù)，在某些溶質(zhì)例如鹽的情況下，溶質(zhì)達(dá)到共晶濃度和溫度。枝晶之間的溶液會固化，從而達(dá)到完全或基本上完全的固態(tài)枝狀態(tài)。這種狀態(tài)是枝狀冰晶與位于枝狀冰晶之間的共晶態(tài)固化溶質(zhì)的矩陣式混合狀態(tài)。枝狀冰晶在R.Wisniewski的“Developing Large-Scale Cryopreservation Systems forBiopharmaceutical Systems”，BioPharm 11(6)50-56(1998)和R.Wisniewski的“Large Scale Cryopreservation of Cells.CellComponents，and Biological Solutions”，BioPharm 11(9)42-61(1998)中得到詳細(xì)描述，這兩篇文獻均結(jié)合在此作為參考。
本發(fā)明的基于上述思想設(shè)計的設(shè)備顯示于圖1中。圖中示出了一種根據(jù)本發(fā)明的生物藥物材料低溫保藏系統(tǒng)。生物藥物材料低溫保藏系統(tǒng)100包括系統(tǒng)102、柔性無菌容器104、低溫冷卻罩106、潔凈口108、生物藥物材料110、控制系統(tǒng)112、低溫制冷系統(tǒng)114、溫度傳感器116、低溫制冷劑供應(yīng)部118、低溫制冷劑循環(huán)部120、冷凍系統(tǒng)122、低溫制冷劑124、固態(tài)體126、枝晶凍結(jié)面128和枝晶130。在結(jié)構(gòu)上，柔性無菌容器104布置在低溫冷卻罩106中。在一個優(yōu)選實施例中，柔性無菌容器104可以安置在可選的附加容器140的內(nèi)腔中。在操作中，可選的附加容器140用于支承柔性無菌容器，并且允許透過柔性無菌容器的表面實現(xiàn)熱傳遞。
在一個優(yōu)選實施例中，柔性無菌容器104根據(jù)本發(fā)明在被用于生物藥物材料的低溫保藏或低溫處理之前被預(yù)先消毒。如果希望在處理過程中保持生物藥物材料的無菌狀態(tài)，則在隨后對預(yù)消毒柔性無菌容器104的操作中，必須遵守適當(dāng)?shù)念A(yù)防規(guī)定。
柔性無菌容器104由生物相容性聚合材料構(gòu)成，以提高其與生物藥物材料110的相容性，并且避免柔性無菌容器104的成分滲漏到生物藥物材料110中。在本申請中，生物相容性材料的特性包括與生物制品之間的良性反應(yīng)，從而使得生物藥物材料110的結(jié)構(gòu)、活性和功效不會受到負(fù)面影響，而且任何活性細(xì)胞和組織制品均不會暴露在毒性作用下。本發(fā)明范圍內(nèi)的適宜的生物相容性聚合材料包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；乙烯-乙烯醇共聚物；聚四氟乙烯；聚乙烯；聚酯；尼龍；聚丙烯；聚偏二氟乙烯；聚氨酯；聚氯乙烯；以及包含上述材料的混合物或?qū)雍衔铩?br> 柔性無菌容器104容納著生物藥物材料110。生物藥物材料包括這樣的材料，即它們是從生物源獲取的，具有預(yù)期治療用途，并且被或?qū)⒁凰幬飳W(xué)或獸醫(yī)學(xué)調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)。在一個實施例中，生物藥物材料110可以包括蛋白質(zhì)溶液；蛋白質(zhì)制劑；氨基酸溶液；氨基酸制劑；肽溶液；肽制劑；DNA溶液；DNA制劑；RNA溶液；RNA制劑；核酸溶液；核酸制劑；生物細(xì)胞懸浮液；生物細(xì)胞片段懸浮液(包括細(xì)胞器、細(xì)胞核、包涵體和/或細(xì)胞膜)；組織片段懸浮液；細(xì)胞集合體懸浮液；溶液中的生物組織；溶液中的器官；溶液中的胚胎；細(xì)胞生長介質(zhì)；血清；生物制品；血液制品；防腐液；發(fā)酵液；帶有細(xì)胞和不帶細(xì)胞的細(xì)胞培養(yǎng)液；以及上述材料的混合物。
柔性無菌容器104可以改變尺寸，并且可以容納大范圍內(nèi)不同體積的生物藥物材料。在一個優(yōu)選實施例中，柔性無菌容器104的體積容量在大約20毫升至大約1000升的范圍內(nèi)，優(yōu)選在大約500毫升至大約100升的范圍內(nèi)。在替代性優(yōu)選實施例中，柔性無菌容器104的體積容量在大約100毫升至大約500毫升的范圍內(nèi)，或在大約1升至大約20升的范圍內(nèi)，或在大約0.5升至大約50升的范圍內(nèi)。
生物藥物材料110包括固態(tài)體126、枝晶凍結(jié)面128和枝晶130。潔凈口108機械式連接在柔性無菌容器104的上表面上，并且伸入柔性無菌容器104內(nèi)部。在一個優(yōu)選實施例中，潔凈口108包括浸沒在生物藥物材料110中的溫度傳感器116。在一個替代性優(yōu)選實施例中，溫度傳感器116設(shè)在柔性無菌容器104的外側(cè)，并且包括溫度遙感裝置。在一個優(yōu)選實施例中，溫度傳感器116包括紅外線溫度傳感裝置。在一個替代性實施例中，第二潔凈口108基本上是不可彎曲的，并且包括溫度傳感器116。
在一個實施例中，溫度傳感器116被設(shè)計成浸沒在生物藥物材料110中，以測量生物藥物材料110的內(nèi)部溫度。在替代性實施例中，機械式連接在柔性無菌容器104的上表面上的輔助潔凈口包括用于在附加點測量生物藥物材料110的內(nèi)部溫度的溫度傳感器。在替代性實施例中，輔助遙感溫度傳感器可以設(shè)在柔性無菌容器104的外側(cè)。
在替代性實施例中，除了潔凈口108以外，還有輔助潔凈口機械式連接在柔性無菌容器104的上表面上，并類似地伸入柔性無菌容器104內(nèi)部。在一個優(yōu)選實施例中，輔助潔凈口包括能夠用于將生物藥物材料110引入柔性無菌容器104中或從柔性無菌容器104抽取生物藥物材料110的潔凈口。在替代性實施例中，輔助潔凈口可以包括下面類型的口中的一個或多個充填口，排空口，換氣口，取樣口，附加溫度測量口(在一個優(yōu)選實施例中，包括包覆末端)，分光或基于光的探頭管口(在一個優(yōu)選實施例中，包括包覆著透明或透光透鏡的末端，用以容納分光探頭)，以及其它口。
柔性無菌容器104具有結(jié)構(gòu)柔性。結(jié)構(gòu)柔性指的是柔性無菌容器的壁在生物藥物材料的靜壓力作用下變形。在替代性實施例中，柔性無菌容器104的形狀和結(jié)構(gòu)特性范圍包括軟壁容器，其可以折疊，或在空態(tài)時自己癟入；略為剛性的結(jié)構(gòu)，其具有柔性壁并且可以在癟入形狀下折疊，但在空態(tài)時能夠維持一部分的自身形狀；半剛性結(jié)構(gòu)，其在空態(tài)時能夠維持自身形狀，并且在充入制品后僅能局部變形(即具有足夠的柔性以適應(yīng)于低溫冷卻壁的形狀)。在某些優(yōu)選實施例中，柔性無菌容器104的表面基本上符合可選的附加容器140的形狀，并且可與該可選的附加容器的表面物理接觸，以便為熱傳遞提供出良好的表面接觸性。
在一個實施例中，柔性無菌容器104可以被折疊以便儲存或運輸，并且可在被根據(jù)本發(fā)明用于低溫保藏或低溫處理之前被展開。在一個相關(guān)的實施例中，潔凈口108和任何連接著柔性無菌容器104的附加潔凈口可以具有不同程度的柔性，以便于折疊和展開柔性無菌容器104，并且可以與柔性無菌容器104一起折疊。
在一個優(yōu)選實施例中，潔凈口108包括伸入并延伸到柔性無菌容器104的大致中央?yún)^(qū)域的溫度傳感器116。將帶有溫度傳感器116的潔凈口108設(shè)在柔性無菌容器104大致中央?yún)^(qū)域的優(yōu)點是，位于該區(qū)域內(nèi)的生物藥物材料110部分可以被最后凍結(jié)，從而使得溫度傳感器116可以用于測量大致非固態(tài)生物藥物材料110溫度的時間最長。
在一個替代性實施例中，潔凈口108是柔性的并且設(shè)在柔性無菌容器104的大致中央?yún)^(qū)域。在該實施例中，柔性無菌容器104可以沿著柔性潔凈口108和其它任何連接在柔性無菌容器104上的潔凈口而被縱向折疊。
冷凍系統(tǒng)122包括一個由控制系統(tǒng)112、低溫制冷系統(tǒng)114、溫度傳感器116構(gòu)成的反饋回路?？刂葡到y(tǒng)112連接著溫度傳感器116和低溫制冷系統(tǒng)114。在一個優(yōu)選實施例中，控制系統(tǒng)112和低溫制冷系統(tǒng)114設(shè)在低溫冷卻罩106的外側(cè)并且連接著低溫冷卻罩106。在一個替代性實施例中，溫冷卻控制系統(tǒng)112可以設(shè)在低溫冷卻罩106內(nèi)側(cè)，但位于柔性無菌容器104的外側(cè)。在一個替代性實施例中，溫冷卻控制系統(tǒng)112可以設(shè)在潔凈口108內(nèi)，并且可以包括溫度傳感器116。
低溫制冷系統(tǒng)114包括低溫制冷劑供應(yīng)部118和低溫制冷劑循環(huán)部120，二者延伸到低溫冷卻罩106中，以將低溫制冷系統(tǒng)114與低溫冷卻罩106相連。低溫冷卻罩106包括低溫制冷劑124，其充填在柔性無菌容器104中。在一個實施例中，低溫制冷劑124可以包括空氣、液態(tài)硅酮傳熱流體、酒精、氟利昂、聚乙二醇或冷凍鹽水(例如CaCl2鹽水)。
如圖1所示，系統(tǒng)102包括低溫冷卻罩106和冷凍系統(tǒng)122，并且用于容納柔性無菌容器104。
在操作中，低溫制冷系統(tǒng)114通過從低溫冷卻罩106的內(nèi)腔容積中吸取熱量而冷卻該內(nèi)腔。隨著低溫制冷系統(tǒng)114從低溫冷卻罩106吸取熱量，位于低溫冷卻罩106之內(nèi)但在柔性無菌容器104的部分的溫度降低。結(jié)果，在柔性無菌容器104之外但在低溫冷卻罩106之內(nèi)的較冷體積與生物藥物材料110的較暖體積之間形成了溫度梯度。作為這一溫度梯度的結(jié)果，并且由于柔性無菌容器104允許透過其表面進行熱交換，因此生物藥物材料110的熱量被吸取，從而低溫冷卻生物藥物材料110。因此，低溫制冷系統(tǒng)114間接地冷卻生物藥物材料110。
低溫制冷系統(tǒng)114通過低溫制冷劑供應(yīng)部118將低溫制冷劑124供應(yīng)到低溫冷卻罩106中。低溫制冷劑124的溫度既可以低于也可以高于生物藥物材料110的溫度，這取決于生物藥物材料110在被冷凍還是在被解凍。在一個優(yōu)選實施例中，低溫制冷劑124的溫度低于生物藥物材料110的溫度，以便低溫冷卻生物藥物材料110。
低溫制冷系統(tǒng)114利用低溫制冷劑循環(huán)部120排出低溫制冷劑124，而使低溫制冷劑124循環(huán)通過低溫冷卻罩106。在一個優(yōu)選實施例中，在生物藥物材料110被冷卻降溫時，由低溫制冷系統(tǒng)114通過低溫制冷劑供應(yīng)部118供應(yīng)到低溫冷卻罩106中的低溫制冷劑124的溫度低于通過低溫制冷劑循環(huán)部120排出的低溫制冷劑124的溫度。因此，在該實施例中，低溫制冷系統(tǒng)114處理低溫制冷劑124，以便在其被供應(yīng)回低溫冷卻罩106之前降低其溫度。
低溫制冷系統(tǒng)114可以改變生物藥物材料110的流率和方向，其中通過改變供應(yīng)到低溫冷卻罩106中的低溫制冷劑124與從低溫冷卻罩106排出的低溫制冷劑124之間的溫度差，或者通過改變低溫制冷劑124循環(huán)通過低溫冷卻罩106的流率，從而使生物藥物材料110的溫度發(fā)生變化。在一個優(yōu)選實施例中，在生物藥物材料110被冷凍時，為了提高生物藥物材料110的凍結(jié)速率，低溫制冷系統(tǒng)114通過進一步低溫冷卻低溫制冷劑124，來增大供應(yīng)到低溫冷卻罩106中的低溫制冷劑124與生物藥物材料110之間的溫度差。在一個替代性的相關(guān)優(yōu)選實施例中，低溫制冷系統(tǒng)114通過保持供應(yīng)到低溫冷卻罩106中的低溫制冷劑124與從低溫冷卻罩106排出的低溫制冷劑124之間的溫度差不變，但通過增加低溫制冷劑124在低溫冷卻罩106中的速度，來提高低溫制冷劑124循環(huán)通過低溫冷卻罩106的流率，從而實現(xiàn)相同的目的。
在一個替代性的優(yōu)選實施例中，在生物藥物材料110被冷卻降溫時，為了降低生物藥物材料110的凍結(jié)速率，低溫制冷系統(tǒng)114降低其對低溫制冷劑124的冷卻量，從而減小變供應(yīng)到低溫冷卻罩106中的低溫制冷劑124與從低溫冷卻罩106排出的低溫制冷劑124之間的溫度差。在一個替代性的相關(guān)優(yōu)選實施例中，低溫制冷系統(tǒng)114通過保持供應(yīng)到低溫冷卻罩106中的低溫制冷劑124與從低溫冷卻罩106排出的低溫制冷劑124之間的溫度差不變，但通過減小低溫制冷劑124在低溫冷卻罩106中的速度，來降低低溫制冷劑124循環(huán)通過低溫冷卻罩106的流率，從而實現(xiàn)相同的目的。低溫制冷劑124通過柔性無菌容器104及其表面而與生物藥物材料110熱耦合。在一個實施例中，低溫制冷劑124通過柔性無菌容器104的表面直接與生物藥物材料110交換熱量。在一個替代性實施例中，低溫制冷劑124直接接觸可選的附加容器140，該可選的附加容器140通過柔性無菌容器104的表面而與生物藥物材料110熱耦合。在該替代性實施例中，低溫制冷劑124與可選的附加容器的內(nèi)表面交換熱量，后者又通過柔性無菌容器104的表面而與生物藥物材料110交換熱量。因此，在該替代性實施例中，低溫制冷劑124與生物藥物材料110間接交換熱量。在一個替代性的優(yōu)選實施例中，低溫制冷劑124既與生物藥物材料110直接交換熱量，又與生物藥物材料110間接交換熱量。在一個優(yōu)選實施例中，低溫制冷系統(tǒng)114通過改變低溫制冷劑124的溫度或低溫制冷劑124循環(huán)通過低溫冷卻罩106的流率，來控制生物藥物材料110的低溫冷卻和升溫速率。在該優(yōu)選實施例中，溫度傳感器116連續(xù)檢測生物藥物材料110的溫度，并將檢測信息傳送到控制系統(tǒng)112。在一個替代性實施例中，多個溫度傳感器布置在柔性無菌容器104中，以便在多個點檢測生物藥物材料110的溫度。低溫制冷系統(tǒng)114測量低溫制冷劑124進入和離開低溫冷卻罩106時的溫度，并將測量信息傳送到控制系統(tǒng)112?？刂葡到y(tǒng)112控制低溫制冷系統(tǒng)114適宜地改變低溫制冷劑124的流率。溫度傳感器116與控制系統(tǒng)112和低溫制冷系統(tǒng)114協(xié)作，以產(chǎn)生一個反饋回路，該反饋回路包括在冷凍系統(tǒng)122的反饋回路中。
在一個優(yōu)選實施例中，隨著低溫制冷劑124從柔性無菌容器104排出熱量，生物藥物材料110的溫度降低。如果這一過程持續(xù)了足夠長的時間，最終會在接近柔性無菌容器104的外表面的生物藥物材料110中發(fā)生相變。隨著生物藥物材料110的溫度進一步降低，生物藥物材料110會在柔性無菌容器104的表面附近凍結(jié)和固化，以產(chǎn)生固態(tài)體126?；谌嵝詿o菌容器104的特定形狀，固態(tài)體126可以包括多個子凍結(jié)面，它們會沿著柔性無菌容器104的表面分布而與低溫冷卻罩106的表面或低溫制冷劑124熱力接觸。本發(fā)明與傳統(tǒng)冷凍技術(shù)之間的重大差別在于，本發(fā)明包括的反饋回路不是只反饋低溫制冷劑124的溫度，而是還反饋生物藥物材料110的溫度。例如，傳統(tǒng)的柜式或臥式冷凍機被構(gòu)造成具有這樣的反饋回路，其用于反饋柜式或臥式冷凍機內(nèi)部的可以作為低溫制冷劑的空氣的溫度。在這方面，幾乎或完全不可能對位于柜式或臥式冷凍機中的任何容器進行凍結(jié)面控制。諸如容器在柜式或臥式冷凍機中的位置、柜式或臥式冷凍機中的容器數(shù)量、容器的壁厚、容器結(jié)構(gòu)的材料等變量以及其它變量組合在一起，導(dǎo)致實際中難以或不可能對容器進行凍結(jié)面控制。
相反，本發(fā)明利用溫度傳感器116反饋有關(guān)生物藥物材料110的溫度信息，以控制生物藥物材料110中的枝晶凍結(jié)面速度。本發(fā)明的反饋回路允許更精確地控制從生物藥物材料110排出的熱量，并且便于將枝晶凍結(jié)面速度控制在前面所述的范圍內(nèi)。諸如位于低溫冷卻罩106中的位置、柔性無菌容器104的壁厚等變量的作用通過反饋回路而被自動考慮到。如果沒有用于反饋生物藥物材料110溫度的反饋回路，實際中難以精確地實現(xiàn)枝晶凍結(jié)面速度控制。
枝晶凍結(jié)面128將固態(tài)體126與大致非固態(tài)的生物藥物材料110分開，從而構(gòu)成固液界面。隨著熱量從生物藥物材料110中連續(xù)排出，更多的大致非固態(tài)生物藥物材料110被凍結(jié)成固態(tài)體126，枝晶凍結(jié)面128沿著背離柔性無菌容器104的內(nèi)表面的方向前移。枝晶凍結(jié)面速度即枝晶凍結(jié)面的前移速度。
因此，在一個優(yōu)選實施例中，熱量從生物藥物材料110中排出的速率決定了枝晶凍結(jié)面128的速度。由于生物藥物材料110與低溫制冷劑124之間的溫度梯度與熱量從生物藥物材料110中排出的速率相關(guān)，因此可以通過控制低溫制冷劑124的溫度而控制枝晶凍結(jié)面128的速度。
在一個優(yōu)選實施例中，熱量從生物藥物材料110中排出的速率有助于在基本上生物藥物材料110的整個容積內(nèi)使枝晶凍結(jié)面128基本上均勻地前移，或者枝晶凍結(jié)面128具有基本恒定的速度。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例，在柔性無菌容器104中維持枝晶凍結(jié)面128的基本恒定的速度是理想的，因為這樣的話能夠為枝狀冰晶的無擾動生長提供出基本穩(wěn)態(tài)的條件，而不論它們與凍結(jié)容積中的冷卻傳熱表面的距離如何。
對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言，顯然在不脫離本發(fā)明的精神或范圍的前提下，可以對本發(fā)明的低溫保藏系統(tǒng)元件、系統(tǒng)和方法作出各種修改和變化。因此，可以認(rèn)為本發(fā)明覆蓋了那些落在權(quán)利要求及它們的等同替換的范圍內(nèi)的修改和變化。
權(quán)利要求
1.一種低溫保藏系統(tǒng)，包括一個生物相容性柔性無菌容器，其用于將至少一種生物藥物材料容納在其中；以及一個冷凍系統(tǒng)，其與所述至少一種生物藥物材料中的至少一種以及所述柔性無菌容器熱耦合，所述冷凍系統(tǒng)包括一個用于監(jiān)視所述至少一種生物藥物材料的溫度的溫度傳感器；其中，所述冷凍系統(tǒng)包括一個反饋回路，該反饋回路被構(gòu)造成基于來自溫度傳感器的反饋信息而控制所述至少一種生物藥物材料的冷凍。
2.如權(quán)利要求1所述的低溫保藏系統(tǒng)，其特征在于，所述生物相容性柔性無菌容器包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；乙烯-乙烯醇共聚物；聚四氟乙烯；聚乙烯；聚酯；尼龍；聚丙烯；聚偏二氟乙烯；聚氨酯；聚氯乙烯；或包含上述材料的混合物或?qū)雍衔铩?br> 3.如權(quán)利要求1所述的低溫保藏系統(tǒng)，其特征在于，所述生物相容性柔性無菌容器的體積容量在大約20毫升至大約1000升的范圍內(nèi)。
4.如權(quán)利要求1所述的低溫保藏系統(tǒng)，其特征在于，所述生物相容性柔性無菌容器的體積容量在大約500毫升至大約100升的范圍內(nèi)。
5.如權(quán)利要求1所述的低溫保藏系統(tǒng)，其特征在于，所述生物相容性柔性無菌容器的體積容量在大約100毫升至大約500毫升的范圍內(nèi)。
6.如權(quán)利要求1所述的低溫保藏系統(tǒng)，其特征在于，所述生物相容性柔性無菌容器的體積容量在大約1升至大約20升的范圍內(nèi)。
7.如權(quán)利要求1所述的低溫保藏系統(tǒng)，其特征在于，所述生物相容性柔性無菌容器的體積容量在大約0.5升至大約50升的范圍內(nèi)。
8.如權(quán)利要求1所述的低溫保藏系統(tǒng)，其特征在于，所述冷凍系統(tǒng)包括這樣的反饋回路，即該反饋回路被構(gòu)造成基于來自溫度傳感器的反饋信息而將所述至少一種生物藥物材料中的枝晶凍結(jié)面速度控制在大約8毫米/小時至大約180毫米/小時的范圍內(nèi)。
9.如權(quán)利要求1所述的低溫保藏系統(tǒng)，其特征在于，所述冷凍系統(tǒng)包括這樣的反饋回路，即該反饋回路被構(gòu)造成基于來自溫度傳感器的反饋信息而將所述至少一種生物藥物材料中的枝晶凍結(jié)面速度控制在大約10毫米/小時至大約125毫米/小時的范圍內(nèi)。
10.如權(quán)利要求1所述的低溫保藏系統(tǒng)，其特征在于，所述至少一種生物藥物材料包括蛋白質(zhì)溶液；蛋白質(zhì)制劑；氨基酸溶液；氨基酸制劑；肽溶液；肽制劑DNA溶液DNA制劑RNA溶液；RNA制劑；核酸溶液；核酸制劑；生物細(xì)胞懸浮液；生物細(xì)胞片段懸浮液，包括細(xì)胞器、細(xì)胞核、包涵體和/或細(xì)胞膜；組織片段懸浮液；細(xì)胞集合體懸浮液；溶液中的生物組織；溶液中的器官；溶液中的胚胎；細(xì)胞生長介質(zhì)；血清；生物制品；血液制品；防腐液；發(fā)酵液；帶有細(xì)胞和不帶細(xì)胞的細(xì)胞培養(yǎng)液；或上述材料的混合物。
11.如權(quán)利要求1所述的低溫保藏系統(tǒng)，其特征在于，所述冷凍系統(tǒng)包括這樣的反饋回路，即該反饋回路被構(gòu)造成基于來自溫度傳感器的反饋信息而將所述至少一種生物藥物材料中的枝晶凍結(jié)面速度控制在大約5毫米/小時至大約250毫米/小時的范圍內(nèi)。
12.一種生物藥物材料低溫保藏方法，包括提供一個包含生物相容性材料的柔性容器，所述柔性容器用于將至少一種生物藥物材料容納在其中；將一個冷凍系統(tǒng)與所述至少一種生物藥物材料中的至少一種以及所述柔性容器熱耦合，所述冷凍系統(tǒng)包括一個用于監(jiān)視所述至少一種生物藥物材料的溫度的溫度傳感器和一個用于控制冷凍的反饋回路；以及基于來自溫度傳感器的反饋信息控制所述至少一種生物藥物材料的冷凍。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述生物相容性材料包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；乙烯-乙烯醇共聚物；聚四氟乙烯；聚乙烯；聚酯；尼龍；聚丙烯；聚偏二氟乙烯；聚氨酯；聚氯乙烯；或包含上述材料的混合物或?qū)雍衔铩?br> 14.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述柔性容器的體積容量在大約20毫升至大約1000升的范圍內(nèi)。
15.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述柔性容器的體積容量在大約500毫升至大約100升的范圍內(nèi)。
16.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述柔性容器的體積容量在大約100毫升至大約500毫升的范圍內(nèi)。
17.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述柔性容器的體積容量在大約1升至大約20升的范圍內(nèi)。
18.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述柔性容器的體積容量在大約0.5升至大約50升的范圍內(nèi)。
19.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述反饋回路被構(gòu)造成基于來自溫度傳感器的反饋信息而將所述至少一種生物藥物材料中的枝晶凍結(jié)面速度控制在大約5毫米/小時至大約250毫米/小時的范圍內(nèi)。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述反饋回路被構(gòu)造成基于來自溫度傳感器的反饋信息而將所述至少一種生物藥物材料中的枝晶凍結(jié)面速度控制在大約8毫米/小時至大約180毫米/小時的范圍內(nèi)。
21.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述冷凍系統(tǒng)包括這樣的反饋回路，即該反饋回路被構(gòu)造成基于來自溫度傳感器的反饋信息而將所述至少一種生物藥物材料中的枝晶凍結(jié)面速度控制在大約10毫米/小時至大約125毫米/小時的范圍內(nèi)。
22.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述至少一種生物藥物材料包括蛋白質(zhì)溶液；蛋白質(zhì)制劑；氨基酸溶液；氨基酸制劑；肽溶液；肽制劑；DNA溶液；DNA制劑；RNA溶液；RNA制劑；核酸溶液；核酸制劑；生物細(xì)胞懸浮液；生物細(xì)胞片段懸浮液，包括細(xì)胞器、細(xì)胞核、包涵體和/或細(xì)胞膜；組織片段懸浮液；細(xì)胞集合體懸浮液；溶液中的生物組織；溶液中的器官；溶液中的胚胎；細(xì)胞生長介質(zhì)；血清；生物制品；血液制品；防腐液；發(fā)酵液；帶有細(xì)胞和不帶細(xì)胞的細(xì)胞培養(yǎng)液；或上述材料的混合物。
23.一種低溫保藏系統(tǒng)，包括柔性容器裝置，其用于將至少一種生物藥物材料容納在其中，所述柔性容器裝置包括生物相容性材料；冷凍裝置，其用于冷凍所述至少一種生物藥物材料，所述冷凍裝置通過所述柔性容器裝置而熱耦合著所述至少一種生物藥物材料，所述冷凍裝置包括一個用于監(jiān)視所述至少一種生物藥物材料的溫度的溫度傳感器；其中，所述冷凍裝置包括一個反饋回路，該反饋回路被構(gòu)造成基于來自溫度傳感器的反饋信息而控制所述至少一種生物藥物材料的冷凍。
24.如權(quán)利要求23所述的低溫保藏系統(tǒng)，其特征在于，所述生物相容性材料包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；乙烯-乙烯醇共聚物；聚四氟乙烯；聚乙烯；聚酯；尼龍；聚丙烯；聚偏二氟乙烯；聚氨酯；聚氯乙烯；或包含上述材料的混合物或?qū)雍衔铩?br> 25.如權(quán)利要求23所述的低溫保藏系統(tǒng)，其特征在于，所述冷凍裝置包括這樣的反饋回路，即該反饋回路被構(gòu)造成基于來自溫度傳感器的反饋信息而將所述至少一種生物藥物材料中的枝晶凍結(jié)面速度控制在大約8毫米/小時至大約180毫米/小時的范圍內(nèi)。
26.如權(quán)利要求23所述的低溫保藏系統(tǒng)，其特征在于，所述冷凍裝置包括這樣的反饋回路，即該反饋回路被構(gòu)造成基于來自溫度傳感器的反饋信息而將所述至少一種生物藥物材料中的枝晶凍結(jié)面速度控制在大約10毫米/小時至大約125毫米/小時的范圍內(nèi)。
27.如權(quán)利要求23所述的低溫保藏系統(tǒng)，其特征在于，所述至少一種生物藥物材料包括蛋白質(zhì)溶液；蛋白質(zhì)制劑；氨基酸溶液；氨基酸制劑；肽溶液；肽制劑；DNA溶液；DNA制劑；RNA溶液；RNA制劑；核酸溶液；核酸制劑；生物細(xì)胞懸浮液；生物細(xì)胞片段懸浮液，包括細(xì)胞器、細(xì)胞核、包涵體和/或細(xì)胞膜；組織片段懸浮液；細(xì)胞集合體懸浮液；溶液中的生物組織；溶液中的器官；溶液中的胚胎；細(xì)胞生長介質(zhì)；血清；生物制品；血液制品；防腐液；發(fā)酵液；帶有細(xì)胞和不帶細(xì)胞的細(xì)胞培養(yǎng)液；或上述材料的混合物。
28.如權(quán)利要求23所述的低溫保藏系統(tǒng)，其特征在于，所述冷凍裝置包括這樣的反饋回路，即該反饋回路被構(gòu)造成基于來自溫度傳感器的反饋信息而將所述至少一種生物藥物材料中的枝晶凍結(jié)面速度控制在大約5毫米/小時至大約250毫米/小時的范圍內(nèi)。
29.一種低溫保藏系統(tǒng)，包括一個生物相容性柔性容器，其用于將至少一種生物藥物材料容納在其中；一個冷凍系統(tǒng)，其與所述至少一種生物藥物材料中的至少一種以及所述柔性容器熱耦合，所述冷凍系統(tǒng)包括一個低溫冷卻罩，該低溫冷卻罩的內(nèi)部被構(gòu)造成用于容納和支承所述生物相容性柔性容器，所述低溫冷卻罩用于將低溫制冷劑容納在其中，以冷卻所述低溫冷卻罩的內(nèi)部；一個溫度傳感器，其設(shè)置在所述低溫冷卻罩內(nèi)，用于監(jiān)視其中的溫度；一個反饋回路，其被構(gòu)造成基于來自溫度傳感器的反饋信息而控制所述至少一種生物藥物材料的冷凍。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種生物藥物材料低溫保藏系統(tǒng)(100)，其包括一個柔性無菌容器(104)，其包含生物相容性聚合材料，并且用于容納生物藥物材料(110)；以及一個冷凍系統(tǒng)(122)，其通過柔性無菌容器(104)而與生物藥物材料(110)熱耦合，所述冷凍系統(tǒng)(122)包括一個用于監(jiān)視生物藥物材料(110)的溫度的溫度傳感器(116)。其中，冷凍系統(tǒng)(122)包括一個反饋回路，該反饋回路被構(gòu)造成基于來自溫度傳感器(116)的反饋信息將生物藥物材料(110)的枝晶凍結(jié)面(128)的速度控制在大約5毫米/小時至大約250毫米/小時的范圍內(nèi)。
文檔編號F25C1/04GK1541323SQ02810277
公開日2004年10月27日 申請日期2002年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月22日
發(fā)明者理查德·維什涅夫斯基, 理查德 維什涅夫斯基 申請人:綜合生物系統(tǒng)公司