專利名稱：氨基三嗪衍生物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明是關于式I的氨基三嗪衍生物的制備方法，
該方法為在醇類介質中在氯化氫氣體存在下水解式II的化合物。
式I的化合物為生產農用化學品，特別是如EP-A-0,314,815中描述的殺蟲劑的有用中間體。
EP-A-0,433,218中描述了一種氨基三嗪衍生物的制備方法，其中上式II的化合物通過酸化和-COR4基團作為羧酸在HCl水溶液存在下裂解轉化為式I的化合物。
包括EP-A-0,433,218描述的方法在內的已知方法的缺點在于從有效的工業(yè)規(guī)模生產角度看，產品的產率不令人滿意，并且終產品在反應混合物中不穩(wěn)定。已知方法的另一缺點是，建立了平衡狀態(tài)，其不能向產品方向有效地移動，所以反應還很不完全。
現(xiàn)在令人驚異地發(fā)現(xiàn)，用氯化氫氣體代替鹽酸溶液可使平衡態(tài)移動，實質性地增加產品收率和純度。另外還阻止了終產物在反應介質中的分解。
因此，本發(fā)明的目的為提供一種制備式I的4-氨基-3-氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪衍生物的方法
其中R1為氫、C1-C12烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、C1-C2鹵代烷基、苯基、芐基、苯乙基、苯丙基、苯丁基或苯戊基，或被鹵原子、C1-C5烷基、C1-C2鹵代烷基、甲氧基和/或乙氧基單取代或雙取代的苯基、芐基、苯乙基、苯丙基、苯丁基或苯戊基；R2為氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，或為未取代或被C1-C12烷基、鹵原子、或C1-C12鹵代烷基取代的苯基，或R1和R2一起形成飽和或不飽和的3-7元碳環(huán)，和R3為氫或C1-C6烷基，此方法為在醇類介質中在氯化氫氣體存在下水解式II的化合物，
其中R4為H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、被1～9個鹵原子取代的C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、苯基、吡啶基，或被選自鹵原子、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基或硝基的1～3個基團取代的苯基或吡啶基。
式II的化合物可通過如反應后的堿水解直接轉化成游離胺。
R1優(yōu)選為甲基或乙基，更優(yōu)選甲基。R2優(yōu)選為H或C1-C4烷基，更優(yōu)選H、甲基或乙基。R3優(yōu)選為H或C1-C4烷基，更優(yōu)選H或甲基。R4優(yōu)選為H或C1-C4烷基，更優(yōu)選甲基或乙基。
醇類介質可由一種或多種伯、仲、叔醇組成。例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、正戊醇或這些醇的混合物。優(yōu)選甲醇。
反應介質可為無水或含極少量水，水含量按式II的乙酰三嗪酮(acetyitriazinone)計為0～5％(重量)。優(yōu)選基本干的條件，即以式II的乙酰三嗪酮計含水量優(yōu)選為0～3％(重量)，更優(yōu)選0～2％(重量)。尤其優(yōu)選無水條件，即含水量為0％(重量)。
反應可在0℃到所用溶劑的沸點之間的溫度下進行。優(yōu)選的溫度范圍為40～50℃。
將干燥HCl氣體鼓入反應混合物中，未反應的HCl循環(huán)使用。反應條件保持對反應器無腐蝕性，因為含水量為零或極低。
根據(jù)本發(fā)明的方法可批量進行或連續(xù)進行。優(yōu)選批量生產。
通過氨基三嗪酮作為其鹽酸鹽的形成和沉淀，幾乎可得到定量轉化，同時形成被取代的-COR4基團的酯。
實施本發(fā)明時，通過氣體HCl與6-甲基-4-乙酰氨基-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-3-(2H)-酮45℃左右在甲醇中反應，高收率地制備式I的化合物，如4-氨基-6-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪鹽酸鹽。加入堿水溶液如NaOH可得到游離4-氨基-6-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪。
式II起始化合物有市售或可用已知方法制備。制備式I化合物前，在用于本發(fā)明方法的相同或非常相似的醇類介質中現(xiàn)場制備式II的化合物是有利的，這樣就避免了艱苦的提取分離步驟。
本發(fā)明方法的優(yōu)勢如下i)在最佳條件下得到高達99％的收率。
ii)無副產物形成。
iii)產量增加。
iv)反應速度快，和v)對反應器的腐蝕可忽略。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種式III化合物的制備方法
其中R1為氫、C1-C12烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、C1-C2鹵代烷基、苯基、芐基、苯乙基、苯丙基、苯丁基或苯戊基，或被鹵原子、C1-C5烷基、C1-C2鹵代烷基、甲氧基和/或乙氧基單取代或雙取代的苯基、芐基、苯乙基、苯丙基、苯丁基或苯戊基；R2為氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，或未取代的苯基或被C1-C12烷基、鹵原子、或C1-C12鹵代烷基取代的苯基，或R1和R2一起形成飽和或不飽和的3-7元碳環(huán)，和R3為氫或C1-C6烷基，Z為-N＝CH-或-NH-CH2，此方法包括式I的氨基三嗪酮
其中R1、R2、R3與上述同義，與式IV的醛反應
并且，必要時將生成的吡啶基亞甲氨基-三嗪酮通過選擇性還原轉化為吡啶基甲基氨基-三嗪酮；其中式I的氨基三嗪酮通過式II的化合物水解來制備，
其中R1、R2、R3與上述同義，其中R4為H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、被1～9個鹵原子取代的C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、苯基、吡啶基，或被選自鹵原子、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基或硝基的1～3個取代基取代的苯基或吡啶基，水解反應是在醇類介質中在氣體氯化氫存在下進行的。
優(yōu)選的式III化合物是那些其中R1為氫、C1-C6烷基、C3-C5環(huán)烷基、苯基、或被鹵原子、或C1-C3烷基、甲氧基或乙氧基單取代或雙取代的苯基，每個R2和R3為氫或C1-C4烷基，Z為-N＝CH-或-NH-CH2-時的化合物，更優(yōu)選那些其中R1為氫、C1-C4烷基、環(huán)丙基或苯基；R2為氫、甲基或乙基；R3為氫或甲基；Z為-N＝CH-或-NH-CH2-時的式III化合物；最優(yōu)選6-甲基-4-(吡啶-3-基-亞甲氨基)-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案是其中式IV的醛通過3-氰基吡啶在Raney-鎳存在下在氫氣下催化還原來制備的方法，其特征在于a)催化液Raney-鎳的量按氰基吡啶計為2～10％(重量)，b)溶劑為羧酸水溶液，c)PH值在3.5～7之間，d)溫度低于或等于40℃，e)氫氣壓力為0.2～5巴，f)吸收氫氣量按氰基吡啶計高達110％，和g)水的量按氰基吡啶計為過量。
本方法可連續(xù)進行或批量進行。水溶液介質中煙堿醛的量優(yōu)選為20～50％(重量)，更優(yōu)選25～40％(重量)Raney-鎳的量按氰基吡啶計為3～7％(重量)。Raney-鎳使用前貯存在水中。
羧酸的量按按氰基吡啶計為化學計量或稍低于化學計量或過量。優(yōu)選化學計量。羧酸與氨水形成緩沖劑。在本發(fā)明方法過程中，PH值迅速升至約5，并且驚異地發(fā)現(xiàn)反應在此PH下進行完全，無需再加如羧酸。PH值還可通過連續(xù)加入羧酸來控制。羧酸水溶液混合物的例子可含有不限量的C1-C6醇和C1-C6羧酸。優(yōu)選溶劑為醋酸水溶液。
溫度優(yōu)選為10～30℃，更優(yōu)選20～30℃。氫氣壓力優(yōu)選0.5～3巴，更優(yōu)選0.5～1.5巴。按氰基吡啶計的含水量優(yōu)選過量達60％(重量)，更優(yōu)選達40％(重量)。典型的反應時間為3～6小時。
下例實施例說明本發(fā)明的方法。
醛的產率用HPLC測定或通過與4-氨基-6-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪(簡稱氨基三嗪酮)衍生化進行重量分析來測定。
實施例1制備4-氨基-6-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪鹽酸鹽，
制備115g甲醇中含36.9g(0.216mol)6-甲基-4-乙酰氨基-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-3-(2H)-酮的懸浮液(此懸浮液含有來自溶劑/離析物的殘留水，相當于每摩爾乙酰三嗪酮含0.25mol水)。將懸浮液加熱至45℃，其變?yōu)榍宄簾o色溶液。45～50℃下，2～3小時內向此溶液中鼓入HCl總量11.8g(0.324mol)。加入約30％HCl后，向此反應混合物中引入4-氨基-6-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪鹽酸鹽晶種。隨后，4-氨基-6-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪以其鹽酸鹽連續(xù)析出。攪拌2小時后，最大轉化率達99％，混合物冷卻至10～13℃，過濾并干燥。分離得到34.0g 4-氨基-6-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪鹽酸鹽，產率相當于理論值的95.8％。
實施例2制備4-氨基-6-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪
制備99g 95％甲醇中含39.9g(0.234mol)6-甲基-4--乙酰氨基-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-3-(2H)-酮的懸浮液。加熱至45℃，此懸浮液變?yōu)榍宄簾o色溶液。45～50℃下，2～3小時內將總量15.4g(0.421mol)HCl鼓入此溶液。加入約30％HCl后，反應混合物中引入4-氨基-6-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪鹽酸鹽晶種，然后4-氨基-6-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪以其鹽酸鹽沉淀不斷析出。攪拌2小時以后，最大轉化率達99％以上。加入50％NaOH溶液調反應混合物PH至5。形成29.7g游離氨基三嗪酮4-氨基-6-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪，相當于溶液重量的14.3％。相當于理論產量的99.2％。
實施例3HCl水溶液與氣體HCl的對比制備6-甲基-4-乙酰氨基-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-3-(2H)-酮在甲醇中的懸浮液。加熱至45℃，此懸浮液變?yōu)榍宄簾o色溶液。在45℃～50℃下，2～3小時內向此溶液中加入氣體HCl(a)或HCl水溶液(b)。加入30％的氣體HCl(a)或HCl水溶液后，向反應混合物中引入4-氨基-6-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪鹽酸鹽晶種。然后4-氨基-6-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪以其鹽酸鹽沉淀不斷析出。攪拌2小時以后，達到最大轉化率。加入50％NaOH溶液調PH至5。從而形成游離4-氨基-6-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪。
產率分別如下實驗序號A 甲醇氣體HClHCl水溶液產率[mol][g] [g] [g] (％)(a) 0.2349915.4 99.2(b) 0.23499 41.6 77.2A＝6-甲基-4-乙酰氨基-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-3-(2H)-酮。實驗(a)此實驗用氣體HCl進行。最大轉化率大于99％。形成29.7g游離的4-氨基-6-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪，相當于溶液重量的14.3％。相當于理論產量的99.2％。實驗(b)用HCl水溶液重復實驗(a)。最大轉化率為77.2％。形成23.1g游離4-氨基-6-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪，相當于溶液重量的10.3％。相當于理論產量的77.2％。
實施例4(實驗室規(guī)模)將124.8g 3-氰基吡啶、277g水和72.2g乙酸一起在高壓釜中攪拌混合。將50g水中的14.6g濕Raney-鎳(Ni含量約60％)加入到此混合物中，然后在恒定氫氣壓力1巴下氫化。當吸收理論氫氣量的110％時(約5小時后)，關閉攪拌器并用氮氣淬滅反應混合物。在氬其氛下濾出催化劑并用水漂洗。過濾后得到515g產品溶液，HPLC測定其含有20.9％的3-吡啶甲醛。相當于產率為理論量的85.2％。3-吡啶甲醇的比例為0.4％，3-吡啶甲胺的比例為1.5％。與氨基三嗪酮衍生化后發(fā)現(xiàn)醛的產率為84％。催化劑的鎳損失為115mg，相當于總的鎳含量的ca 1.3％。
實施例5(中間工廠規(guī)模)重復實施例3的步驟，只是使用200kg 3-氰基吡啶及加入相對應量的其它試劑(放大1600倍)。過濾后得到873kg含22.0％3-吡啶甲醛的產品溶液(產率為理論量的93.3％)。溶液中3-吡啶胺的含量為1.1％。3-吡啶甲醇的含量為0.1％。催化劑鎳的損失量為鎳總含量的0.5％。
實施例6(恒定PH 5)在高壓釜中攪拌混合104g 3-氰基吡啶和200g水。向反應混合物中加入含于42g水中的12.1g濕Raney-鎳(Ni含量為約60％)，室溫下用1巴的氫氣壓力氫化。為了保持PH5，加入191g乙酸。當吸收理論氫氣量110％時，關閉攪拌器并用氮氣淬滅反應混合物。過濾后得到561g 3-吡啶甲醛溶液。140.2g該溶液與氨基三嗪酮衍生化后發(fā)現(xiàn)該醛的產率為84％。催化劑的鎳損失為42mg，相當于總鎳含量的ca 0.6％。
實施例7(氫氣壓力5巴)重復實施例3的步驟，只是維持氫氣壓力5巴不變。過濾后得到產品溶液，HPLC測定含14％3-吡啶甲醛，相當于產率為64％。與氨基三嗪酮衍生化后，醛產率為68％。
實施例8(PH4.7～7)加入57.6g乙酸和19.6g乙酸鈉重復實施例3的步驟。與氨基三嗪酮衍生化后，醛產率為73％。催化劑鎳損失為鎳總含量的ca 0.5％。
實施例9(水中3-氰基吡啶濃度為50％)使用31.2g 3-氰基吡啶和31.2g水重復實施例3的步驟。與氨基三嗪酮衍生化后，發(fā)現(xiàn)醛的產率為82％。
實施例10(催化劑循環(huán)使用)重復實施例3的步驟。當吸收理論氫氣量的110％時，用氮氣淬滅反應，氫化溶液通過反應器底部的0.5μm燒結金屬板(表面積為4.5cm2)過濾。加入3-氰基吡啶、水和乙酸，象實施例1一樣重復使用同一催化劑。氫化時間保持不變，前三次循環(huán)的醛產率在與氨基三嗪酮衍生化后發(fā)現(xiàn)為76％。
實施例11制備6-甲基-4-(吡啶-3-基-亞甲氨基)-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-3-(2H)-酮。
向500ml甲醇中含164g 4-氨基-6-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪鹽酸鹽的懸浮液中加入50％NaOH，PH達到6為止。保持溫度低于70℃，加入486g水中含有22％3-吡啶甲醛的溶液。加完后，反應混合物在65℃保持兩小時。然后將此懸浮冷卻至5℃，過濾，干燥，得到標題化合物。
權利要求
1.一種式III化合物的制備方法
其中R1為氫、C1-C12烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、C1-C2鹵代烷基、苯基、芐基、苯乙基、苯丙基、苯丁基或苯戊基，或被鹵原子、C1-C5烷基、C1-C2鹵代烷基、甲氧基和/或乙氧基單-或雙取代的苯基、芐基、苯乙基、苯丙基、苯丁基或苯戊基；R2為氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，或未取代的苯基或被C1-C12烷基、鹵原子、或C1-C12鹵代烷基取代的苯基，或R1和R2一起形成飽和或不飽和的3-7元碳環(huán)；R3為氫或C1-C6烷基，Z為-N＝CH-或-NH-CH2-，其中將式II的化合物
其中R1為氫、C1-C12烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，苯基，芐基，苯乙基，苯丙基，苯丁基或苯戊基，或被鹵原子、C1-C5烷基、C1-C2鹵代烷基、甲氧基和/或乙氧單-或雙取代的苯基、芐基、苯乙基、苯丙基、苯丁基或苯戊基；R2為氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，或為未取代的苯基或被C1-C12烷基、鹵原子、或C1-C12鹵代烷基取代的苯基，或R1和R2一起形成飽和或不飽和的3-7元碳環(huán)，R3為氫或C1-C6烷基，以及R4為H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、被1～9個鹵原子取代的C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、苯基、吡啶基，或被選自鹵原子、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基或硝基的1～3個基團取代的苯基或吡啶基；在醇類介質中在氣體氯化氫存在下進行溶劑分解，得到式I的氨基三嗪酮
其中R1，R2和R3與上述同義，將式(I)化合物進一步與式IV的醛反應
并且，必要時將生成的吡啶基亞甲氨基-三嗪酮通過選擇性還原轉化為吡啶基甲氨基-三嗪酮。
2.權利要求1的方法，其中R1為氫、C1-C6烷基、C3-C5環(huán)烷基，苯基、或被鹵原子、或C1-C3烷基、甲氧基或乙氧基單取代或雙取代的苯基，每個R2和R3為氫或C1-C4烷基，Z為-N＝CH-或-NH-CH2
3.根據(jù)權利要求2的方法，其中R1為氫、C1-C4烷基、環(huán)丙基或苯基；R2為氫、甲基或乙基；R3為氫或甲基；Z為-N＝CH-或-NH-CH2-
4.根據(jù)權利要求3的方法，其中式III化合物為6-甲基-4-(吡啶-3-基亞甲氨基)-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及在醇類介質中在氯化氫氣體存在下水解式Ⅱ的化合物制備式Ⅰ的氨基三嗪衍生物的方法。式Ⅰ的化合物為生產殺蟲劑的有用的中間體。
文檔編號B01J25/02GK1275570SQ0010103
公開日2000年12月6日 申請日期1994年3月29日 優(yōu)先權日1993年3月31日
發(fā)明者T·拉波爾德, M·森 申請人:諾瓦提斯公司