專利名稱：親水微孔膜的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種適于除去微粒，例如病毒的親水微孔膜。
背景技術(shù)：
近年來，在精制加工血漿衍生物或生物藥中，為提高安全性，需要除去病原因子，例如病毒和病原蛋白的技術(shù)。其中，除去病原因子如病毒的方法是一種膜過濾法。在膜過濾方法中，由于按照分子篩原理，將不同大小的粒子分離開來，所以，該方法對(duì)于所有病原因子都有效，而不考慮病原組織的類型及其化學(xué)和熱學(xué)特性。因此，采用膜過濾方法除去病原因子的工業(yè)應(yīng)用在最近幾年一直盛行。
在病原因子中傳染性病毒發(fā)生的感染可以引起嚴(yán)重的疾病，所以極其需要除去污染性的病毒。病毒的類型包括最小的病毒，例如直徑約為18-24nm的微小病毒，中等大小的病毒，例如直徑約為40-45nm的日本腦炎病毒，和相對(duì)大的病毒，例如直徑約為80-100nm的免疫缺陷病毒(HIV)等。欲通過膜過濾方法物理除去這些病毒種類，需要孔徑約為10-100nm的微孔膜。近年來，尤其需要除去小病毒，例如微小病毒的的呼聲越來越強(qiáng)烈。
同時(shí)，如果在精制加工血漿衍生物或生物藥中，應(yīng)用膜過濾方法，不僅能增強(qiáng)去除病毒的能力，而且使大量的生物活性物質(zhì)快速地滲透達(dá)到提高產(chǎn)率的目的，這是理想的。
然而，如果欲除去的目標(biāo)為一種如微小病毒的小病毒，由于它是非常小的，小至18-24nm，所以，通過現(xiàn)有技術(shù)，很難滿足既要除去病毒又要保證生物活性物質(zhì)的滲透量以及速率的要求。
即，現(xiàn)有微孔膜的缺點(diǎn)是，它們能夠以足夠的滲透速率滲透高分子量的生物活性物質(zhì)，例如人免疫球蛋白和因子VIII，但是，它們不能去除小病毒，例如微小病毒；或它們可以除去小病毒，如微小病毒，但不能以足夠的滲透速率滲透高分子量的生物活性物質(zhì)，例如人免疫球蛋白和因子VIII。
WO9116968公開了一種工藝，包括以下步驟，將膜浸漬在包含聚合引發(fā)劑和親水單體的溶液中，在微孔中發(fā)生聚合，因而將親水樹脂粘附到微孔表面。但是，這種方法的缺陷是，親水樹脂僅粘附在微孔表面，因而，在對(duì)反應(yīng)中產(chǎn)生的低分子量物質(zhì)進(jìn)行沖洗時(shí)，粘附親水樹脂的部分可能被溶出，則膜的親水性容易喪失。此外，如果為防止溶出發(fā)生，使用大量交聯(lián)劑進(jìn)行共聚反應(yīng)，則對(duì)于蛋白溶液將不能實(shí)現(xiàn)高滲透力。
JP-A-07-265674描述了一種對(duì)羊免疫球蛋白吸附性低的聚偏1，1-二氟乙烯膜，能夠有效地除去溶液中小粒子。這種膜對(duì)于從溶液中除去病毒是有用的。但是，根據(jù)實(shí)施例，顯示出這種親水膜對(duì)羊免疫球蛋白吸附性低，并且與本發(fā)明相比，對(duì)生物活性物質(zhì)沒有足夠的滲透性。
JP-A-62179540描述了一種親水中空纖維多孔膜，該膜由聚烯烴和包含接枝到膜上的中性羥基的例鏈組成。但是，實(shí)施例僅描述了平均孔徑為0.1-0.16μm的親水微孔膜，沒有描述具有最大孔徑為10-100nm的小型孔微孔膜。
JP-A-07-505830描述了一種方法，包括用紫外線輻照聚烯烴或部分氟化的聚烯烴等的親水微孔膜，并且使具有兩個(gè)反應(yīng)基團(tuán)的二官能單體發(fā)生聚合反應(yīng)。但是，根據(jù)上述方法，由于在親水?dāng)U散層進(jìn)行交聯(lián)，所以親水性喪失，并且對(duì)于蛋白溶液將不能實(shí)現(xiàn)足夠的過濾速率。
WO01/14047描述了一種生物活性物質(zhì)的過濾膜。其中，微小病毒的對(duì)數(shù)除去率為3或以上，對(duì)于具有80％或以上單體比例的牛免疫球蛋白，滲透率為70％或以上。但是，公開的主要的膜包括由纖維素制成的中空纖維，由于遇水變濕，所以機(jī)械強(qiáng)度低，所以過濾壓力不能很高，因此，要想獲得高滲透速率是非常難的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種親水微孔膜，對(duì)于小病毒，例如微小病毒具有高去除能力，并且允許高分子量的生物活性物質(zhì)，例如球蛋白和因子VIII以高速率大量地滲透。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的發(fā)明者進(jìn)行了深入的研究，最終完成本發(fā)明。
即，本發(fā)明如下所述1、一種包括熱塑性樹脂的親水微孔膜，該親水微孔膜經(jīng)過親水化處理且最大孔徑為10-100nm，其中，當(dāng)含有具有80重量％或以上單體比率的3重量％牛免疫球蛋白在0.3MPa的恒壓下進(jìn)行過濾時(shí)，從開始過濾計(jì)，5分鐘內(nèi)的平均滲透率(升/m2/h)(簡稱為球蛋白滲透率A)滿足下列公式(1)；從開始過濾55分鐘后計(jì)，5分鐘內(nèi)的平均滲透率(升/m2/h)(簡稱為球蛋白滲透率B)滿足下列公式(2)球蛋白滲透率A＞0.0015×最大孔徑(nm)2.75(1)球蛋白滲透率B/球蛋白滲透率A＞0.2(2)。
2、根據(jù)以上1所述親水微孔膜，水的后退接觸角為0-20°。
3、根據(jù)以上1或2所述親水微孔膜，從開始過濾到已滲透55升/米2時(shí)，豬微小病毒的對(duì)數(shù)降低值為3或以上。
4、根據(jù)以上1-3任一項(xiàng)所述親水微孔膜，在從開始過濾到已滲透5升/米2時(shí)豬微小病毒的對(duì)數(shù)降低值，以及在滲透50升/米2之后又滲透5升/米2時(shí)豬微小病毒的對(duì)數(shù)降低值，均為3或以上。
5、根據(jù)以上1-4任一項(xiàng)所述親水微孔膜，當(dāng)具有80重量％或以上單體比率的3重量％牛免疫球蛋白在0.3MPa的恒壓下進(jìn)行過濾時(shí)，在開始過濾后的3小時(shí)內(nèi)累積的滲透量為50升/米2或以上。
6、根據(jù)以上1-5任一項(xiàng)所述親水微孔膜，其中上述包含熱塑性樹脂的微孔膜是具有高開孔率的粗糙結(jié)構(gòu)層和低開孔率的精細(xì)結(jié)構(gòu)層的多孔膜，所述粗糙結(jié)構(gòu)層存在于膜表面的至少一面上且厚度為2μm或以上，所述精細(xì)結(jié)構(gòu)層的厚度為整個(gè)膜厚度的50％或以上，所述粗糙結(jié)構(gòu)層和精細(xì)結(jié)構(gòu)層是以一片狀形成的。
7、根據(jù)以上6所述親水微孔膜，所述粗糙結(jié)構(gòu)層的厚度為3μm或以上。
8、根據(jù)以上6所述親水微孔膜，所述粗糙結(jié)構(gòu)層的厚度為5μm或以上。
9、根據(jù)以上1-8任一項(xiàng)所述親水微孔膜，所述熱塑性樹脂為聚偏1，1-二氟乙烯。
10、根據(jù)以上1-9任一項(xiàng)所述親水微孔膜，所述親水化處理是在親水微孔膜的孔表面進(jìn)行具有乙烯基的親水性乙烯基單體的接枝聚合化反應(yīng)。
11、根據(jù)以上10所述親水微孔膜，所述親水性乙烯基單體包含羥基。
12、根據(jù)以上1-11任一項(xiàng)所述親水微孔膜，當(dāng)在0.3MPa的恒壓下進(jìn)行死端過濾時(shí)，每1克膜的吸附量為3毫克或以下，其中死端過濾采用0.01重量％的牛免疫球蛋白溶液和從過濾開始起收集到50升/米2的濾液。
13、根據(jù)以上1-12任一項(xiàng)所述親水微孔膜，用于從含有生物活性物質(zhì)的液體中除去病毒。
14、一種親水微孔膜，其特征在于在從開始過濾到已滲透5升/米2時(shí)豬微小病毒的對(duì)數(shù)降低值，以及在滲透50升/米2之后又滲透5升/米2時(shí)豬微小病毒的對(duì)數(shù)降低值，均為3或以上；含有具有80重量％或以上單體比率的3重量％牛免疫球蛋白在0.3MPa的恒壓進(jìn)行過濾時(shí)，從過濾起始時(shí)間計(jì)的5分鐘內(nèi)，平均滲透率(升/m2/h)(簡稱為球蛋白滲透率A)滿足下列公式(1)；從開始過濾55分鐘后計(jì)的5分鐘內(nèi)，平均滲透率(升/m2/h)(簡稱為球蛋白滲透率B)滿足下列公式(2)球蛋白滲透率A＞0.0015×最大孔徑(nm)2.75(1)蛋白滲透率B/球蛋白滲透率A＞0.2(2)。
實(shí)施本發(fā)明的最佳模式本發(fā)明的親水微孔膜的最大孔徑是由泡點(diǎn)法測(cè)定的，從生物活性物質(zhì)例如球蛋白的滲透力和過濾速率的觀點(diǎn)看，最大孔徑優(yōu)選10nm或以上，更優(yōu)選15nm或以上。由泡點(diǎn)法測(cè)定的最大孔徑的上限優(yōu)選100nm或更小，盡管根據(jù)欲除去的病毒和類似物的大小不同而有所變化，但是對(duì)于除去中等大小的病毒例如日本腦炎病毒，優(yōu)選70nm或更小；如果欲除去的是小型病毒例如微小病毒，則優(yōu)選36nm或更小。此處的最大孔徑是由泡點(diǎn)法(ASTM F316-86)測(cè)定的值。
優(yōu)選地，本發(fā)明的親水微孔膜的表面不存在表層。如果存在表層，則包含生物活性物質(zhì)例如蛋白質(zhì)的溶液中的懸浮物質(zhì)在膜表面累積，由此發(fā)生滲透力的快速下降。這里的表層是指與膜表面相鄰的一層，其孔徑比膜里層要小一些，厚度通常為1μm或以下。
含有具有80重量％或以上單體比率的3重量％牛免疫球蛋白在0.3MPa的恒壓下進(jìn)行過濾時(shí)，從過濾起始計(jì)的5分鐘內(nèi)，本發(fā)明的親水微孔膜的平均滲透率(1/m2/h)(簡稱為球蛋白滲透率A)滿足下列公式(1)；球蛋白滲透率A＞0.0015×最大孔徑(nm)2.75(1)即，本發(fā)明的親水微孔膜的球蛋白滲透率A應(yīng)當(dāng)大于0.0015×最大孔徑(nm)2.75，優(yōu)選不小于0.0015×最大孔徑(nm)2.80，更優(yōu)選不小于0.0015×最大孔徑(nm)2.85，最優(yōu)選不小于0.0015×最大孔徑(nm)2.90。如果球蛋白滲透率A大于0.0015×最大孔徑(nm)2.75，足夠的滲透率對(duì)于工業(yè)化生產(chǎn)血漿衍生物和生物藥等中除去病毒是可靠的。
此外，當(dāng)含有具有80重量％或以上單體比率的3重量％的牛免疫球蛋白在0.3MPa的恒壓進(jìn)行過濾時(shí)，本發(fā)明的親水微孔膜的球蛋白滲透率A和從開始過濾55分鐘后計(jì)，5分鐘內(nèi)的平均滲透率(1/m2/h)，(以后簡稱為球蛋白滲透率B)，)滿足下列公式(2)球蛋白滲透率B/球蛋白滲透率A＞0.2(2)。
在本發(fā)明的親水微孔膜中，球蛋白滲透率B/球蛋白滲透率A(以后簡稱為過濾速率比)優(yōu)選0.3或以上，更優(yōu)選0.4或以上。如果過濾速率比大于0.2，則對(duì)于工業(yè)化生產(chǎn)血漿衍生物或生物藥等中除去病毒，可保持足夠的過濾速率.。
本發(fā)明的親水微孔膜，在從開始過濾到已過濾55升/米2的時(shí)間(以后稱0-55升/米2過濾時(shí)間)，豬微小病毒的對(duì)數(shù)降低值優(yōu)選為3或以上，更優(yōu)選3.5或以上，最優(yōu)選4或以上。如果在0-55升/米2過濾時(shí)間，豬微小病毒的對(duì)數(shù)降低值優(yōu)選為3或以上，則該膜可以作為病毒的去除過濾器，從含有生物活性物質(zhì)的溶液中除去小型病毒，如人微小病毒B19和脊髓灰質(zhì)炎病毒。進(jìn)一步，小病毒，如人微小病毒B19和脊髓灰質(zhì)炎病毒可以被除去的事實(shí)意味著較大病毒，例如丙型肝炎和免疫缺陷病毒(HIV)更有可能被除去。
此外，盡管濾液中病毒的濃度根據(jù)過濾體積而不同，但是一般希望隨著過濾體積的增加，膜去除病毒的能力沒有或下降很小。本發(fā)明的親水微孔膜，在從開始過濾到已過濾5升/米2的時(shí)間(以后稱0-5升/米2過濾時(shí)間)，豬微小病毒的對(duì)數(shù)降低值以及在過濾50升/米2之后又過濾5升/米2時(shí)(以后稱50-55升/米2過濾時(shí)間)，豬微小病毒的對(duì)數(shù)降低值皆優(yōu)選為3或以上，更優(yōu)選為3.5或以上，最優(yōu)選為4或以上。在0-5升/米2過濾時(shí)間和50-55升/米2過濾時(shí)間，豬微小病毒的對(duì)數(shù)降低值皆為3或以上，這可看作表明膜具有相當(dāng)高持久去除病毒能力的一個(gè)指標(biāo)。
血漿衍生物或生物藥中的蛋白質(zhì)容易被吸附到疏水膜上，換言之，它們很難吸附到親水膜上，膜的親水性可通過水的接觸角進(jìn)行評(píng)價(jià)。測(cè)定接觸角有兩種方法，靜態(tài)接觸角和動(dòng)態(tài)接觸角方法，其中，能夠提供表面動(dòng)力學(xué)信息的動(dòng)態(tài)接觸角方法是優(yōu)選的。在動(dòng)態(tài)接觸角方法中，按照試樣的高撓曲性的Wilhelmy方法的測(cè)定方法是更優(yōu)選的。
在水的接觸角中，水的后退接觸角作為評(píng)價(jià)膜的親水性的一個(gè)重要指標(biāo)，因?yàn)?，后退接觸角直接反映了水中膜表面的親水性。本發(fā)明的親水微孔膜的水的后退接觸角優(yōu)選0-20°，更優(yōu)選0-15°，進(jìn)一步優(yōu)選0-10°，最優(yōu)選0-5°。如果水的后退接觸角超過20°，則由于蛋白質(zhì)的吸附，導(dǎo)致膜的親水性不足并且過濾速率快速下降。
盡管本發(fā)明的親水微孔膜可以采用任何形式，包括平板膜和中空纖維等，但是，從易于生產(chǎn)的觀點(diǎn)看，優(yōu)選中空纖維。
本發(fā)明的親水微孔膜的膜厚度優(yōu)選15μm-1000μm，更優(yōu)選15μm-500μm，最優(yōu)選20μm-100μm。如果膜的厚度為15μm或以上，不僅微孔膜的強(qiáng)度是足夠的，而且在去除病毒的確定性也是足夠的。如果膜厚度超過1000μm，滲透力趨向于下降，所以不是優(yōu)選的。
本發(fā)明的親水微孔膜的孔隙率為20-90％，優(yōu)選30-85％，更優(yōu)選40-80％。如果孔隙率小于20％，則過濾速率不夠。如果孔隙率大于90％，則除病毒的確定性將下降，而且微孔膜的強(qiáng)度將不足，因此，不是優(yōu)選的。
盡管本發(fā)明親水微孔膜對(duì)水的滲透力隨孔徑的大小而不同，但是優(yōu)選2×10-11至3×10-9，更優(yōu)選4×10-11至1.5×10-8，最優(yōu)選5×10-11至8.5×10-9。水滲透力的單位為米3/米2/秒/帕。如果水滲透力為2×10-11或以上，則可獲得用作分離膜的足夠的水滲透力，所以是優(yōu)選的。另一方面，考慮到維持親水微孔膜的強(qiáng)度和去除病毒的確定性，水滲透力超過3×10-8是不實(shí)際的。
本發(fā)明的親水微孔膜表面和微孔表面優(yōu)選對(duì)蛋白質(zhì)，例如球蛋白顯示低吸附力?？梢酝ㄟ^滲透球蛋白(即一種典型的血漿蛋白)的稀釋液，和通過吸收分光計(jì)，定量分析包含在未過濾溶液和濾液中的蛋白質(zhì)來評(píng)價(jià)吸附的程度。如果牛免疫球蛋白溶液稀釋到100ppm(質(zhì)量)，為實(shí)現(xiàn)滲透，制成的每1克膜的吸附量為3mg或以下，更優(yōu)選2mg或以下，最優(yōu)選1mg或以下。
對(duì)于本發(fā)明的親水微孔膜，優(yōu)選最大孔徑為10-100nm，微孔膜的結(jié)構(gòu)沒有限制，只要滿足下列公式(1)和公式(2)即可。然而，仍優(yōu)選微孔膜具有高開孔率的粗糙結(jié)構(gòu)層和低開孔率的精細(xì)結(jié)構(gòu)層，而且所述粗糙結(jié)構(gòu)層存在于膜表面的至少一面且厚度為2μm或以上，所述精細(xì)結(jié)構(gòu)層的厚度為整個(gè)膜厚度的50％或以上，所述粗糙結(jié)構(gòu)層和精細(xì)結(jié)構(gòu)層是以一片狀形成的。因?yàn)檫@樣的結(jié)構(gòu)有助于確定起始過濾速率滿足公式(1)，過濾速率滿足公式(2)。
球蛋白滲透率A＞0.0015×最大孔徑(nm)2.75(1)球蛋白滲透率B/球蛋白滲透率A＞0.2 (2)。
下面將描述具有優(yōu)選結(jié)構(gòu)的微孔膜。
在上述微孔膜中，所述粗糙結(jié)構(gòu)層優(yōu)選存在于膜表面的至少一面上并且厚度優(yōu)選為2μm或以上，更優(yōu)選為3μm或以上，進(jìn)一步優(yōu)選為5μm或以上，特別優(yōu)選為8μm或以上。粗糙結(jié)構(gòu)層具有預(yù)過濾作用，可以減輕由于雜質(zhì)堵塞造成的過濾速率的下降。因?yàn)槲⒖啄さ目讖皆叫。谏锘钚晕镔|(zhì)中的雜質(zhì)越容易引起過濾速率的下降，因此，優(yōu)選粗糙結(jié)構(gòu)層為厚一些的。
與此同時(shí)，精細(xì)結(jié)構(gòu)層的厚度優(yōu)選為整個(gè)膜厚度的50％或以上，如果精細(xì)結(jié)構(gòu)層的厚度為整個(gè)膜厚度的50％或以上，則可以被利用，而不會(huì)降低除去例如病毒的性能，更優(yōu)選55％或以上，特別優(yōu)選60％或以上。
所述粗糙結(jié)構(gòu)層的開孔率相對(duì)于整個(gè)膜厚度是高的，并且這樣的膜可以增強(qiáng)對(duì)于包含在蛋白質(zhì)溶液等中的懸浮物質(zhì)的預(yù)過濾作用。另一方面，所述精細(xì)結(jié)構(gòu)層的開孔率相對(duì)于整個(gè)膜厚度是低的，和實(shí)際上定義了膜的孔徑。該層具有除去微孔膜中粒子的作用，例如病毒的粒子。
在本發(fā)明的微孔膜中，孔隙率和開孔率具有相同的基本概念，都對(duì)應(yīng)于空隙部分在微孔膜中的體積比率。但是孔隙率是通過由整個(gè)膜的截面面積，膜的長度，質(zhì)量和膜材料的真密度計(jì)算表觀容積得到的數(shù)值；而開孔率為空隙部分所占據(jù)的面積與膜的截面中截面面積的比率，通過圖像分析膜截面的電子顯微照片而得到。在本發(fā)明中，開孔率針對(duì)沿著膜厚度方向的每一規(guī)定的厚度而測(cè)定，為的是檢查空隙部分沿著膜的厚度方向的體積比率變化，考慮到測(cè)量的準(zhǔn)確度，針對(duì)每1微米的厚度進(jìn)行測(cè)量。
更具體地，開孔率是平均開孔率，其通過如下方法測(cè)得針對(duì)沿著厚度方向的每1μm厚度，將所觀察的的橫截面結(jié)構(gòu)沿著垂直于微孔膜的膜表面的方向劃分，并隨后通過圖像加工分析確定每個(gè)劃分區(qū)域的開孔率并對(duì)于確定的膜厚度區(qū)域平均這些開孔率，而整個(gè)膜厚度的平均開孔率是通過將每個(gè)劃分區(qū)域所得的開孔率對(duì)整個(gè)膜厚度取平均而得到。
本發(fā)明中，粗糙結(jié)構(gòu)層與膜表面相鄰，具有較高的開孔率，優(yōu)選是其中(A)開孔率為整個(gè)膜厚度的平均開孔率+2.0％或以上的層(以后稱為(A)粗糙結(jié)構(gòu)層)，更優(yōu)選+2.5％或以上，特別優(yōu)選+3.0％或以上。粗糙結(jié)構(gòu)層的開孔率的上限優(yōu)選為整個(gè)膜厚度的平均開孔率+30％或以下，更優(yōu)選為整個(gè)膜厚度的平均開孔率+25％或以下，特別優(yōu)選為整個(gè)膜厚度的平均開孔率+20％或以下。如果粗糙結(jié)構(gòu)層的開孔率為整個(gè)膜厚度的平均開孔率+2.0％或以上，則其結(jié)構(gòu)與精細(xì)結(jié)構(gòu)層很大差別，使粗糙結(jié)構(gòu)層具有預(yù)過濾的作用，而且增強(qiáng)微孔膜的加工性能。另一方面，如果粗糙結(jié)構(gòu)層的開孔率高于整個(gè)膜厚度的平均開孔率+30％，則粗糙結(jié)構(gòu)層的結(jié)構(gòu)為超過所需的粗糙結(jié)構(gòu)和可能不具有足夠的預(yù)過濾功能，因而不是優(yōu)選的。
進(jìn)一步，粗糙結(jié)構(gòu)層優(yōu)選具有梯度的結(jié)構(gòu)，即從膜表面到精細(xì)結(jié)構(gòu)層，開孔率連續(xù)地下降。如此優(yōu)選的原因在于開孔率的連續(xù)降低，孔徑也連續(xù)降低，因而在表面附近的大懸浮物質(zhì)被除去，深入到里面的小一些的懸浮物質(zhì)逐漸被除去，因而增強(qiáng)了粗糙結(jié)構(gòu)層的預(yù)過濾功能。在粗糙結(jié)構(gòu)層和精細(xì)結(jié)構(gòu)層之間的界面處開孔率發(fā)生大的不連續(xù)變化是不優(yōu)選的，因?yàn)?，懸浮物質(zhì)積累在界面附近，引起過濾速率的下降。這里提到的開孔率連續(xù)降低的梯度結(jié)構(gòu)是指沿膜厚度方向的總趨勢(shì)，由于結(jié)構(gòu)的變化或測(cè)量的誤差，開孔率可能有一些局部的反轉(zhuǎn)。
粗糙結(jié)構(gòu)層優(yōu)選含有開孔率為整個(gè)膜厚度的平均開孔率+5.0％或以上的層，更優(yōu)選含有開孔率為整個(gè)膜厚度的平均開孔率+8.0％或以上的層。如果粗糙結(jié)構(gòu)層含有開孔率為整個(gè)膜厚度的平均開孔率+5.0％或以上的層，意味著粗糙結(jié)構(gòu)層具有孔徑比精細(xì)結(jié)構(gòu)層足夠大的層，則粗糙結(jié)構(gòu)層可以顯示出足夠的預(yù)過濾功能。具有最高開孔率的層優(yōu)選存在于膜表面或膜表面附近。
此外，在微孔膜中，與粗糙結(jié)構(gòu)層相鄰的膜表面的平均孔徑優(yōu)選是通過泡點(diǎn)法測(cè)定的最大孔徑的兩倍，更優(yōu)選通過泡點(diǎn)法測(cè)定的最大孔徑的三倍以上。如果與粗糙結(jié)構(gòu)層相鄰的膜表面的平均孔徑低于通過泡點(diǎn)法測(cè)定的最大孔徑的兩倍以上，則孔徑太小了，懸浮物質(zhì)趨向于沉積在表面，引起過濾速率的下降，這是不優(yōu)選的。如果微孔膜用于除去如病毒等的顆粒，則與粗糙結(jié)構(gòu)層相鄰的膜表面的平均孔徑優(yōu)選3μm或以下，更優(yōu)選2μm或以下。如果上述的平均孔徑超過3μm，則預(yù)過濾功能趨向于劣化，這不是優(yōu)選的。
精細(xì)結(jié)構(gòu)層是具有較低的開孔率的層，優(yōu)選它是其中(B)開孔率小于整個(gè)膜厚度的平均開孔率+2.0％或在±2.0％(包括兩個(gè)端值)范圍內(nèi)的層(開孔率小于整個(gè)膜厚度的平均開孔率+2.0％的層的開孔率的平均值)(以后稱為(B)精細(xì)結(jié)構(gòu)層)。精細(xì)結(jié)構(gòu)層的開孔率在±2.0％(包括兩個(gè)端值)范圍內(nèi)(開孔率小于整個(gè)膜厚度的平均開孔率+2.0％的層的開孔率的平均值)意味著精細(xì)結(jié)構(gòu)層具有相對(duì)均質(zhì)的結(jié)構(gòu)，對(duì)于深度過濾除去病毒等是很重要的。精細(xì)結(jié)構(gòu)的均勻性越高，越是優(yōu)選的。開孔率的變動(dòng)范圍優(yōu)選在±2％，更優(yōu)選在±1％范圍內(nèi)。精細(xì)結(jié)構(gòu)層的結(jié)構(gòu)的實(shí)例可優(yōu)選采用WO01/28667中公開的球形晶體的空隙結(jié)構(gòu)。
在微孔膜中還可存在一個(gè)既不屬于上述(A)粗糙結(jié)構(gòu)層，也不屬于(B)精細(xì)結(jié)構(gòu)層的中間區(qū)。這里的中間層的開孔率小于整個(gè)膜厚度的平均開孔率+2.0％，但沒有落在±2.0％的(包括兩個(gè)端值)范圍內(nèi)(開孔率小于整個(gè)膜厚度的平均開孔率+2.0％的層的開孔率的平均值)。這樣的層通常存在于(A)粗糙結(jié)構(gòu)層與(B)精細(xì)結(jié)構(gòu)層之間的界面部分。
至于微孔膜，優(yōu)選粗糙結(jié)構(gòu)層和精細(xì)結(jié)構(gòu)層是以一片狀形成的?！按植诮Y(jié)構(gòu)層和精細(xì)結(jié)構(gòu)層是以一片狀形成的”是指在制備微孔膜時(shí)，粗糙結(jié)構(gòu)層和精細(xì)結(jié)構(gòu)層同時(shí)形成。此時(shí)，中間區(qū)可能存在于粗糙結(jié)構(gòu)層與精細(xì)結(jié)構(gòu)層之間的界面部分。與通過將具有相對(duì)小孔徑的層涂布到具有大孔徑的載體上而制成的膜和通過層壓具有不同孔徑的各種膜而生產(chǎn)的層壓膜相比，優(yōu)選的是粗糙結(jié)構(gòu)層和精細(xì)結(jié)構(gòu)層是一片狀形成的。通過涂布和層壓具有不同孔徑的各種膜而制成的層壓膜的缺陷在于，懸浮物質(zhì)往往在載體和涂覆層之間聚集，因?yàn)樵趦蓪又g孔的連接作用下降或孔徑急劇不連續(xù)變化。
下面將描述制備本發(fā)明親水微孔膜的方法。
本發(fā)明用于制備微孔膜的熱塑性樹脂為可用于常規(guī)的壓縮，擠壓，擠出，吹脹和吹塑的具有結(jié)晶性能的熱塑性樹脂；可使用聚烯烴樹脂，例如聚乙烯樹脂，聚丙烯樹脂和聚(4-甲基-1-戊烯)樹脂；聚酯樹脂，例如聚(對(duì)苯二甲酸乙二醇酯)樹脂，聚(對(duì)苯二甲酸丁二醇酯)樹脂，聚(對(duì)萘二甲酸(terenaphthalate)乙二醇酯)樹脂，聚(萘二甲酸丁二醇酯)樹脂，聚(對(duì)苯二甲酸環(huán)亞己基二亞甲基酯)樹脂；聚酰胺樹脂，如尼龍6，尼龍66，尼龍610，尼龍612，尼龍11，尼龍12和尼龍46；氟化物樹脂，如聚偏1，1-二氟乙烯樹脂，乙烯/四氟乙烯樹脂和聚三氟氯乙烯樹脂；聚苯醚樹脂；和聚縮醛樹脂等。
在上述熱塑性樹脂中，聚烯烴樹脂和氟化物樹脂具有良好的耐熱性和鑄模加工性的平衡，因而它們是優(yōu)選的。除上述之外，聚偏1，1-二氟乙烯樹脂是特別優(yōu)選的。這里的聚偏1，1-二氯乙烯樹脂包含1，1-二氟乙烯單元作為骨架結(jié)構(gòu)，它一般指縮寫的PVDF。象聚偏1，1-二氟乙烯樹脂一樣，可使用1，1-二氟乙烯(VDF)的均聚物，一種或兩種選自六氟乙烯(HFP)，五氟丙烯(PFP)，四氟乙烯(TFE)，氯三氟乙烯(CTFE)和全氟甲基乙烯醚(PFMVE)的單體與1，1-二氟乙烯(VDF)形成的共聚物。上述的均聚物和共聚物也可以混合使用。在本發(fā)明中，包含30-100重量％均聚物的聚偏1，1-二氯乙烯樹脂是優(yōu)選使用的，因?yàn)槲⒖啄さ慕Y(jié)晶度得以改善，強(qiáng)度提高，并且進(jìn)一步優(yōu)選僅使用均聚物。
用于本發(fā)明的熱塑性樹脂的平均分子量優(yōu)選50,000-5,000,000，更優(yōu)選100,000-2,000,000，進(jìn)一步優(yōu)選150,000-1,000,000。所述平均分子量是指用凝膠滲透色譜法(GPC)測(cè)定的重均分子量，但一般，在樹脂的平均分子量大于1,000,000時(shí)，它的精確的平均分子量很難通過GPC的方法確定，因此，可用粘度法測(cè)定它的粘均分子量來代替數(shù)均分子量。如果重均分子量小于50,000，則熔融模塑期間的熔體張力變小，其結(jié)果是成型性劣化，或者膜機(jī)械強(qiáng)度降低，因而不是優(yōu)選的。如果重均分子量超過5,000,000，則很難進(jìn)行均勻地熔體混合，因此不是優(yōu)選的。
在含有熱塑性樹脂和增塑劑的組合物中，用于本發(fā)明的熱塑性樹脂的聚合物的濃度優(yōu)選20-90重量％，更優(yōu)選30-80重量％，最優(yōu)選35-70重量％。如果聚合物濃度低于20重量％，則發(fā)生例如成膜特性劣化，并且不能得到足夠的機(jī)械強(qiáng)度的問題。此外，制得的微孔膜的孔徑作為除去病毒的膜來說太大，除去病毒的特性將不足。如果聚合物的濃度超過90％，則孔隙率變小，制得的微孔膜的孔徑太小，因而過濾速率下降，并且這種膜實(shí)際上不能使用。
作為用于本發(fā)明的增塑劑，可使用當(dāng)增塑劑與熱塑性樹脂混合用于制備微孔膜時(shí)，在不低于熱塑性樹脂晶體的熔點(diǎn)的溫度下可形成均勻溶液的非揮發(fā)性溶劑。這里的非揮發(fā)性溶劑在大氣壓下沸點(diǎn)為250℃或以上。增塑劑在20℃的常溫下通常以液體或固體的形式存在。為制備用于除去病毒且具有小孔徑和均勻的精細(xì)結(jié)構(gòu)層的膜，優(yōu)選使用所謂的液-液相分離系統(tǒng)的增塑劑，當(dāng)與熱塑性樹脂形成的均勻溶液冷卻時(shí)，該增塑劑在不低于常溫的溫度下，具有熱致固-液相分離點(diǎn)。當(dāng)與熱塑性樹脂形成的均勻溶液冷卻時(shí)，一些增塑劑在不低于常溫的溫度下，具有熱致液-液相分離點(diǎn)，但是通常在液-液相分離系統(tǒng)使用增塑劑，制得微孔膜的孔徑大。這里的增塑劑可以是一種單一的物質(zhì)，或兩種或以上物質(zhì)的混合物。
熱致固-液相分離點(diǎn)的測(cè)量方法可包括使用通過熔融混合包含特定濃度的熱塑性樹脂和增塑劑的組合物作為試樣，和通過熱分析(DSC)測(cè)量所述樹脂的放熱峰溫度。另外，所述樹脂的結(jié)晶點(diǎn)可類似地通過熱分析使用事先通過熔融混合所述樹脂而制成的試樣而測(cè)定。
用作具有小孔徑且均勻的精細(xì)結(jié)構(gòu)層可除病毒的膜的增塑劑，可提及在WO01/28667公開的增塑劑。即，由下列公式定義的組合物的相分離點(diǎn)的降低常數(shù)為0-40℃，優(yōu)選1-35℃，進(jìn)一步優(yōu)選5-30℃的增塑劑。如果相分離點(diǎn)的降低常數(shù)超過40℃，則孔徑的均一性和強(qiáng)度變差，因而這樣的增塑劑不是優(yōu)選的。
α＝100×(Tc°-Tc)/(100-C)其中α表示相分離點(diǎn)的降低常數(shù)(℃)，Tc°代表熱塑性樹脂的結(jié)晶點(diǎn)(℃)，Tc表示組合物的熱致固-液相分離點(diǎn)(℃)，C表示熱塑性樹脂在組合物中的濃度(重量％)。
例如，如果選擇聚偏1，1-二氟乙烯樹脂作為熱塑性樹脂，則特別優(yōu)選鄰苯二甲酸二環(huán)己基酯(DCHP)，鄰苯二甲酸二戊基酯(DAP)，磷酸三苯基酯(TPP)，磷酸二苯基甲苯基酯(CDP)，磷酸三甲苯酯(TCP)等。
在本發(fā)明中，使包含熱塑性樹脂和增塑劑的組合物進(jìn)行均勻溶解的第一種方法包括將樹脂送入一個(gè)連續(xù)樹脂混合裝置，如擠出機(jī)中，當(dāng)加熱熔融樹脂時(shí)，加入任意比例的增塑劑，并且進(jìn)行螺桿混合獲得均勻溶液。所用加入的樹脂可以是粉末，顆?；蛲鑴┑娜魏涡问?。如果通過這種方法進(jìn)行均勻溶解，則優(yōu)選增塑劑在常溫下為液體的形式等。關(guān)于擠出機(jī)，可使用單螺桿擠出機(jī)，反向雙螺桿擠出機(jī)，同相雙螺桿擠出機(jī)等。
使包含熱塑性樹脂和增塑劑的組合物進(jìn)行均勻溶解的第二種方法包括用攪乳設(shè)備如Henschel混合器預(yù)先在樹脂中混合并分散增塑劑，將所得組合物送入連續(xù)樹脂混合裝置，如擠出機(jī)中，進(jìn)行熔體混合，得到均勻的溶液。如果增塑劑在常溫下為液體，加入的組合物可以是淤漿，如果增塑劑常溫下為固體，則加入的組合物可以為粉末、顆粒等形式。
使包含熱塑性樹脂和增塑劑的組合物進(jìn)行均勻溶解的第三種方法包括用簡單形式的樹脂混合裝置如brabender和磨機(jī)的方法，和在其它間歇式的混合容器中進(jìn)行熔體混合的方法。間歇式方法的優(yōu)點(diǎn)在于簡單和高度靈活，雖然產(chǎn)率并不能令人滿意。
在本發(fā)明中，在將含有熱塑性樹脂和增塑劑的組合物加熱到不低于熱塑性樹脂晶體的熔點(diǎn)的溫度，以形成均勻溶液之后，組合物從出料孔，如T-摸頭，圓口模頭和環(huán)形噴絲嘴中以扁平膜或中空纖維的形式擠出，冷卻至固化形成膜形式(步驟(a))。在組合物被冷卻至固態(tài)形成膜形式的步驟(a)中，精細(xì)結(jié)構(gòu)層形成，同時(shí)鄰近膜表面的粗糙結(jié)構(gòu)層也形成。
在本發(fā)明中，包含熱塑性樹脂和增塑劑的組合物被加熱，均勻溶解后從出料孔中出料，所述膜在使得下面定義的拉伸比不小于1且不大于12的拉伸速率下拉伸，同時(shí)，被加熱到100℃或以上，能部分溶解熱塑性樹脂的非揮發(fā)性液體與膜的一個(gè)表面接觸，膜的另一面被冷卻形成粗糙結(jié)構(gòu)層和精細(xì)結(jié)構(gòu)層。
拉伸比＝(膜拉伸速率)/(組合物在出料孔的出料速率)上述的拉伸比優(yōu)選不小于1.5且不大于9，更優(yōu)選不小于1.5且不大于7。如果拉伸比小于1，則膜不具有張力，成型性差。如果大于12，膜被拉長，因此，難以形成具有足夠厚度的粗糙結(jié)構(gòu)層。這里的在出料孔組合物的出料速率可通過下列公式給出組合物在出料孔的出料速率＝(單位時(shí)間出料組合物的體積)/(出料孔的面積)出料速率的優(yōu)選范圍為1-60米/分鐘，更優(yōu)選3-40米/分鐘。如果出料速率小于1米/分鐘，除產(chǎn)率下降外，還出現(xiàn)出料體積浮動(dòng)增加的問題。與此相反，如果出料速率大于60米/分鐘，由于出料體積大，在出料孔出現(xiàn)湍流，出料狀態(tài)可能不穩(wěn)定。
拉伸速率可以按照出料速率進(jìn)行設(shè)定，優(yōu)選1-200米/分鐘，更優(yōu)選3-150米/分鐘。如果拉伸速率小于1米/分鐘，則產(chǎn)率和成型性變差。如果拉伸速率大于200米/分鐘，則冷卻時(shí)間變短，膜張力增加，因此，易發(fā)生膜的破裂。
形成粗糙結(jié)構(gòu)層的一個(gè)優(yōu)選方法為從擠出孔擠出含有熱塑性樹脂和增塑劑的組合物成扁平膜或中空纖維形狀的膜而形成未固化的膜的一側(cè)與能夠部分溶解熱塑性樹脂的非揮發(fā)性液體接觸。此時(shí)，粗糙結(jié)構(gòu)層是通過在膜內(nèi)的接觸溶液的擴(kuò)散和熱塑性樹脂的部分溶解而形成的。這里，能部分溶解熱塑性樹脂的液體指當(dāng)它以50重量％的濃度與熱塑性樹脂混合時(shí)，除非溫度提高到100℃或更高，否則不能夠形成均勻溶液的液體，并且優(yōu)選在不低于100℃且不高于250℃的溫度下，能形成均勻溶液的液體，更優(yōu)選在不低于120℃且不高于200℃的溫度下，能形成均勻溶液的液體。如果用作接觸的液體在低于100℃的溫度下，能形成均勻溶液，則含有熱塑性樹脂和增塑劑的組合物溶液冷卻固化被阻止，結(jié)果可出現(xiàn)例如成型性變差，增加粗糙結(jié)構(gòu)層厚度超過所需，或孔徑過大的問題。在低于250℃的溫度下不能形成均勻溶液的液體的情況下，熱塑性樹脂的溶解度太低，難以形成具有足夠厚度的粗糙結(jié)構(gòu)層。這里的非揮發(fā)性液體指在101325帕大氣壓下沸點(diǎn)大于250℃的液體。
例如，如果選擇聚偏1，1-二氟乙烯作為熱塑性樹脂，則優(yōu)選使用酯鏈的碳鏈長度為7或更少的苯二甲酸酯，己二酸酯和癸二酸酯；酯鏈的碳鏈長度為8或更少的磷酸酯和檸檬酸酯；特別地，鄰苯二甲酸二庚酯，鄰苯二甲酸二丁酯，鄰苯二甲酸二乙酯，鄰苯二甲酸二甲酯，己二酸二丁酯，癸二酸二丁酯，磷酸三(2-乙基己基)酯，磷酸三丁基酯，檸檬酸乙酰三丁基酯等適于使用。
然而，其酯鏈具有環(huán)結(jié)構(gòu)，例如苯基，甲苯基和環(huán)己基等的增塑劑，如鄰苯二甲酸二環(huán)己基酯(DCHP)，鄰苯二甲酸二戊酯(DAP)，磷酸三苯基酯(TPP)，磷酸二苯基甲苯基酯(CDP)，磷酸三甲苯基酯(TCP)等形成粗糙結(jié)構(gòu)層的能力很差，它們不是優(yōu)選的。
用于引入粗糙結(jié)構(gòu)層的接觸液體的溫度不低于100℃，優(yōu)選不低于120℃且不高于熱塑性樹脂和增塑劑的均勻溶液的溫度，進(jìn)一步優(yōu)選不低于130℃且不高于熱塑性樹脂和增塑劑的均勻溶液的溫度-10℃。如果接觸液體的溫度低于100℃，則熱塑性樹脂的溶解性太低，因此，難以形成具有足夠厚度的粗糙結(jié)構(gòu)層。如果溫度超過熱塑性樹脂和增塑劑的均勻溶液的溫度，則成型性變差。
如果粗糙結(jié)構(gòu)層僅引入在微孔膜的一側(cè)，則對(duì)應(yīng)于精細(xì)結(jié)構(gòu)層側(cè)的另一側(cè)表面的冷卻方法可以使用任何常規(guī)方法。即，可以通過接觸熱導(dǎo)體進(jìn)行冷卻。作為熱導(dǎo)體，可以使用金屬，水，空氣或增塑劑本身。特別地，引入粗糙結(jié)構(gòu)層的方法是可能的，該方法包括通過T-模頭等擠出包含熱塑性樹脂和增塑劑的均勻溶液成片狀，與金屬輥接觸進(jìn)行冷卻，使不與輥接觸的膜的另一側(cè)與能部分溶解熱塑性樹脂的非揮發(fā)性液體接觸。可替代的方法包括通過圓口模頭，環(huán)形噴絲嘴等擠出包含熱塑性樹脂和增塑劑的均勻溶液成柱狀或中孔纖維狀，和使能部分溶解熱塑性樹脂的非揮發(fā)性液體流入柱狀或中孔纖維的內(nèi)部，在內(nèi)表面?zhèn)刃纬纱植诮Y(jié)構(gòu)層，同時(shí)使外側(cè)與冷介質(zhì)如水接觸達(dá)到冷卻的效果。
如果在微孔膜的兩側(cè)引入粗糙結(jié)構(gòu)層，則包含熱塑性樹脂和增塑劑的均勻溶液通過T-模頭，圓形模頭，環(huán)形噴絲嘴等擠出成預(yù)定的形狀，在兩側(cè)使該溶液與能部分溶解熱塑性樹脂的非揮發(fā)性液體接觸，形成粗糙結(jié)構(gòu)層，然后冷卻固化。在這個(gè)工序中的冷卻方法可以使用任何常規(guī)方法。如果在與能部分溶解熱塑性樹脂的非揮發(fā)性液體接觸后到冷卻開始的時(shí)間太長，則可能發(fā)生例如膜的成型性和強(qiáng)度變差等的問題。因此，在與接觸液體接觸后到冷卻開始的時(shí)間段優(yōu)選3 0秒或以下，更優(yōu)選20秒或以下，特別優(yōu)選10秒或以下。
在本發(fā)明的微孔膜的制備方法中，冷卻固化時(shí)的冷卻速率優(yōu)選足夠快以形成具有小孔徑的均勻精細(xì)結(jié)構(gòu)層。冷卻速率優(yōu)選50℃/分鐘或以上，更優(yōu)選100-1×105℃/分鐘，進(jìn)一步優(yōu)選200-2×104℃/分鐘。特別地，與金屬冷卻輥和水接觸的方法優(yōu)選采用，尤其是，與水接觸的方法是優(yōu)選的，因?yàn)橥ㄟ^水的蒸發(fā)，可達(dá)到快速冷卻的效果。
在除去大部分增塑劑的步驟(b)中，為除去增塑劑，使用抽提溶劑。優(yōu)選抽提溶劑對(duì)熱塑性樹脂而言，是不良溶劑，對(duì)于增塑劑而言是良好溶劑，并且具有低于微孔膜熔點(diǎn)的沸點(diǎn)。這樣的抽提溶劑的實(shí)例包括烴類，如己烷和環(huán)己烷；鹵代烴，如氯甲烷和1，1，1-三氯乙烷；醇類，如乙醇和異丙醇；醚類，如二甲基醚和四氫呋喃；酮類，如丙酮和2-丁酮；或水。
在本發(fā)明中，除去增塑劑的第一種方法是在含有抽提溶劑的容器中浸泡按預(yù)定尺寸裁剪好的微孔膜，并充分地洗滌，再用室溫下的空氣干燥或在熱空氣中干燥粘附的溶劑。此時(shí)，優(yōu)選多次重復(fù)浸泡和洗滌操作，因?yàn)榭蓽p少微孔膜中的殘余的增塑劑。優(yōu)選使微孔膜的各端固定，以防在浸泡，洗滌和干燥一系列操作中微孔膜發(fā)生收縮。
除去增塑劑的第二種方法包括連續(xù)地將微孔膜放進(jìn)裝滿抽提劑的浴器中，將微孔膜在容器中浸泡足夠的時(shí)間以除去增塑劑，然后將粘附到膜上的溶劑干燥。此時(shí)，為提高提取效率，優(yōu)選應(yīng)用下面已知的技術(shù)多步方法--浴器的內(nèi)部分成多個(gè)部分，并將微孔膜依次放進(jìn)濃度不同的各部分中，或逆流方法--從與微孔膜移動(dòng)方向相反的方向供應(yīng)抽提溶劑，從而形成濃度梯度。可以通過第一種和第二種方法將微孔膜中的增塑劑基本上除去，這一點(diǎn)是重要的?！盎旧铣ァ笔侵冈谖⒖啄ぶ械脑鏊軇┍蝗コ讲粫?huì)破壞作為分離膜的特性的程度，殘留在微孔膜上的增塑劑的含量優(yōu)選1重量％或以下，更優(yōu)選為100ppm(質(zhì)量)或以下。殘留在微孔膜上的增塑劑的含量可采用氣相色譜法，液相色譜法等進(jìn)行定量分析。進(jìn)一步優(yōu)選，將抽提溶劑的溫度提高到略低于該溶劑的沸點(diǎn)的溫度，優(yōu)選不高于(沸點(diǎn)-5℃)，因?yàn)榭梢源龠M(jìn)增塑劑和溶劑的擴(kuò)散，提高提取效率。
在本發(fā)明，微孔膜可以在除去增塑劑之前，或之后，或之前和之后進(jìn)行加熱處理，因?yàn)樵诔ピ鏊軇r(shí)，這可以提供例如降低微孔膜的收縮作用，提高強(qiáng)度以及耐熱性能。有許多進(jìn)行熱處理的方法，如將微孔膜放置在熱空氣中的方法，將微孔膜浸漬在熱介質(zhì)中的方法，或使微孔膜與已加熱的或溫控的金屬輥進(jìn)行接觸的方法。在尺寸固定下的熱處理是優(yōu)選的，這樣可防止微孔的堵塞。
用于熱處理的溫度隨目的和熱塑性樹脂的熔點(diǎn)而變化，但是對(duì)于用于除病毒的1，1-二氟乙烯膜，優(yōu)選121-175℃，更優(yōu)選125-170℃。121℃的溫度通常用于高壓蒸汽滅菌，如果熱處理在該溫度或更高的溫度下進(jìn)行，在高壓蒸汽滅菌過程中可以防止收縮和改性。如果溫度高于175℃，即與1，1-二氟乙烯的熔點(diǎn)接近，則發(fā)生例如，在熱處理中膜破裂或微孔封閉的問題。
含有具有優(yōu)良的物理強(qiáng)度的疏水樹脂的微孔膜是優(yōu)異的，表現(xiàn)在與包含親水樹脂如纖維素的微孔膜相比，可以經(jīng)受高過濾壓力，而前者易引起蛋白質(zhì)等的吸附，膜的污染和阻塞等問題，導(dǎo)致過濾速率的快速下降。因此，如果使用包含疏水樹脂的微孔膜，為防止由于蛋白質(zhì)等吸附導(dǎo)致的阻塞，優(yōu)選賦予該膜親水性。在本發(fā)明的制備方法中，優(yōu)選通過接枝聚合方法將親水官能團(tuán)引入疏水膜的孔表面，減少蛋白質(zhì)的吸附性。
接枝聚合方法為在聚合物微孔膜上通過電離輻射和化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生自由基，并用自由基作為引發(fā)劑將單體接枝聚合到膜上。
在本發(fā)明中，盡管為在聚合物微孔膜上產(chǎn)生自由基可以采用任何類型，但為了在整個(gè)膜上均勻產(chǎn)生自由基，優(yōu)選電離輻射的照射方法。作為電離輻射的類型，可以使用γ-射線，電子束，β-射線，中子束等，但電子束或γ-射線是實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)最優(yōu)選的。電離輻射可以通過放射性同位素，如鈷60，鍶90和銫137，或通過X-射線照相儀，電子束加速器，紫外線輻射儀等獲得。
電離輻射的照射劑量優(yōu)選不低于1kGy且不高于1000kGy，更優(yōu)選不低于2kGy且不高于500kGy，最優(yōu)選不低于5kGy且不高于200kGy。在1kGy以下自由基不會(huì)均勻產(chǎn)生，而高于1000kGy，則膜強(qiáng)度變差。
用于接枝聚合反應(yīng)的電離輻射的照射方法通常粗略地分為預(yù)照射方法，即在膜上產(chǎn)生自由基，隨后將膜與反應(yīng)物接觸，和同時(shí)照射的方法，即在膜上產(chǎn)生自由基的同時(shí)將膜與反應(yīng)物接觸。在本發(fā)明中，可以應(yīng)用任何方法，但是，由于預(yù)照射方法產(chǎn)生少量的低聚物，所以是優(yōu)選的。
使作為反應(yīng)化合物的含有一個(gè)乙烯基的親水乙烯基單體，和視需要采用的交聯(lián)劑與聚合物微孔膜接觸，其中在該膜中已產(chǎn)生自由基。盡管進(jìn)行接觸的方法既可以在氣相或液相中進(jìn)行，但是，在液相中的接觸方法是優(yōu)選的，其中在液相中接枝反應(yīng)可以均勻進(jìn)行。為實(shí)現(xiàn)接枝反應(yīng)更均勻進(jìn)行的目的，優(yōu)選使含有一個(gè)乙烯基的親水性乙烯基單體或親水性乙烯基單體和交聯(lián)劑(當(dāng)使用交聯(lián)劑時(shí))預(yù)先溶解在溶劑中，然后與聚合物微孔膜接觸。
如上所述，本發(fā)明的親水微孔膜包括聚合物微孔膜，在該聚合物微孔膜中具有一個(gè)乙烯基的親水性乙烯基單體被接枝聚合，以賦予微孔表面親水性，從而降低了生物活性物質(zhì)，例如蛋白質(zhì)的吸附作用。本發(fā)明的具有一個(gè)乙烯基的親水性乙烯基單體是具有一個(gè)乙烯基并且在大氣壓下以1體積％進(jìn)行混合時(shí)，在25℃的純凈水中均勻溶解的單體。親水乙烯基單體的實(shí)例包括用作其前體的含有羥基或官能團(tuán)的乙烯基單體，例如羥丙基丙烯酸酯，羥丁基丙烯酸酯；具有酰胺鍵的乙烯基單體，例如乙烯基吡咯烷酮；具有氨基的乙烯基單體，例如丙烯酸酰胺；具有聚乙二醇鏈的乙烯基單體，例如聚乙二醇單丙烯酸酯；具有陰離子交換基團(tuán)的乙烯基單體，例如三乙銨乙基甲基丙烯酸酯；具有陽離子交換基團(tuán)的乙烯基單體，例如磺基丙基甲基丙烯酸酯。
在本發(fā)明中，在親水乙烯基單體中，具有用作其前體的含有一個(gè)或多個(gè)羥基或官能團(tuán)的親水性乙烯基單體是優(yōu)選使用的，因?yàn)槠鋺?yīng)用可以降低膜的后退接觸角。更優(yōu)選使用丙烯酸或甲基丙烯酸和多羥基醇的酯，如羥丙基丙烯酸酯和2-羥乙基甲基丙烯酸酯；具不飽和鍵的醇類，如烯丙基醇；和烯醇酯，如乙烯乙酸酯和乙烯丙酸酯，最優(yōu)選使用丙烯酸或甲基丙烯酸和多元醇的酯，如羥丙基丙烯酸酯和2-羥乙基甲基丙烯酸酯。接枝有羥丙基丙烯酸酯的親水微孔膜的后退接觸角低，對(duì)于球蛋白具有足夠的滲透能力。
具有兩個(gè)或更多乙烯基的乙烯基單體通過往往共聚作用在親水?dāng)U散層實(shí)現(xiàn)交聯(lián)，即使是親水的，也可降低蛋白質(zhì)的滲透能力，因此，從蛋白質(zhì)滲透力的觀點(diǎn)看，不是優(yōu)選的。但是，由于它具有防止膜之間的粘附和降低從膜溶出的作用，所以如果需要，仍可用這樣的單體作為交聯(lián)劑。
考慮到微孔表面對(duì)蛋白質(zhì)的吸附，如果后退接觸角較低，則用具有兩個(gè)或更多乙烯基的乙烯基單體作為交聯(lián)劑是有利的。因此，優(yōu)選使用親水交聯(lián)劑。該親水交聯(lián)劑為具有兩個(gè)或更多乙烯基的單體，并且在大氣壓下以1體積％進(jìn)行混合時(shí)，在25℃的純凈水中均勻溶解。
如果使用這樣的交聯(lián)劑，即具有兩個(gè)或更多乙烯基的乙烯基單體，則發(fā)生共聚，相對(duì)具有一個(gè)乙烯基的親水性乙烯基單體的比例優(yōu)選10摩爾％或更少，更優(yōu)選0.01-10摩爾％，進(jìn)一步優(yōu)選0.01-7摩爾％，最優(yōu)選0.01-5摩爾％。如果高于10摩爾％，則蛋白質(zhì)的滲透能力不足。
用于本發(fā)明的交聯(lián)劑的數(shù)均分子量優(yōu)選200-2000，更優(yōu)選數(shù)均分子量250-1000，最優(yōu)選數(shù)均分子量300-600。從蛋白質(zhì)溶液的過濾速率的觀點(diǎn)看，優(yōu)選交聯(lián)劑的數(shù)均分子量為200-2000。
用于本發(fā)明的交聯(lián)劑的具體實(shí)例，即具有兩個(gè)或更多個(gè)乙烯基的乙烯基單體包括，例如乙二醇二甲基丙烯酸酯，聚乙二醇二甲基丙烯酸酯，乙二醇二丙烯酸酯，聚乙二醇二丙烯酸酯等和具有兩個(gè)或更多個(gè)乙烯基的其他的乙烯基單體，也可用具有三個(gè)反應(yīng)性基團(tuán)的交聯(lián)劑，如二乙烯基苯衍生物和三羥甲基丙烷三甲基丙烯酸酯。這些交聯(lián)劑可以兩種或多種的混合物形式使用，但優(yōu)選它們是親水性的。從蛋白質(zhì)滲透力的后退接觸角的觀點(diǎn)看，聚乙二醇二丙烯酸酯是特別優(yōu)選的。
溶解具有一個(gè)乙烯基的親水性乙烯基單體的溶劑和如需要而使用交聯(lián)劑沒有特別限制，只要均勻溶解即可。這樣的溶劑的實(shí)例包括醇類，如乙醇，異丙醇，叔-丁醇；醚類，如二甲基醚和四氫呋喃；酮類，如丙酮和2-丁酮；水或上述混合物。
具有一個(gè)乙烯基的親水性乙烯基單體和如需要而使用的交聯(lián)劑，在溶解時(shí)的濃度優(yōu)選3-30體積％，更優(yōu)選3-20體積％，最優(yōu)選3-15體積％。如果濃度不低于3體積％，可得到足夠的親水性，這樣的濃度是優(yōu)選的。如果超過30體積％，則微孔充滿親水化層，滲透力趨于劣化，因此，這樣的濃度不是優(yōu)選的。
具有一個(gè)乙烯基的親水性乙烯基單體和如需要而使用的交聯(lián)劑溶解在接枝聚合反應(yīng)用的溶劑中而形成的反應(yīng)液體的量優(yōu)選每1克聚合物微孔膜為1×10-5m3至1×10-3m3。如果反應(yīng)液體的量為1×10-5m3至1×10-3m3，則可獲得足夠均勻的膜。
盡管通常接枝聚合在20℃-80℃進(jìn)行，但是對(duì)反應(yīng)溫度沒有特別限制。
本發(fā)明將最佳的親水化層引入到疏水微孔膜中，實(shí)現(xiàn)了蛋白質(zhì)的高滲透力。為實(shí)現(xiàn)這個(gè)目的，接枝到疏水微孔膜的接枝比率優(yōu)選3％或以上且50％或以下，更優(yōu)選4％或以上且40％或以下，最優(yōu)選6％或以上且30％或以下。如果接枝比率小于3％，則膜的親水性不足，并且由于蛋白質(zhì)的吸附，導(dǎo)致過濾速率快速下降。如果超過50％，比較小的孔將充滿親水化層，則不能獲得足夠的過濾速率。這里的接枝率是由下列公式定義的接枝率(％)＝100×((接枝后的膜質(zhì)量-接枝前的膜質(zhì)量)/(接枝前的膜質(zhì)量))將組成本發(fā)明親水微孔膜的組分進(jìn)一步混合，根據(jù)這個(gè)目的，如果需要可加入添加劑，如抗氧化劑，晶體成核劑，抗靜電劑，阻燃劑，潤滑劑和紫外線吸收劑。
本發(fā)明具有耐熱性的親水微孔膜有廣泛的應(yīng)用，包括醫(yī)用的分離膜，如用于除去或濃縮，或作為病毒和細(xì)菌等的培養(yǎng)介質(zhì)，用于從藥液或處理水中除去微粒的工業(yè)加工用的過濾器，用于油-水分離或液-氣分離的分離膜，用于凈化城市用水和污水的分離膜，用于鋰離子電池的隔板，用于固體電解質(zhì)聚合物電池的支撐物。
本發(fā)明將通過下面的實(shí)施例具體描述，但并不限于此。實(shí)施例中的測(cè)試方法如下。
(1)中空纖維的外徑，內(nèi)徑，膜厚度采用實(shí)體顯微鏡(SCOPEMAN503，Moriteq Co.，Led生產(chǎn))在210倍放大倍數(shù)，通過對(duì)膜的垂直部分照相測(cè)定中空纖維的外徑和內(nèi)徑。膜的厚度由中空纖維的外徑和內(nèi)徑之差的1/2來計(jì)算。
(2)孔隙率測(cè)量微孔膜的體積和質(zhì)量，由得到的結(jié)果，按下式計(jì)算孔隙率。
孔隙率(％)＝(1-質(zhì)量/(樹脂的密度×體積))×100(3)水滲透率通過恒壓死端過濾在25℃條件下測(cè)量純水的滲透體積，水的滲透率通過下列公式由膜的表面積，過濾壓力(0.1MPa)和過濾時(shí)間而計(jì)算。
水滲透率(m3/m2/秒/Pa)＝滲透體積/(膜表面積×壓差×過濾時(shí)間)(4)最大孔徑將由ASTM F 316-86泡點(diǎn)法測(cè)定的起泡點(diǎn)(Pa)換算成最大孔徑(nm)。使用具有表面張力為12mN/m的碳氟化合物液體(全氟化烴冷卻劑FX-3250(商標(biāo))，Sumitomo 3M生產(chǎn))用作試驗(yàn)溶液以浸泡膜，通過將一個(gè)有效長度為8cm的中空纖維放置在泡點(diǎn)測(cè)量儀上，逐漸升高中空側(cè)的壓力，和滲透入膜的氣流速率達(dá)2.4E-3升/分時(shí)，讀取壓力，來測(cè)量起泡點(diǎn)。
(5)微孔膜的結(jié)構(gòu)觀察用導(dǎo)電的雙面涂壓敏膠帶將切成合適尺寸的微孔膜固定在載體上，涂布上金，得到用于顯微觀察的試樣。在5.0kV的加速電壓條件下，按預(yù)定的放大倍數(shù)，使用高分辨率掃描電子顯微鏡(HRSEM，S-900，Hitachi公司生產(chǎn))對(duì)微孔膜的表面和截面的結(jié)構(gòu)進(jìn)行觀察。
(6)開孔率和平均開孔率開孔率這樣得到在厚度方向針對(duì)每1μm厚度的區(qū)域，將所觀察到的微孔膜的劃分，并隨后通過圖像分析計(jì)算每個(gè)劃分區(qū)域中的空隙所占據(jù)的面積分?jǐn)?shù)。在該步驟中，電子顯微鏡照相在15,000放大倍數(shù)下進(jìn)行。平均開孔率是針對(duì)一定膜厚度測(cè)定的開孔率的平均值。
(7)粗糙結(jié)構(gòu)層的厚度，以及精細(xì)結(jié)構(gòu)層對(duì)于整個(gè)膜厚度的比率在測(cè)量上述開孔率時(shí)，需判斷是否每一個(gè)劃分區(qū)與精細(xì)結(jié)構(gòu)層和粗糙結(jié)構(gòu)層的定義吻合。即，粗糙結(jié)構(gòu)層是存在于鄰近膜表面的連續(xù)區(qū)域，其中沿厚度方向測(cè)定的開孔率比整個(gè)膜厚度的開孔率的平均值高2％或以上，精細(xì)結(jié)構(gòu)層是除粗糙結(jié)構(gòu)層以外的區(qū)域，和其中沿厚度方向測(cè)量的開孔率在不包括粗糙結(jié)構(gòu)層的區(qū)域的開孔率的平均值的低于±2％的范圍內(nèi)。精細(xì)結(jié)構(gòu)層與整個(gè)膜厚度的比率是每個(gè)劃分區(qū)域的厚度總和除以整個(gè)膜厚度而得到的數(shù)值。
(8)粗糙結(jié)構(gòu)層側(cè)表面平均孔徑由粗糙結(jié)構(gòu)層側(cè)表面的結(jié)構(gòu)觀察結(jié)果看，存在于表面內(nèi)的孔的數(shù)量和面積是通過圖象加工分析進(jìn)行測(cè)量的，孔的環(huán)當(dāng)量直徑由每孔的平均面積來測(cè)定的，其中假設(shè)孔是真正的圓形。該環(huán)當(dāng)量直徑被認(rèn)為是粗糙結(jié)構(gòu)層側(cè)表面的平均孔徑。用于測(cè)量的電子顯微照相(S-900，Hitachi公司生產(chǎn))是在6,000倍放大倍數(shù)下進(jìn)行的。
(9)膜上接觸角的測(cè)量在膜上水的后退接觸角是通過使用動(dòng)態(tài)接觸角測(cè)量儀(DCATll，DataPhysics Instrument GmbH)使用注射水(Otsuka pharmaceuticalCo.，Ltd.，日本藥典)來進(jìn)行測(cè)量的。將一個(gè)中空纖維膜裁剪成約2cm，并安裝在儀器上。后退接觸角采用Wilhelmy方法的原理進(jìn)行測(cè)量。測(cè)量時(shí)，發(fā)動(dòng)機(jī)的速度為0.10mm/秒，浸漬深度10mm，通過將前進(jìn)和后退作為一個(gè)周期來進(jìn)行5-周期測(cè)定。使用的后退接觸角是5次測(cè)量獲得的平均值。
(10)牛免疫球蛋白的吸附量將來自Life Technology，Ltd.的牛免疫球蛋白溶液用生理鹽水(Otsuka pharmaceutical Co.，Ltd.，產(chǎn)品，日本藥典)稀釋到0.01重量％的濃度，此為用于過濾的源溶液。對(duì)用于過濾的源溶液進(jìn)行恒壓死端過濾，其條件為過濾壓力為0.3MPa，過濾溫度為25℃，從開始過濾在50升/米2的濾液作為試樣。對(duì)于過濾的源溶液和濾液測(cè)量在280nm波長的吸收，牛免疫球蛋白的吸附量通過下列公式進(jìn)行計(jì)算。
牛免疫球蛋白的吸附量(mg/g)＝(用于過濾的源溶液的吸附量-濾液的吸附量)/用于過濾的源溶液的吸附量×0.005/膜重量(11)3重量％牛免疫球蛋白溶液的過濾試驗(yàn)將來自Life Technology，Ltd.的牛免疫球蛋白溶液用生理鹽水(Otsuka pharmaceutical Co.，Ltd.，日本藥典)稀釋到3重量％的濃度，然后用過濾膜(Asahi Kasei公司產(chǎn)品PLANOVA35N)預(yù)過濾，除去雜質(zhì)，之后，用作過濾的源溶液。用液相色譜儀(TOSOH公司產(chǎn)品，CCP&8020系列，Amersham Biosciences Company，Superdex by 200HR 10/30)測(cè)量過濾用源溶液中牛免疫球蛋白的分子量分布的結(jié)果，二聚體或更大的聚合物的比例不超過20重量％。對(duì)于過濾用源溶液進(jìn)行恒壓死端過濾，條件為，過濾壓力為0.3MPa，過濾溫度25℃，測(cè)量開始過濾后5分鐘內(nèi)和開始過濾后55-60分鐘內(nèi)的滲透速率(升/米2/小時(shí))。
(12)豬微小病毒的對(duì)數(shù)降低值作為過濾用的源溶液，在用微孔膜(Asahi Kasei公司產(chǎn)品PLANOVA35N)預(yù)過濾后，使用在Dulbecoo′s MEM培養(yǎng)基溶液(NihonBiopharmaceutical Research Institute產(chǎn)品)內(nèi)培養(yǎng)的ESK細(xì)胞(豬腎細(xì)胞)的培養(yǎng)液的上清液中補(bǔ)充5％牛胎盤血清，并用豬微小病毒感染。對(duì)過濾用源溶液進(jìn)行恒壓死端過濾，條件為，過濾壓力為0.3MPa，過濾溫度25℃。將濾液每5ml(5升/米2)分成11個(gè)部分作為試樣，為測(cè)量從開始過濾到已過濾55升/米2時(shí)，豬微小病毒的對(duì)數(shù)除去率，分別從每一部分取1ml作為試樣并混合。在將每種液體添加到ESK細(xì)胞中并培養(yǎng)10天之后，通過TCID50測(cè)量方法采用新鮮雞紅細(xì)胞(NipponBiotest Laboratories，Inc.)的凝集反應(yīng)測(cè)量在過濾用源溶液和濾液(混合的溶液及第一和最后部分)中的豬微小病毒的濃度。
實(shí)施例1將由49重量％的聚偏1，1二氟乙烯樹脂(SOLEF1012，SOLVAY公司產(chǎn)品，晶體熔點(diǎn)173℃)和51重量％鄰苯二甲酸二環(huán)己酯(OsakaOrganic Chemical Industry，Ltd.，工業(yè)級(jí)產(chǎn)品)組成的組合物進(jìn)行攪動(dòng)，并用Henschel混合器在70℃混合后，將混合物冷卻至粉末狀，之后，從進(jìn)料斗送入，并用雙軸擠出機(jī)(Laboplast mill MODEL 50C 150，Toyo Seiki Seisaku-Sho有限公司生產(chǎn))在210℃進(jìn)行熔體混合，使混合物均勻溶解。然后，將上述溶液從包括內(nèi)徑為0.8mm，外徑為1.1mm的環(huán)形孔的噴絲嘴中擠壓成中空纖維，出料速率為17m/min，同時(shí)在130℃以8ml/min的速率使鄰苯二甲酸二丁酯(Sanken Kakoh公司生產(chǎn))通過內(nèi)中空部分。擠出的溶液在熱控至40℃的水槽中冷卻固化，并且以60m/min的速率卷繞到旋轉(zhuǎn)器上。然后，用99％甲醇改性的乙醇(Imazu Chemical Co.，Ltd生產(chǎn)，工業(yè)級(jí)產(chǎn)品)抽提并除去鄰苯二甲酸二環(huán)己酯和鄰苯二甲酸二丁酯，附著的乙醇用水置換，然后用高壓蒸汽滅菌設(shè)備(HV-85，Hirayama Factory，Ltd生產(chǎn))在125℃加熱處理1小時(shí)，在浸漬在水中的狀態(tài)下。然后，用乙醇置換附著的水后，在爐中60℃溫度下干燥，制得中空纖維微孔膜。為防止從抽提到干燥步驟發(fā)生收縮，將膜固定為恒定尺寸并加工。
然后，對(duì)上述微孔膜采用接枝方法進(jìn)行親水化處理。將羥丙基丙烯酸酯(Tokyo Chemicals，Ltd.，生產(chǎn)，試劑級(jí)別)溶解在25體積％的3-丁醇溶液(Pure Science，Ltd，特別試劑級(jí)別)中，使前者可能為8體積％?；旌显?0℃溫度進(jìn)行，同時(shí)進(jìn)行氮鼓泡20分鐘，然后用作反應(yīng)液。首先，在氮?dú)庵杏酶杀?60℃冷卻微孔膜，同時(shí)用Co60作輻射源，用100kGy的γ-射線照射。使被照射的膜在13.4Pa或更低的減壓下放置15分鐘后，使之與上述反應(yīng)液接觸，并將膜在40℃放置1小時(shí)。然后，用乙醇漂洗膜，在60℃進(jìn)行真空干燥4小時(shí)，制得微孔膜。據(jù)證實(shí)，當(dāng)制得的膜與水接觸時(shí)，水會(huì)自發(fā)地滲透進(jìn)孔中。制得的膜的性能評(píng)價(jià)結(jié)果列于表1中。
實(shí)施例2按照實(shí)施例1制備中空纖維微孔膜，不同的是由39重量％聚偏1，1二氟乙烯樹脂和61重量％鄰苯二甲酸二環(huán)己酯組成的組合物從包括內(nèi)徑為0.8mm和外徑1.2為mm的環(huán)形孔的噴絲嘴中擠出。
然后，對(duì)上述微孔膜按照實(shí)施例1進(jìn)行親水化處理。制得的膜的性能評(píng)價(jià)結(jié)果列于表1中。
實(shí)施例3按照實(shí)施例2制備中空纖維微孔膜，不同的是將由46重量％聚偏1，1二氟乙烯樹脂和54重量％鄰苯二甲酸二環(huán)己酯組成的組合物均勻溶解，使溶液從包括內(nèi)徑為0.8mm，外徑為1.2mm的環(huán)形孔的噴絲嘴中擠出成中空纖維狀，出料速率為5.5m/min，同時(shí)以7ml/min的速率使二苯基甲苯基磷酸酯(Daihachi Chemical Industry Co.，Ltd生產(chǎn)，工業(yè)級(jí)產(chǎn)品)通過內(nèi)中空部分。
然后，上述微孔膜按照實(shí)施例1進(jìn)行親水化處理。制得的膜的性能評(píng)價(jià)結(jié)果列于表1中。
實(shí)施例4對(duì)實(shí)施例1中制得的膜進(jìn)行親水化處理。不同在于將7.52體積％的羥丙基丙烯酸酯，0.15體積％(相對(duì)于羥丙基丙烯酸酯1mol％)的聚乙二醇二丙烯酸酯(Aldrich公司生產(chǎn)，平均分子量258)和0.33體積％(相對(duì)于羥丙基丙烯酸酯1mol％)的聚乙二醇二丙烯酸酯(Aldrich公司生產(chǎn)，平均分子量575)溶解在25體積％的3-丁醇溶液中，并且用作反應(yīng)液。制得的膜的性能評(píng)價(jià)結(jié)果列于表1中。
實(shí)施例5對(duì)實(shí)施例1中制得的膜進(jìn)行親水化處理。不同在于將4-羥丁基丙烯酸酯(Tokyo Chemical Industry)溶解在25體積％的3-丁醇溶液中，使前者可能為8體積％，并且用作反應(yīng)液。制得的膜的性能評(píng)價(jià)結(jié)果列于表2中。
實(shí)施例6按照實(shí)施例1制備中空纖維微孔膜，不同的是將由48重量％聚偏1，1二氟乙烯樹脂和52重量％對(duì)苯二甲酸二環(huán)己酯組成的組合物均勻溶解，使溶液從包括內(nèi)徑為0.8mm和外徑為1.05mm的環(huán)形孔的噴絲嘴中擠出成中空纖維狀，出料速率為20m/min，同時(shí)以10ml/min的速率使鄰苯二甲酸二丁酯通過內(nèi)中空部分。然后，使上述微孔膜按照實(shí)施例1進(jìn)行親水化處理。制得的膜的性能評(píng)價(jià)結(jié)果列于表2中。
實(shí)施例7按照實(shí)施例1制備中空纖維微孔膜，不同的是使用由50重量％聚偏1，1二氟乙烯樹脂和50重量％鄰苯二甲酸二環(huán)己酯組成的組合物。
然后，上述微孔膜按照實(shí)施例1進(jìn)行親水化處理。制得的膜的性能評(píng)價(jià)結(jié)果列于表2中。
比較實(shí)施例1對(duì)實(shí)施例1中制得的膜進(jìn)行親水化處理，不同在于將1.23體積％的羥丙基丙烯酸酯，0.61體積％(相對(duì)于羥丙基丙烯酸酯25mol％)的聚乙二醇二丙烯酸酯(Aldrich公司生產(chǎn)，平均分子量258)和1.36體積％(相對(duì)于羥丙基丙烯酸酯25mol％)的聚乙二醇二丙烯酸酯(Aldrich公司生產(chǎn)，平均分子量575)溶解在25體積％的3-丁醇溶液中，并且用作反應(yīng)液。制得的膜的性能評(píng)價(jià)結(jié)果列于表3中。結(jié)果表明，3％牛免疫球蛋白溶液的過濾速率隨著時(shí)間的延長下降非常顯著。據(jù)認(rèn)為，這是由于采用包含大量交聯(lián)劑的反應(yīng)液進(jìn)行親水處理，盡管膜上存在足夠的粗糙結(jié)構(gòu)層，但是由于球蛋白的吸附使過濾速率下降。
比較實(shí)施例2按照實(shí)施例1制備中空纖維微孔膜，與實(shí)施例1不同的是將由聚偏1，1二氟乙烯樹脂和鄰苯二甲酸二環(huán)己酯組成的組合物均勻溶解，溶液從包括內(nèi)徑為0.8mm和外徑1.2mm的環(huán)形孔的噴絲嘴中擠出成中空纖維狀，出料速率為5.5m/min，同時(shí)以7ml/min的速率使鄰苯二甲酸二庚酯通過內(nèi)中空部分。
然后，將上述微孔膜進(jìn)行親水處理，按照實(shí)施例1進(jìn)行親水化處理，不同在于將羥丙基丙烯酸酯和聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(Aldrich公司生產(chǎn)，平均分子量550)溶解在25體積％的3-丁醇溶液中，使丙烯酸酯和二甲基丙烯酸酯分別達(dá)到1.1體積％和0.6體積％。據(jù)證實(shí)，當(dāng)制得的膜與水接觸時(shí)，水會(huì)自發(fā)地滲透到孔中。制得的膜的性能評(píng)價(jià)結(jié)果列于表3中。結(jié)果表明，3％牛免疫球蛋白的滲透力非常低。
實(shí)施例8實(shí)施例1制得的親水微孔膜的除去豬微小病毒的能力的評(píng)價(jià)結(jié)果和優(yōu)良特性列于表4中。
實(shí)施例9實(shí)施例4制得的親水微孔膜的除去豬微小病毒的能力的評(píng)價(jià)結(jié)果和優(yōu)良特性列于表4中。
實(shí)施例10實(shí)施例5制得的親水微孔膜的除去豬微小病毒的能力的評(píng)價(jià)結(jié)果和優(yōu)良特性列于表4中。
實(shí)施例11實(shí)施例6制得的親水微孔膜的除去豬微小病毒的能力的評(píng)價(jià)結(jié)果和優(yōu)良特性列于表4中。
實(shí)施例12實(shí)施例7制得的親水微孔膜的除去豬微小病毒的能力的評(píng)價(jià)結(jié)果和優(yōu)良特性列于表4中。
按照本發(fā)明的親水微孔膜，在具有混入病毒危險(xiǎn)性的醫(yī)藥品或其原料生物活性物質(zhì)的溶液的過濾過程中，可以以實(shí)用的水平，提供一種既具有除病毒性能，又對(duì)生物活性物質(zhì)具有滲透力的分離膜，從而獲得更安全的制劑。
表1

表2

表3

表4

權(quán)利要求
1.一種包含熱塑性樹脂的親水微孔膜，該親水微孔膜經(jīng)過親水化處理且最大孔徑為10-100nm，其中，當(dāng)具有80重量％或以上單體比率的3重量％牛免疫球蛋白在0.3MPa的恒壓進(jìn)行過濾時(shí)，從開始過濾計(jì)，5分鐘內(nèi)的平均滲透率(升/m2/h)(簡稱為球蛋白滲透率A)滿足下列公式(1)；從開始過濾55分鐘后計(jì)，5分鐘內(nèi)的平均滲透率(升/m2/h)(簡稱為球蛋白滲透率B)滿足下列公式(2)球蛋白滲透率A＞0.0015×最大孔徑(nm)2.75(1)球蛋白滲透率B/球蛋白滲透率A＞0.2 (2)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述親水微孔膜，水的后退接觸角為0-20°。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述親水微孔膜，從開始過濾到已滲透55升/米2時(shí)，豬微小病毒的對(duì)數(shù)除降低值為3或以上。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述親水微孔膜，在從開始過濾到已滲透5升/米2時(shí)豬微小病毒的對(duì)數(shù)降低值，以及在滲透50升/米2之后又滲透5升/米2時(shí)豬微小病毒的對(duì)數(shù)降低值，皆為3或以上。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述親水微孔膜，當(dāng)具有80重量％或以上單體比率的3重量％的牛免疫球蛋白在0.3MPa的恒壓進(jìn)行過濾時(shí)，在開始過濾后3小時(shí)內(nèi)累積的滲透量為50升/米2或以上。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述親水微孔膜，所述包含熱塑性樹脂的微孔膜是具有高開孔率的粗糙結(jié)構(gòu)層和低開孔率的精細(xì)結(jié)構(gòu)層的微孔膜，所述粗糙結(jié)構(gòu)層存在于膜表面的至少一側(cè)上且厚度為2μm或以上，所述精細(xì)結(jié)構(gòu)層的厚度為整個(gè)膜厚度的50％或以上，所述粗糙結(jié)構(gòu)層和精細(xì)結(jié)構(gòu)層是以一片狀形成的。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述親水微孔膜，所述粗糙結(jié)構(gòu)層的厚度為3μm或以上。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述親水微孔膜，所述粗糙結(jié)構(gòu)層的厚度為5μm或以上。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述親水微孔膜，所述熱塑性樹脂為聚偏1，1-二氟乙烯。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述親水微孔膜，所述親水化處理為具有一個(gè)乙烯基的親水性乙烯基單體在親水微孔膜的孔表面進(jìn)行的接枝聚合反應(yīng)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述親水微孔膜，所述親水性乙烯基單體包含羥基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)所述親水微孔膜，當(dāng)在0.3MPa的恒壓下進(jìn)行死端過濾時(shí)，每1克膜的吸附量為3毫克或以下，其中死端過濾采用0.01重量％的牛免疫球蛋白溶液和從開始過濾起收集到50升/米2的濾液。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)所述親水微孔膜，用于從含有生物活性物質(zhì)的液體中除去病毒。
14.一種親水微孔膜，其特征在于在從開始過濾到已滲透5升/米2時(shí)豬微小病毒的對(duì)數(shù)降低值，以及在滲透50升/米2之后又滲透5升/米2時(shí)豬微小病毒的對(duì)數(shù)降低值，皆為3或以上；具有80重量％或以上單體比率的3重量％牛免疫球蛋白在0.3MPa的恒壓進(jìn)行過濾時(shí)，從開始過濾計(jì)，5分鐘內(nèi)的平均滲透率(升/m2/h)(簡稱為球蛋白滲透率A)滿足下列公式(1)；從開始過濾55分鐘后計(jì)，5分鐘內(nèi)的平均滲透率(升/m2/h)(簡稱為球蛋白滲透率B)滿足下列公式(2)球蛋白滲透率A＞0.0015×最大孔徑(nm)2.75(1)球蛋白滲透率B/球蛋白滲透率A＞0.2 (2)。
全文摘要
一種包括熱塑性樹脂的親水微孔膜，該親水微孔膜經(jīng)過親水化處理且最大孔徑為10－100nm，其中，當(dāng)含有具有80重量％或以上單體比率的3重量％牛免疫球蛋白在0.3MPa的恒壓進(jìn)行過濾時(shí)，從開始過濾計(jì)，5分鐘內(nèi)的平均滲透率(升/m球蛋白滲透率A＞0.0015×最大孔徑(nm)球蛋白滲透率B/球蛋白滲透率A＞0.2 (2)。
文檔編號(hào)B01D61/04GK1705505SQ20038010162
公開日2005年12月7日 申請(qǐng)日期2003年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月18日
發(fā)明者小熊一郎, 名古屋藤治 申請(qǐng)人:旭化成制藥株式會(huì)社