專利名稱：新型β－環(huán)糊精衍生物毛細管氣相色譜手性固定相及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及的領域是手性色譜分離對映體，本發(fā)明所描述的新型β-環(huán)糊精衍生物毛細管氣相色譜手性固定相用于這種手性色譜對映體分離。
背景技術：
手性是人類賴以生存的自然的本質(zhì)屬性之一，生物大分子如蛋白質(zhì)、多糖、核酸等都具有手征性。具有光學活性的手性物質(zhì)廣泛存在于動植物體內(nèi)。研究發(fā)現(xiàn)，具有手性中心的醫(yī)藥和農(nóng)藥，其不同的對映異構體具有不同的生物活性，有的對映異構體甚至具有毒副作用。因此，獲得光學純的醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料、香精、食品添加劑、新材料等己成為相應領域的研究熱點，而鑒定手性化合物的絕對構型、測定其光學純度，以及研究簡單、方便的對映體分析方法也因此成為重要的研究課題。
目前，已有多種方法可用來測定手性化合物的光學純度，其中使用手性固定相的毛細管氣相色譜法分離對映異構體具有高效、靈敏、快速、手性分離能力強、分離適用范圍廣、重復性好等優(yōu)點，已被廣泛使用。
毛細管氣相色譜法直接進行手性分離是使用手性固定相，通過兩個對映異構體與手性固定相的作用強弱不同而導致不同的保留時間，從而得到分離。手性固定相主要包括手性氨基酸類衍生物、手性金屬配合物，環(huán)糊精衍生物等幾類。
其中，環(huán)糊精衍生物類手性固定相是毛細管氣相色譜手性固定相中非常重要的一類，這類手性固定相一般通過在環(huán)糊精分子的不同取代位置取代各種不同的基團而制得，環(huán)糊精衍生物類手性固定相主要有α-環(huán)糊精衍生物，β-環(huán)糊精衍生物，以及γ-環(huán)糊精衍生物等幾類，其中使用最為廣泛的β-環(huán)糊精衍生物的一般結構如下 其中，R1，R2，R3可以是相同的取代基，也可以是不同的取代基。
這類手性固定相是目前使用量最大，使用最為廣泛的一類重要的毛細管氣相色譜手性固定相。但是，隨著越來越多的合成消旋混合物的出現(xiàn)，這些手性固定相并不能都適合于分離不同種類的消旋混合物，因此迫切需要開發(fā)新的具有高分離性能的手性固定相，能夠拆分更多種類的消旋混合物。
研究發(fā)現(xiàn)環(huán)糊精分子上取代不同的基團，其手性分離能力不同。本發(fā)明所述的是在β-環(huán)糊精分子的2-位和3-位引入烯丙基，在6-位引入?；@得的新型β-環(huán)糊精衍生物，用作毛細管氣相色譜手性固定相，用于對映體分離，目前國內(nèi)外尚無報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供的新型β-環(huán)糊精衍生物，適合用作毛細管氣相色譜手性固定相，可對多種結構的手性化合物進行分離。
本發(fā)明所描述的新型β-環(huán)糊精衍生物手性固定相是指在β-環(huán)糊精分子的2-位和3-位引入具有雙鍵的烯丙基，在6-位引入戊酰基或庚?；蛐刘；?，而制得的新型β-環(huán)糊精衍生物。本發(fā)明包括所述的以β-環(huán)糊精為起始原料的新型β-環(huán)糊精衍生物的制備，以及使用所述新型β-環(huán)糊精衍生物做毛細管氣相色譜手性固定相拆分對映體。
本發(fā)明所描述的新型β-環(huán)糊精衍生物毛細管氣相色譜手性固定相具有如下結構 其中，R1為含雙鍵的烯丙基，具有如下結構-CH2-CH＝CH2R2為戊?；?，或為庚?；?，或為辛?；?，具有如下結構 其中，n為3，或為5，或為6本發(fā)明還提供一種上述新型β-環(huán)糊精衍生物手性固定相的制備方法，其特征在于首先使用叔丁基二甲基氯硅烷做保護基，將β-環(huán)糊精的6-位伯羥基保護起來，再將β-環(huán)糊精2-位和3-位羥基衍生為烯丙基，最后將保護基叔丁基二甲基硅烷基脫去后，將6-位羥基衍生為戊?；蚋；蛐刘；频眯滦偷摩?環(huán)糊精衍生物。
本發(fā)明手性固定相的制備方法中，手性固定相具有如下結構 其中，R1為含雙鍵的烯丙基，具有如下結構-CH2-CH＝CH2R2為戊?；?，或為庚酰基，或為辛酰基，具有如下結構 其中，n為3，或為5，或為6本發(fā)明所述的新型β-環(huán)糊精衍生物毛細管氣相色譜手性固定相的制備方法中，包括以下步驟將β-環(huán)糊精分子與叔丁基二甲基氯硅烷反應制得6-O-叔丁基二甲基硅烷基-β-環(huán)糊精；將6-O-叔丁基二甲基硅烷基-β-環(huán)糊精與溴丙烯反應制得2，3-二-O-烯丙基-6-O-叔丁基二甲基硅烷-β-環(huán)糊精；將2，3-二-O-烯丙基-6-O-叔丁基二甲基硅烷-β-環(huán)糊精脫去保護基，得到2，3-二-O-烯丙基-β-環(huán)糊精將2，3-二-O-烯丙基-β-環(huán)糊精與戊酰氯或庚酰氯或辛酰氯反應得到3種產(chǎn)物產(chǎn)物12，3-二-O-烯丙基-6-O-戊?；?β-環(huán)糊精產(chǎn)物22，3-二-O-烯丙基-6-O-庚?；?β-環(huán)糊精產(chǎn)物32，3-二-O-烯丙基-6-O-辛酰基-β-環(huán)糊精。
本發(fā)明所述的新型β-環(huán)糊精衍生物手性固定相的制備方法中，所制得的手性固定相列出如下，括號內(nèi)對應的是手性固定相的代號名稱2，3-二-O-烯丙基-6-O-戊?；?β-環(huán)糊精(CSP1)2，3-二-O-烯丙基-6-O-庚?；?β-環(huán)糊精(CSP2)
2，3-二-O-烯丙基-6-O-辛?；?β-環(huán)糊精(CSP3)本發(fā)明采用首先使用叔丁基二甲基氯硅烷做保護基，將β-環(huán)糊精的6-位伯羥基保護起來，再將β-環(huán)糊精2-位和3-位羥基衍生為烯丙基，最后將保護基叔丁基二甲基硅烷基脫去后，將6-位羥基衍生為戊?；蚋；蛐刘；?，而制得新型的β-環(huán)糊精衍生物，用作毛細管氣相色譜手性固定相。通過毛細管氣相色譜法評價，結果表明所制備的新型手性固定相具有一定的手性識別能力，可對多種手性化合物進行分離。同時，所制得的新型手性固定相具有很好的穩(wěn)定性能，具有應用于日常藥物分析和生產(chǎn)質(zhì)量控制的潛力。


圖1丙炔醇酮乙酸酯在手性固定相CSP1上的拆分，柱溫120℃圖2丙烯醇酮乙酸酯在手性固定相CSP1上的拆分，柱溫120℃圖32-溴丙酸甲酯在手性固定相CSP1上的拆分，柱溫60℃圖42-氯丙酸甲酯在手性固定相CSP1上的拆分，柱溫60℃圖5順式-2，3-環(huán)氧-1-戊醇乙酸酯在手性固定相CSP1上的拆分，柱溫70℃圖61-(2，4-二氯苯基)-乙醇在手性固定相CSP1上的拆分，柱溫120℃圖72-羥基丙酸甲酯在手性固定相CSP1上的拆分，柱溫60℃圖8丙炔醇酮乙酸酯在手性固定相CSP2上的拆分，柱溫120℃圖9丙烯醇酮乙酸酯在手性固定相CSP2上的拆分，柱溫120℃圖102-溴丙酸甲酯在手性固定相CSP2上的拆分，柱溫60℃圖11丙炔醇酮乙酸酯在手性固定相CSP3上的拆分，柱溫120℃圖12丙烯醇酮乙酸酯在手性固定相CSP3上的拆分，柱溫120℃圖132-溴丙酸甲酯在手性固定相CSP3上的拆分，柱溫60℃圖142-氯丙酸甲酯在手性固定相CSP3上的拆分，柱溫60℃圖151-(2，4-二氯苯基)-乙醇在手性固定相CSP3上的拆分，柱溫120℃
具體實施例方式下面通過實例對本發(fā)明進行具體闡述，但并不局限于此。
例16-O-叔丁基二甲基硅烷基-β-環(huán)糊精(6-O-TBS-β-環(huán)糊精)的制備3.36g(2.96mmol)β-環(huán)糊精溶解在45 mL干燥吡啶中，0℃下，滴加3.44g(22.78mmol)叔丁基二甲基氯硅烷的30mL干燥吡啶溶液，0℃攪拌反應3 h，室溫下攪拌反應過夜后，傾入等量冰水中，攪拌，靜置后出現(xiàn)白色沉淀，收集白色沉淀，用200 mL水洗兩次后，過濾干燥，得產(chǎn)物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)0.66ppm(6H，Si-CH3)，0.87(9H，C(CH3)3)，3.3～4.0(CD環(huán)上H，6H)，4.89～4.95(1H，CD異頭H)，5.2～5.31(1H，OH)，6.6～6.8(1H，OH)例22，3-二-O-烯丙基-6-O-叔丁基二甲基硅烷-β-環(huán)糊精的制備
2g50％氫化鈉加入三頸燒瓶，加入90mL干燥二甲基甲酰胺(DMF)，冷卻至0℃后，滴加3g6-O-叔丁基二甲基硅烷基-β-環(huán)糊精(6-O-TBS-β-環(huán)糊精)的60mLDMF液，滴加完畢，室溫反應2小時后，冰浴冷至0℃，滴加8mL溴丙烯，冰浴下反應1小時，室溫下反應24小時。反應完畢，用甲醇除去過量氫化鈉，減壓蒸除DMF后，用氯仿50mL×3萃取，合并氯仿層，將氯仿層用飽和氯化鈉水50mL洗2次，50mL水洗3次，干燥后減壓濃縮，得產(chǎn)物。
IR(cm-1)3080(C＝CH2)，2940，2900，2860(CH2，CH3)，1643(C＝C)，1460，1375，1360(CH2，CH3)，1250，1210((CH3)3)，1160，1090，1045(C-O-C)，920(CH＝CH2)，838，775(si-C)1H NMR(300MHz，CDCl3)0.029(Si(CH3)2)，0.88(C(CH3)3，CH3)，1.25(CH3CH2-)，3.3-4.2(CD(H)，OCH2)，5.1-5.28(CD(H)，CH＝CH2)，5.9(CH＝CH2)例32，3-二-O-烯丙基-β-環(huán)糊精的制備將5mL四丁基氟化胺(1mol·L-1THF液)加入3.1g 2，3-二-O-烯丙基-6-O-叔丁基二甲基硅烷-β-環(huán)糊精的四氫呋喃(THF)10mL液中，回流反應70min，減壓濃縮后，加入20mL氯仿溶解產(chǎn)物，將氯仿層用20mL飽和氯化鈉水洗3次，20mL水洗兩次后，無水硫酸鈉干燥，濃縮得產(chǎn)物。
IR(cm-1)3445(O-H)，3079(C＝CH2)，2940，2924，2850(CH3，CH2)，1644(C＝C)，1458，1415，1350(CH3，CH2)，1160，1090，1040(C-O-C)，923(CH＝CH2)1H NMR(300MHz，CDCl3)0.88(CH3CH2)，1.25(CH3CH2)，3.3-4.4(CD(H)，OCH2)，5.0-5.28(CD(H)，CH＝CH2)，5.9(CH＝CH2)例42，3-二-O-烯丙基-6-O-戊?；?β-環(huán)糊精(CSP1)的制備0.8mL戊酰氯被加入0.52，3-二-O-烯丙基-β-CD的10mL干燥吡啶溶液中70℃加熱反應7h。反應完畢傾入30mL冰水中，用30mL×3氯仿萃取后，將氯仿層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗兩次后，再用水洗兩次，最后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮得粗產(chǎn)物。柱色譜(1∶1甲苯/乙酸乙酯)純化得棕色粘稠產(chǎn)物(20％yields)。
IR(cm-1)3079(C＝CH2)，2950，2928，2868(CH3，CH2)，1740(C＝O)，1648(C＝C)，1460，1417，1380(CH2，CH3)，1165，1095，1050(C-O-C)，924(CH＝CH2)1H NMR(300MHz，CDCl3)0.89(CH3CH2)，1.30(CH3CH2CH2)，1.58(OCH2CH2)，2.32(COCH2)，3.2-5.5(CD(H))，OCH2，CH＝CH2)，5.9(CH＝CH2)例52，3-二-O-烯丙基-6-O-庚?；?β-環(huán)糊精(CSP2)的制備各操作步驟同例4，只是用庚酰氯代替戊酰氯，得棕黃色粘稠產(chǎn)物。
IR(cm-1)3079(C＝CH2)，2950，2928，2864(CH3，CH2)，1740(C＝O)，1649(C＝C)，1460，1417，1380(CH2，CH3)，1149，1095，1040(C-O-C)，924(CH＝CH2)1H NMR(300MHz，CDCl3)0.88(CH3CH2)，1.28(CH3CH2CH2)，1.59(OCH2CH2)，2.33(COCH2)，3.2-4.5(CD(H)，OCH2)，5.0-5.28(CD(H)，CH＝CH2)，5.9(CH＝CH2)例62，3-二-O-烯丙基-6-O-辛酰基-β-環(huán)糊精(CSP3)的制備各操作步驟同例4，只是用辛酰氯代替戊酰氯，得棕黃色粘稠產(chǎn)物。
IR(cm-1)3080(C＝CH2)，2950，2927，2859(CH3，CH2)，1739(C＝O)，1649(C＝C)，1460，1418，1350(CH2，CH3)，1151，1095，1040(C-O-C)，923(CH＝CH2)1H NMR(300MHz，CDCl3)0.86(CH3CH2)，1.28(CH3CH2CH2)，1.63(OCH2CH2)，2.32(COCH2)，3.2-4.5(CD(H)，OCH2)，5.1-5.28(CD(H)，CH＝CH2)，5.9(CH＝CH2)例7新型β-環(huán)糊精衍生物作毛細管氣相色譜手性固定相的評價采用毛細管氣相色譜法評價。將所制備的新型β-環(huán)糊精衍生物作為手性固定相，分別溶解于二氯甲烷中后，采用傳統(tǒng)的靜態(tài)法，將固定相壁涂于用NaCl粗糙化的石英毛細管柱內(nèi)壁，制備手性毛細管氣相色譜手性柱，以甲烷測定死時間。評價結果見表和圖。
表所制備新型β-環(huán)糊精衍生物手性固定相拆分部分對映體樣品的結果


載氣用高純N2(99.99％)；氣化室溫度250℃；氫火焰離子化檢測器溫度280℃；分流比30∶1。
權利要求
1.新型β-環(huán)糊精衍生物毛細管氣相色譜手性固定相，其特征在于在β-環(huán)糊精分子的2-位和3-位均引入具有雙鍵的烯丙基，在6-位引入戊?；蚋；蛐刘；?，而制得新型β-環(huán)糊精衍生物用作毛細管氣相色譜手性固定相。
2.按照權利要求1所述的新型β-環(huán)糊精衍生物毛細管氣相色譜手性固定相，其特征在于所述的手性固定相具有如下結構式 其中，R1為含雙鍵的烯丙基，具有如下結構-CH2-CH＝CH2R2為戊酰基，或為庚?；?，或為辛?；?，具有如下結構 其中，n為3，或為5，或為6
3.一種權利要求1所述的新型β-環(huán)糊精衍生物毛細管氣相色譜手性固定相的制備方法，其特征在于首先使用叔丁基二甲基氯硅烷做保護基，將β-環(huán)糊精的6-位伯羥基保護起來，再將β-環(huán)糊精2-位和3-位羥基衍生為烯丙基，最后將保護基叔丁基二甲基硅烷基脫去后，將6-位羥基衍生為戊酰基或庚?；蛐刘；?，而制得新型的β-環(huán)糊精衍生物，用作毛細管氣相色譜手性固定相。
4.按照權利要求3所述的新型β-環(huán)糊精衍生物毛細管氣相色譜手性固定相的制備方法中，其特征在于所述的新型β-環(huán)糊精衍生物毛細管氣相色譜手性固定相具有如下結構 其中，R1為含雙鍵的烯丙基，具有如下結構-CH2-CH＝CH2R2為戊酰基，或為庚酰基，或為辛?；哂腥缦陆Y構 其中，n為3，或為5，或為6
5.按照權利要求3所述的新型β-環(huán)糊精衍生物毛細管氣相色譜手性固定相的制備方法中，包括以下步驟將β-環(huán)糊精分子與叔丁基二甲基氯硅烷反應制得中間體6-O-叔丁基二甲基硅烷基-β-環(huán)糊精；將6-O-叔丁基二甲基硅烷基-β-環(huán)糊精與溴丙烯反應制得2，3-二-O-烯丙基-6-O-叔丁基二甲基硅烷-β-環(huán)糊精；將2，3-二-O-烯丙基-6-O-叔丁基二甲基硅烷-β-環(huán)糊精脫去保護基，得到2，3-二-O-烯丙基-β-環(huán)糊精；將2，3-二-O-烯丙基-β-環(huán)糊精與戊酰氯或庚酰氯或辛酰氯反應得到3種新型β-環(huán)糊精衍生物產(chǎn)物12，3-二-O-烯丙基-6-O-戊酰基-β-環(huán)糊精產(chǎn)物22，3-二-O-烯丙基-6-O-庚?；?β-環(huán)糊精產(chǎn)物32，3-二-O-烯丙基-6-O-辛?；?β-環(huán)糊精。
6.權利要求1所述的新型β-環(huán)糊精衍生物用作毛細管氣相色譜手性固定相分離對映體。
全文摘要
新型β－環(huán)糊精衍生物毛細管氣相色譜手性固定相及其制備方法，其特征在于通過在β－環(huán)糊精分子的2－位和3－位引入具有雙鍵的烯丙基后，再在β－環(huán)糊精分子的6－位引入戊?；蚋；蛐刘；?，而制得新型的β－環(huán)糊精衍生物。本發(fā)明所制得的新型β－環(huán)糊精衍生物適合于用作毛細管氣相色譜的手性固定相，具有一定的手性識別能力，可將一些手性化合物對映體成功分離。
文檔編號B01J20/281GK101015789SQ20071006325
公開日2007年8月15日 申請日期2007年1月5日 優(yōu)先權日2007年1月5日
發(fā)明者史雪巖, 高希武, 梁沛 申請人:中國農(nóng)業(yè)大學