專利名稱：制備氨基甲酸酯衍生物的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備通式(1)的氨基甲酸酯衍生物的新方法， 并涉及新化合物十六烷基(2-溴-4-甲基苯基)氨基甲酸酯(2”) 通式(1)的氨基甲酸酯衍生物和尤其是通式(1’)的(2-羧基-4-甲基苯基)氨基甲酸酯為活性藥物成分的合適中間體， 因此，例如，在WO-A 00/40569的原始公開版本中，公開了作為R＝C16H33的式(1’)化合物的十六烷基(2-羧基-4-甲基苯基)氨基甲酸酯用作制備式(3)的2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的中間體， 其中公開了式(3)的2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮作為治療肥胖癥和II型糖尿病的有效活性成分。在該WO-A 00/40569的原始公開版本中，描述了制備2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮(3)的兩種合成路線1和2，每一種都從5-甲基取代的鄰氨基苯甲酸(4)開始。
在兩步合成路線1中，使5-甲基取代的鄰氨基苯甲酸(4)與氯甲酸十六烷酯(5)反應，隨后與氯甲酸甲酯反應得到2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮(3)，但得到的總產率只有31％。
利用過量吡啶的一步合成路線2以甚至更低的產率15％得到2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮(3)。
合成路線1 合成路線2 但是，合成路線1和2都需要的起始原料化合物5-甲基取代的鄰氨基苯甲酸(4)不容易得到。
通過J.Org.Chem.1952，17，141中描述的方法制備它。該方法從對甲苯胺開始，使它與水合氯醛和鹽酸羥胺反應。利用酸催化環(huán)化得到的肟，隨后再通過在堿性條件下氧化使環(huán)裂開。
這種合成的缺點在于產量低和只可使用非常低濃度的事實。由于這個原因，這種合成路線對工業(yè)反應沒有吸引力。
原理上已知的用于得到鄰氨基苯甲酸的其它可選路線如下
·J.Org.Chem.1978，43，220和Chem.Ber.1909，42，430公開了首先硝化3-氰基甲苯，然后還原硝基，隨后水解腈生成羧酸。
這種合成的缺點在于3-氰基甲苯的硝化不能選擇性進行，因此需要進一步的純化步驟。這需要附加的努力并降低了產率。
·J.Chem.Soc.Perkin I.，1973，2940中描述的合成，從3-甲基苯甲酸開始，隨后硝化和還原硝基，其也具有同樣的缺點。
·Monatsh.Chem.1920，41，155中公開的合成，從2，4-二甲基-1-硝基苯開始，其同樣是不合適的，因為靠近硝基的甲基的氧化不能選擇性進行，因此需要精心分離異構體。
·EP-A 0034292公開了制備任選取代的鄰氨基苯甲酸的方法，該方法包括與一氧化碳的過渡金屬催化的羰基化反應得到鄰氨基苯甲酸衍生物。這種羰基化反應在包含三烷基胺和由鈀與叔膦形成的催化劑的水溶性反應介質中發(fā)生。通過消除保護基團可得到鄰氨基苯甲酸衍生物。用于羰基化的前驅體由任選取代的苯胺得到，原理如下面的反應示意圖所示
R1，R2，R3＝H、烷基、烷氧基、羧基、氯、氟、被取代的苯基；X＝鹵素EP-A 0034292描述了這種反應順序乙?；?a)、鹵化(b)、羰基化(c)和隨后消除乙?；?d)，以良好產率(＞80％)得到任選取代的鄰氨基苯甲酸。但是，乙?；囊胧遣焕摹＿@是必然的，因為由于顯著的絡合作用游離苯胺在過渡金屬催化的羰基化反應中只能得到差的產率[J.Org.Chem.1981，46，4614-4617]。
·WO-A 97/28118公開了類似的方法。
如上所述，由于與制備任選取代的鄰氨基苯甲酸的已知方法和產率相關的多方面困難，它們是只會不能令人滿意并因此限制了隨后合成路線1和2的整個方法，因此本發(fā)明的目的是提供制備具有通式(1)的氨基甲酸酯衍生物的改進方法。
本發(fā)明涉及通過使通式(2)的化合物與一氧化碳和水在鈀催化劑的存在下反應制備通式(1)的氨基甲酸酯衍生物的方法， 其中R1、R2、R3、R4相同或不同，為氫、烷基、烷氧基、羧基、氯、氟或任選被烷基或烷氧基取代的苯基，并且R為烷基、芳基或雜芳基，
其中X為溴或碘，并且R1、R2、R3、R4和R具有通式(1)中所述的含義。
根據本發(fā)明通過羰基化可制備通式(I)的氨基甲酸酯衍生物的事實是令人驚奇的，并是根據現(xiàn)有技術是不可預測的。
文獻中沒有公開尤其是在鹵素基團的鄰位具有氨基甲酸酯側鏈并具有游離NH基團的芳族鹵化合物的羰基化，這種羰基化可具有極好的結果是令人驚奇，因為與2-鹵代苯胺的鈀催化羰基化反應相關的困難是眾所周知的，化合物(2)中存在的氨基甲酸酯基比乙?；哂懈鼜姷慕j合效應。
為本發(fā)明方法中使用的通式(2)的化合物和所得到的通式(1)的相應化合物提及的取代基具有下面的含義用于本發(fā)明的烷基為具有1至22個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、和丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基或二十二烷基的直鏈或全部支鏈基團。
對于基團R1、R2、R3和R4，烷基優(yōu)選為具有1至7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，尤其優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。
基團R的烷基優(yōu)選為具有16至22個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
用于本發(fā)明的烷氧基優(yōu)選為具有1至7個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。優(yōu)選具有1至4個、尤其優(yōu)選具有1至3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基?？商岬降膬?yōu)選例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基和正庚氧基。
用于本發(fā)明的雜芳基優(yōu)選為具有5至10個環(huán)原子和選自S、O和/或N的最多5個雜原子的芳基、單環(huán)或雙環(huán)基團。具有最多4個雜原子的5-或6-元雜芳基是優(yōu)選的。雜芳基可通過碳原子或雜原子鍵合?？商岬降膬?yōu)選例子包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基和異喹啉基。
在本發(fā)明方法的尤其優(yōu)選的變體中，使通式(2’)的化合物與一氧化碳和水在鈀催化劑的存在下反應得到具有通式(1’)的氨基甲酸酯衍生物， 其中X為氯或溴，尤其是溴，并且R為具有16至22個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選具有16個碳原子的直鏈烷基， 其中R具有通式(2’)中所述的含義。
可在本發(fā)明的方法中用于制備通式(1)的氨基甲酸酯衍生物的鈀催化劑為例如類型X2Pd(PPh3)2的那些，其中Ph為任選取代的苯基，X為鹵、優(yōu)選氯或溴。這些鈀催化劑可原樣加入到反應混合物中，或也可有利地由PdX2和PPh3原位制備。在這種情況下還可使用過量的PPh3組分?；谕ㄊ?2)的化合物，使用例如0.1-1mol％、優(yōu)選0.1-0.5mol％的鈀催化劑。
通常在堿的存在下進行本發(fā)明的方法?？梢允褂美绮贰⒅侔泛褪灏?、醋酸鹽、碳酸鹽和碳酸氫鹽作為堿。碳酸鹽和碳酸氫鹽是優(yōu)選的?；?mol通式(2)的化合物，可使用例如0.9-5mol、優(yōu)選1.0-2.0mol的堿。
反應溫度不是關鍵的。本發(fā)明的方法通常在60-120℃范圍內的反應溫度下進行，優(yōu)選在80-115℃的范圍內。反應壓力通常為2-30bar，優(yōu)選2-15bar。
通常以這樣的方式進行本發(fā)明的方法，即，將通式(2)的化合物與鈀催化劑原樣或其前體PdX2和PPh3加入到壓力容器內，然后加入水，并在需要時加入堿。然后加熱混合物至60-120℃，并計量加入2-30bar的一氧化碳，保持這個壓力，直到不再吸收一氧化碳。
需要時可通過使用一種或多種溶劑與水的混合物來提高溶解度。優(yōu)選的輔助溶劑為腈如乙腈、酰胺如二甲基甲酰胺、醚如二噁烷和四氫呋喃，和作為親核試劑不與水競爭的支鏈高級醇。
可通過兩種不同的合成路線制備通式(2)的化合物，兩者都從任選取代的苯胺開始。
在合成路線A中，通式(2)的化合物通過如下制備使通式(6)的任選取代的苯胺 或者Ia)與光氣或原位(insitu)產生光氣或包含光氣的物質反應，和Ib)使按這種方式得到的通式(7)的化合物與式ROH的醇反應，
或者II)與式Cl-C(＝O)OR的化合物反應，通過步驟(Ia)和(Ib)、或者步驟(II)得到的通式(8)的化合物進行鹵化形成通式(2)的化合物，其中所有上述式中的R1、R2、R3、R4和R具有通式(1)中所述的含義。
合成路線A還可按如下圖解所述 通過Chem.Ber.1888，21，411和Bull.Soc.Chim.Fr.1904，31，50中提供內容的類似應用(analogous application)進行步驟(Ia)和(Ib)。
可用于原位產生光氣的物質的例子為氯甲酸三氯甲酯(雙光氣)?？墒褂玫陌鈿獾奈镔|的例子為草酰氯，其在技術質量上經常包含少量光氣。
利用Chem.Ber.1870，3，655中公開的類似應用進行步驟(II)。
通過本領域技術人員已知的方法進行隨后的鹵化。同樣可利用本領域技術人員已知的方法使用Br2/HoAc或Br2H2O2/HOAc進行通式(9)的化合物的優(yōu)選溴化。
在合成路線B中，通式(2)的化合物通過如下制備使通式(6)的任選取代的苯胺 1)進行鹵化，和2)按這種方式得到的通式(9)的化合物 或者IIIa)與光氣或原位產生光氣或包含光氣的物質反應，和IIIb)按這種方式得到的通式(10)的化合物與式ROH的醇反應； 或者IV)在單一步驟中與Cl-C(＝O)OR反應，其中所有上述式中的R1、R2、R3、R4和R具有通式(1)中所述的含義。
類似于Organic Syntheses，Coll.Vol.1第111頁進行合成路線B步驟1中的鹵化。
類似于Bioorg.Med.Chem.1999，7，1597中進行合成路選B中的反應-步驟IIIa?？捎糜谠划a生光氣的物質的例子為氯甲酸三氯甲酯(雙光氣)。可使用的包含光氣的物質的例子為草酰氯，其在技術質量上經常包含少量光氣。
類似于Bull.Soc.Chim.Fr.1904，31，50中提供的公開進行合成路線B中的反應-步驟IIIb。
類似于Chem.Ber.1870，3，655中提供的公開進行合成路線B中的反應-步驟IV。
本發(fā)明還涉及式(2”)的化合物， 該化合物是重要的，因為利用它通過比現(xiàn)有路線更直接簡單方式的上述合成路線可明確得到式(3)的2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，現(xiàn)有路線是通過中間體十六烷基(2-羧基-4-甲基苯基)氨基甲酸酯。進行這些路線不會形成不恰當?shù)漠悩嬻w，即因此不需要復雜的純化或結晶步驟。
本發(fā)明還能通過使通式(2)的化合物與一氧化碳和水在鈀催化劑存在下反應制備通式(1)的氨基甲酸酯衍生物，并使其與氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯反應制備通式(11)的2-烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，
其中所有上述式中的R1、R2、R3、R4和R總是具有通式(1)中所述的含義。
通過本領域技術人員熟悉的方法進行與氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯的上述反應。
該整個方法的優(yōu)點在于可避免額外引入和消除作為保護基團的乙酰基用于羰基化。實際上，在羰基化反應中直接使用通式(2)的2-鹵代化合物。乙?；氖÷允购铣筛?，并因此更在經濟上有吸引力。
這種合成路線的另一個優(yōu)點，尤其是在十六烷基(2-溴-4-甲基苯基)氨基甲酸酯(2”)的制備中，在于考慮從作為純異構體市售的對甲苯胺開始的上述在前合成路線，不象從3-氰基甲苯或3-甲苯甲酸開始的路線情況下存在異構體問題。
實施例實施例1十六烷基4-甲基苯基氨基甲酸酯的合成 向50g(375mmol)對甲苯基異氰酸酯在50ml甲苯中的溶液中加入91g(375mmol)1-十六烷醇，在回流下加熱得到的溶液8小時。冷卻至室溫后，在此溫度下攪拌12小時，濾出沉淀的固體。用甲苯洗滌無色固體兩次，每次10ml，然后在真空中干燥。得到無色固體形式的80g(213mmol，57％)所需氨基甲酸酯，熔點為75℃。熔點與文獻數(shù)據(75-76℃，Microchem J.1962，6，179)一致。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝0.88ppm(t，J＝7.3Hz，3H)，1.25-1.40(m，26H)，1.66(sext，J＝6.9Hz，2H)，2.30(s，3H)，4.14(t，J＝6.9Hz，2H)，6.53(br，1H)，7.10(d，J＝7.8Hz，2H)，7.25(d，J＝8.3Hz，2H).
元素分析顯示計算值C 76.8％，H 11.0％，N 3.7％實測值C 76.9％，H 11.2％，N 3.7％。
實施例2十六烷基(2-溴-4-甲基苯基)氨基甲酸酯的合成 在室溫下在1小時的時間內向45g(119mmol)氨基甲酸酯在225ml(235g)冰醋酸中的溶液中滴加19g(119mmol)溴，然后在室溫下攪拌得到的溶液1小時。再加入25ml(26g，437mmol)冰醋酸后，在40℃下攪拌反應混合物5小時，然后冷卻至室溫。濾出沉淀的固體，并用20ml冰醋酸洗滌。在真空中干燥得到40g(88mmol，74％)無色固體形式的所需溴代化合物，熔點為57℃。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝0.93ppm(t，J＝6.6Hz，3H)，1.25-1.43(m，26H)，1.73(sext，J＝6.8Hz，2H)，2.33(s，3H)，4.21(t，J＝6.7Hz，2H)，7.04(br，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(s，1H)，8.02(d，J＝8.3Hz，1H).
13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ＝14.2ppm，20.4，22.7.25.9，29.0，29.3，29.4，29.6(2C)，29.7(2C)，29.8(4C)，32.0，65.7，112.5，120.3，129.0，132.5，133.5，134.1，153.5.
元素分析顯示計算值C 63.4％，H 8.9％，N 3.1％實測值C 63.6％，H 8.9％，N 3.1％。
實施例32-十六烷氧基羰基氨基-5-甲基苯甲酸的合成
將217.5g(478.5mmol)十六烷基(2-溴-4-甲基苯基)氨基甲酸酯、0.5g(0.7mmol)二氯化雙(三苯基膦)鈀和2.5g(9.3mmol)三苯基膦加入到高壓釜內。密閉高壓釜，用氮氣吹掃，加入78.1g(565.3mmol)碳酸鉀在400ml水中的無氧溶液。抽空高壓釜，然后注入2bar的一氧化碳，并加熱至115℃。隨后調節(jié)壓力至8bar。在CO吸收停止后，冷卻混合物至RT，并加入200ml甲苯。用2M HCl水溶液調節(jié)pH至2，分離出有機相。用100ml甲苯重新萃取水相，分離出有機相，合并兩次甲苯萃取物。在真空中除去溶劑得到154.9g(369.2mmol，77％)淺黃色固體形式的2-十六烷氧基羰基氨基-5-甲基苯甲酸。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝0.88ppm(t，J＝6.7Hz，3H)，1.24-1.40(m，26H)，1.70(sext，J＝6.8Hz，2H)，2.33(s，3H)，4.17(t，J＝6.8Hz，2H)，7.38(d，J＝8.7Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.35(d，J＝8.6Hz，1H).NH質子的信號不可識別。
13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ＝14.1ppm，20.5，22.7.25.9，29.0，29.3，29.4，29.6(2C)，29.7(6C)，32.0，65.5，113.6，119.0，131.1，131.8，136.3，140.1，153.9，172.5.
實施例42-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的合成 在0℃下和氮氣氣氛中向20ml吡啶中加入4.0g(10.0mmol)2-十六烷氧基羰基氨基-5-甲基苯甲酸，在0℃下在20分鐘的時間內向得到的溶液中滴加4.93g(45.4mmol)氯甲酸乙酯。在0℃下攪拌反應混合物1小時和在室溫下攪拌2小時后，加入到30ml冰水中。濾出固體，并在真空中干燥，得到淺黃色固體形式的3.3g(8.2mmol，82％)2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，熔點為67℃(文獻72-73℃，WO00/40569)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝0.86ppm(t，J＝6.6Hz，3H)，1.24-1.42(m，26H)，1.75-1.82(m，2H)，2.40(s，3H)，4.41(t，J＝6.8Hz，2H)，7.30(d，J＝8.3Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.90(d，J＝0.9Hz，1H).
1H-NMR數(shù)據與WO-A 00/40569的文獻數(shù)據一致。
權利要求
1.通過使通式(2)的化合物與一氧化碳和水在鈀催化劑的存在下反應制備通式(1)的氨基甲酸酯衍生物的方法， 其中R1、R2、R3、R4相同或不同，為氫、烷基、烷氧基、羧基、氯、氟或被任選烷基或烷氧基取代的苯基，并且R為烷基、芳基或雜芳基， 其中X為溴或碘，并且R1、R2、R3、R4和R具有通式(1)中所述的含義。
2.根據權利要求1的方法，其特征在于使通式(2’)的化合物與一氧化碳和水在鈀催化劑的存在下反應，生成通式(1’)的氨基甲酸酯衍生物， 其中X為氯或溴，尤其是溴，并且R為具有16至22個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選具有16個碳原子的直鏈烷基， 其中R具有通式(2’)中所述的含義。
3.根據權利要求1或2的方法，其特征在于使用的鈀催化劑為X2Pd(PPh3)2類型，其中Ph為任選取代的苯基，X為鹵素，優(yōu)選氯或溴。
4.根據權利要求1至3中一項或多項的方法，其特征在于該方法在堿的存在下，優(yōu)選在伯胺、仲胺或叔胺、醋酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽的存在下進行。
5.根據權利要求1至4中一項或多項的方法，其特征在于，通式(2)的化合物通過如下制備 使通式(6)的任選被取代的苯胺 或者Ia)與光氣或原位產生光氣或包含光氣的物質反應，并且Ib)使按這種方式得到的通式(7)的化合物與式ROH的醇反應， 或者II)與式Cl-C(＝O)OR的化合物反應，通過步驟(Ia)和(Ib)、或者步驟(II)得到的通式(8)的化合物進行鹵化形成通式(2)的化合物，其中所有上述式中的基團R1、R2、R3、R4和R具有通式(1)中所述的含義，
6.根據權利要求1至4中一項或多項的方法，其特征在于，通式(2)的化合物通過如下制備使通式(6)的任選被取代的苯胺 1)進行鹵化，并且2)按這種方式得到的通式(9)的化合物 或者IIIa)與光氣或原位產生光氣或包含光氣的物質反應，并且IIIb)按這種方式得到的通式(10)的化合物與式ROH的醇反應， 或者IV)在單一步驟中與Cl-C(＝O)OR反應，其中所有上述式中的R1、R2、R3、R4和R具有通式(1)中所述的含義。
7.式(2”)的化合物，
8.制備通式(11)的2-烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的方法， 是通過如下制備使通式(2)的化合物與一氧化碳和水在鈀催化劑存在下反應，生成通式(1)的氨基甲酸酯衍生物，并使其與氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯反應， 其中所有上述式中的R1、R2、R3、R4和R總是具有通式(1)中所述的含義。
9.根據權利要求8的方法，其特征在于，通式(2)的化合物通過如下制備 使通式(6)的任選被取代的苯胺 或者Ia)與光氣反應，并且Ib)使按這種方式得到的通式(7)的化合物與式ROH的醇反應， 或者II)與式Cl-C(＝O)OR的化合物反應，通過步驟(Ia)和(Ib)、或者步驟(II)得到的通式(8)的化合物進行鹵化生成通式(2)的化合物，其中所有上述式中的基團R1、R2、R3、R4和R具有通式(1)中所述的含義。
10.根據權利要求8的方法，其特征在于，通式(2)的化合物通過如下制備使通式(6)的任選被取代的苯胺 1)進行鹵化，并且2)按這種方式得到的通式(9)的化合物 或者IIIa)與氯甲酸三氯甲酯(雙光氣)反應，并且IIIb)按這種方式得到的通式(10)的化合物與式ROH的醇反應； 或者IV)在單一步驟中與Cl-C(＝O)OR反應，其中所有上述式中的R1、R2、R3、R4和R具有通式(1)中所述的含義。
全文摘要
本發(fā)明提供一種通過在鈀催化劑存在下與一氧化碳和水反應制備通式(1)的氨基甲酸酯衍生物的改進方法。
文檔編號B01J31/12GK1785967SQ20051002286
公開日2006年6月14日 申請日期2005年12月12日 優(yōu)先權日2004年12月10日
發(fā)明者B·赫爾策爾, H·迪爾 申請人:蘭愛克謝斯德國有限責任公司