專利名稱：：水溶性陽離子多聚物吸附材料及其應用的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于生物醫(yī)學材料領域，具體地說，涉及到用于去除血液中多種中小分子毒素的水溶性陽離子多聚物吸附材料，并應用這種吸附材料對血液進行吸附性透析的方法。
背景技術：
：多種原因所致的重癥肝炎、肝臟功能不全和肝臟功能衰竭在我國十分常見。肝功能衰竭，無論是急性起病還是慢性肝病急性發(fā)作引起，始終是嚴重威脅患者生命的臨床綜合癥。其主要表現(xiàn)為大量的代謝毒素在體內蓄積，包括血氨、膽紅素、膽汁酸等，可引起各種嚴重的并發(fā)癥。這些代謝毒素中非常重要的一部分是帶負電荷的中小分子。目前使用血液凈化療法清除血液中的代謝毒素，特別是蛋白結合毒素主要通過血液灌流、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(簡寫為MARS)和生物學透析治療系統(tǒng)(簡寫為Biologic-DT)。血液灌流是將血液引出，通過一個裝有吸附劑的灌流柱，在灌流柱中血液與吸附劑接觸時，致病分子被吸附除去的治療方法。血液灌流存在的主要問題是吸附劑在吸附病人血漿中致病因子的同時，也吸附其它血漿蛋白，導致治療的副作用較大。肖玲等發(fā)表的論文(殼聚糖季銨鹽/濾紙復合膜對膽紅素的吸附研究，離子交換與吸附,2006,22(1):39~46)應用2，3-環(huán)氧丙基三甲基氯化銨對殼聚糖進行化學修飾，將殼聚糖季銨鹽涂在濾紙上，用戊二醛交聯(lián)，制得殼聚糖季銨鹽/濾紙復合膜，考察該復合膜對膽紅素的吸附性能。他們釆用的殼聚糖重均分子量為21萬，季銨化的修飾產(chǎn)物不溶于中性水溶液。由于殼聚糖季銨鹽具有強烈的正電荷并且在應用中直接與血漿成分接觸，所以不能避免對血液中蛋白成分的非特異性吸附，不能滿足臨床應用的要求。MARS系統(tǒng)是九十年代初發(fā)展起來的一種新型人工肝支持系統(tǒng)，是對傳統(tǒng)血液凈化方法的一種改進。它由血液循環(huán)、白蛋白循環(huán)透析系統(tǒng)及白蛋白再生系統(tǒng)三部分組成，血液中的毒素跨過MARS膜后擴散至透析液中，與透析液中白蛋白結合，從而被從血液中除去，白蛋白通過活性碳吸附器及陰離子樹脂吸附器進行再生，脫去結合的毒素后進行循環(huán)使用，通過這樣的一套系統(tǒng)，血液中的中小分子毒素被有效去除(文獻STEFFENR.MITZNER，JANSTANGE,SEBASTIANKLAMMT,PIOTRPESZYNSKI,RE腿ARDTSCHMIDTandGABRIELENOLDGE-SCHOMBURG,ExtracorporealDetoxificationUsingtheMolecularAdsorbentRecirculatingSystemforCritically111PatientswithLiverFailure,JAmSocNephrol,12:S75-S82,2001)。分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)的突出優(yōu)點是具有同時清除蛋白結合毒素和水溶性毒素的作用，但是由于分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)技術由其它國家所壟斷，國內病人在利用該系統(tǒng)進行治療時，不僅要依賴進口的儀器，還要使用專用的MARS膜、吸附柱及大量白蛋白，費用十分昂貴，嚴重限制了這一技術的推廣使用。Biologic-DT系統(tǒng)是將預先載荷定量支鏈氨基酸和葡萄糖的粉狀活性炭和陽離子交換樹脂加入平板透析機的透析液中，吸附從血液透出的毒素物質，并糾正氨基酸和葡萄代謝失衡，血液與吸附劑不發(fā)生接觸，也不使用抗凝劑。但是這套系統(tǒng)設備較為復雜，經(jīng)過修飾的粉狀活性炭和陽離子樹脂成本較高，造成治療費用昂貴。綜上所述，目前針對重癥肝炎的血液凈化方法主要存在以下兩方面的不足:1)血液灌流用固體吸附劑通過靜電作用或疏水作用與致病因子結合，由于血液成分復雜，固體吸附劑在與血液接觸時，一些血漿蛋白等人體必需成分也能夠通過以上兩種作用吸附到固體吸附劑表面，一方面了導致對血液中致病因子的清除能力顯著降低，另一方面對血液中有用成分的清除也導致治療的副作用增大；2)治療的設備裝置復雜，治療費用昂貴。血液灌流系統(tǒng)一般需要血漿分離器和吸附柱兩套裝置，而MARS和Biologic-DT系統(tǒng)更為復雜，導致治療的成本較高。
發(fā)明內容本發(fā)明的主要目的和任務是要克服現(xiàn)有治療重癥肝炎血液凈化方法中存在的1)固體吸附劑吸附特異性差，治療副作用較大；2)治療的設備裝置復雜，治療費用昂貴的不足，并提供一種廉價、高效的能夠去除血液中多種中小分子毒素的吸附材料，特提出本發(fā)明水溶性陽離子多聚物及其應用的技術解決方案。本發(fā)明的構思是利用現(xiàn)有技術中的高通量血液透析器代替MARS系統(tǒng)中的MARS膜透析器，利用化學合成的水溶性陽離子多聚物吸附材料代替MARS系統(tǒng)中的人血清白蛋白或者Biologic-DT系統(tǒng)中的粉狀活性炭和陽離子交換樹脂，將人工合成吸附材料廉價及MARS、Biologic-DT系統(tǒng)高效的優(yōu)點結合起來，通過吸附透析的方法直接清除血液中的水溶性及血漿蛋白結合的中小分子毒素。本發(fā)明所提出的用于血液透析的水溶性陽離子多聚物吸附材料，其特征在于，該多聚物具有式(I)的結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>，式中，R選自粘均分子量范圍為6KD500KD(千道爾頓)的帶有氨基或羥基的天然多糖及其衍生物或者化學合成多聚物；X選自帶有O原子、N原子或者OH基團的Qj-C6烷鏈；&、R2、113選自dQ的烷基。本發(fā)明所提出的用于血液透析的水溶性陽離子多聚物吸附材料的應用方法，包括釆用血液透析的設備及過程對病人血液進行吸附性透析，其特征在于,將水溶性陽離子多聚物吸附材料溶解于血液透析液中，配制成濃度為0.1%~0%(w/v)的吸附透析液；病人血液流過血液透析器中分布的中空纖維膜內腔，其流速為100~200ml/min;吸附透析液通過血液透析器外腔，流速為100-500ml/min，并與中空纖維膜內腔的血液進行溶質交換，吸附透析時間為4~8小時。本發(fā)明的進一步特征在于本發(fā)明所述帶有氨基或羥基的天然多糖及其衍生物選自淀粉、羥甲基淀粉、羥乙基淀粉、羥丙基淀粉、右旋糖酐、殼聚糖、O-羥乙基殼聚糖、O-羥丙基殼聚糖；所述帶有氨基或羥基的化學合成多聚物選自聚乙烯亞胺、聚丙烯酰胺或聚乙烯醇；所釆用的血液透析液選自乳酸鹽透析液、醋酸鹽透析液或碳酸氫鹽透析液。本發(fā)明所選擇的技術方案是考慮到帶有氨基或者羥基的天然多糖及其衍生物或者化學合成多聚物分子量分布很寬，本發(fā)明選用粘均分子量范圍為6KD-500KD的聚合物作為吸附材料的載體分子。粘均分子量大于6KD是為了保證化學修飾后的多聚物分子足夠大，從而不會穿過血液透析器內的中空纖維膜進入血液，粘均分子量小于500KD是為了保證化學修飾后的多聚物分子具有足夠的溶解性，從而能夠配制成一定濃度的吸附透析液，滿足對吸附容量的需要。重癥肝炎病人體內存在的膽紅素、膽汁酸等主要毒素分子都帶有負電荷，所以與之對應的，選擇了具有正電性的帶有季銨基團的分子作為配基，對其進行吸附。水溶性陽離子多聚物的合成包括采用已有傳統(tǒng)合成技術中的有機化學反應實現(xiàn)活性功能基與多聚物載體的偶聯(lián)。如通過氨基或者羥基與環(huán)氧基團的加成反應，將帶有環(huán)氧基團的季銨鹽分子偶聯(lián)到具有氨基或者羥基的多聚物分子上,或者通過烷基卣代物對氫的取代反應將烷基氯化物或者碘化物偶聯(lián)到具有氨基的多聚物上形成季銨基團，又或者先通過希夫堿反應在氨基上偶聯(lián)一個烷基，再利用上述加成反應或取代反應在此氨基上構建季銨基團。它們的共同特點是:在一定分子量范圍的多聚物長鏈上均帶有季銨基團，其中，帶有正電荷的季銨基團是水溶性陽離子多聚物吸附血液中小分子毒素的關鍵，也是上述水溶性陽離子多聚物具有相同的吸附功能的基礎。而多聚物只是季銨基團的載體，對吸附性能影響不大。將本發(fā)明所提出的水溶性陽離子多聚物溶解于血液透析液中，配制成濃度為0.1%~30%(W/V)的吸附透析液，如果配制的濃度低于0.1%,則吸附材料對毒素分子不能產(chǎn)生足夠強的吸附力，同時吸附容量不足；濃度高于30%,則吸附透析液粘度過高，不利于吸附的毒素分子在其中擴散，吸附速率慢。目前的高通量血液透析器能夠允許血液中的中小分子物質通過，在功能上能夠部分代替MARS系統(tǒng)中的MARS膜透析器，并且價格低廉，能夠滿足血液凈化的需要。作為吸附材料的水溶性陽離子多聚物的分子量須大于所選用的血液透析器的截留分子量，以保證吸附材料分子不會進入病人血液。吸附透析液與血液流動與血液透析器中空纖維膜兩側，通過中空纖維膜進行溶質交換，能夠去除血液中的中小分子蛋白結合毒素及水溶性毒素。本發(fā)明改進了血液灌流、MARS及Biologic-DT系統(tǒng)的一些不足之處，其主要優(yōu)點是1)、通過對粘均分子量范圍在6kD500kD的多聚物進行化學修飾，合成了水溶性陽離子多聚物吸附材料，使吸附材料分子在水溶液中保持了自身的柔性，避免了固體吸附劑顆粒內部傳質的限制。因此，水溶性陽離子多聚物吸附材料與固體吸附劑相比對血液中致病毒素的吸附速度更快、吸附作用更強；2)、由于水溶性陽離子多聚物吸附材料對重癥肝炎病人血液中的負電荷毒素，如膽紅素、膽汁酸等，有很強的吸附作用，使這些致病毒素能快速地從血漿蛋白上脫附下來并與吸附材料結合，因此該方法吸附透析清除蛋白結合毒素的效果更為顯著；3)、由于釆用了吸附透析的方法，水溶性陽離子多聚物吸附材料與血液分別位于透析膜的兩側，吸附材料分子與血液中的蛋白成分及血細胞不發(fā)生接觸，避免了固體吸附劑對血液中有用成分的非特異性吸附，提高了血液相容性；4、由于釆用廉價的水溶性陽離子多聚物吸附材料代替了MARS系統(tǒng)中的昂貴的白蛋白，并且省去了白蛋白的再生系統(tǒng)，釆用廉價的高通量血液透析器替代MARS膜透析器，從而顯著降低了成本，所需費用只是使用MARS系統(tǒng)的十分之一左右。本發(fā)明共設l個附表表1是不同吸附材料對主要毒素分子的去除率及與MARS系統(tǒng)的比較取重癥肝炎病人血漿置換下來的廢棄血漿進行體外的模擬吸附透析實驗。表中比較了分別釆用實施例1、實施例2、實施例7、實施例8、實施例12、實施例14、實施例17、實施例20、實施例22和實施例26所述的吸附材料及實驗條件進行模擬吸附透析實驗，考察吸附透析治療對病人血漿中膽紅素、膽汁酸、血氨、肌酐、尿素的去除率，并與MARS系統(tǒng)的平均治療效果進行了對比。實驗所用血漿相同，膽紅素、膽汁酸、血氨、肌酐、尿素初始濃度分別為248mg/L、203.5umol/L、97.55jamol/L、287|amol/L、13.65mmol/L。實驗數(shù)據(jù)表明，所述實驗條件下吸附材料都能夠去除一定量的血液毒素，其中釆用實施例17所述實驗條件時去除率最高。對膽紅素的去除率高于MARS系統(tǒng)平均去除率23個百分點，對膽汁酸、血氨、肌酐及尿素的去除率與MARS系統(tǒng)大體相當。本方法治療成本只是MARS系統(tǒng)的十分之一左右。本發(fā)明共設2幅附圖，現(xiàn)說明如下圖1是血液透析器的結構示意圖血液從病人體內引出后，由血液進管1進入血液透析器2中分布的多個中空纖維膜4，再經(jīng)由血液回管7返回病人體內再循環(huán)；而吸附透析液由泵驅動經(jīng)過透析液進管6進入血液透析器外腔5，血液中的中小分子毒素在吸附及擴散的作用下透過中空纖維膜4，從血液中進入吸附透析液，從而隨著吸附透析液的流動經(jīng)過透析液出管3離開血液透析器被除去。通過吸附透析液的不斷流動，血液中的毒素分子不斷被去除，從而達到血液凈化的目的。圖中左側的淺色箭頭表示吸附透析液的進出流動方向，右側深色箭頭表示血液的進出流動方向，血液透析器內的小箭頭表示毒素分子的運動方向(由中空纖維膜4內到血液透析器外腔5中的吸附透析液中)。圖2是吸附透析治療原理的示意圖此圖表示的是圖1中血液透析器內發(fā)生溶質交換的過程。中空纖維膜壁10是中空纖維膜側壁的一部分，其左側是流動的吸附透析液，右側是血液，兩者通過中空纖維膜壁IO進行溶質交換。血液中游離的或者與血漿蛋白9結合的中小分子毒素8在吸附及擴散的作用下透過中空纖維膜壁10，從血液中進入吸附透析液，與溶解于吸附透析液中的水溶性陽離子多聚物分子ll結合，并跟隨吸附透析液的流動除去。圖中左側實線箭頭表示的是吸附透析液的流動方向，右側實線箭頭表示血液的流動方向，虛線箭頭表示的是中小分子毒素8的運動方向。具體實施例方式實施例l.水溶性陽離子淀粉的合成及在血液凈化中的應用第一步，制備吸附材料稱取粘均分子量范圍在400~500KD的淀粉10克放入燒杯中，向其中加入6ml水，然后將5克氫氧化鈉加入到淀粉中，并且用電動攪拌器攪拌,使氫氧化鈉與淀粉充分混合。然后加入28克2，3-環(huán)氧丙基三甲基氯化銨，加入到攪拌好的淀粉與氫氧化鈉的混合物中,使之混合均勻，然后在70'C下反應4小時，得到季銨化淀粉粗產(chǎn)品，用80%的乙醇洗滌、抽濾、干燥，得到純凈的季銨化淀粉。反應式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>n=2469~3087(對應淀粉分子量范圍為400~500KD)。第二步，透析吸附液的配制將1克水溶性陽離子淀粉溶解于1000ml乳酸鹽透析液中，配制成濃度為0.1%(w/v)的吸附透析液。第三步，血液吸附透析方法及其效果應用水溶性陽離子淀粉吸附透析液對重癥肝炎病人血漿進行模擬吸附透析，方法及效果如下取重癥肝炎病人血漿置換下來的廢棄血漿進行體外的模擬吸附透析實驗，血漿中膽紅素、膽汁酸、血氨、肌酐、尿素初始濃度分別為248mg/L、203.5jlimol/L、97.55pmol/L、287nmol/L、13.65mmol/L。選用尼普洛三醋酸空心纖維透析器SUREFLUX-130G;40ml重癥肝炎病人血漿循環(huán)于血液透析器內的中空纖維膜中，流速為100ml/min;配制好的濃度為0.1%的吸附透析液，體積為200ml，通過血液透析器外腔，流速為100ml/min,并與中空纖維膜內的血液進行溶質交換，吸附透析時間為4小時。實驗結果表明，對各種毒素的去除率分別為膽紅素23.8%、膽汁酸49.6%、血氨23.6%、肌酐45.6%、尿素17.7%。實施例26.其它含有羥基的天然多糖及合成聚合物與2,3-環(huán)氧丙基三甲基氯化銨反應制備吸附材料及其應用釆用相同的反應方法，實施例1的反應同樣適用于羥甲基淀粉、羥乙基淀粉、羥丙基淀粉、右旋糖酐以及聚乙烯醇。它們的用量及反應條件與實施例1相同。對應反應物及產(chǎn)物結構表示在下表中。由于它們的共同特征在于多聚物主鏈上具有共同的季銨基團，因此具有相同的功能。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>采用上述合成的水溶性陽離子聚合物使用與實施例1相同的配制方法，配制成吸附透析液，并應用于體外的模擬吸附透析實驗。使用相同的血漿得到相似的效果(見表l)。實施例7.殼聚糖與2，3-環(huán)氧丙基三甲基氯化銨反應合成吸附材料及其應用第一步，制備吸附材料稱取粘均分子量范圍在90~100KD的殼聚糖10克，向其中加入300ml水，30克2,3-環(huán)氧丙基三甲基氯化銨，在75。C下反應IO小時，反應產(chǎn)物用乙醇或丙酮沉淀出來，再用80%的乙醇水溶液洗滌、抽濾、干燥，得到純凈的產(chǎn)品。反應式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>n=559~622(對應殼聚糖分子量范圍為90~100KD)。第二步，透析吸附液的配制將1克2-羥丙基三甲基氯化銨殼聚糖溶解于100ml碳酸氫鹽透析液中，配置成濃度為1%(w/v)的吸附透析液。第三步，血液吸附透析方法及其效果應用2-羥丙基三甲基氯化銨殼聚糖吸附透析液對重癥肝炎病人血漿進行模擬吸附透析，方法及效果如下取重癥肝炎病人血漿置換下來的廢棄血漿進行體外的模擬吸附透析實驗，血漿中膽紅素、膽汁酸、血氨、肌酐、尿素初始濃度分別為248mg/L、203.5|imol/L、97.55jamol/L、287mmol/L、13.65mmol/L。選用尼普洛三醋酸空心纖維透析器SUREFLUX-130G;40ml重癥肝炎病人血漿循環(huán)于血液透析器內的中空纖維膜中，流速為150ml/min;配制好的濃度為1°/。的吸附透析液，體積為200ml，通過血液透析器外腔，流速為200ml/min,并與中空纖維膜內的血液進行溶質交換，吸附透析時間為5小時。實驗結果表明，對各種毒素的去除率分別為膽紅素41.5%、膽汁酸65.0%、血氨38.6%、肌酐55.1%、尿素22.6%。實施例8-11.其它含有氨基的天然多糖及合成聚合物與2,3-環(huán)氧丙基三甲基氯化銨反應制備吸附材料及應用采用相同的反應方法，實施例7的反應同樣適用于0-羥乙基殼聚糖、O-羥丙基殼聚糖、聚丙烯酰胺以及聚乙烯亞胺。它們的用量及反應條件與實施例7相同。對應反應物及產(chǎn)物結構表示在下表中。它們的共同特征在于多聚物主鏈上具有共同的季銨基團，因此具有相同的功能。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>釆用上述合成的水溶性陽離子聚合物使用與實施例7相同的配制方法，配制成吸附透析液，并應用于體外的模擬吸附透析實驗。使用相同的血漿得到相似的效果(見表l)。實施例12.殼聚糖與3-氯-2-羥丙基三甲基氯化銨反應制備吸附材料及應用第一步，制備吸附材料稱取粘均分子量范圍在40-50KD的殼聚糖10克，向其中加入125ml異丙醇，15ml水，40克2,3-環(huán)氧丙基三甲基氯化銨，10克NaOH,在60。C下反應9小時，得到水溶性陽離子多聚物粗品，用80%的乙醇水溶液洗滌、抽濾、干燥，得到純凈的產(chǎn)品。反應式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>n=248~311(對應殼聚糖分子量范圍為40-50KD)。第二步，透析吸附液的配制將1克反應產(chǎn)物溶解于50ml碳酸氫鹽透析液中，配置成濃度為2%(w/v)的吸附透析液。第三步，血液吸附透析方法及其效果應用配制的吸附透析液對重癥肝炎病人血漿進行模擬吸附透析，方法及效果如下取重癥肝炎病人血漿置換下來的廢棄血漿進行體外的模擬吸附透析實驗，血漿中膽紅素、膽汁酸、血氨、肌酐、尿素初始濃度分別為248mg/L、203.5nmol/L、97.55|imol/L、287|amol/L、13.65mmol/L。選用尼普洛三醋酸空心纖維透析器SUREFLUX-130G;40ml重癥肝炎病人血漿循環(huán)于血液透析器內的中空纖維膜中，流速為150ml/min;配制好的濃度為2%的吸附透析液，體積為200ml，通過血液透析器外腔，流速為500ml/min,并與中空纖維膜內的血液進行溶質交換，吸附透析時間為6小時。實驗結果表明，對各種毒素的去除率分別為膽紅素30.6%、膽汁酸59.0%、血氨37.3%、肌酐53.0%、尿素27.7%。實施例13-16.其它含有氨基的天然多糖及合成聚合物與3-氯-2-羥丙基三甲基氯化銨反應制備吸附材料及其應用采用相同的反應方法，實施例12的反應同樣適用于O-羥乙基殼聚糖、0-羥丙基殼聚糖、聚丙烯酰胺以及聚乙烯亞胺。它們的用量及反應條件與實施例12相同。對應反應物及產(chǎn)物結構表示在下表中。它們的共同特征在于多聚物主鏈上具有共同的季銨基團，因此具有相同的功能。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>采用上述合成的水溶性陽離子聚合物使用與實施例12相同的配制方法，配制成吸附透析液，并應用于體外的模擬吸附透析實驗。使用相同的血漿得到相似的效果(見表l)。實施例17.殼聚糖與礫甲烷反應制備吸附材料及其應用第一步，制備吸附材料將10g粘均分子量范圍在10-20KD的殼聚糖分散于250mlN-甲基-2-吡咯烷酮中，室溫浸泡12h，然后加入0.12克NaOH，28g碘甲烷、15g碘化鈉，20ml水，在35。C攪拌3h。用五倍體積的無水乙醇沉淀出粗產(chǎn)物，即碘化N，N,N-三甲基殼聚糖季銨鹽，用80%的乙醇水溶液洗滌、抽濾、干燥，得到純凈的產(chǎn)品。反應式如下n=62~125(對應殼聚糖分子量范圍為10-20KD)。第二步，透析吸附液的配制將1克N，N，N-三甲基殼聚糖溶解于20ml醋酸鹽透析液中，配置成濃度為5%(w/v)的吸附透析液。第三步，血液吸附透析方法及其效果應用N,N,N-三甲基殼聚糖吸附透析液對重癥肝炎病人血漿進行模擬吸附透析，方法及效果如下取重癥肝炎病人血漿置換下來的廢棄血漿進行體外的模擬吸附透析實驗，血漿中膽紅素、膽汁酸、血氨、肌酐、尿素初始濃度分別為248mg/L、203.5jumol/L、97.55jamol/L、287|imol/L、13.65mmol/L。選用尼普洛三醋酸空心纖維透析器SUREFLUX-130G;40ml重癥肝炎病人血漿循環(huán)于血液透析器內的中空纖維膜中，流速為200ml/min;配制好的濃度為5%的吸附透析液，體積為200ml，通過血液透析器外腔，流速為500ml/min，并與中空纖維膜內的血液進行溶質交換，吸附透析時間為6小時。實驗結果表明，對各種毒素的去除率分別為膽紅素46.7%、膽汁酸61.3%、血氨39.5%、肌酐55.1%、尿素32.6%。實施例18-21.其它含有氨基的天然多糖及合成聚合物與碘甲烷反應制備吸附材料及其應用釆用相同的反應方法，實施例17的反應同樣適用于O-羥乙基殼聚糖、0-羥丙基殼聚糖、聚丙烯酰胺以及聚乙烯亞胺。它們的用量及反應條件與實施例17相同。對應反應物及產(chǎn)物結構表示在下表中。它們的共同特征在于多聚物主鏈上具有共同的季銨基團，因此具有相同的功能。實施例反應物1反應物2產(chǎn)物18O—C一CH2OHCH2H2NH2O-羥乙基殼聚糖n=48~98CH3I碘甲烷O—C一CH,OH1H，2CH22CH318<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>采用上述合成的水溶性陽離子聚合物使用與實施例17相同的配制方法，配制成吸附透析液，并應用于體外的模擬吸附透析實驗。使用相同的血漿得到相似的效果(見表l)。實施例22.殼聚糖先與醛類化合物反應進而季銨化制備吸附材料及其應用第一步，制備吸附材料將10克粘均分子量范圍在6~8KD的殼聚糖分散在40mlpH8.5的硼酸緩沖液中，加入乙醛13.5克，反應4小時，加入少量硼氫化鈉還原產(chǎn)生的希夫堿，過濾并清洗得到的固體。將此固體產(chǎn)物分散于250mlN-甲基-2-吡咯烷酮中，室溫浸泡12h，然后加入0.12克NaOH,28g碘甲烷、15g碘化鈉，20ml水，在35。C攪拌3h。用五倍體積的無水乙醇沉淀出粗產(chǎn)物，即碘化N-乙基，N,N-二甲基殼聚糖，用80%的乙醇水溶液洗滌、抽濾、干燥，得到純凈的產(chǎn)品。反應式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>n=37~50(對應殼聚糖分子量范圍為6~8KD)。第二步，透析吸附液的配制將30克碘化N-乙基，N,N-二甲基殼聚糖溶解于100ml醋酸鹽透析液中，配置成濃度為30%(w/v)的吸附透析液。第三步，血液吸附透析方法及其效果應用磷化N-乙基，N,N-二甲基殼聚糖吸附透析液對重癥肝炎病人血漿進行模擬吸附透析，方法及效果如下取重癥肝炎病人血漿置換下來的廢棄血漿進行體外的模擬吸附透析實驗，血漿中膽紅素、膽汁酸、血氨、肌酐、尿素初始濃度分別為248mg/L、203.5nmol/L、97.55ymol/L、287|umol/L、13.65mmol/L。選用尼普洛三醋酸空心纖維透析器SUREFLUX-130G;40ml重癥肝炎病人血漿循環(huán)于血液透析器內的中空纖維膜中，流速為200ml/min;配制好的濃度為30%的吸附透析液，體積為200ml,通過血液透析器外腔，流速為500ml/min,并與中空纖維膜內的血液進行溶質交換，吸附透析時間為6小時。實驗結果表明，對各種毒素的去除率分別為膽紅素21.1%、膽汁酸43.6%、血氨20.4%、肌酐41.7%、尿素13.7%。實施例23~26.其它含有氨基的天然多糖及合成聚合物先與醛類化合物反應進而季銨化制備吸附材料及其應用采用相同的反應方法，實施例22的反應同樣適用于O-羥乙基殼聚糖、0-羥丙基殼聚糖、聚丙烯酰胺以及聚乙烯亞胺。它們的用量及反應條件與實施例22相同。對應反應物及產(chǎn)物結構表示在下表中。它們的共同特征在于多聚物主鏈上具有共同的季銨基團，因此具有相同的功能。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>采用上述合成的水溶性陽離子聚合物使用與實施例22相同的配制方法，配制成吸附透析液，并應用于體外的模擬吸附透析實驗。使用相同的血漿得到相似的效果(見表l)。表1不同吸附材料對主要毒素分子的去除率及與MARS系統(tǒng)的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>MARS系統(tǒng)*人血清白蛋白6720%23.767.241.559.525.3MARS系統(tǒng)相關數(shù)據(jù)來自Sr五F尸HV兄M/7ZW￡W,S7^VG￡,S￡S/4S714WAXAWMT;/V07K，權利要求1.一種用于血液透析的水溶性陽離子多聚物吸附材料，其特征在于，該多聚物具有式(I)的結構式中，R選自粘均分子量范圍為6KD～500KD的帶有氨基或羥基的天然多糖及其衍生物或者化學合成多聚物；X選自帶有O原子、N原子或者OH基團的C0～C6烷鏈；R1、R2、R3選自C1～C4的烷基。2.按照權利要求1所述的一種用于血液透析的水溶性陽離子多聚物吸附材料，其特征在于，所述帶有氨基或羥基的天然多糖及其衍生物選自淀粉、羥甲基淀粉、羥乙基淀粉、羥丙基淀粉、右旋糖酐、殼聚糖、O-羥乙基殼聚糖、O-羥丙基殼聚糖；所述帶有氨基或羥基的化學合成多聚物選自聚乙烯亞胺、聚丙烯酰胺或聚乙烯醇。3.按照權利要求l所述的一種用于血液透析的水溶性陽離子多聚物吸附材料的應用方法，包括釆用血液透析的設備及過程對病人血液進行吸附性透析，其特征在于，將水溶性陽離子多聚物吸附材料溶解于血液透析液中，配制成濃度為0.1%~30%(w/v)的吸附透析液，病人血液流過血液透析器中分布的中空纖維膜內腔，其流速為100200ml/min;吸附透析液通過血液透析器外腔，流速為100~500ml/min，并與中空纖維膜內腔的血液進行溶質交換，吸附透析時間為4~8小時。4.根據(jù)權利要求3所述的一種用于血液透析的水溶性陽離子多聚物吸附材料的應用方法，其特征在于所釆用的血液透析液，選自乳酸鹽透析液、醋酸鹽透析液或碳酸氫鹽透析液。全文摘要生物醫(yī)學材料領域中的水溶性陽離子多聚物吸附材料及其應用，包括采用帶有氨基或羥基的天然多糖及其衍生物或者化學合成多聚物季銨化反應合成，其特征在于該多聚物吸附材料分子具有式(I)的結構式中，R選自粘均分子量范圍為6KD～500KD的帶有氨基或羥基的天然多糖及其衍生物或者化學合成多聚物；X選自含有O原子、N原子或者OH基團的C₀～C₆烷鏈；R₁、R₂、R₃選自C₁～C₄的烷基。將此吸附材料溶解于醫(yī)用透析液后，可應用于對重癥肝炎病人的血液凈化治療。本發(fā)明的優(yōu)點在于同時除去蛋白結合毒素及水溶性毒素分子、治療成本低，僅為分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)的十分之一左右、對血漿蛋白非特異性吸附小。文檔編號B01J20/26GK101224413SQ20071015732公開日2008年7月23日申請日期2007年9月29日優(yōu)先權日2007年9月29日發(fā)明者徐文學,智王,磊田,健謝,賈凌云申請人:大連理工大學