專利名稱：利用不對稱催化氫化合成(2s,3r)－2－苯甲酰氨甲基－3－羥基丁酸酯系列化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)所示的(2S，3R)-2-苯甲酰氨甲基-3-羥基丁酸酯的不對稱合成。發(fā)明制備的式(I)化合物是工業(yè)生產(chǎn)式(II)化合物(簡稱為4-AA)的關(guān)鍵中間體(見式1)；式(II)化合物可在碳青霉烯和青霉烯類藥物的合成中用作中間體。 式1.
背景技術(shù)：
氮雜環(huán)丁酮類化合物3R，4R-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮(式(II)，簡稱為4-AA)是新型高效抗菌素藥物碳青霉烯和青霉烯類藥物合成的關(guān)鍵中間體，如用于合成碳青霉烯類抗生素亞胺培南、美羅培南、法羅培南和帕尼培南等。
式(II)化合物有3個手性中心，因此存在8個立體異構(gòu)體，有很大的合成難度。關(guān)于(II)的合成工藝已有文獻綜述，但大部分工藝都存在合成路線長、總收率低、操作繁瑣、成本高等缺點，因而限制了式(II)化合物的工業(yè)化生產(chǎn)。日本Takasago公司采用手性催化劑(R)-BINAP-Ru不對稱催化2-苯甲酰氨甲基-3-羰基丁酸酯(式(III))制備式(I)化合物。但該法需在高溫和/或高壓(100kg/cm2)情況下才能得到高立體選擇性(＞97％ee)、高化學(xué)選擇性(94∶6)的式(I)化合物(見式2)。式中R是低級烷基或支化低級烷基。
式2.

發(fā)明內(nèi)容
鑒于目前式(II)化合物合成方法存在的缺陷，本發(fā)明提供了一種利用改良手性催化劑(R)-BINAP-RuBr2將式(III)化合物轉(zhuǎn)化為式(I)化合物的方法。利用該催化劑可在常溫常壓(0～50℃，0.1～4kg/cm2)情況下就能將式(III)化合物轉(zhuǎn)化得到高立體選擇性(＞98.5％ee)、高化學(xué)選擇性(＞3∶1)的式(I)化合物。不對稱催化氫化后的副產(chǎn)物為式(IV)化合物，本發(fā)明同時提供一種將式(IV)化合物化學(xué)轉(zhuǎn)化為式(I)化合物的方法(見式3)。式中R是低級烷基或支化低級烷基。
式3.
該方法采用改良手性催化劑進行不對稱還原，采用常壓氫化設(shè)備，避免了高壓氫化設(shè)備，具有成本低、收率高、反應(yīng)條件易于實現(xiàn)且適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)式(I)化合物等優(yōu)點。與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有較大的競爭優(yōu)勢。
本發(fā)明包括如下步驟a、在改良手性催化劑(R)-BINAP-RuBr2的存在下，將式(III)化合物溶于溶劑中進行催化氫化，反應(yīng)溫度為0℃～50℃，反應(yīng)時間為0.5～24小時，反應(yīng)壓力為0.1～4kg/cm2；b、將a步所得式(IV)化合物溶于溶劑中，加入有機堿，進行差向異構(gòu)化反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-100℃～0℃，反應(yīng)時間為1～20小時。
步驟a所采用溶劑是醇類或鹵代烴，具體為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、氯仿、二氯甲烷中的一種或多種；步驟b所采用的有機堿為正丁基鋰、異丁基鋰、叔丁基鋰、叔丁醇鉀、甲醇鈉、三乙胺或吡啶中的一種或多種；所采用的溶劑是烷烴類、芳香類、醚類、酯類，具體為正己烷、正戊烷、石油醚、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯中的一種或多種。
本發(fā)明的優(yōu)點是(1)開創(chuàng)性的使用改良手性催化劑(R)-BINAP-RuBr2催化合成(2S，3R)-2-苯甲酰氨甲基-3-羥基丁酸酯系列化合物，避免了高壓氫化設(shè)備；(2)有效地將催化副產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物，提高了原料轉(zhuǎn)化率及目標(biāo)產(chǎn)物收率。
具體實施例方式
下面通過實施例進一步詳細闡述本發(fā)明的制備方法。
1.(2S，3R)-2-苯甲酰氨甲基-3-羥基丁酸乙酯即式(I)化合物、(2R，3R)-2-苯甲酰氨甲基-3-羥基丁酸乙酯即式(IV)化合物的制備(R＝Et)在氮氣保護下，將氮氣保護下的改良催化劑(R)-BINAP-RuBr2(1.0g)轉(zhuǎn)移至2L圓底燒瓶中，然后加入脫氣甲醇(1200ml)，2-苯甲酰氨甲基-3-羰基丁酸乙酯(III)(R＝Et)(26.3g，0.1mol)，得到棕色溶液。
用氫氣置換燒瓶中的氮氣三次后，將溶液劇烈攪拌，在0.04kg/cm2下進行氫化。至不再消耗氫氣，約24小時。用氮氣排除燒瓶中的氫氣后，將反應(yīng)液用硅膠填充層過濾，除去催化劑。濾液經(jīng)減壓濃縮后，用用硅膠柱層析分離，得到式(I)化合物(20.40g，77％；光學(xué)純度99.1％，HPLC)；式(IV)化合物(5.95g，23％；光學(xué)純度98.5％，HPLC)。
2.由(2R，3R)-2-苯甲酰氨甲基-3-羥基丁酸乙酯即式(IV)化合物制備(2S，3R)-2-氨甲基-3-羥基丁酸即式(I)化合物(R＝Et)在氮氣保護下，于-78℃下向(2R，3R)-2-苯甲酰氨基甲基-3-羥基丁酸乙酯(IV)(R＝Et)(5.30g，20mmol)的無水四氫呋喃(100ml)溶液中加入2.5M正丁基鋰(28ml，70mmol)，在-78℃下攪拌3.5小時，加入飽和氯化銨溶液30ml，然后繼續(xù)攪拌并升至室溫，用乙醚(200ml×3)提取，依次用水(100ml)、飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌，有機相經(jīng)濃縮后，用硅膠柱層析分離，得到式(I)化合物(4.63g，87％；光學(xué)純度98.4％，HPLC)，并回收式(IV)化合物(0.58g)。
由于已經(jīng)根據(jù)其特殊的實施方案描述了本發(fā)明，某些修飾和等價變化對于此領(lǐng)域的普通技術(shù)人員是顯而易見的且包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種利用改良手性催化劑(R)-BINAP-RuBr2將由下式表示的化合物為原料，制備(2S，3R)-2-苯甲酰氨甲基-3-羥基丁酸酯的方法。 式中R是低級烷基或支化低級烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其中“低級烷基或支化低級烷基”是指含有1～6個碳原子的飽和烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于該方法包括以下步驟(a)不對稱催化還原；(b)將a步所得副產(chǎn)物進行C-2位構(gòu)型翻轉(zhuǎn)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所采用的改良手性催化劑是(R)-BINAP-RuBr2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟a中所采用的溶劑是醇類或鹵代烴，具體為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、氯仿、二氯甲烷中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟a中反應(yīng)溫度為0℃～50℃，反應(yīng)時間為0.5～24小時，反應(yīng)壓力為0.1～4kg/cm2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟b中所采用的有機堿為正丁基鋰、異丁基鋰、叔丁基鋰、叔丁醇鉀、甲醇鈉、三乙胺或吡啶中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟b中所采用的溶劑是烷烴類、芳香類、醚類、酯類，具體為正己烷、正戊烷、石油醚、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯中的一種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟b中反應(yīng)溫度為-100℃～0℃，反應(yīng)時間為1～20小時。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種利用改良手性催化劑(R)－BINAP－RuBr
文檔編號B01J31/26GK1931831SQ20061006867
公開日2007年3月21日 申請日期2006年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月8日
發(fā)明者趙志全, 孫彬, 彭立增 申請人:魯南制藥集團股份有限公司