專利名稱：胃腸道遞送系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于將營(yíng)養(yǎng)劑和藥劑遞送到胃腸道且特別是結(jié)腸的微囊包封的制劑。該組合物可用于加工食品中營(yíng)養(yǎng)素或營(yíng)養(yǎng)藥物(nutraceutical)的保護(hù)和遞送。
背景技術(shù)：
微囊包封包括將固體、液體或氣體的小顆粒包裹在第二種材料中形成微囊。在制藥工業(yè)中，它已經(jīng)用于將藥物定向遞送到機(jī)體中。這逐漸被認(rèn)為是提供新的食品加工方案的技術(shù)。使用微囊包封，可避免食品或其環(huán)境中所加入的營(yíng)養(yǎng)藥物與其它組分之間可能出現(xiàn)的不利相互作用且可操縱所加入組分的釋放位點(diǎn)。微囊包封技術(shù)的適當(dāng)應(yīng)用可使食品的營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化而不會(huì)影響食品的味道、香氣或性質(zhì)。它可為敏感的食品成分提供保護(hù)并提高強(qiáng)化食品的儲(chǔ)存期限和穩(wěn)定性(Brazel，C.S.(1999)微囊包封為食品工業(yè)提供解決方案Cereal Foods World44(6)388-393；Augustin，M.A.，Sanguansri，L.，Margetts，C.和Young.B.(2001)食品成份的微囊包封，F(xiàn)ood Australia 53220-223)。
微囊包封可用于食品和保健業(yè)，因?yàn)樗且环N可遞送膳食生物活性劑并為研制可成功銷售的功能性食品的重要技術(shù)。為了應(yīng)對(duì)該挑戰(zhàn)，需要適應(yīng)食品加工環(huán)境中食品級(jí)微囊的性質(zhì)，以便在食品制造過(guò)程中保護(hù)重要的敏感組分，且微囊還可滿足胃腸道內(nèi)位點(diǎn)特異性遞送的需要。
結(jié)腸的直接營(yíng)養(yǎng)藥物和治療是結(jié)腸疾病治療的關(guān)鍵(Rubinstein，A.，Tirosh，B.，Baluom，M.，Nassar，T.，David，A.，Radai，R.，Gliko-Kabir，I.和Friedman，M.(1997).肽類藥物遞送至結(jié)腸的合理設(shè)計(jì)以及多聚物載體作為有效工具的可能，J.Controlled Release46，59-73)。已經(jīng)通過(guò)形成在結(jié)腸中酶裂解的前體-藥物和具有pH敏感且壓力依賴性釋放的多包衣而靶向結(jié)腸。通常腸丙烯酸聚合物用于保護(hù)結(jié)腸-遞送制劑中的芯料。生物聚合物，特別是多糖，可用于使芯料靶向結(jié)腸，通過(guò)結(jié)腸中的微生物菌叢引發(fā)芯料的釋放。已經(jīng)檢驗(yàn)過(guò)多糖如脫乙酰殼多糖、果膠、阿拉伯木聚糖(arabinoxylan)、阿拉伯半乳聚糖、木聚糖、纖維素葡聚糖、瓜爾膠、直鏈淀粉、阿蘭粉和這些的混合物并顯示作為結(jié)腸-遞送系統(tǒng)的可能性(Rubinstein，A.(2000)天然多糖作為藥物到人結(jié)腸的靶工具，Drug DevelopmentResearch 50，435-439；Sinha，V.R.和Kumaria，R.(2001)結(jié)腸特異性藥物遞送中的多糖，Int.J.Pharmceutics 224，19-38；Vandaamme，Th.F.，Lenourry，A.，Charrueau，C.和Chaumeil，J.-C.(2002)多糖在將藥物靶向結(jié)腸中的應(yīng)用，Carbohydrate Polymers 48，219-231；Sinha，V.R.和Kumaria.R.(2003)微生物引發(fā)的藥物向結(jié)腸遞送，Eur.J.Pharmaceutical Sciences 18，3-18)。
已經(jīng)進(jìn)行過(guò)許多嘗試來(lái)使用生物聚合物進(jìn)行結(jié)腸遞送和治療結(jié)腸疾病。美國(guó)專利US 5,952,314公開(kāi)了一種腸產(chǎn)品，包含混合了脂肪酸{EPA(C20:5)和DHA(C22:6))的油及很難消化的碳水化合物源，其在結(jié)腸中代謝為短鏈脂肪酸。它具有提高營(yíng)養(yǎng)狀況并治療潰瘍性結(jié)腸炎的用途。
US 5108758公開(kāi)了一種用于將藥物遞送到結(jié)腸的玻璃狀直鏈淀粉基質(zhì)。
US 5840860涉及經(jīng)由改性淀粉將短鏈脂肪酸(SCFA)遞送到結(jié)腸。
日本專利JP10324642公開(kāi)了一種遞送生物活性劑(例如肽)的結(jié)腸遞送系統(tǒng)，包含脫乙酰殼多糖的內(nèi)層和胃抗性材料(如小麥的麥醇溶蛋白或玉米醇溶蛋白)的外層。
US 5866619公開(kāi)了一種藥物如蛋白和肽的結(jié)腸遞送系統(tǒng)，包括含糖的聚合物。
US 6368629公開(kāi)了一種用有機(jī)酸-溶性聚合物和用于結(jié)腸遞送的糖包衣的藥物。
US 544054公開(kāi)了一種用組合物治療結(jié)腸炎的方法，該組合物含有油混合物(DHA/EPA)和很難消化的碳水化合物源(CHO)，其代謝為短鏈脂肪酸。
US 5952314涉及一種治療結(jié)腸炎的腸營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品，其包括含EPA/DHA的油和很難消化的碳水化合物源，其代謝為短鏈脂肪酸。
US 6531152描述了一種藥物遞送系統(tǒng)，它含有水溶性芯料(果膠鈣(Ca pectinate)或其它水-不溶性聚合物)和外包衣，其破裂(例如，疏水聚合物-Eudragrit)遞送腸-給藥的藥物到胃腸道的特定位置。
有建議使用蛋白和多糖的組合用于形成包衣系統(tǒng)。
US 6234464公開(kāi)了一種系統(tǒng)，其中以膠囊形式提供油/多聚不飽和脂肪酸(PUFA)/脂肪酸，該膠囊由兩層組成，其中內(nèi)層由明膠、酪蛋白或藻酸鹽構(gòu)成，外層由明膠、阿拉伯膠、脫乙酰殼多糖構(gòu)成，從而提供一種在沸水中穩(wěn)定的產(chǎn)物。
US 6403130公開(kāi)了一種包衣組合物，它包括含酪蛋白和高甲氧基果膠的聚合物(通過(guò)果膠的酯基團(tuán)R′COOCH3與蛋白的游離氨基R″NH2反應(yīng)形成的酰胺)。
WO 01/74175公開(kāi)了將對(duì)氧敏感的材料如多不飽和油包封在處理過(guò)的蛋白碳水化合物膜中形成美拉德反應(yīng)產(chǎn)物。
本發(fā)明的目的是提供一種胃腸遞送系統(tǒng)，其可用于儲(chǔ)存不穩(wěn)定的成分并在腸內(nèi)遞送過(guò)程中提供保護(hù)。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明提供用于儲(chǔ)存不穩(wěn)定的治療和營(yíng)養(yǎng)劑的微囊包封材料，其在胃腸道中的預(yù)定位置釋放治療和營(yíng)養(yǎng)劑，其中微囊包封材料是通過(guò)將食品級(jí)處理的碳水化合物與水溶性食品級(jí)蛋白結(jié)合形成的。
該治療和營(yíng)養(yǎng)劑形成油相，用水分散或溶解的包封劑將其乳化，從而包封該治療和營(yíng)養(yǎng)劑。這些藥劑可以是油或油溶性的或油分散性的，在后者情況下，其可包括水溶性成分。
可被包封的藥劑包括脂類(油，包括對(duì)氧敏感的油、脂肪酸、甘油三酯)和油溶性及油分散性成分(包括藥物、益生菌、和生物活性劑)。還可包封包括在油相和水相之間分配的那些水分散性組分。當(dāng)使用水分散性治療和營(yíng)養(yǎng)劑時(shí)，可不用油相包封它們，但它們可分散于包封膜中。該乳液可用作食品成分或治療劑，但優(yōu)選將該乳液干燥形成粉末。
現(xiàn)有技術(shù)的包封系統(tǒng)沒(méi)有考慮使用蛋白與其它生物聚合物的組合來(lái)形成膠囊，以將敏感芯料定向遞送到結(jié)腸。
本發(fā)明的遞送系統(tǒng)能夠使藥物和食品制造商提供各種便利形式的營(yíng)養(yǎng)和生理學(xué)功能性食品成分和生物活性的化合物，且使用所有天然成分，其還能夠?qū)⑦@些產(chǎn)品遞送到結(jié)腸。
用于本發(fā)明結(jié)腸遞送的某些包封劑具有成為用于包封對(duì)氧敏感成分的有效基質(zhì)的附加益處。
所用某些包封劑的膜-形成和抗-氧化性質(zhì)協(xié)同發(fā)揮作用，從而保護(hù)敏感成分如多不飽和脂肪酸在儲(chǔ)存過(guò)程中不被氧化，還可在食品加工過(guò)程中，在暴露于高溫、高壓和潮濕條件下的過(guò)程中保護(hù)它們。此外，本發(fā)明使用很容易得到的蛋白和碳水化合物。在制備包封制劑時(shí)沒(méi)有使用溶劑，這是因?yàn)樵摲椒槿炕谒南到y(tǒng)。該方法可被很容易引入或修改以適應(yīng)絕大多數(shù)帶有干燥操作的制造食品和藥物的工廠。
所用蛋白可包括任何膜形成水溶性蛋白或水解蛋白且包括乳蛋白如酪蛋白及其衍生物或乳清蛋白。該碳水化合物組分可以是含還原糖基的那些、低聚糖和淀粉(未加工的、改性的、抗性的、乙?；摹⒈；?proprionylated)和丁基化的淀粉)。
蛋白和碳水化合物可在水溶液中反應(yīng)，得到偶聯(lián)物。該反應(yīng)可在蛋白中氨基酸的游離氨基與碳水化合物中的還原糖基之間發(fā)生。這種類型的反應(yīng)通常被稱作美拉德反應(yīng)，通常在食品的非-酶促褐變中發(fā)生。該反應(yīng)在食品的加熱過(guò)程中發(fā)生且先前已經(jīng)顯示出對(duì)操縱用于保護(hù)對(duì)氧敏感組分的所需包封性質(zhì)有益。如，保護(hù)含有對(duì)氧敏感的油的微囊包封制劑不被氧化，這是因?yàn)榘饣|(zhì)中的美拉德反應(yīng)產(chǎn)物[MRP]是良好的膜-形成劑且顯示抗-氧活性，如WO 01/74175所述。
還可使用常規(guī)和新興的加工技術(shù)將制劑中所用淀粉預(yù)-處理，從而修飾淀粉的性質(zhì)，在制備遞送系統(tǒng)的過(guò)程中提供改進(jìn)的加工性質(zhì)。選擇進(jìn)行預(yù)處理，從而分解長(zhǎng)鏈淀粉分子，這樣一來(lái)，它們就可形成更穩(wěn)定的乳液且還可提供大量末端糖還原基，用于與包封劑的蛋白組分進(jìn)行美拉德反應(yīng)。
結(jié)腸遞送系統(tǒng)可用于各種生物活性劑(例如，油)、藥物和治療劑，它們?cè)谏衔改c道中不穩(wěn)定。利用包封材料為包封組分提供的保護(hù)能夠?qū)崿F(xiàn)在結(jié)腸中定向釋放，而釋放是在包封劑降解之后完成的(例如，通過(guò)結(jié)腸中微生物酶的作用)。將生物活性劑、藥物和治療組分遞送到結(jié)腸是治療和預(yù)防結(jié)腸疾病，如結(jié)腸直腸癌、潰瘍性結(jié)腸炎和炎性腸病所需的。
在某些情況下，制劑中所用的包封劑，如選擇的多糖，還可發(fā)揮腸壁粘附劑或益生素的作用，促進(jìn)有益菌的生長(zhǎng)，且可提供附加的優(yōu)點(diǎn)。例如，含抗性淀粉的遞送系統(tǒng)對(duì)結(jié)腸的健康具有潛在益處。
發(fā)明詳述下面將描述多種制劑，一些為本發(fā)明的制劑，一些用于比較的目的，以表明一些制劑適于遞送到結(jié)腸，而另外一些可能更適于在小腸中釋放。這些制劑證實(shí)芯料受到保護(hù)，從而不在胃和小腸環(huán)境中消化。
附圖的

圖1-9以圖形的方式說(shuō)明下面實(shí)施例1-19所示的本發(fā)明制劑的溶劑可提取的脂肪含量和其它性質(zhì)。
將活性組分微囊包封的方法包括下列制造步驟(a)選擇生物活性的芯料(例如，油、油溶性或油分散性物質(zhì)、生物活性劑、治療劑、藥物)(b)將蛋白和碳水化合物(或已經(jīng)通過(guò)常規(guī)方法，如加熱或擠壓或使用新興的加工技術(shù)，如高壓處理、微流化或超聲處理而已被預(yù)處理的淀粉)分散于水相中及混合物的處理。如果需要，可將蛋白-碳水化合物混合物進(jìn)一步加熱處理，從而誘導(dǎo)偶聯(lián)物(例如，美拉德反應(yīng)產(chǎn)物)的形成(c)將芯料與包封劑(即，蛋白-碳水化合物的混合物)混合并勻化該混合物得到乳液，其中芯料被包封劑包裹(d)任選地，將乳液噴霧干燥，得到粉末狀制劑，其中芯料被包封基質(zhì)包裹。
乳液制劑在絕大多數(shù)這些實(shí)施例中，使用金槍魚油作為精選的油，這是因?yàn)樗休^高含量的長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸且在消費(fèi)前需防氧化。此外，由于它們預(yù)防結(jié)腸直腸癌和促進(jìn)腸健康的可能性，需要將這些遞送到結(jié)腸(Karmeli，R A.(1996)n-3脂肪酸在癌癥治療中的歷史展望和可能用途，Cachia.Nutrition，Vol 12(1)S2-S4；Dommels YEM，Alink，G M，van Bladeren，P J，van Ommen，B(2002)飲食性n-6和n-3多不飽和脂肪酸和結(jié)腸直腸癌發(fā)生來(lái)自培養(yǎng)的結(jié)腸細(xì)胞、動(dòng)物模型和人類研究的結(jié)果，Environmental Toxicology and Pharmacology，Vol 12(4)，233-244.)。還包括三丁酸甘油酯和黃體素作為實(shí)施例。使用該技術(shù)包封益生菌先前已經(jīng)在WO 01/74175中公開(kāi)(即，水分散性組分的實(shí)施例)。
使用不同比例的蛋白和/或碳水化合物(未加工或預(yù)-處理的)和油混合物制備各種制劑。將制劑配制成終粉末中含25-50％脂肪。
這些實(shí)施例中所用的蛋白是酪蛋白酸鈉、乳清蛋白分離物和水解乳蛋白。單獨(dú)或結(jié)合使用的碳水化合物是葡萄糖、低聚糖、干葡萄糖糖漿、改性淀粉、抗性淀粉和天然淀粉。在某些制劑中，將多糖，包括高-甲氧基果膠、藻酸鹽、角叉菜膠、瓜爾膠加入到蛋白-碳水化合物中。
微囊的制造材料實(shí)施例所用的芯料材料包括金槍魚油、三丁酸甘油酯和溶于大豆油中的15％(w/w)黃體素(主要為二棕櫚酸和二豆蔻酸黃體素酯)。
實(shí)施例中用作包封劑的蛋白包括酪蛋白酸鈉(NaCas)、乳清蛋白分離物(WPI)、水解酪蛋白(HCP)和水解乳清蛋白(HWP)。
實(shí)施例中所用碳水化合物包括葡萄糖一水合物(Glu)、蠟狀玉蜀黍、玉蜀黍淀粉、干葡萄糖糖漿(DGs)、小麥淀粉、低聚果糖(oligo)、木薯淀粉糊精(K4484)、改性淀粉(Capsul)、改性淀粉(Hi-Cap 100)、Hi-Maize、Hylon VII、Novelose 260和Novelose 330、馬鈴薯淀粉、藻酸鈉、κ角叉菜膠、高甲氧基果膠(HMP)和瓜爾膠。
蛋白-碳水化合物包封劑的制備在某些情況下，將蛋白和碳水化合物的未反應(yīng)混合物(稱作NonMRP制劑，因?yàn)檫@些沒(méi)有被加熱誘導(dǎo)美拉德反應(yīng)產(chǎn)物的形成)用作包封基質(zhì)。制備反應(yīng)的蛋白-碳水化合物包封劑(稱作MRP制劑，因?yàn)檫@些被加熱誘導(dǎo)美拉德反應(yīng)產(chǎn)物的形成)時(shí)，將蛋白溶于60℃的水中，使用高剪切混合器，然后加入糖、淀粉或選擇的碳水化合物。還可加入多糖，在加入到蛋白-糖混合物中前，首先使多糖在90℃的水中水合。調(diào)節(jié)蛋白-糖/淀粉/樹(shù)膠混合物的pH至7.5。然后將混合物填充到3升容器中，密封并在曲頸瓶中加熱至98℃，保持30分鐘，然后冷卻至室溫。在下面實(shí)施例中給出微囊制劑以及用于制造微囊的方法。
蛋白-淀粉包封劑的制備將蛋白溶于60℃水中，制備15％總固體(TS)溶液，其中使用高剪切混合器。準(zhǔn)備淀粉(未加工的或加熱的，加熱且微流化的，擠壓的，高壓處理的和超聲處理的)并單獨(dú)加工，在70℃水中制備10％TS溶液或分散液(見(jiàn)下面詳細(xì)描述的進(jìn)行微囊包封的淀粉的制備)。將15％TS蛋白溶液與10％TS淀粉混合，得到具有1∶1蛋白∶淀粉比的12％TS混合物。需要MRP時(shí)，將混合物填充到3升容器中，密封并在曲頸瓶中加熱至98℃，保持30分鐘，然后冷卻至60℃。
進(jìn)行微囊包封的淀粉的制備粗的或未加工的60℃下，將10％TS淀粉分散液(沒(méi)有預(yù)-處理)與15％TS蛋白溶液混合。
加熱處理在73×82mm容器中，121℃下加熱20％TS的各淀粉分散液(除馬鈴薯淀粉，其使用10％TS分散液是由于20％TS的高粘度)60分鐘。一經(jīng)加熱處理，加入70℃去離子水，在高剪切混合器中稀釋樣品至10％TS。60℃下，將該加熱處理的淀粉與15％TS蛋白溶液混合。然后用該混合物用于生物活性劑的微囊包封。
加熱處理和微流化處理在73×82mm容器中，121℃下加熱20％TS各淀粉分散液(除馬鈴薯淀粉，其使用10％TS分散液是由于20％TS的高粘度)60分鐘。一經(jīng)加熱處理，加入70℃去離子水，在高剪切混合器中稀釋樣品至10％TS，并通過(guò)小規(guī)模M-210B EH微流化器(MFIC，Newton MA，USA)在60℃下處理。使用425μm Q50Z輔助處理模塊和200μm E230Z交互作用室的組合以800bars操作3遍(用于分散和細(xì)胞分解)。60℃下，將微流化(MF)淀粉與15％TS蛋白溶液混合進(jìn)行微囊包封。
加熱處理和超-高壓處理在73×82mm容器中，121℃下加熱20％TS淀粉分散液60分鐘。一經(jīng)加熱處理，加入70℃去離子水，在高剪切混合器中稀釋樣品至10％TS，并使用HPP-QFP 35L裝置，通過(guò)超-高壓處理，6,000bars處理15分鐘。60℃下，將超-高壓處理的(HPP)淀粉與15％TS的蛋白溶液混合進(jìn)行微囊包封。
加熱處理和超聲處理在73×82mm容器中，121℃下加熱20％TS淀粉分散液60分鐘。一經(jīng)加熱處理，加入70℃去離子水，在高剪切混合器中稀釋樣品至10％，并使用20KHz裝置，以50ml/分鐘@380瓦超聲處理。60℃下，將超聲處理的(US)淀粉與15％TS蛋白溶液混合進(jìn)行微囊包封。
擠壓使用螺旋直徑40mm，長(zhǎng)度與直徑比為25∶1，低剪切螺旋構(gòu)型的雙-螺旋擠壓機(jī)(MPF 40型，APV Baker，Peterborough PE3-6TA，England)處理抗性淀粉。試驗(yàn)過(guò)程中使用4mm模。以15kg h-1將原料填充到端口1中，使用重量分析給料器(Ktron Soder AG CH-5702，Niederlenz)進(jìn)行抗性淀粉處理，并用量泵(Brook Crompton，Huddersfield，England)將水注入到端口2中。注入20-40％桶水分，且隨著螺旋速度從150增加至250rpm，模溫度從140℃-178℃之間變化。將擠壓的抗性淀粉研磨成0.2mm粒徑的粉末。60℃下，將10％TS的擠壓淀粉分散液與15％TS蛋白溶液混合進(jìn)行微囊包封。
水包油乳液的制備將蛋白-碳水化合物混合物和金槍魚油分別預(yù)-熱至60℃。使用Silverson高剪切混合器將生物活性芯料加入到蛋白-碳水化合物混合物中。然后使用Rannie勻化機(jī)在兩個(gè)階段以350和100bar壓力勻化該混合物。
乳液的噴霧干燥使用Niro生產(chǎn)微型噴霧干燥器，在50-60℃給料溫度、180℃進(jìn)口溫度和80℃出口溫度下將勻化乳液噴霧干燥。從主室收集粉末并包裝。
金槍魚油粉末中溶劑可提取脂肪的評(píng)估溶劑可提取的評(píng)估是以Pisecky方法為基礎(chǔ)的(Handbook of MilkPowder Manufacture，1997)，只是使用石油醚代替四氯化碳。將50ml石油醚(b.p.40-60℃)加入到10g粉末中。在塞好的燒瓶中攪拌該混合物15分鐘。將混合物過(guò)濾，并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在60℃下蒸發(fā)溶劑。然后在烘箱中105℃干燥剩余的脂肪殘?jiān)?小時(shí)。
微囊的體外試驗(yàn)微囊在胃和小腸中的穩(wěn)定性是通過(guò)評(píng)價(jià)微囊的油-釋放性質(zhì)而評(píng)估的(a)37℃下在模擬胃液(SGF)(pH 1.2)中培養(yǎng)2小時(shí)，并在搖動(dòng)器水浴恒溫箱中以100rpm搖動(dòng)和(b)在SGF中培養(yǎng)(37℃下2小時(shí)，并在搖動(dòng)器水浴恒溫箱中以100rpm搖動(dòng))，接著與模擬腸液(SIF)(pH6.8)(37℃3小時(shí)和100rpm)接觸。按照US Pharmacopeia(USPharmacopeia 2000 & National Formulatory(USP 24 NF 19)，Rockville，MD)給出的方法制備SGF和SIF。
評(píng)價(jià)體外從微囊釋放的油
測(cè)量源于所培養(yǎng)樣品的溶劑可提取的脂肪。將樣品轉(zhuǎn)移到250ml塞好的分液漏斗中，并用石油醚提取(75ml外加2×25ml)。每次提取后，通過(guò)相分離濾紙過(guò)濾樣品，得到溶劑相。除去溶劑，回收釋放的油。
評(píng)價(jià)體外釋放的黃體素用上面所列的SGF(pH 1.2)和SIF(pH6.8)順序培養(yǎng)含黃體素(1.0g)的微囊。為了評(píng)估釋放的黃體素，測(cè)量源于所培養(yǎng)樣品的溶劑可提取的黃體素。提取在離心試管中進(jìn)行。用石油醚(15ml外加2×10ml)提取樣品。在每次提取之后將樣品離心(2000rpm，10分鐘)并除去頂部的溶劑層。在用石油醚稀釋前，通過(guò)相分離濾紙過(guò)濾結(jié)合的溶劑提取物。在444nm測(cè)量稀釋提取物的吸光度并測(cè)定所提取黃體素的濃度。
評(píng)價(jià)體外釋放的三丁酸甘油酯如上所列，用SGF(pH 1.2)和SIF(pH 6.8)順序培養(yǎng)含三丁酸甘油酯(1.0g)的微囊。評(píng)價(jià)釋放的三丁酸甘油酯時(shí)，直接使用僅與SGF接觸的樣品并將順序與SGF和SIF接觸的樣品調(diào)節(jié)至pH2。向該混合物中加入2.5g NaCl和15ml二氯甲烷，并在5℃下以2500rpm離心該混合物10分鐘。除去水層并保留，同時(shí)將二氯甲烷層傾倒在錐形燒瓶中，且不攪動(dòng)浮在二氯甲烷層頂部的凝膠狀沉淀。用另外15ml二氯甲烷提取具有凝膠狀沉淀的水層。過(guò)濾(0.45μm PTFE注射濾器)之前，在無(wú)水Na2SO4上干燥二氯甲烷提取物。在氮?dú)庀?，在溫?zé)崴≈谐ザ燃淄?。將提取的物質(zhì)溶于10ml己烷/異-丙醇(99∶1，v/V)中并在冰箱中儲(chǔ)存該溶液。通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)相HPLC分析提取物中三丁酸甘油酯和丁酸的含量[柱PVA-Sil guard和分析(250mm×4.6mm I.D.)柱；UV檢測(cè)器(210nm)]。
微囊的體內(nèi)試驗(yàn)將約10周大的雄性Sprague-Dawley大鼠用于體內(nèi)研究。在給藥前，使大鼠禁食固體食物24小時(shí)，但可自由飲用含2.5％葡萄糖、0.5％NaCl和0.005％KCl(所有均為w/v)的水。
放射性標(biāo)記的金槍魚油的制備將0.5ml或25μCi放射性標(biāo)記的示蹤劑[1-14C]18:3([14C]亞麻精，50-60mCi/mmol；50μCi/mL)加入到4.56g金槍魚油中。制備兩批具有放射性標(biāo)記的亞麻精的金槍魚油樣品，一批用于包封油處理(見(jiàn)制劑和制造的實(shí)施例19)，一批沒(méi)有(未包封)油處理。
大鼠處理在治療當(dāng)天，使用不銹鋼管飼針給大鼠胃內(nèi)喂飼與放射性標(biāo)記的示蹤劑混合的0.3ml魚油[14C]18:3(0.27g金槍魚油+0.03ml示蹤劑[14C]18:3)用于對(duì)照處理或2ml乳液(0.09g金槍魚油+0.01ml示蹤劑[14C]18:3)用于微囊包封處理。
組織采樣在處理后4、9和14小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)，將大鼠麻醉并通過(guò)賁門穿刺采集血液樣品。除去胃、小腸、盲腸和結(jié)腸。將小腸分為兩部分，用0.9％NaCl沖洗各GI道節(jié)段，收集沖洗液并冷凍。然后將GI道節(jié)段冷凍用于隨后分析。并在該時(shí)間點(diǎn)收集糞便進(jìn)行分析。將組織和糞便稱重并分析和稱重采集的樣品。
組織樣品分析計(jì)算含所有未吸收的油(釋放的和包封的油)的GI道沖洗液的放射性，以評(píng)價(jià)放射性總量。將組織樣品過(guò)夜溶于BTS-450R組織加溶劑中。將糞便物質(zhì)溶于BTS-450R中，同時(shí)進(jìn)行某些在先處理。將液體閃爍雞尾酒Ready OrganicR加入到各樣品中，樣品在Packard1500 Tri-Carb Scintillation Counter中經(jīng)過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)。
實(shí)施例1加入蛋白-葡萄糖/干葡萄糖糖漿粉或蛋白-低聚糖的未加熱或加熱混合物作為包封劑的含25％油的粉末的制劑和制造
實(shí)施例2加入蛋白-葡萄糖/干葡萄糖糖漿或蛋白-低聚糖的未加熱或加熱混合物作為包封劑的含50％油的粉末的制劑和制造
實(shí)施例3加入蛋白-淀粉的加熱混合物作為包封劑的含25％油的粉末的制劑和制造
實(shí)施例4加入蛋白-淀粉的加熱混合物作為包封劑的含50％油的粉末的制劑和制造
實(shí)施例5加入蛋白-葡萄糖/葡萄糖糖漿或蛋白-低聚糖以及樹(shù)膠的加熱混合物作為包封劑的含25％油的粉末的制劑和制造
實(shí)施例6加入蛋白-葡萄糖/葡萄糖糖漿或蛋白-低聚糖以及樹(shù)膠的加熱混合物作為包封劑的含50％油的粉末的制劑和制造
實(shí)施例7加入蛋白水解產(chǎn)物-低聚糖以及樹(shù)膠的加熱混合物作為包封劑的含25％油的粉末的制劑和制造
實(shí)施例8加入水解產(chǎn)物-低聚糖以及樹(shù)膠的加熱混合物作為包封劑的含50％油的粉末的制劑和制造
實(shí)施例9加入酪蛋白酸鈉與未加工或加工的抗性淀粉(馬鈴薯淀粉)的混合物的含25％油的粉末的制劑和制造
實(shí)施例10加入酪蛋白酸鈉與Hylon VII或預(yù)處理的抗性淀粉(Hylon VII)的混合物的含25％油的粉末的制劑和制造
實(shí)施例11加入酪蛋白酸鈉與Hi-Maize 1043或預(yù)處理的抗性淀粉(Hi-Maize 1043)的混合物的含25％油的粉末的制劑和制造
實(shí)施例12加入酪蛋白酸鈉與Novelose 260或預(yù)處理的抗性淀粉(Novelose 260)的混合物的含25％油的粉末的制劑和制造
實(shí)施例13加入酪蛋白酸鈉與Novelose 330或預(yù)處理的抗性淀粉(Novelose 330)的混合物的含25％油的粉末的制劑和制造
實(shí)施例14加入酪蛋白酸鈉與Hylon VII或高壓處理或超聲處理的抗性淀粉(Hylon VII)的混合物的含25％油的粉末的制劑和制造
實(shí)施例15加入酪蛋白酸鈉與未加工或預(yù)-處理的淀粉的未加熱和加熱混合物的含25％油的粉末的制劑和制造
實(shí)施例16加入蛋白-糖-淀粉的加熱和未加熱混合物作為包封劑的含25％(溶于油中的黃體素)的粉末的制劑和制造
實(shí)施例17加入蛋白-糖或蛋白-糖-RS淀粉的加熱混合物作為包封劑的含25％甘油三丁酸酯的粉末的制劑和制造
實(shí)施例18加入NaCas-糖-HylonMF或NaCas-HylonMF或NaCas-StarPlusMF的加熱混合物作為包封劑的含25％金槍魚油的粉末的制劑和制造
實(shí)施例19用于體內(nèi)試驗(yàn)的、加入蛋白-糖-RS淀粉的加熱混合物作為包封劑的含25％金槍魚油(+放射性標(biāo)記的示蹤劑)的粉末的制劑和制造
體外微囊的特性實(shí)施例1制劑的性質(zhì)在附圖的圖1中表示。所有粉末(粉末中含25％脂肪)中的溶劑可提取的脂肪均低于(總脂肪的)3％，表明包封效率良好。所有制劑在SGF中釋放的油均低于總脂肪的2％?；诶业鞍椎奈⒛以赟GF+SIF中釋放的油低于總脂肪的4％，基于WPI的微囊至多達(dá)總脂肪的22％。在這些實(shí)施例中，基于NaCas的制劑較之基于WPI的制劑提供更好的保護(hù)。且將加熱處理應(yīng)用于WPI-糖包封劑可增加在SGF+SIF中的釋放。根據(jù)蛋白的類型以及是否向包封劑應(yīng)用加熱處理，芯料可定向向GI道中的特定位點(diǎn)釋放。
實(shí)施例2制劑的性質(zhì)在附圖的圖2中表示。所有粉末(粉末中含50％脂肪)中的溶劑-可提取的脂肪均低于(總脂肪的)3％，表明當(dāng)脂肪與包封材料的比從25％脂肪粉末中的1∶3增加至50％脂肪粉末中的1∶1時(shí)，維持了良好的包封效率。所有制劑在SGF中釋放的油均低于總脂肪的2％?；诶业鞍椎奈⒛以赟GF+SIF中釋放的油低于總脂肪的4％，基于WPI的微囊至多達(dá)總脂肪的30％。圖2中50％脂肪粉末的微囊釋放性質(zhì)趨勢(shì)反映出在25％脂肪粉末的圖1中觀察的那些。在這些實(shí)施例中，基于NaCas的制劑較之基于WPI的制劑提供更好的保護(hù)。且向WPI-糖包封劑應(yīng)用加熱處理可增加在SGF+SIF中的釋放。根據(jù)蛋白的類型以及是否向包封劑應(yīng)用加熱處理，芯料可定向向GI道中的特定位點(diǎn)釋放。
實(shí)施例3制劑的性質(zhì)在附圖的圖3中表示。使用加熱的蛋白-淀粉作為包封劑的制劑(25％脂肪粉末)具有較低的溶劑可提取脂肪(＜1％總脂肪)。所有制劑在SGF中釋放的油均低于總脂肪的2％?；诶业鞍椎奈⒛以赟GF+SIF中釋放的油低于總脂肪的4％，基于WPI的微囊至多達(dá)總脂肪的12.5％。在這些實(shí)施例中，基于NaCas的制劑較之基于WPI的制劑提供更好的保護(hù)。根據(jù)所用蛋白的類型，芯料可定向向GI道中的特定位點(diǎn)釋放。
實(shí)施例4制劑的性質(zhì)在附圖的圖4中表示。使用加熱的蛋白-淀粉作為包封劑的制劑(50％脂肪粉末)較之25％脂肪粉末的相應(yīng)制劑具有較高的溶劑可提取脂肪(1-20％總脂肪)。所有制劑在SGF中釋放的油均低于總脂肪的2％?；诶业鞍椎奈⒛以赟GF+SIF中釋放的油低于總脂肪的5％，基于WPI的微囊至多達(dá)總脂肪的15％。在這些實(shí)施例中，基于NaCas的制劑較之基于WPI的制劑提供更好的保護(hù)。根據(jù)所用蛋白的類型，芯料可定向向GI道中的特定位點(diǎn)釋放。粉末中溶劑可提取的脂肪與SGF和SIF液中溶劑可提取的脂肪無(wú)關(guān)。
實(shí)施例5制劑的性質(zhì)在附圖的圖5中表示。對(duì)于25％脂肪粉末而言，使用樹(shù)膠以及蛋白-葡萄糖/葡萄糖糖漿粉或蛋白-低聚糖作為包封劑產(chǎn)生在粉末(＜3％總脂肪)和SGF(＜2％總脂肪)中具有較低可提取脂肪的粉末?；诶业鞍椎奈⒛以赟GF+SIF中釋放的油低于總脂肪的7％，基于WPI的微囊至多達(dá)總脂肪的22.8％。在與SGF和SIF順序接觸后，含樹(shù)膠的基于酪蛋白酸鹽的制劑(圖5)較之不含樹(shù)膠的相似制劑(圖1)釋放更多脂肪。在這些實(shí)施例中，基于NaCas的制劑較之基于WPI的制劑提供更好的保護(hù)。根據(jù)所用蛋白類型的不同，芯料可定向向GI道中的特定位點(diǎn)釋放。
實(shí)施例6制劑的性質(zhì)在附圖的圖6中表示。相對(duì)于含樹(shù)膠以及蛋白-葡萄糖/葡萄糖糖漿粉或低聚糖的50％脂肪粉末(圖6)所觀察到的趨勢(shì)與相對(duì)于具有25％脂肪粉末的組合物(圖5)所觀察到的那些類似。所有制劑在粉末(＜4％總脂肪)和SGF(＜2％總脂肪)中均具有較低的可提取脂肪?；诶业鞍椎奈⒛以赟GF+SIF中釋放的油低于總脂肪的5％，基于WPI的微囊至多達(dá)總脂肪的23％。對(duì)基于WPI的制劑而言，與SGF和SIF順序接觸后，在50％脂肪粉末中釋放的油的量(圖6)顯著高于25％脂肪粉末(圖5)。在這些實(shí)施例中，基于NaCas的制劑較之基于WPI的制劑提供更好的保護(hù)。根據(jù)所用蛋白類型的不同，芯料可定向向GI道中的特定位點(diǎn)釋放。
實(shí)施例7制劑的性質(zhì)在附圖的圖7中表示。水解乳蛋白可代替全蛋白用于包封油。對(duì)于25％脂肪粉末而言，使用水解蛋白以及低聚糖和多糖作為包封劑可產(chǎn)生在粉末中具有較低可提取脂肪(＜3％總脂肪)的粉末。所有制劑在SGF中釋放的油均低于總脂肪的9％。所有制劑在SGF+SIF中釋放的油均低于12％。與具有親代蛋白的相應(yīng)制劑(酪蛋白酸鈉)相比，水解酪蛋白與低聚糖和多糖的結(jié)合對(duì)于防止油從SGF+SIF中釋放不太有效，使用水解乳清蛋白以及低聚糖和角叉菜膠觀察到相反的趨勢(shì)(比較圖5和7)。
實(shí)施例8制劑的性質(zhì)在附圖的圖8中表示。對(duì)50％脂肪粉末而言，使用水解蛋白以及低聚糖和多糖作為包封劑可產(chǎn)生在粉末中具有較低可提取脂肪(＜3％總脂肪)的粉末。因?yàn)榉勰?50％脂肪)中的溶劑可提取脂肪較低，含角叉菜膠的基于水解酪蛋白的制劑在SGF(77％總脂肪)和SGF+SIF(51％總脂肪)中釋放大量油。如果定向遞送位點(diǎn)是胃或小腸，則該制劑將成為適宜的遞送系統(tǒng)。含水解酪蛋白或水解乳清蛋白與高甲氧基果膠的那些較之含角叉菜膠的那些在保護(hù)它們的負(fù)載方面比較好，其在SGF+SIF中釋放低于3％的總脂肪。在這些實(shí)施例中，基于HWP的制劑較之基于HCP的制劑提供更好的保護(hù)。根據(jù)所用蛋白-多糖組合類型的不同，芯料可定向向GI道中的特定位點(diǎn)釋放。
實(shí)施例9制劑的性質(zhì)在附圖的圖9中表示。結(jié)果表明使用酪蛋白酸鹽和未加工或預(yù)-處理馬鈴薯淀粉的未加熱和加熱組合制造的25％脂肪粉末具有總脂肪3-8％的溶劑可提取脂肪，其通常高于使用蛋白與糖/干葡萄糖糖漿粉或低聚糖的組合制備的那些。所有使用馬鈴薯淀粉的制劑均具有非常低的體外油釋放。與SGF接觸導(dǎo)致釋放＜0.6％總脂肪，與SGF和SIF順序接觸導(dǎo)致釋放4-8％總脂肪。
實(shí)施例10制劑的性質(zhì)在附圖的圖10中表示。結(jié)果表明使用酪蛋白酸鹽和未加工或預(yù)-處理Hylon VII淀粉的未加熱和加熱組合制造的25％脂肪粉末具有占13-26％總脂肪的溶劑可提取脂肪，其通常高于使用蛋白與糖/干葡萄糖糖漿粉或低聚糖或馬鈴薯淀粉的組合制備的那些，表明含Hylon VII制劑的包封效率明顯更低。使用在與蛋白結(jié)合前，已經(jīng)過(guò)微流化或擠壓的Hylon VII可提高包封效率。所有含Hylon VII的制劑均具有非常低的體外油釋放。導(dǎo)致膠囊水合的與SGF的接觸可產(chǎn)生＜0.8％總脂肪的最小釋放，與SGF和SIF順序接觸產(chǎn)生3-7％總脂肪的釋放。
實(shí)施例11制劑的性質(zhì)在附圖的圖11中表示。結(jié)果表明使用酪蛋白酸鹽和未加工或預(yù)-處理Hi-Maize的未加熱和加熱組合制造的25％脂肪粉末具有占13-26％總脂肪的溶劑可提取脂肪。使用在與蛋白結(jié)合前，已經(jīng)過(guò)微流化或擠壓的Hi-Maize可提高包封效率。所有含Hi-Maize的制劑均具有非常低的體外油釋放。導(dǎo)致膠囊水合的與SGF的接觸可產(chǎn)生＜1％總脂肪的最小釋放，與SGF和SIF順序接觸產(chǎn)生4-6％總脂肪的釋放。
實(shí)施例12制劑的性質(zhì)在附圖的圖12中表示。結(jié)果表明使用酪蛋白酸鹽和未加工或預(yù)-處理Novelose 260的未加熱和加熱組合制造的25％脂肪粉末具有占14-25％總脂肪的溶劑可提取脂肪。使用在與蛋白結(jié)合前，已經(jīng)過(guò)微流化或擠壓的Novelose 260可提高包封效率。所有含Novelose 260的制劑均具有非常低的體外油釋放。導(dǎo)致膠囊水合的與SGF的接觸可產(chǎn)生＜1％總脂肪的最小釋放，與SGF和SIF順序接觸產(chǎn)生2-6％總脂肪的釋放。含Novelose 260制劑的性質(zhì)與相對(duì)于含Hylon VII(圖10)或Hi-Maize(圖11)觀察到的那些類似，其類似Novelose 260(圖12)，為RS2型淀粉。
實(shí)施例13制劑的性質(zhì)在附圖的圖13中表示。結(jié)果表明使用酪蛋白酸鹽和未加工或預(yù)-處理Novelose 330(RS3型淀粉)的未加熱和加熱組合制造的25％脂肪粉末具有占13-33％總脂肪的溶劑可提取脂肪。使用在與蛋白結(jié)合前，已經(jīng)過(guò)微流化或擠壓的Novelose 330可提高包封效率。所有含Novelose 330的制劑均具有非常低的體外油釋放。導(dǎo)致膠囊水合的與SGF的接觸可產(chǎn)生＜1％總脂肪的最小釋放，與SGF和SIF順序接觸產(chǎn)生3.1-8.0％總脂肪的釋放。
實(shí)施例14制劑的性質(zhì)在附圖的圖14中表示。結(jié)果表明使用新型食品加工技術(shù)(即微流化、高壓處理或超聲處理)和擠壓對(duì)淀粉進(jìn)行預(yù)處理可提高與作為GI道遞送系統(tǒng)的酪蛋白結(jié)合使用的淀粉的性質(zhì)。預(yù)處理淀粉在SGF中釋放的油低于總脂肪的1.2％。預(yù)處理淀粉在SGF+SIF中釋放的油低于10％。與含未處理淀粉的制劑相比，所有預(yù)處理淀粉在體外油釋放的油均較低。
實(shí)施例15制劑的性質(zhì)在附圖的圖15中表示。結(jié)果證實(shí)使用天然的非-RS淀粉和它們的預(yù)處理相應(yīng)物以及蛋白可產(chǎn)生具有5.5-13.6％總脂肪的溶劑可提取脂肪的粉末。SGF中釋放的油低于總脂肪的2％。SGF+SIF中釋放的油為12-14％(圖15)，其稍高于使用抗性淀粉以及蛋白進(jìn)行微囊包封所觀察到的(見(jiàn)圖9-14)。
含溶于油中的黃體素的實(shí)施例16制劑的性質(zhì)在附圖的圖16中表示。結(jié)果證實(shí)粉末微囊中的黃體素受到保護(hù)(0.4-2.5％未包封的黃體素)。SGF中釋放的黃體素也非常低(2.5-4％總黃體素)。SGF+SIF中釋放的黃體素為34-51％(圖16)。
含三丁酸甘油酯的實(shí)施例17制劑的性質(zhì)在附圖的圖17中表示。在NaCas-糖制劑中，在與SGF和SIF順序接觸后，所有三丁酸甘油酯均釋放，在NaCas-糖-RS淀粉制劑中至多達(dá)83％。這些結(jié)果表明含RS淀粉的制劑提高了GI道中三丁酸甘油酯的保護(hù)。
使用NaCas-糖-HylonMF或NaCas-HylonMF或NaCas-StarPlus MF的加熱混合物作為包封劑的含25％金槍魚油的實(shí)施例18制劑的性質(zhì)在附圖的圖18中表示。結(jié)果證實(shí)在NaCas-Hylon制劑中加入葡萄糖可提高粉末微囊的包封效率，而不影響在SGF和SGF+SIF中的釋放。在含抗性淀粉以及NaCas的制劑中使用乙?；矸?StarPlus A)或丙?；?proprionylated)淀粉(Starplus P)代替Hylon可使在SGF+SIF中的釋放從Hylon的5％分別增加至Star Plus A的12％和StarPlusP的25％(圖18)，但在SGF中釋放的量沒(méi)有差異。
金槍魚油膠囊體內(nèi)釋放性質(zhì)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)(實(shí)施例19的制劑)結(jié)果在附圖的圖19a和19b中表示。腔內(nèi)含物以放射性劑量的百分比表示，從而表示處理組之間的相對(duì)數(shù)量。圖表明4、9和14小時(shí)后，用游離油的C14亞麻精給藥后回收的放射性劑量的百分比。這包括腔內(nèi)含物、組織和糞便。數(shù)據(jù)以總的腔放射性百分比表示，從而表示系統(tǒng)的相對(duì)分布。各實(shí)例中所有大鼠均為n＝5，而圖19b中，14小時(shí)時(shí)n＝4。
結(jié)果表明在第9小時(shí)，與游離油的處理組相比(其第4小時(shí)在盲腸中僅約為5％，第4小時(shí)在結(jié)腸中約為10％)，在第9小時(shí)具有最小量的放射性(圖19b)，使用微囊包封油的處理組可產(chǎn)生較高的盲腸和結(jié)腸(18％和35％)放射性(圖19a)。游離油的處理組在所有時(shí)間點(diǎn)時(shí)的腔中放射性水平均較低，其表明甚至在第4小時(shí)，對(duì)CO2存在顯著吸收和代謝。整個(gè)體內(nèi)研究表明微囊包封方法對(duì)于保護(hù)魚油在胃和上部GI道中過(guò)早吸收和代謝方面相當(dāng)成功。對(duì)于微囊包封油處理組而言，回收在第4和9小時(shí)較高，且在這些時(shí)間點(diǎn)，放射性第4小時(shí)在胃中，或第9小時(shí)在盲腸和結(jié)腸中。盲腸和結(jié)腸中的較高含量表明微囊包封油通過(guò)小腸而沒(méi)有顯著吸收。
對(duì)于游離油，少量首先到達(dá)盲腸和結(jié)腸，因?yàn)樵谒袝r(shí)間點(diǎn)，劑量的回收均較低，表明較高的代謝。甚至在第4小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)，油已經(jīng)通過(guò)小腸。第14小時(shí)，各組幾乎沒(méi)有放射性標(biāo)記留存于組織中，表明轉(zhuǎn)化成內(nèi)源性脂類并不顯著。
根據(jù)上面所述，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到本發(fā)明可提供一種使用簡(jiǎn)單且有效的針對(duì)結(jié)腸的遞送載體，同時(shí)可在儲(chǔ)存和加工過(guò)程中保護(hù)敏感的芯料。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認(rèn)識(shí)到，在不背離本發(fā)明教導(dǎo)的情況下，通過(guò)改變包封蛋白和碳水化合物，可以各種不同的實(shí)施方案實(shí)行本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.一種儲(chǔ)存和施用儲(chǔ)存不穩(wěn)定的治療和營(yíng)養(yǎng)劑以定向遞送到胃腸道中預(yù)定位置的方法，其包括將儲(chǔ)存不穩(wěn)定的治療和營(yíng)養(yǎng)劑包封在包封劑中的步驟，所述包封劑通過(guò)將食品級(jí)處理的碳水化合物與水溶性食品級(jí)蛋白結(jié)合形成。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中對(duì)碳水化合物材料進(jìn)行處理，以使包封劑材料的乳液穩(wěn)定并增加碳水化合物中糖還原基的數(shù)目。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中碳水化合物選自含還原糖基的那些、低聚糖、未加工的、改性的、抗性的、乙?；?、丙?；暮投』牡矸?。
4.權(quán)利要求1或3所述的方法，其中蛋白選自乳蛋白，包括酪蛋白和乳清蛋白。
5.一種用于儲(chǔ)存不穩(wěn)定的治療和營(yíng)養(yǎng)劑的包封材料，其在胃腸道中的預(yù)定位置釋放治療和營(yíng)養(yǎng)劑，其中該微囊包封材料是通過(guò)將食品級(jí)處理的碳水化合物與水溶性食品級(jí)蛋白結(jié)合形成。
6.權(quán)利要求5所述的包封材料，其中對(duì)碳水化合物材料進(jìn)行處理，從而使包封劑材料的乳液穩(wěn)定并增加碳水化合物中糖還原基的數(shù)目。
7.權(quán)利要求5所述的包封材料，其中碳水化合物選自含還原糖基的那些、低聚糖、未加工的、改性的、抗性的、乙?；?、丙?；暮投』牡矸?。
8.權(quán)利要求5或7所述的包封材料，其中蛋白選自乳蛋白，包括酪蛋白和乳清蛋白。
9.一種用于將營(yíng)養(yǎng)或治療劑遞送到胃腸道的可口服給藥的營(yíng)養(yǎng)或治療產(chǎn)品，其中該藥劑包括油或油溶性或油分散性組分，其被包封在權(quán)利要求5所述的材料中。
10.一種制備權(quán)利要求9所述的營(yíng)養(yǎng)或治療產(chǎn)品的方法，其包括下列步驟a)選擇營(yíng)養(yǎng)或治療性的油、油溶性或油分散性的營(yíng)養(yǎng)或治療劑，b)將水溶性膜形成蛋白和處理過(guò)的碳水化合物分散于水相中，c)將組分(a)與組分(b)混合并將該混合物均化得到乳液，d)任選干燥乳液，得到粉末狀制劑，其中營(yíng)養(yǎng)或治療性油或藥劑被組分(b)包圍。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其中水溶性膜形成蛋白選自乳蛋白包括酪蛋白和乳清蛋白。
12.權(quán)利要求10所述的方法，其中對(duì)碳水化合物材料進(jìn)行處理，從而使包封劑材料的乳液穩(wěn)定并增加碳水化合物中糖還原基的數(shù)目。
13.權(quán)利要求10所述的方法，其中碳水化合物材料選自含有還原糖基的那些、低聚糖、未加工的、改性的、抗性的、乙?；?、丙?；暮投』牡矸?。
14.權(quán)利要求13所述的方法，其中水溶性膜形成蛋白選自乳蛋白，包括酪蛋白和乳清蛋白。
全文摘要
一種用于儲(chǔ)存不穩(wěn)定的治療和營(yíng)養(yǎng)劑的微囊包封材料，其在胃腸道中的預(yù)定位置釋放治療和營(yíng)養(yǎng)劑，其中該包封材料是通過(guò)將食品級(jí)處理的碳水化合物與水溶性食品級(jí)蛋白結(jié)合形成。該治療和營(yíng)養(yǎng)劑形成油相，可用水分散或溶解的包封劑將其乳化，從而包封該治療和營(yíng)養(yǎng)劑。這些藥劑可以是油或油溶性的或油分散性的?？杀话獾乃巹┌ㄖ?油，包括對(duì)氧敏感的油、脂肪酸、甘油三酯)和油溶性及油分散性成分(包括藥物、益生菌、蛋白治療劑和生物活性劑)。所用蛋白可包括任何膜形成水溶性蛋白或水解蛋白且包括乳蛋白，如酪蛋白及其衍生物或乳清蛋白。碳水化合物組分可以是含還原糖基的那些、低聚糖和淀粉(未加工的、改性的、抗性的、乙?；?、丙?；暮投』牡矸?。
文檔編號(hào)B01J13/14GK1893930SQ200480037274
公開(kāi)日2007年1月10日 申請(qǐng)日期2004年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月21日
發(fā)明者M·A·奧古斯丁, L·桑瓜斯里, R·黑德 申請(qǐng)人:聯(lián)邦科學(xué)和工業(yè)研究組織