專(zhuān)利名稱：平行且選擇性地分散微滴的高效系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種平行且選擇性地分散毫微升，甚至微微升的因數(shù)級(jí)的極小體積微滴的高效系統(tǒng)，實(shí)施這種分散的可運(yùn)輸?shù)乃幫埠驮噭┖?，以及這些系統(tǒng)的應(yīng)用，顯著地在化學(xué)、生物、生物工程或制藥-特別是用于生產(chǎn)生物芯片，用于制藥、免疫或生物化學(xué)試驗(yàn)，用于篩選藥物庫(kù)或血清庫(kù)，用于制備藥物或其通過(guò)離子電滲療法經(jīng)皮給藥，或者另外在化妝品領(lǐng)域，用于制備香水霧化器或氣溶膠，用于噴墨打印或汽車(chē)電子學(xué)，特別是用于氣體或油燃料注射器。
最近在基因組和蛋白質(zhì)組的研究進(jìn)展使得可以獲得大量用于測(cè)定的生物和治療分子。然而，少量可獲得的生物化學(xué)產(chǎn)物及其高成本使得通過(guò)性能最佳化尋找試驗(yàn)?zāi)芰Φ暮侠碓黾印?br> 為此，已使用各種技術(shù)處理生物化學(xué)液體，例如帶有壓電驅(qū)動(dòng)器的菌落轉(zhuǎn)移系統(tǒng)或微量移液系統(tǒng)，以及最近的噴墨打印技術(shù)。
這些技術(shù)的目標(biāo)是通過(guò)將大多數(shù)情況下預(yù)合成的生物探針(低聚核苷酸、蛋白質(zhì)、肽等的)分散到不同類(lèi)型的載體如玻璃、尼龍或纖維素上生產(chǎn)生物芯片。
例如從文獻(xiàn)US 5,053,100或US 6,083,762已知，在微分散器上使用壓電傳感器的分散器。這種技術(shù)允許原位操作預(yù)合成或合成過(guò)的低聚核苷酸。然而，這些系統(tǒng)由該元件制成并且不適合高密度平行分散。
在文獻(xiàn)US 6,028,189中，使用噴墨型微型泵進(jìn)行試劑的分散，該泵是由一壓電驅(qū)動(dòng)器激活的。每一微型泵構(gòu)建于硅團(tuán)中，具有小滴加料和排出通道。為了獲得原位合成，通過(guò)在循環(huán)孔排出四個(gè)微型泵釋放DNA堿基，所述循環(huán)孔是在具有沿兩個(gè)軸控制移動(dòng)的玻璃基底上形成的。
這些系統(tǒng)不能根據(jù)本發(fā)明高效操作，即幾百至幾千滴/cm2四個(gè)泵以幾百Hz運(yùn)轉(zhuǎn)，根據(jù)前面文獻(xiàn)的機(jī)器將在幾百秒鐘內(nèi)操作100000滴。這樣，合成25個(gè)低聚核苷酸探針需要2個(gè)多小時(shí)。
與通過(guò)光刻掩蔽阻止特定分子的光化學(xué)獲得的密度相比，本發(fā)明的目的在于通過(guò)大大增加平行操作的密度大大增加選擇性分散微滴的性能。這種方法受到能夠通過(guò)光化學(xué)固定的那些分子的限制并且基本上不能單個(gè)地處理試劑小滴。而且，用本方法原位合成限制在約25個(gè)單核苷酸。
本發(fā)明另一目的是允許選擇性地通過(guò)將試劑分布于預(yù)定或計(jì)劃位置，這不僅是在空間上的，而且還是靶向的通過(guò)將許多試劑中選擇的一種分布于預(yù)定位置。
本發(fā)明還涉及一多功能系統(tǒng)，它易于以不同形式適應(yīng)例如能夠大量操作的生物和生物化學(xué)分析微型試劑盒。具體地說(shuō)，本發(fā)明并不限于每個(gè)探針25個(gè)核苷酸的合成，而是合成達(dá)到例如70個(gè)核苷酸的長(zhǎng)探針，同時(shí)保持高效。
這些目的是通過(guò)使用一分散頭滿足的，該分散頭是通過(guò)高密度微電子型技術(shù)由特定形狀的孔基質(zhì)制成的并根據(jù)用于高輸出選擇性分散的特定連接加料。
更精確地，本發(fā)明目的是一種高效微滴分散系統(tǒng)，它包括一用膜覆蓋的基底和與基底中形成的每一空腔垂直地使膜變形的裝置，并且其中在形成基底的材料中蝕刻的空腔外表為孔的形狀，該孔以軸向?qū)ΨQ的側(cè)面連續(xù)內(nèi)壁橫穿基底；每一孔在基底的上表面和下表面開(kāi)口，并且各自作為加料開(kāi)口和作為排出噴嘴打開(kāi)的導(dǎo)管，加料開(kāi)口比導(dǎo)管?chē)娮扉_(kāi)口要高，并且導(dǎo)管呈現(xiàn)1-20的形狀比。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)“分布”應(yīng)理解為通過(guò)瞬間平行分散幾十到幾千微滴的高輸出排出或吸移微滴，術(shù)語(yǔ)“軸向?qū)ΨQ壁”應(yīng)理解為回轉(zhuǎn)或圓柱形表面，例如正方形橫截面，并且術(shù)語(yǔ)“形狀比”應(yīng)理解為出口導(dǎo)管的高度和開(kāi)口之間的比。
為了獲得這種性能，基底顯示能夠達(dá)到10000/cm2的孔密度，其流動(dòng)可以超過(guò)1百萬(wàn)滴/秒。
有益地，基底材料選自半導(dǎo)體材料如硅、砷化鎵、碳化硅、鍺、氧化物和絕緣成分(例如SOI，硅-氧化物-絕緣體的首字母組成)、玻璃、氮化硅、多晶硅、陶瓷、熱塑性材料-例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯、聚氯乙烯或聚二甲基硅氧烷、厚光敏性樹(shù)脂(例如樹(shù)脂(《SU8》)-，以及金屬，例如鎢或不銹鋼。
優(yōu)選，根據(jù)基底材料選擇制備孔或微型通道的微型加工技術(shù)-濕或干化學(xué)蝕刻例如用于硅和玻璃的反應(yīng)性離子蝕刻(縮寫(xiě)為RIE)或深度蝕刻(縮寫(xiě)為D-RIE)；-對(duì)金屬進(jìn)行電花切割或電成型的蝕刻；-對(duì)熱塑性材料進(jìn)行澆鑄和聚合；-對(duì)大多數(shù)基底進(jìn)行光刻、激光切割、超聲或研磨投影(projection)。
根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式，膜材料選自玻璃、硅、彈性體和熱塑塑料；可以使用上述的蝕刻技術(shù)對(duì)膜進(jìn)行蝕刻，以便產(chǎn)生孔加料微型通道網(wǎng)絡(luò)；這些微型通道在兩端與至少一個(gè)加料試劑罐相連。
根據(jù)特定實(shí)施方式，膜局部變形用的裝置是通過(guò)電磁、磁致伸縮或壓電驅(qū)動(dòng)器具體實(shí)現(xiàn)的。也可以考慮另外的裝置，例如通過(guò)雙金屬效應(yīng)的噴墨型或熱塑性的加熱裝置、通過(guò)位于每一孔之間的電場(chǎng)產(chǎn)生的電蒸發(fā)，或者其它靜電驅(qū)動(dòng)器。
所有這些變形裝置可以由通過(guò)多路轉(zhuǎn)換網(wǎng)絡(luò)編程的單控制裝置控制。這種裝置允許同時(shí)或相繼觸發(fā)通過(guò)所有孔、通過(guò)一組(bloc)孔或者某些孔吸移或分散相同或不同的試劑。
根據(jù)特定實(shí)施方式，分散頭具有四個(gè)或多個(gè)四行和調(diào)節(jié)至所需密度的許多孔柱，以便由生產(chǎn)生物芯片用的四個(gè)基本核苷酸單體合成DNA探針。每行中的孔是由相同的儲(chǔ)器通過(guò)與孔行平行并且側(cè)面與所述行相連或者與基底平面正交的膜中形成的微型導(dǎo)管加料的，所述儲(chǔ)器在膜中蝕刻或以一定距離放置并通過(guò)柔性鏈接與微型導(dǎo)管相連。
本發(fā)明還涉及本文上面定義的分散頭的應(yīng)用。為了實(shí)施它們中的至少一些，更有利地是制備以下形式易于使用的裝置
-分散藥筒，包括至少一個(gè)預(yù)填充有試劑的分散頭并具有半導(dǎo)體或熱塑性材料的滴定平皿，它可以顯示通過(guò)微電子型蝕刻、通過(guò)切削、通過(guò)模制、通過(guò)熱成型、或者調(diào)節(jié)至這種生產(chǎn)的任何技術(shù)形成的微型碗；-分散試劑盒，包括至少一個(gè)分散頭，它可以配備有至少一個(gè)吸移泵和至少一個(gè)滴定平皿，用或者不用試劑預(yù)填充。
這些藥筒或試劑盒特別適用于通過(guò)原位合成或沉積預(yù)合成的低聚核苷酸制備生物芯片，用于收集或單個(gè)篩選生物分子或細(xì)胞，用于制備藥物或用于藥物試驗(yàn)或者用于免疫、生物化學(xué)和生物篩選。
從前面所定義的由幾個(gè)孔組成的分散頭可以進(jìn)行通過(guò)離子電滲療法經(jīng)皮給藥。在壓電細(xì)胞上施加適當(dāng)電位差的系統(tǒng)、或者任何其它電磁驅(qū)動(dòng)裝置，形成至少一種孔中所含或所形成的藥物的校準(zhǔn)量的給藥設(shè)備。
除了上述的應(yīng)用之外，本發(fā)明也可用于分離和分級(jí)，例如在色譜法中通過(guò)選擇性過(guò)濾。首先將相同或不同的生物細(xì)胞固定、嫁接、封閉或懸浮，通過(guò)任何已知方式，于本發(fā)明的分散頭的孔(每一孔或一組孔)壁上。分散頭可以整合到注射器頂端。
從以下詳細(xì)說(shuō)明，特別是本發(fā)明的一些非限制性實(shí)施方式實(shí)施例，并參照附圖，其它特征、益處、應(yīng)用也將顯而易見(jiàn)，其中附圖分別顯示了-在

圖1中，限于本發(fā)明系統(tǒng)的基本孔環(huán)境的分散頭的部分透視圖；-在圖2中，從圖1中具有填充儲(chǔ)器的分散頭的II-II線所做的橫截面圖；-在圖3中，具有8個(gè)分散孔的本發(fā)明系統(tǒng)的分散頭的透視圖；-在圖4中，根據(jù)前面圖的IV-IV線所做的橫截面圖；-在圖5中，具有16個(gè)分散孔的本發(fā)明系統(tǒng)的分散頭的透視圖；-在圖6中，根據(jù)前面圖的V-V線所做的橫截面圖；-在圖7和8中，根據(jù)圖5的系統(tǒng)和一變體的分散頭的下表面的兩個(gè)鳥(niǎo)眼圖；-在圖9中，具有遠(yuǎn)程試劑分散裝置的圖5系統(tǒng)的透視圖；-在圖10中，具有四個(gè)單核苷酸的遠(yuǎn)程分散裝置以在移動(dòng)平皿上形成探針的圖5系統(tǒng)的透視圖；-在圖11中，描述了分散孔的選擇性驅(qū)動(dòng)原理的本發(fā)明分散系統(tǒng)的橫截面示意圖；-在圖12a和12b中，描述了通過(guò)電磁選擇性驅(qū)動(dòng)裝置的孔的兩個(gè)驅(qū)動(dòng)相的橫截面圖；-在圖13a和13b中，描述了分別通過(guò)電磁和壓電選擇性驅(qū)動(dòng)裝置的選擇性驅(qū)動(dòng)的本發(fā)明分散系統(tǒng)的橫截面圖；-在圖14中，用于制備本發(fā)明分散藥筒的以通過(guò)試劑吸移填充的相的分散頭的橫截面圖；-在圖15中，在滴定平皿上進(jìn)行細(xì)胞處理的本發(fā)明分散系統(tǒng)的橫截面圖；-在圖16中，在基因試驗(yàn)中進(jìn)行雜交測(cè)定的本發(fā)明分散系統(tǒng)的橫截面圖；-在圖17中，進(jìn)行經(jīng)皮給藥的本發(fā)明分散系統(tǒng)的橫截面圖。
在所有圖中，相同的附圖標(biāo)記代表相同或技術(shù)上相當(dāng)?shù)脑?。膜看上去透明以便于顯現(xiàn)所顯示的整個(gè)元件。
圖1中描述了分散頭1的一個(gè)實(shí)例，它受限于圍繞分散孔10的環(huán)境。每一孔10通過(guò)光刻蝕刻，接著在覆蓋有pyrex膜3的硅基底2中進(jìn)行濕化學(xué)蝕刻，所述膜和基底通過(guò)陽(yáng)極焊接裝配形成頭1。
孔10具有一倒置的金字塔形狀，并根據(jù)硅的晶面1-1-1定義的四個(gè)連續(xù)傾斜壁11垂直穿過(guò)硅基底2?？椎纳厦骈_(kāi)口12，與膜3相通，形成一尺寸比下面導(dǎo)管13大的正方形，以便加速小滴的排出。用于從孔加料試劑或排放試劑的微型通道20機(jī)械加工于膜3中。
在實(shí)現(xiàn)本實(shí)施例時(shí)，孔尺寸如下-上面開(kāi)口邊長(zhǎng)500μm-下面導(dǎo)管邊長(zhǎng)10-50μm(約30μm)
-膜厚10-50μm-基底厚度360μm在取自線II-II的圖2橫截面圖中，可以看出，微型導(dǎo)管13與試劑加料或貯存儲(chǔ)器4相通。在該圖中還顯示了基底2中通常平的下表面2i圍繞孔10的側(cè)壁11凸出以便將這些壁延伸形成導(dǎo)管14。這些導(dǎo)管是通過(guò)機(jī)制下表面獲得的。具有邊長(zhǎng)C，開(kāi)口13的邊長(zhǎng)的這種導(dǎo)管的高度H，測(cè)定形狀比在本實(shí)施例中約等于3，這樣提高了微微升級(jí)體積的微滴的成型性。形狀比的值受到技術(shù)約束的限制，根據(jù)材料和所用蝕刻技術(shù)，良好的折中是希望在1-20之間。而且，兩個(gè)孔之間的平均距離典型地約為550μm。
在圖3中，分散頭1的透視圖由8個(gè)孔10組成，它們各自與8個(gè)儲(chǔ)器4通過(guò)8個(gè)微型導(dǎo)管20相通。這種頭的典型尺寸是-長(zhǎng)3mm-寬5mm-厚度根據(jù)儲(chǔ)器的厚度為1mm圖4所示的，取自前面圖的面IV-IV所做的橫截面圖，清楚地顯示了儲(chǔ)器4允許分散或吸移不同試劑5a或5b的獨(dú)立性。
作為變體，下面圖5和6分別顯示了取自面V-V的鳥(niǎo)眼圖和橫截面圖，分散頭由16個(gè)孔10組成，它們各自與16個(gè)儲(chǔ)器4通過(guò)16個(gè)微型導(dǎo)管20相連。這種構(gòu)造有利于用于分散16種不同試劑。
圖5和6的分散頭的基底2的通常平的下表面2i，以圖7的鳥(niǎo)眼圖顯示并在圖8中有一變體。在圖7中，孔10的壁可以看到凸起為金字塔形狀。這種傾斜形狀的側(cè)面是有利的，因?yàn)樗乐沽嗽噭┚奂⒁虼朔乐沽似錅?。而且，從水?dòng)力學(xué)角度，它使得能夠較好地充滿連續(xù)分布的壓力和速度。在圖8中，這些相同的壁11顯示為透明的圓柱形，直徑為100微米，通過(guò)中心頂端6延伸，具有與孔相同的圓柱形，直徑為20微米。
當(dāng)單一試劑分散或吸移同時(shí)通過(guò)孔時(shí)，圖9所示的膜結(jié)構(gòu)有利地投入使用。在該結(jié)構(gòu)中，膜3具有單一開(kāi)口30，能夠在所有孔4上加料或吸移相同試劑，而不使用微型導(dǎo)管。將這種試劑通過(guò)與穿過(guò)膜3的單一微毛細(xì)管40相連的柔性管7從遠(yuǎn)的儲(chǔ)器(未顯示)運(yùn)輸或者吸移到遠(yuǎn)的儲(chǔ)器。
當(dāng)分散幾種試劑時(shí)，例如分散4種單核苷酸A、C、T、G，在圖10的透視圖中顯示的這種情況下，上面的膜被3個(gè)橫斷物31分開(kāi)以便形成4個(gè)獨(dú)立的試劑加料或吸移管道32。這些管道與4個(gè)微毛細(xì)管41相連，通過(guò)膜3和4個(gè)彈性管7與4個(gè)遠(yuǎn)的儲(chǔ)器(未顯示)偶聯(lián)。這種結(jié)構(gòu)特別適用于分散4個(gè)基本核苷酸，以在被硅化合物83層覆蓋的平皿82上形成用于制備微型芯片的探針9，從而能夠嫁接第一個(gè)核酸金屬化物。平皿82按照軸XYZ受到定位裝置86的支持。
為了以選擇性方式分散微滴50試劑，即通過(guò)使用與其它獨(dú)立的每一孔，膜3局部處理，如圖11的橫截面圖所示。通過(guò)施加力F由局部變形膜3的裝置選擇性地驅(qū)動(dòng)分散孔10。
在圖12a和12b的橫截面圖中，顯示了通過(guò)局部變形由電磁驅(qū)動(dòng)裝置激活的膜激活孔10的兩個(gè)驅(qū)動(dòng)相。這些裝置是通過(guò)由產(chǎn)生電流的激發(fā)電路組成的基本電磁體60具體實(shí)施的，特別包括與氣隙中心64偶聯(lián)的線圈63。所述電磁裝置還包括磁性芯片65，固定在垂直于孔的膜3上并且能夠受電磁體極化。該芯片另外可以是永久磁鐵，或者由抗磁性或順磁性材料制成。
當(dāng)電流62循環(huán)時(shí)，中心63對(duì)芯片65施加吸引力F。然后膜3朝電磁體變形并在開(kāi)口13使液體51的流動(dòng)停止(圖12a)。通過(guò)顛倒電極使電流62以另一方向循環(huán)時(shí)，中心63對(duì)磁性芯片65施加一排斥力F。膜以中空形狀彎曲并將液體51以微滴50通過(guò)排出管道的開(kāi)口13排出(圖12b)，同時(shí)體積通過(guò)管道的尺寸以及通過(guò)施加的電信號(hào)的振幅和持續(xù)時(shí)間校準(zhǔn)和控制。
另外，小滴排出可以通過(guò)施加脈沖電流或者通過(guò)以膜的共振頻率施加交流電流進(jìn)行。
為了進(jìn)行微滴的選擇性分散，也就是說(shuō)對(duì)每一孔的控制是獨(dú)特的，通過(guò)一系列驅(qū)動(dòng)裝置進(jìn)行局部變形。圖13a和13b描述了這種分別通過(guò)電磁裝置和壓電裝置具體實(shí)施的裝置的橫截面。
電磁裝置包括許多電磁體60和許多磁鐵65，以基質(zhì)形狀與每一孔4垂直放置，并且壓電裝置包括一些壓電芯片70，與用于電磁裝置的類(lèi)型相同的激發(fā)電路61偶合。微滴50的壓電觸發(fā)器(圖13b)以通過(guò)關(guān)閉電路61電磁觸發(fā)的情況下激發(fā)相同的方式(圖12和13a)激發(fā)，開(kāi)關(guān)66打開(kāi)將使小滴50的流動(dòng)停止。當(dāng)使用壓電激活裝置時(shí)，電信號(hào)為這種情況下施加到壓電元件電極的電位差。
這套激活裝置是通過(guò)偶聯(lián)或多路轉(zhuǎn)換網(wǎng)絡(luò)可編程的控制單元(未顯示)控制的，并且其實(shí)施對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員為已知。這種單元能夠同時(shí)或相繼觸發(fā)唯一試劑或不同試劑通過(guò)孔的吸移或分散。
因此可以獲得小滴的高排出流動(dòng)，例如對(duì)單一孔為100滴/秒。因此對(duì)1000個(gè)孔可以獲得100000的流量，同時(shí)膜的變形受到外面信號(hào)的控制。事實(shí)上，液體基本上是不能壓縮的，在孔的上面開(kāi)口和排出開(kāi)口之間的液體運(yùn)行速度之間的比與各自表面之比成反比。在所述實(shí)施例中，開(kāi)口面之比是約15，小滴的排出速度為膜變形的約15倍。
為了制備本發(fā)明的分散藥筒，如圖14的橫截面圖所示，將試劑吸移到分散頭中。就發(fā)生的這種吸移而言，試劑含在根據(jù)相應(yīng)于孔4的尺寸蝕刻于平皿81上的微型碗80中。這種平皿包括間隔為0.6mm的9600微型碗的情況?？梢灶?lèi)似地制備幾千個(gè)碗/cm2，而目前所用的滴定平皿通常僅包括1-4個(gè)碗/cm2。
平皿通過(guò)微米調(diào)整(方向Z)朝基底2移動(dòng)直到它貼到微型碗80的邊緣固定的téflon防水接頭82。另外可以使用其它材料形成接頭硅、vuiton、聚合物、彈性體或適應(yīng)的熱塑性材料。
然后通過(guò)觸發(fā)安裝于與孔4的排放導(dǎo)管相連的排放管7上的泵8將試劑吸移到孔中，如本文上面所述的。平皿81還可以按照方向XY移動(dòng)，以便能夠從允許試劑混合物的微型碗的其它吸移到相同孔中。平皿放置在定位臺(tái)XYZ(圖10中所示)。
根據(jù)其應(yīng)用，試劑可以是各種類(lèi)型DNAc、低聚核苷酸、基因、細(xì)胞、RNAm、蛋白質(zhì)、DNA或通過(guò)PCR(是聚合酶鏈反應(yīng)的縮寫(xiě)形式)擴(kuò)增的RNA序列、抗原和抗體、治療分子、血清等。
就制備探針以生產(chǎn)生物芯片而言，在圖15的橫截面圖中顯示了低聚核苷酸或蛋白質(zhì)沉積到滴定平皿上或者移動(dòng)帶上。分散頭由儲(chǔ)器并按照?qǐng)D10在泵的作用下加料。各種治療試劑52-56分散于孔中。待處理的細(xì)胞沉積在滴定平皿81的微型碗中。頭和平皿借助參照點(diǎn)(未顯示)精確地對(duì)準(zhǔn)。滴定平皿是通過(guò)注入熱塑性材料如聚甲基丙烯酸甲酯或聚碳酸酯制成的。
這些探針通過(guò)激活設(shè)備的控制單元的編程需要以及帶的移動(dòng)成型，因此在該移動(dòng)的同時(shí)立即形成探針探針9的形成時(shí)間最佳化，這樣相對(duì)于形成現(xiàn)有技術(shù)的連續(xù)層的形成方面能夠節(jié)剩大量時(shí)間。用本發(fā)明的分散系統(tǒng)獲得的高流速能夠使探針可以達(dá)到例如用于功能基因組和基因表達(dá)所需的60-70個(gè)核苷酸。平皿或帶通過(guò)微米調(diào)整按照方向XY移動(dòng)以定位具有待壓印區(qū)域的排出開(kāi)口。
在檢測(cè)遺傳試驗(yàn)中雜交的應(yīng)用的另一實(shí)施例中，如圖16的橫截面所示，帶82，如前面圖制備的，通過(guò)患者90的DNA流動(dòng)掃描?；颊叩腄NA通過(guò)嫁接大理石91或者通過(guò)熒光預(yù)先磁性標(biāo)記，所述大理石嫁接在現(xiàn)有技術(shù)中用于使磁場(chǎng)中的分子停止。
本方案具有再次使用分散驅(qū)動(dòng)裝置的增加的益處，能夠通過(guò)檢測(cè)進(jìn)行試驗(yàn)的讀取，這能夠減少所用電材料的量，而在現(xiàn)有技術(shù)中，在滴定碗中必須有讀數(shù)線圈。
雜交或免疫相互作用使得能夠?qū)⒒颊叩腄NA固定在一些探針9上。這些雜交的檢測(cè)是通過(guò)在與雜交的探針垂直的電路61中形成感應(yīng)電流或者通過(guò)光學(xué)測(cè)定進(jìn)行的。這種測(cè)定能夠通過(guò)精確探針定位并通過(guò)以下事實(shí)進(jìn)行在磁性標(biāo)記的情況下，相同的電路61確保了探針?lè)稚⒑碗s交的測(cè)定。
在離子電滲療法應(yīng)用中，參照?qǐng)D17的橫截面圖，從分散頭到分散孔4進(jìn)行經(jīng)皮給藥。在該孔中，藥物按照上面所述的方法分布。通過(guò)電壓發(fā)生電路61在壓電細(xì)胞(cell)70上施加幾毫伏的電壓以使膜3變形。然后可以在給定時(shí)間內(nèi)給予預(yù)校準(zhǔn)量的藥物50?？椎膬蓚€(gè)相對(duì)壁11也可以極化以通過(guò)引起皮膚毛孔擴(kuò)張促進(jìn)吸收藥物。
本發(fā)明并不限于所述和所代表的實(shí)施方式。
除了基質(zhì)中之外，例如可以進(jìn)行孔、激活裝置和滴定碗的構(gòu)造同心環(huán)形或螺旋形構(gòu)造同樣適宜。
微型導(dǎo)管可以蝕刻在基底上或者可以蝕刻在膜上?？梢允鼓せ蚧拙哂卸鄬咏Y(jié)構(gòu)，使得在不同層中將微型導(dǎo)管三維整合。微型導(dǎo)管然后可以通過(guò)與孔上面開(kāi)口垂直的鏈接件與孔相連。
而且，可以使用其它技術(shù)觸發(fā)膜的局部變形，通過(guò)使用熱塑性或磁致伸縮效應(yīng)的雙金屬帶效應(yīng)雙金屬帶型材料熱塑性變形沉積以在膜上形成與孔垂直的帶。每一帶可以通過(guò)鐵磁性材料層和通過(guò)導(dǎo)電材料層(在Cu、Al、Au等中)形成，所述鐵磁性材料在電磁體產(chǎn)生的磁場(chǎng)的影響下變形。也可以使用氣動(dòng)裝置，通過(guò)電蒸發(fā)、或者通過(guò)施加靜電場(chǎng)。
而且，可以借助例如Foucault電流產(chǎn)生膜的變形力或其加熱。通過(guò)使膜變形或者通過(guò)振動(dòng)導(dǎo)管頂端可以使膜共振。
而且，允許其它修改以滿足特定應(yīng)用。例如，就制藥中試驗(yàn)細(xì)胞篩選而言，參照?qǐng)D15，滴定平皿81的微型碗80配備有極化電極87。細(xì)胞反應(yīng)性試驗(yàn)可以是光學(xué)的，即通過(guò)熒光和/或光譜，或者是通過(guò)電或電化學(xué)阻抗測(cè)定的電學(xué)的試驗(yàn)。也可以相反地在這些電極之間施加適宜值的電位差，以在這些細(xì)胞中產(chǎn)生極化并因此有助于細(xì)胞上的治療效果。
本發(fā)明分散系統(tǒng)的另一應(yīng)用涉及通過(guò)如上所述的平行和相繼加料將試劑分散于表征化合物的質(zhì)譜柱中。這種應(yīng)用同樣適用于色譜法。
權(quán)利要求
1.高效分散微滴的系統(tǒng)，包括基底(2)，具有上下表面并用膜(3)覆蓋；和裝置(65，70)，用于使膜垂直于所述基底(2)中形成的每一空腔(10)變形，特征在于所述空腔，在包括基底的材料中蝕刻，外觀為穿過(guò)所述基底的孔的形狀，具有軸向?qū)ΨQ的連續(xù)側(cè)壁(11)，并且特征在于每一孔在基底的上表面和下表面分別開(kāi)口作為加料開(kāi)口(12)和以排出噴嘴(13)開(kāi)口的導(dǎo)管(14)，所述加料開(kāi)口呈現(xiàn)開(kāi)口高于導(dǎo)管的噴嘴(13)，并且所述導(dǎo)管呈現(xiàn)1-20的形狀比。
2.如權(quán)利要求1的微滴分散系統(tǒng)，其中孔密度達(dá)到10000/cm2，流速為至少1百萬(wàn)滴/秒鐘。
3.如權(quán)利要求1的微滴分散系統(tǒng)，其中所述孔構(gòu)建成基質(zhì)形狀、同心圓形狀、螺旋形、或者這些構(gòu)型的組合。
4.如前面權(quán)利要求任一的微滴分散系統(tǒng)，其中膜或基底具有多層結(jié)構(gòu)，在不同層中三維地整合微型導(dǎo)管，然后微型導(dǎo)管通過(guò)與孔的上面開(kāi)口垂直的鏈接件與孔相連。
5.如前面權(quán)利要求任一的微滴分散系統(tǒng)，其中用于變形的整個(gè)裝置受到通過(guò)多路交換網(wǎng)絡(luò)可編程從而同時(shí)或相繼觸發(fā)相同或不同試劑通過(guò)孔吸移或排出的控制單元、一組預(yù)選擇的孔或某些預(yù)選擇的孔控制。
6.如前面權(quán)利要求任一的微滴分散系統(tǒng)，其中基底或膜的材料選自半導(dǎo)體材料、多晶硅、玻璃、氮化硅、陶瓷、熱塑性材料、彈性體、厚光敏性樹(shù)脂和電成型或電腐蝕性金屬。
7.如權(quán)利要求5或6的微滴分散系統(tǒng)，其中基底或膜的蝕刻選自化學(xué)蝕刻、RIE、D-RIE、光刻、通過(guò)電腐蝕或電成型(6)蝕刻、模制和聚合、激光切割、超聲或研磨投影。
8.如權(quán)利要求7的微滴分散系統(tǒng)，其中用于膜經(jīng)過(guò)蝕刻產(chǎn)生微型導(dǎo)管網(wǎng)絡(luò)以加料所述孔，所述微型導(dǎo)管在頂端與至少一個(gè)試劑加料儲(chǔ)器相連。
9.如權(quán)利要求1的微滴分散系統(tǒng)，其中局部變形膜(3)的裝置(65，70)由電磁、壓電、磁致伸縮、靜電驅(qū)動(dòng)器或通過(guò)電蒸發(fā)組成。
10.如權(quán)利要求1的微滴分散系統(tǒng)，其中膜上的變形力是通過(guò)開(kāi)啟膜(3)的共振或者通過(guò)振動(dòng)導(dǎo)管(14)的頂端產(chǎn)生的。
11.如權(quán)利要求1的微滴分散系統(tǒng)，其中基質(zhì)構(gòu)型的每一行中的孔是由相同儲(chǔ)器(4)通過(guò)與孔(10)的行平行并與行側(cè)相連或者與基底(2)的面正交的膜中形成的微型導(dǎo)管(20)加料的，所述儲(chǔ)器在膜中蝕刻或者以一定距離定位并通過(guò)柔性鏈接件與微型導(dǎo)管相連。
12.如權(quán)利要求1的微滴分散系統(tǒng)，其中分散頭(1)具有許多為4的倍數(shù)的行，以便由4個(gè)單核苷酸(A，C，T，G)合成DNA探針用于制備生物芯片，并且其中每一行中的孔由相同儲(chǔ)器(4)通過(guò)在與行平行的膜(3)中形成的微型導(dǎo)管(32)加料，所述儲(chǔ)器在膜中蝕刻或者以一定距離定位并通過(guò)柔性鏈接件(7)與微型導(dǎo)管相連。
13.分散藥筒，包括至少一個(gè)如前面權(quán)利要求任一的分散系統(tǒng)，用試劑(51)預(yù)填充，并具有滴定平皿(81)，所述平皿可以顯示通過(guò)微電子型蝕刻、通過(guò)機(jī)制、通過(guò)模制和通過(guò)熱成型形成的微型碗(80)。
14.分散試劑盒，包括至少一個(gè)如權(quán)利要求1-12任一的分散系統(tǒng)，配備有至少一個(gè)吸氣泵(8)和至少一個(gè)滴定平皿(81)，它們可以用試劑預(yù)填充。
15.如權(quán)利要求13的藥筒或如權(quán)利要求14的試劑盒，其中滴定平皿顯示配備有極化電極的微型碗，所述細(xì)胞反應(yīng)性試驗(yàn)是光學(xué)或電學(xué)的。
16.如權(quán)利要求15的滴定平皿，其中在所述電極之間施加一電位差以便在細(xì)胞中產(chǎn)生極化并有助于細(xì)胞上的治療效果。
17.如權(quán)利要求13的藥筒或權(quán)利要求14的試劑盒制備生物芯片的應(yīng)用，通過(guò)原位合成或沉積預(yù)合成的低聚核苷酸，從而篩選生物、化學(xué)分子，或者在細(xì)胞上，制備藥物或者藥物試驗(yàn)或免疫、生物化學(xué)或基因篩選。
18.如權(quán)利要求1或10任一的分散系統(tǒng)的應(yīng)用，用于通過(guò)由適用于壓電細(xì)胞(70)的不同電位的操作系統(tǒng)組成的離子電滲療法經(jīng)皮給藥，以給予校準(zhǔn)量的至少一種在至少一個(gè)孔中所含或形成的藥物。
19.如權(quán)利要求1-12任一的分散系統(tǒng)在制藥中篩選試驗(yàn)細(xì)胞的應(yīng)用，其中藥物沉積在配備有極化電極的滴定平皿(81)的微型碗(80)中所含的細(xì)胞上，所述細(xì)胞反應(yīng)性試驗(yàn)是光學(xué)的或電學(xué)的。
20.如前面權(quán)利要求的應(yīng)用，其中在所述電極之間施加適宜值的電位差以便在細(xì)胞中產(chǎn)生極化并因此有助于細(xì)胞的治療效果。
21.如權(quán)利要求1-14任一的分散系統(tǒng)的應(yīng)用，通過(guò)孔或一組孔將相同或不同生物細(xì)胞或生物化學(xué)化合物固定在分散頭的孔的壁上用于選擇性過(guò)濾。
22.如前面權(quán)利要求的分散系統(tǒng)的應(yīng)用，其中分散頭與注射器頂端整合。
23.如權(quán)利要求1-14任一的分散系統(tǒng)的應(yīng)用，用于平行或相繼加料質(zhì)譜術(shù)或色譜術(shù)的柱。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種顯著增加微滴選擇性分散性能的方法，用于通過(guò)在預(yù)定位置分散預(yù)定試劑產(chǎn)生空間和目標(biāo)選擇性，并提供了一種容易適應(yīng)的多功能系統(tǒng)。本發(fā)明系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)施方式包括用隔膜(3)覆蓋的基底(2)，用于使隔膜垂直于所述基底中形成的每一空腔變形的裝置(65)，其中所述空腔，在按照基質(zhì)型排列形成基底的材料中蝕刻，為穿過(guò)所述基底的孔的形狀，具有軸向?qū)ΨQ的連續(xù)側(cè)壁(11)；每一孔在基底的上表面和下表面分別開(kāi)口作為加料開(kāi)口(12)和排出開(kāi)口(14)，所述加料開(kāi)口的口遠(yuǎn)大于噴嘴開(kāi)口(13)。
文檔編號(hào)B01L3/00GK1436099SQ01811128
公開(kāi)日2003年8月13日 申請(qǐng)日期2001年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月15日
發(fā)明者穆薩·霍馬迪 申請(qǐng)人:穆薩·霍馬迪