專利名稱：一種核殼結(jié)構(gòu)納米微囊的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明具體涉及一種新型核殼結(jié)構(gòu)納米微囊制備方法，尤其是一種分散性好、 存儲穩(wěn)定和具有緩釋效果的納米微囊及其制備技術(shù)。
背景技術(shù)：
核殼結(jié)構(gòu)納米微囊以及核殼結(jié)構(gòu)納米微囊堆積而成的多孔材料在催化領(lǐng)域、 緩釋藥物的包裝、人造細(xì)胞的模擬及蛋白質(zhì)、酶、DNA等生物活性大分子的包裹保 護(hù)以及作為涂料或顏料等各大領(lǐng)域都有很大的潛在價(jià)值，成為材料研究領(lǐng)域內(nèi)引 人注目的方向之一。模板靜電自組裝法是制備球殼結(jié)構(gòu)納米微囊的主要方法之一。其是將模板法 與自組裝過程結(jié)合，利用陰陽離子間的靜電吸附作用在納米粒子內(nèi)核的表面吸附 帶有相反電荷，以形成薄膜，再將內(nèi)核去除掉， 一般可采用溶劑將內(nèi)核溶解掉， 從而得到空心粒子，其優(yōu)點(diǎn)是可以選擇使用內(nèi)核粒子的大小，粒子殼層厚度及組 成，以滿足不同需求。目前，國內(nèi)外已經(jīng)有很多空核納米囊在醫(yī)藥方面應(yīng)用的研究，如何提高載藥 量以及控制緩釋時(shí)間成了空核納米囊應(yīng)用的首要問題。因此，找到一種載藥量高、 緩釋性能可調(diào)控的藥物載體，是極具有挑戰(zhàn)性的工作。采用模板靜電自組裝法制備核殼結(jié)構(gòu)納米微囊，其微囊尺寸可由模板精確控 制，而其壁厚可控制在納米尺度內(nèi)，通過調(diào)整其制備環(huán)境可調(diào)控納米微囊的載藥 量及其緩釋性能。發(fā)明內(nèi)容技術(shù)問題本發(fā)明的目的是提供一種核殼結(jié)構(gòu)納米微囊制備方法，將藥物包 裹于納米微囊內(nèi)，并具有較高的載藥量和良好的藥物緩釋性能。技術(shù)方案本發(fā)明的提出的新型核殼結(jié)構(gòu)納米微囊，是先采用分散聚合法制備三聚氰胺甲醛樹脂(MF)納米微球；再以MF微球?yàn)槟０澹ㄟ^模板靜電自組裝 法在上述MF納米微球的表面包裹一層帶負(fù)電荷的聚電解質(zhì)；再通過靜電吸附 在上述己經(jīng)包裹了一層帶負(fù)電荷的聚電解質(zhì)的MF納米微球的表面包裹一層帶正 電荷的聚電解質(zhì)；最后通過酸刻蝕的方法除去作為模板的MF，制備出穩(wěn)定的核殼 結(jié)構(gòu)納米微囊。該核殼結(jié)構(gòu)納米微囊具有納米尺度。 上述核殼結(jié)構(gòu)納米微囊制備方法如下(1) 在三口燒瓶中加入2 5g三聚氰胺和4 10ml甲醛溶液，在40 70。C的水 浴下攪拌0.5 2小時(shí)，得到預(yù)聚物羥甲基三聚氰胺。然后將0.2~2.0g聚乙烯醇， 40 7(TC的水浴下溶于50 150g超純水中，用乙酸調(diào)節(jié)溶液的pH值為3~5。將上 述聚乙烯醇加入到預(yù)聚物羥甲基三聚氰胺中，在40 7(TC的水浴下反應(yīng)0.5~1.0小 時(shí)后，40 7(TC超聲分散5 10min,快速冰水冷卻。將所得產(chǎn)物在4000rpm條件下離 心，除去上清液后再加入超純水重新分散，再離心，重復(fù)此過程3~5次，真空干 燥，得到MF粉末，低溫保存。(2) 在濃度為0.3~0.6mol/L， pH為3 5的NaCl溶液中，將濃度為0.5~1.5mg/ml 的帶負(fù)電荷的聚電解質(zhì)與歩驟(l)所得MF納米微粒混和，離心除去上清液，再加 入超純水使MF納米微粒重新分散，再離心除去上清液，如此反復(fù)洗滌，得到第一 層包裹帶負(fù)電荷的聚電解質(zhì)的MF納米微粒；再在濃度為0.3~0.6mol/L， pH為3~5 的NaCl溶液中，將MF納米微粒加入到濃度為0.5~1.5mg/ml的帶正電荷的聚電解 質(zhì)，離心除去上清液，如此用超純水反復(fù)洗滌，得到第二層包裹帶IH電荷的聚電 解質(zhì)的MF納米微粒；重復(fù)以上過程，按預(yù)期的層數(shù)分別將帶IH電荷和負(fù)電荷的聚 電解質(zhì)層層自組裝，得到核殼結(jié)構(gòu)納米微粒，通過酸刻蝕的方法除去作為模板的 MF，得到中空的納米微囊。(3) 在20 7(TC溫度下，將歩驟(2)所得的中空的納米微囊在pH值為0.5 5， 濃度為0.01 100mg/ml的藥物水溶液中孵化0.5 3小時(shí)，使藥物包埋到納米微囊中， 得到載藥納米微囊。本發(fā)明中，所說的帶負(fù)電荷的聚電解質(zhì)為海藻酸鈉(ALG);帶正電荷的聚電解 質(zhì)為明膠(GEL)。所說的藥物為鹽酸尼卡地平或鹽酸奧洛他定。通過改變聚電解自組裝的層數(shù)以及制備條件，可在納米尺度調(diào)控納米微囊囊 壁的微結(jié)構(gòu)和厚度，從而改善載藥量以及緩釋性能。有益效果本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于采用模板靜電自組裝法制備一種新型核殼結(jié)構(gòu)納米微囊，不僅操作簡單、重復(fù)性好、納米微囊尺寸均勻，而且其尺寸大小 可通過制備條件進(jìn)行調(diào)節(jié)。該核殼結(jié)構(gòu)納米微囊穩(wěn)定性較高，以無毒可生物降解 材料海藻酸鈉和明膠作為自組裝材料，具有良好的生物相容性。


圖1是空核納米囊的透射電鏡圖，圖2是鹽酸尼卡地平體外累積釋放曲線圖。
具體實(shí)施方式
以下實(shí)例進(jìn)一歩說明本發(fā)明，但這些實(shí)例并不用來限制本發(fā)明。 實(shí)例l在三口燒瓶中加入2g三聚氰胺和5ml甲醛溶液，在50。C的水浴下攪拌30min， 得到預(yù)聚物羥甲基三聚氰胺。然后將0.5g聚乙烯醇，50'C的水浴下溶于100g超純 水中，用乙酸調(diào)節(jié)溶液的pH值為3.5。將上述聚乙烯醇加入到預(yù)聚物羥甲基三聚 氰胺中，在50'C的水浴下反應(yīng)0.5小時(shí)后，5(TC超聲分散5min，快速冰水冷卻。將 所得產(chǎn)物在4000rpm條件下離心，除去上清液后再加入超純水重新分散，再離心， 重復(fù)此過程3次，真空干燥，得到MF粉水，低溫保存。在5ml濃度為0.3mol/L， pH為3.5的NaCl溶液中，將濃度為0.5mg/ml的海 藻酸鈉與lml濃度為5%的MF納米微粒懸浮液混和，離心除去上清液，fr:加入超純 水使MF納米微粒重新分散，再離心除去上清液，如此反復(fù)洗滌，得到第一層包裹 海藻酸鈉的MF納米微粒；再在5ml濃度為0.3mol/L， pH為3.5的NaCl溶液中， 將MF納米微粒加入到濃度為0.5mg/ml的明膠中，離心除去上清液，如此用超純 水反復(fù)洗滌，得到第二層包裹帶明膠的MF納米微粒；重復(fù)以上過程，直至得到 MF/(ALG/GEL) 4核殼結(jié)構(gòu)納米微粒。然后將此核殼結(jié)構(gòu)納米微粒加入到pH=l. 2的鹽酸溶液中，反應(yīng)10min，去除 MF模板。用pl^l.2的鹽酸溶液反復(fù)洗滌2次，離心去除上清液，用超純水洗滌3 次，得到中空的納米微囊。圖1是空核納米囊的透射電鏡圖。在30。C溫度下，將所得的50u 1中空的納米微囊溶液加入到10rnlpH值為1.0, 濃度為0.04mg/ml的鹽酸尼卡地平水溶液中孵化1小時(shí)，使鹽酸尼卡地平包埋到納米微囊中，得到載藥納米微囊。將載藥納米微囊，用少許超純水分散，置于透析袋中，以pH=6.8的磷酸鹽緩 沖溶液為釋放介質(zhì)，溫度為3(TC，進(jìn)行藥物的釋放實(shí)驗(yàn)。并將純的鹽酸尼卡地平 置于透析袋中，做對照實(shí)驗(yàn)。圖2是鹽酸尼卡地平體外累積釋放曲線。實(shí)例2與實(shí)例1相同，但是釋放介質(zhì)變?yōu)閜H-1.2的鹽酸溶液。所制備的核殼結(jié)構(gòu)納 米微囊在pH4.2的鹽酸溶液的釋放介質(zhì)中，前2小時(shí)釋放不到載藥量的10%。圖 2是鹽酸尼卡地平體外累積釋放曲線。實(shí)例3與實(shí)例1相同，但是鹽酸尼卡地平溶液變?yōu)閜H值為5. 0，濃度為50mg/ml。 實(shí)例4與實(shí)例1相同，但是載藥溫度變?yōu)?(TC。上述實(shí)例3、 4所制備的核殼結(jié)構(gòu)納米微囊，其結(jié)構(gòu)和性能和實(shí)例1結(jié)果相同 或相似，均具有較好的緩釋性能。
權(quán)利要求
1.一種核殼結(jié)構(gòu)納米微囊的制備方法，其特征是該方法包括以下步驟1)在三口燒瓶中加入2～5g三聚氰胺和4～10ml甲醛溶液，在40～70℃的水浴下攪拌0.5～2小時(shí)，得到預(yù)聚物羥甲基三聚氰胺；然后將0.2～2.0g聚乙烯醇，40～70℃的水浴下溶于50～150g超純水中，用乙酸調(diào)節(jié)溶液的pH值為3～5；將上述聚乙烯醇加入到預(yù)聚物羥甲基三聚氰胺中，在40～70℃的水浴下反應(yīng)0.5～1.0小時(shí)后，40～70℃超聲分散5～10min，快速冰水冷卻；將所得產(chǎn)物在4000rpm條件下離心，除去上清液后再加入超純水重新分散，再離心，重復(fù)此過程3～5次，真空干燥，得到MF粉末，低溫保存；2)在濃度為0.3～0.6mol/L，pH為3～5的NaCl溶液中，將濃度為0.5～1.5mg/ml的帶負(fù)電荷的聚電解質(zhì)與步驟1)所的MF納米微?；旌?，離心除去上清液，在加入超純水使MF納米微粒重新分散，再離心除去上清液，如此反復(fù)洗滌，得到第一層包裹帶負(fù)電荷的聚電解質(zhì)的MF納米微粒；再在濃度為0.3～0.6mol/L，pH為3～5的NaCl溶液中，將MF納米微粒加入到濃度為0.5～1.5mg/ml的帶正電荷的聚電解質(zhì)，離心除去上清液，如此用超純水反復(fù)洗滌，得到第二層包裹帶正電荷的聚電解質(zhì)的MF納米微粒；重復(fù)以上過程，按預(yù)期的層數(shù)分別將帶正電荷和負(fù)電荷的聚電解質(zhì)層層自組裝，得到核殼結(jié)構(gòu)納米微粒，通過酸刻蝕的方法除去作為模板的MF，得到中空的納米微囊；3)在20～70℃溫度下，將步驟2)所得的中空的納米微囊在pH值為0.5～5，濃度為0.01～100mg/ml的藥物水溶液中孵化0.5～3小時(shí)，使藥物包埋到納米微囊中，得到載藥納米微囊。
2. 根據(jù)權(quán)利1所述的核殼結(jié)構(gòu)納米微囊的制備方法，其特征在于所述的帶負(fù) 電荷的聚電解質(zhì)為海藻酸鈉。
3. 根據(jù)權(quán)利1所述的核殼結(jié)構(gòu)納米微囊的制備方法，其特征在于所述的帶正 電荷的聚電解質(zhì)為明膠。
4. 根據(jù)權(quán)利1所述的核殼結(jié)構(gòu)納米微囊的制備方法，其特征在于微囊所適用 的藥物可以為鹽酸尼卡地平或鹽酸奧洛他定。
全文摘要
一種核殼結(jié)構(gòu)納米微囊的制備方法是一種分散性好、存儲穩(wěn)定和具有緩釋效果的納米微囊及其制備技術(shù)。該方法采用聚合物微粒為模板，通過層層靜電自組裝方法將具有相反電荷的聚電解質(zhì)組裝到模板表面，再將模板微粒溶解，得到具有核殼結(jié)構(gòu)納米微囊。微囊的囊壁厚度可以在納米尺度精確控制，內(nèi)壁的聚電解質(zhì)與藥物相互作用，從而將藥物包裹到微囊內(nèi)。所包裹的藥物釋放速率可控。本發(fā)明操作簡單，重復(fù)性好，藥物的釋放速率得到有效的控制，在緩釋藥物的包裝領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。
文檔編號B01J13/02GK101259400SQ20071019172
公開日2008年9月10日 申請日期2007年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月14日
發(fā)明者周向榮, 姜新東, 孫柏旺, 陳慧娜 申請人:東南大學(xué)