專利名稱：中藥復(fù)方分離制藥技術(shù)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥復(fù)方分離制藥技術(shù)，屬于中藥制藥領(lǐng)域。
目前在中藥復(fù)方湯劑轉(zhuǎn)變中成藥制劑過程中，對(duì)組方的有效部位或有效成分在分離時(shí)，過于注重兩個(gè)方面的問題(1)組方中有什么已知成分。(2)如何把這些已知的有效部位或有效成分分離出來。因此所用的提取分離方法都針對(duì)這兩方面進(jìn)行設(shè)計(jì)，使千變?nèi)f化的中藥復(fù)方遵循這種模式分離提取組合。目前采用的分離提取技術(shù)主要有(1)借助各成分的化學(xué)性質(zhì)之間的差異進(jìn)行分離提取，如極性、溶解性、酸堿性等差異。(2)膜分離法依據(jù)已知或推測(cè)可能存在的有效部位或成分選擇不同孔徑的膜過濾的方法。包括微孔濾膜過濾法、超濾法、反滲透法等。
現(xiàn)有的提取分離方法存在的問題是(1)每個(gè)成分單味提取，脫離了中藥君臣佐使、減毒增效的原則，難以全面反映中醫(yī)辨證論治精髓和中藥復(fù)方復(fù)雜體系中多成分、多因素的影響，使經(jīng)過長期臨床驗(yàn)證和精心配伍的中藥組方變成一個(gè)簡單的幾種化學(xué)成分的組合，違背了中醫(yī)藥的理論。如中藥生脈散由三味藥組成，經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)三味單味藥及兩兩配伍各組無論是對(duì)冠脈血流量或心肌收縮力的影響，均明顯不如復(fù)方。(2)每味藥單獨(dú)提取不同于復(fù)方有效成分的提取，中藥復(fù)方成分多樣，合煎各成分之間的相互作用復(fù)雜，或有新活性成分產(chǎn)生，每味藥單獨(dú)提取組合很難反映復(fù)方合煎的成分變化。如復(fù)方中藥生脈飲有三種成分，當(dāng)其中的兩種成分五味子、人參合煎時(shí)，由于五味子的酸性，使人參中的有效成分人參皂甙分解，含量大幅度降低。但加入另一種成分麥冬后，對(duì)人參皂甙起到明顯的保護(hù)作用，含量提高。說明復(fù)方中各成分間的相互作用是很重要的。(3)丟失未知的可能是新生成的活性成分。由于中藥復(fù)方由多味中藥組成，而每味中藥又含有數(shù)種或數(shù)十種活性成分，同時(shí)在合煎時(shí)又可能有原有成分的消失和新的活性成分的生成，用現(xiàn)有的提取分離的模式得到的制劑，往往難以對(duì)所含的有效成分從數(shù)量和種類上進(jìn)行準(zhǔn)確的分析和測(cè)定，只能對(duì)復(fù)方中某幾種中藥的某種成分進(jìn)行分析測(cè)定，造成質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)難以提高。如生脈散合煎后，由于復(fù)方中多種成分的相互作用，有些成分發(fā)生了轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化成另一類成分。如合煎液中與分煎液中的人參皂甙的組成發(fā)生了明顯的變化。合煎液中人參皂甙以Rg3、Rg2、Rgh1為主，含量明顯增高。Rb、Rc、Rd、Rc、Rg1等消失，但人參總皂甙的含量不變。另外三藥合煎，產(chǎn)生了新的具有抗心肌缺血的活性有效成分5-羥甲基糠醛。(4)反復(fù)加熱提取，對(duì)熱敏感的活性成分易破壞。(5)有機(jī)溶劑、化學(xué)試劑的使用和回收，耗費(fèi)資源、能源和時(shí)間，污染環(huán)境回收不盡，造成藥物中殘留有機(jī)物，危害健康。
本發(fā)明的目的在于提供一種中藥復(fù)方分離制藥技術(shù)，不丟失已知、未知或新生有效部位或有效成分，工藝相對(duì)簡單、無污染，可處理復(fù)雜中藥復(fù)方，能用于制備二類新藥。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明中藥復(fù)方分離制藥技術(shù)，該制藥技術(shù)的步驟為(1)中藥復(fù)方粗提液通過初濾，除去不溶性物質(zhì)；(2)將分子量分成若干段，根據(jù)分子量的大小選擇不同孔徑的膜，將藥液分別通過不同孔徑的膜進(jìn)行過濾，得到不同分子量段的提取物；(3)對(duì)不同分子量段的提取物進(jìn)行藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，確定有效成分的分子量段和/或最佳組合的分子量段；(4)測(cè)定各有效分子量段的提取物的有效基團(tuán)和含量配比，確定質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)；(5)將各有效分子量段的提取物混合并加工成藥。
所述的膜可以是微孔濾膜、超濾膜、納米濾膜、反滲透膜、氣體滲透膜、離子交換膜中的一種或多種。
所述的藥效實(shí)驗(yàn)是用正交設(shè)計(jì)和均勻設(shè)計(jì)中的一種或兩種設(shè)計(jì)進(jìn)行。
所述的測(cè)定各有效分子量段提取物的有效基團(tuán)和含量配比是通過質(zhì)譜、核磁共振波譜、氣相色譜-質(zhì)譜、液相色譜-質(zhì)譜、質(zhì)譜-質(zhì)譜聯(lián)用、紫外等分析方法進(jìn)行。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比有以下優(yōu)點(diǎn)(1)不丟失有效活性成分，包括已知、未知或新生的活性成分，保持中醫(yī)特色。本發(fā)明打破現(xiàn)有的根據(jù)復(fù)方中已知的有效部位或有效成分進(jìn)行分離提取的模式，采用分子量分段組合的分離方法，借助的是活性成分的物理特性，確保原中藥復(fù)方中已知或未知的有效部位或有效成分不丟掉，又可去除雜質(zhì)。避免了因受現(xiàn)有研究水平和技術(shù)條件限制對(duì)未知的有效成分和新生活性成分的丟失，克服了傳統(tǒng)工藝提取將長期臨床驗(yàn)證和精心配伍的有效中藥復(fù)方變成一個(gè)簡單的幾種化學(xué)成分組合的缺陷，從而保護(hù)了中醫(yī)辨證論治的組方特色的物質(zhì)基礎(chǔ)，遵守了中醫(yī)理論。(2)采用物理性膜分離技術(shù)，減少了以往成分提取反復(fù)加熱對(duì)有效成分的破壞。(3)提高了中藥復(fù)方質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明對(duì)確定的有效成分的分子量段或最佳組合的分子量段進(jìn)行了質(zhì)譜、核磁共振波譜，或氣相色譜—質(zhì)譜、液相色譜—質(zhì)譜、質(zhì)譜—質(zhì)譜聯(lián)用、紫外等分析方法，測(cè)定各有效分子量段的有效基團(tuán)(或有效部位)和含量配比，確定質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，從而提高了中藥復(fù)方的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。(4)節(jié)約資源、降低成本、減少污染；本技術(shù)主要應(yīng)用物理方法，不用或極少使用有機(jī)溶劑和化學(xué)試劑，免去回收和處理過程，并減少對(duì)空氣和水源的污染，保護(hù)環(huán)境，同時(shí)避免了因化學(xué)溶劑回收不盡而造成藥物殘留對(duì)人體的危害。(5)更新應(yīng)用膜分離技術(shù)的觀念雖然本發(fā)明采用了現(xiàn)有的膜分離技術(shù)，但觀念上有本質(zhì)區(qū)別，現(xiàn)有的方法是根據(jù)已知有效成分確定如何進(jìn)行膜分離，而本發(fā)明是根據(jù)分子量確定如何進(jìn)行膜分離。把分子量從大到小分成若干段，每段分子量選擇相應(yīng)孔徑的膜進(jìn)行分離，達(dá)到全面分離復(fù)方有效基團(tuán)(或有效部位)的目的。
下面以以生脈散為例對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)說明
本發(fā)明的實(shí)施步驟為先將中藥復(fù)方粗提液通過初濾除去不溶性物質(zhì)，再將分子量分成若干段，根據(jù)分子量的大小選擇不同孔徑的膜，將藥液分別通過不同孔徑的膜進(jìn)行過濾，得到不同分子量段的提取物，對(duì)不同分子量段的提取物進(jìn)行藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，確定有效分子量段和/或最佳組合的分子量段，測(cè)定各有效分子量段提取物的有效基團(tuán)和含量配比，確定質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，最后將各有效分子量段提取物混合并加工成藥。
(1)初濾將生脈散復(fù)方粗提液，通過過濾，除去不溶性物質(zhì)得濾液。
(2)分段精濾將經(jīng)初濾所得濾液用特制的微孔濾膜、超濾膜、反滲透膜、氣體滲透膜、離子交換膜等不同分子量段濾膜精濾，按分子量大小分段精濾，得分段濾液。
根據(jù)中藥中絕大部分有效成分的分子量在1000以下、大于1000的有效成分主要是多糖的特點(diǎn)，對(duì)分子量在1000以下的段膜分離采用的孔徑宜細(xì)分，按100分子量一段進(jìn)行分段。分子量在35000以下，可溶于熱水并成澄明溶液的，按每2000分子量分一段；分子量在35000至300000范圍內(nèi)，溶于熱水成膠粘狀的，按每50000分子量分一段。分段和所對(duì)應(yīng)的膜孔徑如下
(3)藥效篩選將上述分段濾液用正交設(shè)計(jì)和或均勻設(shè)計(jì)，進(jìn)行藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)篩選有效分子量段和或最佳組合的分子量段。
經(jīng)過藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，生脈散經(jīng)煎煮可檢測(cè)出的有效成分有人參皂甙Rg1，分子量約700；人參皂甙Rg2，分子量約600；麥冬皂甙A，分子量約800；五味子中的五味子素、五味子甙、五味子醇、五味子酯、五味子酯C、五味子酯丁等，分子量均在500左右；新有效成分5-羥甲基-2-糠醛，分子量為126。由此可以得出生脈散的有效分子量段為400-800和100-200。為更加精確，也可在以上兩個(gè)段中再細(xì)分以得到更精確的有效分子量段范圍。
(4)質(zhì)控將上述有效分子量段通過質(zhì)譜、核磁共振波譜、氣相色譜—質(zhì)譜、液相色譜—質(zhì)譜、質(zhì)譜—質(zhì)譜聯(lián)用、紫外等分析方法、定性定量有效化學(xué)基團(tuán)和含量配比，確定質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。
(5)混合制藥將各有效分子量段提取物混合并加工成藥。
由此可以看出，如采用常規(guī)方法提取制藥，不僅工藝復(fù)雜，而且可能提出大量雜質(zhì)并漏掉有效成分。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明中藥復(fù)方分離制藥技術(shù)，該制藥技術(shù)的步驟為(1)中藥復(fù)方粗提液通過初濾，除去不溶性物質(zhì)；(2)將分子量分成若干段，根據(jù)分子量的大小選擇不同孔徑的膜，將藥液分別通過不同孔徑的膜進(jìn)行過濾，得到不同分子量段的提取物；(3)對(duì)不同分子量段的提取物進(jìn)行藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，確定有效成分的分子量段和/或最佳組合的分子量段；(4)測(cè)定各有效分子量段的提取物的有效基團(tuán)和含量配比，確定質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)；(5)將各有效分子量段的提取物混合并加工成藥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制藥技術(shù)，其特征在于所述的膜可以是微孔濾膜、超濾膜、納米濾膜、反滲透膜、氣體滲透膜、離子交換膜中的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制藥技術(shù)，其特征在于所述的藥效實(shí)驗(yàn)是用正交設(shè)計(jì)和均勻設(shè)計(jì)中的一種或兩種設(shè)計(jì)進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制藥技術(shù)，其特征在于所述的測(cè)定各有效分子量段提取物的有效基團(tuán)和含量配比是通過質(zhì)譜、核磁共振波譜、氣相色譜-質(zhì)譜、液相色譜-質(zhì)譜、質(zhì)譜-質(zhì)譜聯(lián)用、紫外等分析方法進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種中藥復(fù)方分離制藥技術(shù),屬于中藥制藥領(lǐng)域。它是先將中藥復(fù)方粗提液初濾,所得濾液經(jīng)分段精濾,得不同分子量段濾液,再經(jīng)藥效篩選,確定有效分子量段和或最佳組合的分子量段,再經(jīng)質(zhì)控定性定量而成。具有不丟失已知、未知和新生的有效部位或成分,減少有效成分破壞、工藝相對(duì)簡單、成本低、無污染的特點(diǎn)?？捎糜谔幚韽?fù)雜中藥復(fù)方,尤其適用于中藥復(fù)方二類新藥的制備。
文檔編號(hào)B01D61/00GK1342447SQ0113107
公開日2002年4月3日 申請(qǐng)日期2001年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月20日
發(fā)明者孔煥宇, 劉銅華, 寧倩, 周杰 申請(qǐng)人:孔煥宇, 劉銅華