專利名稱：循環(huán)反應(yīng)器的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種循環(huán)反應(yīng)器以及該反應(yīng)器的使用方法。
背景技術(shù)：
大多數(shù)不對稱反應(yīng)通常涉及分批處理。流動型反應(yīng)器具有許多優(yōu) 點，包括更長的連續(xù)開工期限，較少的維護，較少的催化劑磨損和損 失，更多的相容產(chǎn)物流和較少的溶劑浪費。盡管其具有這些益處，但 存在少量使用固定化催化劑的連續(xù)催化體系。
一些催化反應(yīng)非常難以
應(yīng)用于連續(xù)流動型系統(tǒng)，這是由于反應(yīng)受副產(chǎn)物(side-products)或氣 態(tài)副產(chǎn)物(gaseous by-products)的抑制。特別地，制氣催化反應(yīng)不能 很好地適用于連續(xù)流動反應(yīng)器，因為氣體引起其中的擾動和催化劑的 失活。對于生成抑制反應(yīng)動力學(xué)的副產(chǎn)物的反應(yīng)而言，連續(xù)流動反應(yīng) 器也不能很好運行，其引起較低的產(chǎn)率和催化劑失活。應(yīng)該將這些副 產(chǎn)物和氣體從反應(yīng)器中快速除去，以獲得有效的反應(yīng)過程。 本發(fā)明的目的
本發(fā)明的目的是基本克服或者至少改善上述缺點中的一個或多個。

發(fā)明內(nèi)容
在本發(fā)明的第一個方面，提供一種循環(huán)反應(yīng)器，其包括
-容納催化劑的反應(yīng)室，所述反應(yīng)室每括室身、室入口和室出口；
以及
-將液體從室出口循環(huán)至室入口的循環(huán)系統(tǒng)； 其中所述循環(huán)系統(tǒng)包括用于從液體中分離副產(chǎn)物的分離器。 催化劑的形式可以為其能夠被保留在反應(yīng)室中的形式。反應(yīng)室可 以包括在反應(yīng)室中(例如在室身中)保留催化劑的裝置。催化劑可以 是固體催化劑或者是以其他某種形式的催化劑。催化劑可以包括負載的催化劑。催化劑可以是非均相催化劑。其可以包括顆粒催化劑，例 如微粒或納米粒子催化劑。催化劑可以不溶于在循環(huán)反應(yīng)器中所用的 液體中。催化劑能夠催化底物的反應(yīng)以制得產(chǎn)物和副產(chǎn)物。反應(yīng)可以 任選包括底物與試劑的反應(yīng)。副產(chǎn)物能抑制底物反應(yīng)至產(chǎn)物。例如， 副產(chǎn)物能使催化劑中毒或者失活或者能降低催化劑制得產(chǎn)物的能力。 副產(chǎn)物可以是氣態(tài)副產(chǎn)物?？梢允狗蛛x器適合從液體中分離氣體副產(chǎn) 物。液體可以包括溶劑或者載液，或者其可以包括用于反應(yīng)的試劑或 底物。其可以包括底物在溶劑或載液中的溶液、懸浮液、乳狀液或分 散體。 一旦液體經(jīng)過反應(yīng)室至少一次，其可能包含產(chǎn)物，還可能包含 一種或多種未反應(yīng)的底物、未反應(yīng)的試劑和副產(chǎn)物。
循環(huán)系統(tǒng)可以包括合適的管道(piping)、管材(tubing)等以將液
體從室出口傳送至室入口。其可以包括用于將液體循環(huán)經(jīng)過反應(yīng)室的 泵。所述泵能夠在液體進入反應(yīng)室前對液體加壓。其能夠使得液體以 充分的速率經(jīng)過反應(yīng)室以抑制、降低或者最小化催化劑由于副產(chǎn)物引 起的失活。
如果副產(chǎn)物是氣體的話，分離器可以包括脫氣裝置。可替換地， 如果副產(chǎn)物是固體，分離器可以包括沉淀器，或者其可以包括選擇性 吸收器、蒸發(fā)器或者其他某種類型的適合除去副產(chǎn)物的裝置。分離器 可以包括這些裝置中的一種或多種。
反應(yīng)器可以包括出料口 (outlet port)以從反應(yīng)器中除去至少部分
產(chǎn)物，或者從反應(yīng)器中除去至少部分液體從而獲得產(chǎn)物。反應(yīng)器還可 以包括用于向反應(yīng)器中加入諸如底物、液體、試劑和/或其他物質(zhì)的物
質(zhì)的進料口 (additionport)。
在一個具體實施方案中，提供一種循環(huán)反應(yīng)器，其包括 -容納固體催化劑的反應(yīng)室，所述反應(yīng)室包括室身、室入口和室出 口；以及
-將液體從室出口循環(huán)至室入口的循環(huán)系統(tǒng)，所述循環(huán)系統(tǒng)包括脫 氣裝置；
其中所述固體催化劑能夠催化底物的反應(yīng)以生成產(chǎn)物和氣體。
在另一具體實施方案中，提供一種循環(huán)反應(yīng)器，其包括
-容納負載的二氧化硅催化劑的反應(yīng)室，所述反應(yīng)室包括室身、室
6入口和室出口；以及
-將液體從室出口循環(huán)至室入口的循環(huán)系統(tǒng)，所述循環(huán)系統(tǒng)包括脫 氣裝置；
其中所述負載的二氧化硅催化劑能夠催化底物的反應(yīng)以生成產(chǎn)物 和氣體。
在另一具體實施方案中，提供一種循環(huán)反應(yīng)器，其包括 -用于向反應(yīng)器中加入底物和任選的一種或多種液體、試劑及其他 物質(zhì)的進料口；
-容納負載的二氧化硅催化劑的反應(yīng)室，所述反應(yīng)室包括室身、室 入口和室出口，所述負載的二氧化硅催化劑能夠催化底物的反應(yīng)以生 成產(chǎn)物和氣體；
-用于從反應(yīng)器中除去產(chǎn)物的出料口；以及
-將液體從室出口循環(huán)至室入口的循環(huán)系統(tǒng)，所述循環(huán)系統(tǒng)包括用 于從液體中至少部分地除去氣體的脫氣裝置。
本發(fā)明的第二個方面提供了一種將底物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的方法，該方 法包括
-提供包括容納催化劑的反應(yīng)室的循環(huán)反應(yīng)器，所述反應(yīng)室包括室 身、室入口和室出口；和用于將液體從室出口循環(huán)至室入口的循環(huán)系 統(tǒng)，所述循環(huán)系統(tǒng)包括用于從液體中分離副產(chǎn)物的分離器，，
-向反應(yīng)器的液體中加入底物；
-使含底物的液體經(jīng)過反應(yīng)室，由此使底物與催化劑接觸從而將至 少部分底物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物和副產(chǎn)物；
-利用分離器從液體中除去至少部分副產(chǎn)物；以及 -使液體循環(huán)經(jīng)過反應(yīng)室。
循環(huán)反應(yīng)器可以是根據(jù)本發(fā)明第一個方面所述的循環(huán)反應(yīng)器?？?以以分批或連續(xù)方式進行該方法。該方法可以包括從循環(huán)反應(yīng)器中除 去產(chǎn)物(任選包含產(chǎn)物的液體)的步驟。由此可以從反應(yīng)器中連續(xù)除 去產(chǎn)物，或者可以使液體再循環(huán)經(jīng)過反應(yīng)器固定的時期，然后從中除 去液體。向液體中加入底物的歩驟可以包括溶解、懸浮、乳化或者相 反地將底物分散在液體中?？梢苑峙蛘哌B續(xù)加入底物。該方法也可 以包括加入一種或多種用于將底物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物所必須的物質(zhì)，例如試劑?？梢栽诟哂诖髿鈮合?例如大約0.5至大約IO兆帕)使底物經(jīng)過 反應(yīng)室。系統(tǒng)中的流動速率可以足夠高使得在適用反應(yīng)室的溫度和壓 力條件下在單次通過時，不是所有的底物都被轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。流動速率 可以足夠高，使得底物至產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率大于最大單次通過轉(zhuǎn)化率，其 中最大單次通過轉(zhuǎn)化率被定義為在相同的溫度和壓力條件下，單次通 過相同的反應(yīng)室最大可獲得的轉(zhuǎn)化率。在上下文中，底物的轉(zhuǎn)化率被 取作當(dāng)產(chǎn)物從循環(huán)反應(yīng)器中除去時的轉(zhuǎn)化率。在分批操作中，轉(zhuǎn)化率 是從反應(yīng)器中除去的產(chǎn)物的量除以向反應(yīng)器中加入的底物的量。在連 續(xù)操作中，轉(zhuǎn)化率是從反應(yīng)器中除去產(chǎn)物的速率除以向反應(yīng)器中加入 底物的速率。通常以百分比或者分數(shù)表示轉(zhuǎn)化率。轉(zhuǎn)化率可以表示為 摩爾轉(zhuǎn)化率(即例如除去的產(chǎn)物摩爾數(shù)除以加入的底物摩爾數(shù))或者 重量轉(zhuǎn)化率。流動速率可以足夠高，使得底物至產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率比單次 通過轉(zhuǎn)化率(以單次通過轉(zhuǎn)化率的百分比表示)高出至少5%。流動速 率可以足夠高，使得副產(chǎn)物不顯著降低催化劑的活性。在上下文中，"顯 著"降低是指降低不大于大約5%，或者不大于大約10%。
循環(huán)足夠的時間，使得至少兩個室體積經(jīng)過反應(yīng)室。在上下文中， 室體積被定義為容納催化劑的反應(yīng)室的自由體積(即當(dāng)室容納催化劑 時，能納入反應(yīng)室的液體體積)。
該方法還可以包括從反應(yīng)器中除去至少部分產(chǎn)物，任選地包含產(chǎn) 物的液體的步驟。其可以包括調(diào)節(jié)循環(huán)系統(tǒng)中的閥以從循環(huán)系統(tǒng)中除 去至少部分液體，所述除去的液體包括產(chǎn)物。該除去可以是分批的或 者是連續(xù)的。因此閥可以完全打開，以從反應(yīng)器中除去基本上所有液 體，或者閥可以部分打開，以從反應(yīng)器中除去進入閥的一定比例的液 體并循環(huán)一定比例。在上下文中，"基本上所有"是指與便于被除去的 一樣多。應(yīng)該理解的是，在除去"基本上所有"的液體之后，反應(yīng)器的
內(nèi)表面可以用剩余的液體保持濕潤，該設(shè)計可以使得"盲管段(dead legs)"、催化劑等仍保留一些液體，因此不是絕對地從反應(yīng)器中除去 所有液體。取決于該系統(tǒng)的設(shè)計，"基本上所有"的液體是指大于大約 80%,或大于85、 90、 95、 96、 97、 98或99%的液體?？梢哉{(diào)整該比 例以獲得可接受的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率?？梢哉{(diào)整該比例使得液體從反應(yīng)器中 的除去速率匹配通過進料口向反應(yīng)器中加入物質(zhì)(底物、試劑、液體
8等)的速率。該方法還可以包括從如此除去的液體中分離產(chǎn)物。該過 程可以包括純化產(chǎn)物。
在一個具體實施方案中，提供一種將底物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的方法，該 方法包括
-提供包括容納固體催化劑的反應(yīng)室的循環(huán)反應(yīng)器，所述反應(yīng)室包 括室身、室入口和室出口；和用于將液體從室出口循環(huán)至室入口的循 環(huán)系統(tǒng)，所述循環(huán)系統(tǒng)包括用于從液體中分離副產(chǎn)物的分離器；
-向液體中加入底物；
-使含底物的液體經(jīng)過反應(yīng)室，由此使底物與固體催化劑接觸從而 將至少部分底物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物和副產(chǎn)物；
-利用分離器從液體中除去至少部分副產(chǎn)物； -使液體循環(huán)經(jīng)過反應(yīng)室；以及
-從反應(yīng)器中除去至少部分產(chǎn)物，任選包含產(chǎn)物的液體。 在另一具體實施方案中，提供一種將底物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的方法，該 方法包括
-提供包括容納固體催化劑的反應(yīng)室的循環(huán)反應(yīng)器，所述反應(yīng)室包 括室身、室入口和室出口；和用于將液體從室出口循環(huán)至室入口的循 環(huán)系統(tǒng)，所述循環(huán)系統(tǒng)包括用于從液體中分離副產(chǎn)物的分離器；
-向液體中加入底物；
-使含底物的液體經(jīng)過反應(yīng)室，由此使底物與固體催化劑接觸從而 將至少部分底物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物和副產(chǎn)物；
-利用分離器從液體中除去至少部分副產(chǎn)物； -使液體循環(huán)經(jīng)過反應(yīng)室；
-從反應(yīng)器中除去至少部分產(chǎn)物，任選包含產(chǎn)物的液體；
-從如此除去的液體中分離產(chǎn)物；以及
-純化產(chǎn)物。
在另一具體實施方案中，提供一種將底物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的方法，該 方法包括
-提供包括容納負載的二氧化硅催化劑的反應(yīng)室的循環(huán)反應(yīng)器，所 述反應(yīng)室包括室身、室入口和室出口；和用于將液體從室出口循環(huán)至 室入口的循環(huán)系統(tǒng)，所述循環(huán)系統(tǒng)包括用于從液體中分離氣體的脫氣
9裝置；
-向液體中加入底物；
-使含底物的液體經(jīng)過反應(yīng)室，由此使底物與固體催化劑接觸從而
將至少部分底物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物和氣體；
-利用脫氣裝置從液體中除去至少部分氣體； -使液體循環(huán)經(jīng)過反應(yīng)室；
-從反應(yīng)器中除去至少部分產(chǎn)物，任選包含產(chǎn)物的液體； -從如此除去的液體中分離產(chǎn)物；以及 -純化產(chǎn)物。
本發(fā)明還提供了當(dāng)采用本發(fā)明的方法制備時的產(chǎn)物。


以下將僅通過實施例，并參考其中的附圖描述本發(fā)明優(yōu)選的具體 實施方案，在附圖中
圖1顯示的是使用HPLC泵系統(tǒng)的具有入口的循環(huán)流動型反應(yīng)器 的實驗裝置圖，并顯示了球形含硅中孔泡沫(MCF)粒子的高放大倍 數(shù)SEM (掃描電子顯微鏡)顯微圖。
圖2顯示的是反式異構(gòu)體(▲)的。/。ee (對映體過量)，順式異構(gòu) 體(T)的。/。ee，反式/順式比( )，以及在循環(huán)流動型反應(yīng)器中苯乙 烯的不對稱環(huán)丙烷化的收率(■)，其中循環(huán)流動型反應(yīng)器在尺度50毫 米x4.6毫米I.D.的填充床中使用1: Cu (1)，催化劑為230毫克且反應(yīng) 介質(zhì)總量對于運行#1-10為18毫升、對于運行#11-20為14毫升。
圖3顯示的是使用HPLC泵系統(tǒng)的包含MCF-負載的 Grubbs-Hoveyda催化劑的循環(huán)流動型反應(yīng)器的實驗裝置圖；以及
圖4顯示的是在循環(huán)流動型填充床反應(yīng)器中二烯丙基丙二酸二乙 酯的RCM (環(huán)合復(fù)分解反應(yīng))轉(zhuǎn)化率圖，其中循環(huán)流動型填充床反應(yīng) 器在尺度50毫米x4.6毫米I.D.的填充床中使用MCF負載的 Grubbs-Hoveyda催化劑，催化劑為200毫克，反應(yīng)條件為對于每個運 行在室溫下2小時，且底物濃度對于運行#2-4和6為0.05M，對于運 行#1、 5和7為0.075M，對于運行#8-11為0.15M。
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具體實施例方式
本發(fā)明提供了用于將底物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的循環(huán)反應(yīng)器。該反應(yīng)器可 以特別用于進行在其中將底物催化轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物和副產(chǎn)物的反應(yīng)，其中 所述副產(chǎn)物能夠使得用于反應(yīng)的催化劑失活。反應(yīng)器包括反應(yīng)室、循 環(huán)系統(tǒng)和分離器。
反應(yīng)室容納催化劑，并包括室身、室入口和室出口。催化劑的形 式可以為其能夠被保留在反應(yīng)室中的形式。其可以為固體、多孔固體、 顆粒固體、微粒固體或凝膠或者他們的兩種或多種的混合物的形式。 其可以是封裝的催化劑(例如封裝的固體催化劑或者封裝的液體催化 劑)，在載體上(例如在顆粒固體或在高表面積底物上)的催化劑層或 者涂層，在基體中和/或上的催化物種，或者其可以是其他一些合適的 形式。催化劑、載體和基體可以各自獨立地為結(jié)晶的、部分結(jié)晶的或 無定形的。催化劑可以包括負載的催化劑。其可以包括顆粒催化劑， 例如微粒或納米粒子催化劑。其可以包括催化表面。催化劑可以包括 負載在催化劑載體上和/或中的催化基團，或者依附于或者鍵合于催化 劑載體的催化基團。催化劑載體可以是無機載體或者有機載體。其可 以是陶瓷載體。其可以是多孔載體，例如中孔和域微孔和/或納米孔載
體。其可以包括含硅中孔泡沬。其平均孔徑為大約2至大約50納米或 者大約10至40、 10至30、 10至20、 20至50、 30至50、 40至50、 20至40或者20至30納米，可以具有大約IO、 15、 20、 25、 30、 35、 40、 45或50納米的平均孔徑。催化劑載體可以包括二氧化硅、金屬、 金屬氧化物或者混合的金屬氧化物。金屬可以為例如鐵、鈦、鋯或者 鋁。載體可以是泡沫，例如開孔泡沫，或者可以是燒結(jié)的或其他的多 孔泡沬。例如，其可以是含硅中孔泡沫(MCF)或者FDU-12，如Schmidt-Winkel等人，Science, 1999， 548， Lettow等人，Langmuir， 2000， 16， 8291禾卩Fan等人，Angew. Chem. Int. Ed.， 2003， 42， 3146中所述。 其可以是根據(jù)PCT/SG2005/000194 ("中孔泡沫粒子")的二氧化硅泡 沫，其內(nèi)容在此引入作為參考。催化劑載體可以是顆粒，例如微米顆 粒或納米顆粒，其平均或最大粒徑可以為大約100納米至大約200微 米。粒徑可以為大約500納米至200微米，或者大約1至200， 10至 200， 50至200， 100至200， 1至100， 1至50或1至10微米，或者大約100納米至100微米，100納米至10微米，100納米至1微米或 者500納米至1微米，可以為大約100， 200， 300， 400， 500， 600， 700， 800或900納米，或者大約1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 20、 30、 40、 50、 60、 70、 80、 90、 100、 110、 120、 130、 140、 150、 160、 170、 180、 190或者200微米。催化劑載體可以具有窄的粒徑分 布。存在少于大約50%的粒子具有不同于(大于或小于)平均粒徑大 于10%的粒徑，或者存在少于大約45、 40、 35、 30、 25、 20、 15、 10 或5%的粒子具有不同于平均粒徑大于10%的粒徑，可以是存在大約1、 2、 3、 4、 5、 10、 15、 20、 25、 30、 35、 40、 45或50%的粒子具有不 同于平均粒徑大于10%的粒徑。催化劑載體的粒子例如可以包括通過 較小尺寸的窗口相連的孔狀中孔。中孔尺寸和窗口尺寸的比例可以是
大約10: 1至大約1.5: 1，或者大約10: 1至2: 1， 10: 1至5: 1， 5: 1至1.5: 1， 3: 1至1.5: 1， 5: l至3: 1或者8: 1至4: 1，可以是 大約10: 1， 9: 1， 8: 1， 7: 1， 6: 1， 5: 1， 4.5: 1， 4: 1， 3.5: 1， 3: 1， 2.5: 1， 2: 1或者1.5: 1，或者可以是其他一些比例。催化劑 載體的粒子可以具有一些其他結(jié)構(gòu)。應(yīng)該理解的是，當(dāng)提及這種材料 的"孔徑"時，其是指有效孔徑，即貫穿材料的流動通道的最窄部分的 尺寸。因此在包括由較小尺寸的窗口相連的孔狀中孔的結(jié)構(gòu)中，"孔徑" 是指窗口的尺寸，而不是中孔的尺寸。粒子的孔體積可以為大約0.5
至大約5立方厘米/克，孔體積可以為大約0.5至2， 0.5至l， l至5， 3至5或l至3立方厘米/克，孔體積可以為大約0.5， 1， 1.5， 2， 2.5， 3， 3.5， 4， 4.5或5立方厘米/克。它們的空隙體積可以為大約50至大 約90%，或者為大約50至70， 60至70， 70至80， 80至90或者75 至85%，空隙體積可以為大約50， 55， 60， 65， 70， 75， 80， 85或90%。 它們的堆密度可以為大約0.2至大約1克/毫升，或者為大約0.5至1， 0.2至0.5， 0.2至0.4， 0.2至0.3， 0.3至0.4或0.25至0.35克/毫升， 堆密度可以為大約0.2， 0.25， 0.3， 0.35， 0.4， 0.45， 0.5， 0.55， 0.6， 0.65， 0.7， 0.75， 0.8， 0.85， 0.9， 0.95或1克/毫升。催化劑載體可以 是疏水性載體，例如疏水載體。其可以在表面上包括疏水基團，例如 三甲基甲硅垸基。催化劑和/或催化劑載體可以不溶于在循環(huán)反應(yīng)器中 所用的液體中。催化劑能夠催化底物的反應(yīng)以制得產(chǎn)物和副產(chǎn)物。催化劑可以是任選地在試劑或者多于一種試劑的存在下，任何能夠?qū)⒌?物催化轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的催化劑。相似地，在反應(yīng)器中進行的反應(yīng)可以是 能夠被催化劑催化的任何合適的反應(yīng)。就反應(yīng)而言，其可以是制備能 夠至少部分使催化劑失活的副產(chǎn)物的反應(yīng)。
在反應(yīng)器中所用液體可以包括溶劑或載液。其可以包括用于反應(yīng) 的試劑和/或底物。其可以是含水的或者不含水的。其可以是極性的， 非極性的或者具有中等極性的。其可以包括有機溶劑，例如烴(芳族 或脂族或脂環(huán)族)，酉旨，醚，酮或其他一些有機溶劑，或者溶劑的混合 物。其可以包括用于底物和/或用于產(chǎn)物的溶劑。其可以包括多于一種 物質(zhì)。其可以包括底物在溶劑或載液中的溶液、懸浮液、乳狀液或分 散體。 一旦液體經(jīng)過反應(yīng)室至少一次，其可能包含含產(chǎn)物的溶液、懸 浮液、乳狀液或其他在其中分散的產(chǎn)物，還可能包含未反應(yīng)的底物， 任選的還包含未反應(yīng)的試劑等。
室身能夠承受在反應(yīng)器中所用的內(nèi)部壓力。其能夠承受的內(nèi)部壓
力為至少大約l個大氣壓，或者至少大約2， 3， 4， 5， 10， 20， 50或 100個大氣壓。其能夠承受的內(nèi)部壓力為大約0.5至大約10兆帕，或 者為大約0.5至5， 0.5至2， 0.5至1， 1至10， 2至10， 5至10， 1 至5或者1至3兆帕，例如壓力為大約0.5， 0.6， 0.7， 0.8， 0.9， 1， 1.5， 2， 2.5， 3， 3.5， 4， 4.5， 5， 6， 7， 8， 9或10兆帕。其可以由能 夠承受如此壓力的材料制得，所述材料對于在反應(yīng)器中所用的物質(zhì)(液 體、底物、試劑等)是惰性的。例如，其可以由不銹鋼或其他一些金 屬制得，或者可以由合適的工程塑料制得，這取決于在反應(yīng)器中所用 物質(zhì)的性質(zhì)。可調(diào)節(jié)通往反應(yīng)室的入口和出口尺寸以允許所需的流動 速率經(jīng)過反應(yīng)室。
反應(yīng)器(例如反應(yīng)室)可以包括或安裝用于使催化劑保留在反應(yīng) 室中的保留裝置(retaining device)。該裝置可以定位于、位置靠近或 者安裝至反應(yīng)室的出口，和/或(取決于設(shè)備和催化劑的性質(zhì))反應(yīng)室 的入口。保留裝置的性質(zhì)取決于催化劑的物理性質(zhì)。其可以包括過濾 器，或者玻璃料或者多孔材料或者燒結(jié)材料或者其他一些裝置以阻止 催化劑離開反應(yīng)室。保留裝置可以包括污水槽。催化劑可以是以在循 環(huán)液體的步驟中阻止其離開反應(yīng)室的形式。例如，催化劑可以包括足夠大至不能經(jīng)過室出口的多孔催化塊，或者其可以與載體(任選多于 一種載體)結(jié)合(例如依附于載體，鍵合至載體，涂布在載體上或者 被載體保留)，或者引入足夠大至不能經(jīng)過室出口的多孔基體或者太重 以至于不能被循環(huán)液體移動的多孔基體。保留裝置可以是室出口。反 應(yīng)器可以是流動反應(yīng)器，例如非流化床。反應(yīng)室可以是流動反應(yīng)室， 例如非流化床。反應(yīng)器可以包括流化床。反應(yīng)室可以包括流化床。
反應(yīng)室可以為水平定向或垂直定向，或者以其他一些角度，例如
與水平成大約15， 30， 45， 60或75°，或者與水平成大約0至大約60°， 或者與水平成大約30至90， 30至60， 45至60或者30至45。。如果 反應(yīng)室不是水平的，則液體可以從反應(yīng)室的較低端流動至較高端或者 從較高端流動至較低端。
反應(yīng)室可以安裝有溫度控制器，例如加熱器或者冷卻器，從而將 反應(yīng)室內(nèi)的溫度控制至所需溫度。所需溫度可以是適合將底物轉(zhuǎn)化為 產(chǎn)物的合適反應(yīng)，例如大約0至100。C，或者大約0至80， 0至60， 0 至40， 0至20， O至IO， 10至100， 30至100， 50至100， 10至50， 10至30， 30至80或者30至5(TC,例如大約0， 5， 10， 15， 20， 25， 30， 35， 40， 45， 50， 55， 60， 65， 70， 75， 80， 85， 90， 95或100。C， 或者其他一些合適的溫度，這取決于反應(yīng)的性質(zhì)和催化劑由于副產(chǎn)物 引起的失活的性質(zhì)。所需溫度可以是使得底物至產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率為可接 受地高且底物由于副產(chǎn)物引起的失活為可接受地低(優(yōu)選可忽略)的 溫度。反應(yīng)室可以是合適的形狀以承受以上列出的壓力。例如其可以
為圓柱形。其可以是伸長的。其長徑比為大約1: 1至大約100: l,或 大約l: l至50: 1， 1: 1至大約20: 1， 1: 1至大約10: 1， 1: l至 大約2: 1， 10: 1至100: 1， 20: 1至100: 1， 10: 1至50: 1或10: l至20: 1，例如大約l: 1， 1.5: 1， 2: 1， 3: 1， 4: 1, 5: 1， 6: 1， 7: 1， 8: 1， 9: 1， 10: 1， 11: 1， 12: 1， 13: 1， 14: 1， 15: 1， 20: 1， 25: 1， 30: 1， 35: 1， 50: 1， 45: 1， 50: 1， 60: 1， 70: 1， 80: 1， 90: 1或100: 1。反應(yīng)室的體積取決于其中所需的流動速率， 該流動速率部分取決于底物至產(chǎn)物的所需轉(zhuǎn)化率。例如，體積可以為
大約100立方毫米至大約10立方米，或者為大約100立方毫米至1立 方米，100立方毫米至10升，100立方毫米至1升，100立方毫米至100立方厘米，100立方毫米至1立方厘米，1立方厘米至10立方米，
1升至10立方米，1至10立方米，1升至1立方米，1至100升或者 10升至1立方米，例如大約100， 200， 300， 400， 500， 600， 700， 800或900立方毫米，i， 5， i0， 20， 30， 40， 50， 60， 70， 80， 90， 100， 200， 300， 400， 500， 600， 700， 800或900立方厘米，1， 2, 3， 4， 5， 6， 7， 8， 9， 10， 20， 30， 40， 50， 60， 70， 80， 90， 100， 200， 300， 400， 500， 600， 700， 800或900升或者1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8， 9或10立方米，或者可以為所需的其他一些體積。所需的流 動速率通常為大約2至20室體積/分鐘，或者為大約2至10， 2至5， 5至20， 10至20或3至6室體積/分鐘，例如大約2， 2.5， 3， 3.5， 4， 4.5， 5， 5.5， 6， 6,5， 7， 7.5， 8， 8.5， 9， 9.5， 10， 11， 12， 13， 14， 15， 16， 17， 18， 19或20室體積/分鐘。
反應(yīng)室可以任選具有氣體入口和氣體出口以向反應(yīng)室提供所需氣 氛，例如惰性氣氛。在催化劑、反應(yīng)或者產(chǎn)物(或者多于這些中的一 種)對空氣或者氧氣敏感的情況下，這是有用的。所需氣氛可以是例 如二氧化碳、氮氣、氦氣、氖氣、氬氣或者這些中的兩種或多種的混 合物。在一些情況下，反應(yīng)性氣氛可用于例如當(dāng)反應(yīng)涉及氣體與底物 的反應(yīng)時。在這種情況下的合適的氣體可以包括例如氧氣或者其他一 些氣體，這取決于反應(yīng)的性質(zhì)。
使循環(huán)系統(tǒng)適合將液體從室出口循環(huán)至室入口 。循環(huán)系統(tǒng)可以包 括合適的管道、管材等以將液體從室出口傳送至室入口?？梢哉{(diào)節(jié)管 道、管材等的尺寸從而能夠通過所需流動速率的液體。循環(huán)系統(tǒng)可以 包括用于將液體循環(huán)經(jīng)過反應(yīng)器的泵，且可以由對在反應(yīng)器中使用或 存在的物質(zhì)(液體、底物、試劑、副產(chǎn)物等)惰性的材料構(gòu)造而成。 可布置泵以將液體泵送至管道、管材等。所述泵能夠在液體進入反應(yīng) 室前對液體加壓。其能夠?qū)⒁后w加壓至至少大約2， 3， 4， 5， 10, 20， 50或100大氣壓(即大約0.2， 0.3， 0.4， 0.5， 1， 2， 5或10兆帕)， 或者為大約0.5至大約IO兆帕，或者為大約0.5至5， 0.5至2， 0.5至 1， 1至10， 2至10， 5至10， 1至5或者1至3兆帕，例如壓力為大 約0.2， 0.3， 0.4， 0.5， 0.6， 0.7， 0.8， 0.9, 1， 1.5， 2， 2.5， 3， 3.5， 4， 4.5， 5， 6， 7， 8， 9或10兆帕。泵能夠使液體以足夠的速率經(jīng)過
15反應(yīng)室從而抑制催化劑由于副產(chǎn)物引起的失活，或者以足夠的速率經(jīng) 過反應(yīng)室從而使得底物至產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率大于最大單次通過轉(zhuǎn)化率。流 動速率可以足夠高，使得底物至產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率比單次通過轉(zhuǎn)化率高出 至少5% (以單次通過轉(zhuǎn)化率的百分數(shù)表示)，或者高出至少6， 7， 8，
9， 10， 15， 20， 25， 30， 35， 40， 45或50%。應(yīng)該理解的是，該速率 取決于失活反應(yīng)的性質(zhì)，副產(chǎn)物的性質(zhì)，催化劑的性質(zhì)，反應(yīng)室的尺 度及可能的其他因素。
循環(huán)系統(tǒng)可以包括敞口容器，該敞口容器通過允許氣體或揮發(fā)性 副產(chǎn)物從反應(yīng)器中的液體中至少部分逃逸而用作分離器。該敞口容器 還可以用作進料口，使得諸如液體、底物、試劑等的物質(zhì)能夠被加入 反應(yīng)器。該循環(huán)系統(tǒng)可以另外地或者可替代地包括單獨的分離器以從 反應(yīng)器中除去副產(chǎn)物。如果底物的反應(yīng)制得了多于一種副產(chǎn)物，則有 單獨的分離器用于除去每種副產(chǎn)物或者一個分離器可以除去多于一種 副產(chǎn)物。通過分離器，至少其中一種副產(chǎn)物應(yīng)該可以從反應(yīng)器中除去。
使分離器適合從液體中分離副產(chǎn)物。分離器用于從液體中至少部 分除去副產(chǎn)物，使得當(dāng)向反應(yīng)室循環(huán)液體時，與不除去副產(chǎn)物的情況 相比，在反應(yīng)室中催化劑的抑制、中毒等得以降低。這可延長催化劑 的壽命。其可用于提高產(chǎn)物的總體產(chǎn)率。其可延長催化劑的壽命至少 大約20%，或者至少大約30， 40， 50， 60， 70， 80， 90或100% (例 如大約20， 30， 40， 50， 60， 70， 80， 90， 100， 150或200%)。在上 下文中，催化劑的壽命被定義為使催化劑活性降低大約50%所需的時 間。分離器的性質(zhì)取決于副產(chǎn)物的性質(zhì)。分離器可以包括脫氣裝置以 除去氣體副產(chǎn)物。脫氣裝置可以是真空脫氣裝置，膜脫氣裝置或者其 他一些類型的脫氣裝置。分離器可以包括沉淀器或過濾器或者膜分離 器或者離心器以分離固體副產(chǎn)物。其可以包括噴霧器(sparge)(任選 含有在液體中具有低或非常低溶解度的氣體，或者不使催化劑失活的 氣體)。其可以包括選擇性吸收器，例如吸收柱，親合膜或者離子交換 器以除去溶解的副產(chǎn)物。其可以包括蒸發(fā)器或者蒸餾柱(任選分餾柱) 以除去揮發(fā)性副產(chǎn)物。其可以包括其他一些類型的適合除去副產(chǎn)物的 設(shè)備。分離器可以包括一種或多種適合從液體中除去副產(chǎn)物的設(shè)備。 分離器可以能夠從液體中分離僅部分副產(chǎn)物。其可以能夠從液體中分得催化劑不顯著地由于副產(chǎn)物而引起失活。取
決于失活的性質(zhì)，充足比例可以是至少大約80%或至少大約90， 95或 99%，例如大約80， 85， 90， 95， 96， 97， 98， 99， 99.5或99.9%。
分離器應(yīng)該能夠從液體中除去副產(chǎn)物，且不從液體中除去產(chǎn)物。在某 些具體實施方案中，副產(chǎn)物對于產(chǎn)物和/或底物和/或試劑(如果存在) 來說是不同的物理形式。在這樣的具體實施方案中，副產(chǎn)物可以通過 物理方法去除，例如脫氣(如果副產(chǎn)物是氣體，產(chǎn)物和/或底物不是氣 體)、沉淀、過濾、離心等(如果副產(chǎn)物是不溶于液體的固體，產(chǎn)物和 /或底物不是在液體中不溶的固體)或者通過其他一些物理方法。如果 產(chǎn)物和/或底物與副產(chǎn)物的物理形式相似，則需要使用化學(xué)或物理-化學(xué) 方法除去副產(chǎn)物。這些方法可以包括例如選擇性吸附(例如親和色譜 法)或者衍生化(例如使用去除試劑)從而例如沉淀副產(chǎn)物的衍生物， 然后其可以通過如上所述的物理方法加以去除。
將底物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的反應(yīng)可以制得一種產(chǎn)物或者多于一種產(chǎn)物， 例如2、 3、 4或多于4種產(chǎn)物。其可以制得一種副產(chǎn)物或者多于一種 副產(chǎn)物，例如2、 3、 4或多于4種副產(chǎn)物。副產(chǎn)物或者至少其中一種 副產(chǎn)物能夠抑制底物至產(chǎn)物的反應(yīng)。例如，其能夠使催化劑中毒或者 失活，或者其能夠物理地抑制催化劑催化反應(yīng)。能夠抑制反應(yīng)的副產(chǎn) 物可以從循環(huán)反應(yīng)器中所用的液體中分離。利用分離器其可以從液體 中分離。合適的反應(yīng)的例子是在MCF負載的氮雜雙噁唑啉 (azabisoxazoline) Cu (I)(催化劑)的存在下，通過反應(yīng)重氮乙酸乙 酯(試劑)的反應(yīng)將苯乙烯(底物)轉(zhuǎn)化為2-苯基環(huán)丙烷羧酸乙酯(產(chǎn) 物)。在該例中，副產(chǎn)物是氮氣，可以使用脫氣裝置除去。在該例中， 對于脫氣裝置而言，包括氮氣能從中逃逸的敞口容器或儲存器是足夠 的。另一例子是在MCF負載的Grubbs-Hoveyda催化劑存在下將二烯 丙基丙二酸二乙酯(底物)轉(zhuǎn)化為二乙基環(huán)戊-3-烯-l,l-二羧酸酯(底 物)。在該例中，不使用加入的試劑，副產(chǎn)物是乙烯，可以使用脫氣裝 置除去。因此在使用時，本發(fā)明的反應(yīng)器能夠足夠快地從催化劑中清 掃出副產(chǎn)物使得發(fā)生較少的催化劑失活或者沒有失活發(fā)生，且本發(fā)明 的反應(yīng)器能夠除去足夠的副產(chǎn)物使得當(dāng)循環(huán)流返回至反應(yīng)室時，循環(huán) 流包含足夠少的副產(chǎn)物，且由于副產(chǎn)物的循環(huán)發(fā)生較少的催化劑失活
17或不發(fā)生失活。
反應(yīng)可以是立體有擇反應(yīng)或者可以不是立體有擇反應(yīng)，這取決于 催化劑的性質(zhì)，底物的性質(zhì)和任選試劑的性質(zhì)(如果存在)。
反應(yīng)器可以包括出料口，例如閥(例如三通閥)，龍頭，分接點或 其他一些裝置以從反應(yīng)器中除去液體從而獲得產(chǎn)物。出料口可以與循 環(huán)系統(tǒng)連通或者與反應(yīng)室連通。因此，在操作中，含產(chǎn)物的液體可以 從反應(yīng)室中除去或者從循環(huán)系統(tǒng)中的一些點除去。定位出料口使得在 除去液體中的副產(chǎn)物之前或者在除去液體中的副產(chǎn)物之后將液體從反 應(yīng)器中除去。在某些情況下，進料口也可以用作出料口以除去液體。 特別地，如果進料口包括敞口或者能敞開的容器，則液體可以任選地 從中去除。
反應(yīng)器可以包括用于向反應(yīng)器中加入諸如底物、液體、試劑和/或 其他物質(zhì)的物質(zhì)的進料口 。循環(huán)系統(tǒng)可以包括多于一個這樣的進料口 。 其可以包括單獨的進料口以向反應(yīng)器中加入不同的物質(zhì)。在反應(yīng)器具 有多于一個進料口的情況下，進料口可以獨立地與循環(huán)系統(tǒng)或者反應(yīng) 室連通。因此可以通過循環(huán)系統(tǒng)將每種物質(zhì)(液體、底物、試劑等) 獨立地加入反應(yīng)器或者直接加入反應(yīng)室。進料口可以包括開口或孔， 注入點，閥，隔膜或其他一些合適類型的加入裝置。其可以是可閉合 的，任選密封的，或者可以是永久開口的。進料口可以安裝在計量設(shè) 備上從而控制向反應(yīng)器中加入物質(zhì)的速率和/或量。計量設(shè)備可以包括 例如蠕動泵，注射泵，重力進料設(shè)備或其他一些合適的計量設(shè)備。
反應(yīng)器還可以包括用于將液體與向其中加入的物質(zhì)(例如底物，
試齊U，溶齊U，載液等)混合的混合器?；旌掀骺梢园〝噭悠?stirrer), 擋板，攪拌器(agitator)或其他一些形式的混合器，或者可以包括多 于這些中的一種。其可置于循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)，例如在其中的管道或管材中 或者在其中的容器中。
在此所述的反應(yīng)器可以是任何所需的規(guī)模。其可以是微型反應(yīng)器 或者實驗室規(guī)模反應(yīng)器或者中型規(guī)模反應(yīng)器，或者生產(chǎn)規(guī)模反應(yīng)器。 其能夠以1毫克/小時至大約1噸/小時或更高的速率制備產(chǎn)物。例如以 質(zhì)量/小時計的生產(chǎn)率可以為大約1毫克至10千克，1毫克至1千克， 1毫克至100克，1毫克至1克，1至100毫克，1克至1噸，100克至l噸，1千克至1噸，100千克至1噸，1克至10千克，1克至1千克，
1至100克，1至IOO千克或者10至IOO千克，例如大約l， 5， 10， 50， 100或500毫克，或1， 5， 10， 50， 100或500克，1， 5， 10， 50，
100或500千克或1噸，或者可以是多于大約1噸。為了獲得這些速率， 底物的加入速率，催化劑的量，管材、反應(yīng)室、室入口和出口、進料 口尺寸和反應(yīng)器的其他物理性質(zhì)應(yīng)該據(jù)此設(shè)定。易于使用已知的方法 完成合適參數(shù)的確定。
本發(fā)明還提供了用于將底物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的方法。該方法包括提供 根據(jù)本發(fā)明所述的循環(huán)反應(yīng)器，以及向反應(yīng)器中的液體中加入底物。 然后，使含底物的液體經(jīng)過反應(yīng)室，由此使底物與催化劑接觸從而將 至少部分底物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物和副產(chǎn)物。在含底物的液體經(jīng)過反應(yīng)室之后， 使用分離器從液體中除去至少部分副產(chǎn)物。然后，使液體循環(huán)經(jīng)過反 應(yīng)室。
向液體中加入底物的步驟可以包括溶解、懸浮、乳化或者將底物 分散在液體中。這要求攪拌、攪動、超聲處理或這些方式的某種組合。 可以分批或者連續(xù)加入底物。其可以快速或緩慢加入。底物(獨立地， 和加入反應(yīng)器的其他底物)可以單獨加入或者以溶液、懸浮液、乳狀 液或分散體形式加入。不同的物質(zhì)可以一起或分別加入。因此，例如， 如果加入試劑和底物，可在向反應(yīng)器中加入前將它們預(yù)混合，任選地 在溶劑中，或者向反應(yīng)器中分別加入它們。向反應(yīng)器中加入物質(zhì)(底 物、液體，例如溶劑，試劑等)的速率可以等于從出料口移出液體的 速率。在連續(xù)操作反應(yīng)器的情況下，這是特別有用的，其中反應(yīng)器中 的液體量優(yōu)選處于穩(wěn)定狀態(tài)。
該方法可以包括加入一種或多種用于將底物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物所必須的 物質(zhì)，例如試劑或助催化劑。這取決于反應(yīng)的性質(zhì)。因此，在催化劑 的存在下，試劑能夠與底物反應(yīng)以制得產(chǎn)物和副產(chǎn)物。
底物可以在高于大氣壓下經(jīng)過反應(yīng)室。其可以在至少大約1個大 氣壓，或者至少大約2， 3， 4， 5， 10， 20， 50或100個大氣壓的壓力 下經(jīng)過反應(yīng)室。其能夠承受的內(nèi)部壓力為大約0.5至大約IO兆帕，或 者為大約0.5至5、 0.5至2、 0.5至1、 1至10、 2至10、 5至10、 1 至5或者1至3兆帕，例如壓力為大約0.5、 0.6、 0.7、 0.8、 0.9、 1、1.5、 2、 2.5、 3、 3.5、 4、 4.5、 5、 6、 7、 8、 9或10兆帕。
系統(tǒng)中的流動速率可以足夠高使得在適用反應(yīng)室的溫度和壓力條 件下在單次通過時，不是所有的底物都被轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。在單次通過時， 其足以將少于大約80， 70， 60， 50， 40， 30或20%的底物或者大約10 至80， 20至80， 50至80, 10至50， 20至50或10至20。/o的底物(例 如大約l， 2， 3， 4, 5， 6， 7， 8， 9， 10， 15， 20， 25， 30， 35， 40， 45， 50， 60， 70或80%)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。流動速率可以足夠高，使得副 產(chǎn)物不明顯降低催化劑的活性。在上下文中，"顯著"降低是指降低不 多于大約5%，或者不多于大約6、 7、 8、 9或10%。除去至少部分副 產(chǎn)物的步驟可以包括對液體進行脫氣以除去氣體副產(chǎn)物，過濾或離心 液體以除去固體副產(chǎn)物，使液體經(jīng)過選擇性吸附器，例如離子交換器， 親合色譜柱或者其他一些選擇性吸收器，或者可以包括其他一些除去 過程，或者可以包括兩個或多個這樣過程的組合。除去至少部分副產(chǎn) 物的步驟可以除去其中的至少大約80%，或者其中的至少大約85， 90， 91， 92， 93， 94， 95， 96， 97， 98， 99， 99.5或99.9% (或者可以除去 其中的大約80%，或者其中的大約85， 90， 91， 92， 93， 94， 95， 96， 97， 98， 99， 99.5或99.9%)?？梢栽O(shè)計反應(yīng)器以除去合適比例的副產(chǎn) 物，所述合適比例取決于副產(chǎn)物在反應(yīng)器中的液體中的水平但不基本 上降低催化劑的活性。
循環(huán)足夠時間以使至少兩個室體積經(jīng)過反應(yīng)室，或者至少5， 10， 20， 50， 100， 500， 1000或2000個室體積，或者大約2至大約5000 個室體積，或者大約2至2000， 2至1000， 2至500， 2至100， 2至 50， 2至10， 10至5000， 50至5000， 100至5000， 500至5000， 1000 至5000， 500至2000， 500至1000或500至800，例如2， 3， 4， 5， 10， 15， 20， 25， 30， 35， 40， 45， 50， 60， 70， 80， 90， 100， 150， 200， 250， 300， 350， 400， 450， 500， 550， 600， 650， 700， 750， 800， 850， 900， 950， 1000， 1500， 2000， 2500， 3000， 3400， 4000， 4500或5000個室體積。在上下文中，室體積定義為容納催化劑的反應(yīng) 室的自由體積(即當(dāng)室容納催化劑時，能納入反應(yīng)室的液體體積；或 者小于催化劑體積的室的實際體積，其中催化劑體積不包括在催化劑 中的孔的體積，如果存在的話)。該方法還可以包括從反應(yīng)器中除去至少部分包含產(chǎn)物的液體的步 驟。其可以包括調(diào)節(jié)循環(huán)系統(tǒng)中的出口，例如閥，以從循環(huán)系統(tǒng)中除 去至少部分液體，所述除去的液體包括產(chǎn)物。該除去可以是分批的或 者是連續(xù)的。在分批操作中，使液體循環(huán)經(jīng)過反應(yīng)器一段時間而不除 去液體，接著從反應(yīng)器中除去部分，通常為基本上所有的液體。在連 續(xù)操作中，連續(xù)除去部分液體，并循環(huán)剩余液體。因此閥可以完全打 開，以從反應(yīng)器中基本上除去所有液體，或者閥可以部分打開，以從 反應(yīng)器中除去進入閥的部分液體并循環(huán)一部分?？梢哉{(diào)節(jié)循環(huán)的比例 以獲得可接受的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率?？山邮艿霓D(zhuǎn)化率取決于底物和/或產(chǎn)物分 離的容易程度和其他因素?？山邮艿霓D(zhuǎn)化率可以為至少大約50%，或
者至少大約60， 70， 80， 90， 95或99%，可以為例如大約50， 55， 60， 65， 70， 75， 80， 85， 90， 91， 92, 93， 94， 95， 96， 97， 98， 99， 99.5或99.9%?？梢哉{(diào)節(jié)循環(huán)的比例以使得液體從反應(yīng)器中的除去速率 匹配通過進料口向反應(yīng)器中加入物質(zhì)(底物、試劑、液體等)的速率。 該比例可以是使得循環(huán)比例(即循環(huán)的量或流動速率除以流出反應(yīng)室 的量或流動速率)為大約0.5至1或者大約0.5至0.99， 0.5至0.9， 0.5 至0.8, 0.5至0.7， 0.5至0.6， 0.8至l， 0.9至l， 0.95至l， 0.99至l， 0.8至0.95或0.9至0.99，例如大約0.5， 0.55， 0.6， 0.65， 0,7， 0.75， 0.8， 0.85， 0.9， 0.95， 0.96， 0.97， 0.98， 0.99或者1。該方法還可以 包括從如此除去的液體中分離產(chǎn)物?？梢允褂玫姆蛛x方法是現(xiàn)有技術(shù) 中公知的，包括例如結(jié)晶、蒸發(fā)、非溶劑沉淀等。該過程可以包括純 化產(chǎn)物。其再次可以通過公知的方法來完成。這些方法包括再結(jié)晶、 蒸餾、分餾、色譜法(gc， hplc，制備tlc，親和色譜法等)、溶劑萃取
等。該方法可以包括從除去的液體中分離未反應(yīng)的底物和/或未反應(yīng)的 試劑。在某些情況下，該方法可以包括將如此分離的未反應(yīng)的底物和/ 或未反應(yīng)的試劑返回至反應(yīng)器。
可替換地或另外地，可以使用產(chǎn)物分離器將產(chǎn)物從液體中除去， 其中所述產(chǎn)物分離器形成循環(huán)系統(tǒng)的一部分。產(chǎn)物分離器的性質(zhì)取決 于產(chǎn)物的性質(zhì)和底物的性質(zhì)，可以是例如蒸餾裝置，任選分餾裝置， 全蒸發(fā)裝置，過濾裝置，親和分離裝置(即選擇性吸收器或吸附器) 或其他一些合適類型的分離器。 一個分離器可以從反應(yīng)器中的液體中
21分離副產(chǎn)物和產(chǎn)物。在這種情況下，在分離副產(chǎn)物和產(chǎn)物后，可以利 用標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)將產(chǎn)物從副產(chǎn)物中分離。
可以使用本發(fā)明的反應(yīng)器或者本發(fā)明的方法制得的合適的產(chǎn)物包 括(但不限于)手性產(chǎn)物、肽、藥、單體、聚合物、醫(yī)藥中間體、精 細化學(xué)品、農(nóng)用化學(xué)品、染料、化學(xué)試劑等。
在一個具體實施方案中，本說明書描述了具有多孔二氧化硅負載 催化劑的循環(huán)流動型填充床反應(yīng)器。該反應(yīng)器對于生成氣體和/或副產(chǎn) 物(抑制反應(yīng))的催化反應(yīng)特別有用。循環(huán)流動型填充床反應(yīng)器，如 文中所述，能夠經(jīng)快速循環(huán)流動迅速地除去氣體和揮發(fā)性副產(chǎn)物。這 使得催化反應(yīng)系統(tǒng)非常有效。該反應(yīng)器可以被認為是間歇式反應(yīng)器和 連續(xù)流動反應(yīng)器的復(fù)合。其保留了連續(xù)流動反應(yīng)器的一些益處，例如 更長的連續(xù)開工期限和較少的催化劑磨損/損失。
大多數(shù)不對稱反應(yīng)通常涉及分批處理。與簡單的批處理機相比， 循環(huán)流動型填充床反應(yīng)器具有許多優(yōu)點，包括更長的連續(xù)開工期限， 較少的維護，更多的一致產(chǎn)物流，較少的溶劑浪費和較少的催化劑磨 損/損失。循環(huán)流動型填充床反應(yīng)器還能夠用于生成氣體和/或速率抑制
型(rate-inhibiting)副產(chǎn)物的催化反應(yīng)。 實施例 實施例1
通過報道的方法(H. Wemer， R. Vicha， A. Gissibl， 0. Reiser， J. Org. Chem. 2003， 68， 10166)以中等產(chǎn)率制備氮雜(雙噁唑啉)。其易于 用含氫化鈉的四氫呋喃(THF)加以脫質(zhì)子化，使所得陰離子與親電 性三烷氧基硅烷反應(yīng)從而得到T-甲硅垸基官能化的氮雜(雙噁唑啉) [(a) S. S. Lee， J. Y. Ying， "Immobilization of Bisoxazolines onto Siliceous Mesocellular Foams for Asymmetric Cyclopropanation，" 1st International SBE Conference on Bioengineering andNanotechnology, Singapore, Sept. 2004; b) S. S. Lee， J. Y. Ying， "Immobilization of Bisoxazolines on Siliceous Mesocelluar Foams (MCF ) for Asymmetric Cyclopropanation," l她North American Catalysis Society Meeting, Cancun， Mexico, June 2003]。通過向懸浮在甲苯中的MCF (1.0克)中加入六甲基二硅胺垸 (HMDS) (0.4毫摩爾)并生成大約0.8毫摩爾TMS/克MCF來合成以
22三甲基甲硅烷基(TMS)基團預(yù)封端(precapped)的含硅中孔泡沫 (MCF)。通過在甲苯中加熱使得T-甲硅烷基官能化的氮雜(雙噁唑啉) 固定在MCF上和部分TMS預(yù)封端的MCF上(參見圖示1)。
預(yù)封端MCF
甲苯，i2(^c
圖示l合成MCF負載的氮雜(雙噁唑啉)1 使MCF負載的氮雜(雙噁唑啉)1與Cu (OTf) 2反應(yīng)以得到銅 絡(luò)合物，將所得絡(luò)合物還原為1: Cu (1)。 1: Cu (I)顯示出高的對映 選擇性(對于反式異構(gòu)體為93。/。ee)，高反式/順式比(72/28)和在苯 乙烯的不對稱環(huán)丙垸化中極好的循環(huán)能力(圖示2)。
Cu(OTf)2(1摩爾0/。)
1 (2摩爾％) H ，Et Ph、 C02Et , n個
CH2CI2,室溫
圖示2苯乙烯的不對稱環(huán)丙垸化
循環(huán)反應(yīng)器在實施例1中所用的循環(huán)反應(yīng)器示于圖1。參照圖1，
循環(huán)反應(yīng)器10包括反應(yīng)室15和循環(huán)系統(tǒng)20。反應(yīng)室15包括MCF負 載的催化劑22，該催化劑包含催化金屬配合的雙噁唑啉基團。在該實 施例中，反應(yīng)室15是長50毫米和內(nèi)徑為4.6毫米的填充床反應(yīng)器(柱)。 催化劑22能夠催化苯乙烯(底物)與重氮乙酸乙酯(試劑)的反應(yīng)以 形成2-苯基環(huán)丙垸羧酸乙酯(產(chǎn)物)和氮氣(副產(chǎn)物)，如圖示2中所
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汽相反應(yīng)
<formula>formula see original document page 23</formula>示。插圖25顯示了催化劑22的電子顯微圖。反應(yīng)室15包括室身30， 室入口35和室出口40。循環(huán)系統(tǒng)20包括敞口容器(儲存器)45，該 容器能夠用作分離器(脫氣裝置)以使氮氣能夠從反應(yīng)器中的液體中 逃逸。容器45還用作加料口，能夠使溶劑、底物和試劑按照所需加入 反應(yīng)器。反應(yīng)器10還包括用于將溶劑、底物和試劑傳至反應(yīng)室15入 口 35的入口管50，安裝在反應(yīng)室15出口 40的出口管55和用于將溶 劑、產(chǎn)物、副產(chǎn)物和未反應(yīng)的底物和試劑循環(huán)至容器45的循環(huán)管60。 反應(yīng)器10還包括閥65，該閥能夠指引自反應(yīng)室15的液體通過循環(huán)管 60或者通過出料口70，所述出料口用于將產(chǎn)物移出反應(yīng)器。還可以調(diào) 節(jié)闊65以指引自反應(yīng)室15的所需部分液體通過循環(huán)管60并指引剩余 液體通過出料口 70。反應(yīng)器10還包括泵(未示出)以使液體循環(huán)經(jīng)過 反應(yīng)器。
比較實施例l:將MCF負載的催化劑應(yīng)用于連續(xù)流動反應(yīng)器。將 催化劑l: Cu (OTf) 2裝入小的空HPLC柱(50毫米x4.6毫米)中， 接著將Cu (II)還原為Cu (1)。連續(xù)混合在CH2Cl2中的重氮乙酸乙 酯(EDA)溶液和在CH2Cl2中的苯乙烯溶液，并通過使用HPLC泵系 統(tǒng)使其以0.2毫升/分鐘的流動速率緩慢流入填充床反應(yīng)器中從而獲得 完全的轉(zhuǎn)化率。該反應(yīng)生成很多作為副產(chǎn)物的氮氣，所述氮氣將在反 應(yīng)器中停留很長時間。這導(dǎo)致在1個小時內(nèi)催化劑快速失活，造成低 的轉(zhuǎn)化率(<50%)和對映選擇性(對于反式異構(gòu)體〈70。/。ee)，甚至 造成引入的苯乙烯增加(苯乙烯/EDA:10)。
本發(fā)明實施例1:在改進的系統(tǒng)中，使在CH2Cl2中的苯乙烯溶液 以高流動速率(5毫升/分鐘)循環(huán)通過填充床反應(yīng)器，然后向循環(huán)溶 液中緩慢加入EDA。使用5毫升/分鐘的高流動速率快速除去氮氣，這 使得背壓略微升高(至4.4S兆帕)。循環(huán)流動式反應(yīng)器表現(xiàn)出極好的性 能，并在20次循環(huán)中獲得了相同的對映選擇性(對于反式異構(gòu)體為93% ee)和高收率(至多80%)(圖2)。為獲得較高的產(chǎn)率，每次循環(huán)的反 應(yīng)時間極大減少為75分鐘其比在間歇式反應(yīng)器中的通常反應(yīng)時間 (420分鐘)縮短了 5.6倍。當(dāng)間歇式反應(yīng)器的反應(yīng)時間縮短為75分 鐘時，也獲得了相似的對映選擇性(對于反式異構(gòu)體為93% ee)和產(chǎn) 率(82%)。還可以將循環(huán)流動型反應(yīng)器看作間歇式反應(yīng)器與連續(xù)流動反應(yīng)器 的復(fù)合，其保留了連續(xù)流動型反應(yīng)器的一些優(yōu)點，例如更長的連續(xù)開 工期限和較少的催化劑磨損和損失。MCF的大孔徑使得該系統(tǒng)有可能 具有相對較低的背壓?？梢酝ㄟ^增加粒徑和孔徑，或者通過使用用于
制備HPLC的商用多孔二氧化硅獲得具有降低背壓的放大規(guī)模。 實施例2
使用MCF負載的Hoveyda配體(其通過氨基甲酸酯連接基團得以 固定)可得到非均相Gmbbs-Hoveyda催化劑，(圖示3)。
圖示3合成MCF負載的Grubbs-Hoveyda催化劑 循環(huán)反應(yīng)器在實施例2中所用的循環(huán)反應(yīng)器示于圖3。參照圖3， 循環(huán)反應(yīng)器100包括反應(yīng)室110和循環(huán)系統(tǒng)120。反應(yīng)室110容納MCF 負載的催化劑2。在該實施例中，反應(yīng)室110是長50毫米和內(nèi)徑為4.6 毫米的填充床反應(yīng)器(柱)。催化劑2能夠催化二烯丙基丙二酸二乙酯 (底物)的反應(yīng)以形成二乙基環(huán)戊-3-烯-l,l-二羧酸酯(產(chǎn)物)和乙烯 氣體(副產(chǎn)物)，如圖示4所示。反應(yīng)室110包括室身130，室入口 135 和室出口 140。循環(huán)系統(tǒng)120包括敞口容器(儲存器)145，該容器能 夠用作分離器(脫氣裝置)以使乙烯能夠從反應(yīng)器中的液體中逃逸。 容器145還用作加料口，其能夠使溶劑和底物按照所需加入反應(yīng)器。 循環(huán)系統(tǒng)120還包括脫氣裝置147，用于從所述液體中除去當(dāng)反應(yīng)器中 的液體經(jīng)過容器145時未除去的乙烯。反應(yīng)器100還包括入口管150， 用于將溶劑和底物指引入反應(yīng)室110的入口 135。安裝脫氣裝置147至 入口管150。另外，反應(yīng)器IOO包括安裝至反應(yīng)室110的出口 140的出 口管155和用于將溶劑、產(chǎn)物、副產(chǎn)物和未反應(yīng)底物循環(huán)至容器145的循環(huán)管160。反應(yīng)器100還包括闊165，該閥能夠指引自反應(yīng)室110 的液體通過循環(huán)管160或者通過出料口 170，所述出料口用于將產(chǎn)物移 出反應(yīng)器。還可以調(diào)節(jié)閥165以指引自反應(yīng)室110的所需部分液體通 過循環(huán)管160并指引剩余液體通過出料口 170。反應(yīng)器100還包括泵(未 示出)以使液體循環(huán)通過反應(yīng)器。
MCF負載的Gmbbs-Hoveyda催化劑2在二烯丙基丙二酸二乙酯的 環(huán)合復(fù)分解反應(yīng)(RCM)上顯示出良好的循環(huán)性(圖示4)。為了更有 效的不可逆反應(yīng)和最小化催化劑分解，非常重要的是從反應(yīng)器中快速 除去作為副產(chǎn)物的乙烯。由于乙烯引起的反應(yīng)抑制使得催化劑很難應(yīng) 用于連續(xù)流動系統(tǒng)。乙烯在反應(yīng)器中的長時間停留降低了 RCM產(chǎn)物轉(zhuǎn) 化率并使得催化劑更快速地失活。
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圖示4 二烯丙基丙二酸二乙酯的RCM 通過使用在儲存器和填充床反應(yīng)器之間的脫氣裝置，循環(huán)流動型 填充床反應(yīng)器能夠快速除去乙烯(圖3)。在獲得高轉(zhuǎn)化率之后，很容 易在反應(yīng)器末端收集產(chǎn)物。當(dāng)?shù)孜餄舛壬邥r，改進了循環(huán)能力且不 形成其他副產(chǎn)物(通過核磁共振(NMR)譜確認)。在11次循環(huán)過程 中反應(yīng)器系統(tǒng)獲得高轉(zhuǎn)化率(圖4)。不存在循環(huán)時，以0.02毫升/分鐘 的流動速率在90分鐘內(nèi)獲得9%的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率。存在循環(huán)時，如本發(fā) 明所述，以5毫升/分鐘的流動速率在90分鐘內(nèi)獲得96%的轉(zhuǎn)化率。 結(jié)論
可將循環(huán)流動型填充床反應(yīng)器成功應(yīng)用于氣體發(fā)生反應(yīng)(例如不 對稱環(huán)丙垸化)和受副產(chǎn)物抑制的反應(yīng)(例如RCM)。通過使反應(yīng)介 質(zhì)以高流動速率循環(huán)通過填充床反應(yīng)器而快速除去氣體副產(chǎn)物和揮發(fā) 性副產(chǎn)物。
實驗
一般合成通過改進文獻中的程序(Schmidt-Winkel， P.; Lukens， W. W.， Jr.; Zhao， D.; Yang， P.; Chmelka， B. F.; Stucky， G. D. J. Am. Chem. Soc. 1999， 121， 254)來合成球形MCF。在使用前將其在真空、12(TC下過夜干燥。 其他化學(xué)品可購自商業(yè)提供商，使用它們而無需進一步的純化。L-叔 亮氨酸、無水THF、甲苯、無水CH2Cl2、苯乙烯、苯肼和EDA購自 Aldrich。根據(jù)文獻制備氮雜雙噁唑啉。(對氯甲基)苯基三甲氧基硅烷 和異氰酸基丙基三乙氧基-硅垸購自Gelest Inc。在配有MTEC Model 200光聲池的Bio-rad FTS-60A譜儀上記錄光聲傅立葉轉(zhuǎn)換紅外 (PA-FTIR)譜。在環(huán)境溫度下在400兆赫Bruker譜儀上記錄&和13C NMR譜。在400兆赫Brucker譜儀上記錄13C和29Si交叉極化的魔角 旋轉(zhuǎn)(CPMAS) NMR譜。采用CE440 CHN Analyzer (Exeter Analytical) 進行元素分析。
MCF的預(yù)封端
將MCF (5.0克)較好分散在甲苯(60毫升)中。將HMDS (2.0 毫摩爾)緩慢加入懸浮液中。將混合物在室溫下攪動1小時，并在60°C 下加熱過夜。過濾懸浮液、用甲苯洗滌并在真空下干燥。
預(yù)封端MCF的元素分析C: 2.86%; H: 0.94%。
TMS基團的加載0.794毫摩爾/克。
制備l
向NaH (22毫克，0.92毫摩爾)和氮雜雙噁唑啉(200毫克，0.75 毫摩爾)中加入THF (5毫升)。在6(TC下攪動所得溶液6小時以得到 清晰溶液，加入(對氯甲基)苯基三甲氧基硅垸(162微升，0.75毫摩 爾)并在6(TC下攪動過夜。形成白色沉淀(NaCl)并使用離心除去。 將清晰溶液部分加入含MCF (2.5克)或MCF (3.0克)的甲苯(40 毫升)，并加熱至12(TC過夜。通過過濾漏斗過濾懸浮液，并用甲苯(20 毫升x3)、 CH2C12 (20毫升x3)、水(20毫升xl0)、甲醇(20毫升x3) 禾口CH2Cl2 (20毫升x3)洗滌。將收集的催化劑(1.0克)在8(TC下干 燥1天。在真空下向固體中加入過量HMDS (0.75毫升)。將燒瓶在真 空下使用液氮冷卻。將燒瓶密封然后加熱至室溫。之后，將燒瓶在75°C 的爐中放置5小時。反應(yīng)后，將過量HMDS在真空下除去，生成所需 的產(chǎn)物l。
2713CCPMASNMR (100兆赫)5 157.3 (C=N)、 140.4、 133.9、 127.2、 73.6、 68.5、 49.8、 32.9、 23.7、 -0.2。
29SiCPMASNMR (79.5兆赫)S 13.8 (Si (CH3) 3)、-62.1 (T1)、 -69.6 (T2)、 -77.4 (T3)、 -101.5 (Q3)、 -108.6 (Q4)。
PA-FTIR (厘米")3076、 2958、 2907、 2874、 2850、 1648、 1479、 1395、 1079、 846、 812、 758。
元素分析C: 11.21%; H: 1.94%; N: 1.03%。
氮雜(雙噁唑啉)的加載0.245毫摩爾/克。 含有催化劑l: Cu (I)的循環(huán)流動型反應(yīng)器
將1: Cu (OTf) 2 (230毫克，0.03毫摩爾)填充至空的HPLC柱 中(50毫米x4.6毫米I.D.)。使用HPLC泵系統(tǒng)使溶液流入柱中。使 在CH2C12 (5毫升)中的苯肼(3.5微升，0.036毫摩爾)溶液流經(jīng)柱 從而將Cu(II)還原為Cu(I)，并通過流動CH2Cl2洗滌柱。使在CH2C12
(9毫升)中的苯乙烯(688微升，6.0毫摩爾)溶液以5毫升/分鐘從 儲存燒瓶流入柱中。然后經(jīng)55分鐘將在CH2C12 (9毫升)中的EDA
(315微升，3.0毫摩爾)和十二垸(342微升，1.5毫摩爾)加入儲存 燒瓶。將儲存器中的溶液進一步循環(huán)20分鐘從而得到清晰的溶液，在 柱的末端收集溶液。通過氣相色譜(GC)確定產(chǎn)率和反式/順式比。使 用Chiraldex-B柱通過GC確定對映體過量(ee)。通過流動CH2C12 (15 毫升)洗滌柱，然后通過相同程序進行另一反應(yīng)循環(huán)，但不用苯肼進 一步還原催化劑。 制備催化劑2
在氬氣下，向Schlenk燒瓶中裝入3-乙烯基-4-異丙氧基芐基醇 (Kingsbury, J. S.; Garber， S. B.; Giftos， J. M.; Gray, B. L.; Okamoto， M. M.; Farrer， R. A.; Fourkas， J. T.; Hoveyda， A. H. Angew. Chem. Int. Ed. 2001， 40， 4251) (1.92克，10.0毫摩爾)、3-異氰酸基丙基-l-三乙氧 基硅烷(2.49毫升，10.0毫摩爾)、4-二甲基吡啶(12.2毫克，0.10毫 摩爾)、三乙胺(2.79毫升，20.0毫摩爾)和干燥的二氯甲垸(DCM) (10毫升)。在回流下將反應(yīng)混合物加熱48小時。在減壓下除去DCM 和三乙胺。加入乙垸(10毫升)，通過過濾除去沉淀物。將濾液在減壓 下濃縮，在真空下干燥以得到對應(yīng)的作為無色油的氨基甲酸酯(3.63
28克，8.26毫摩爾)，其使用不經(jīng)進一步純化。
iH-NMR (400兆赫，CDC13): S 0.64 (t， 2H， 《/=8.0Hz)， 1.24 (t， 9H， 《/=7.2Hz)， 1.35 (d， 6H， 《/=6.0Hz)， 1.62 (m， 2H)， 3.19 (m， 2H)， 3,82 (q， 6H， 《/=7.2Hz)， 4.54 (七重峰，1H， /= 6.0 Hz)， 5.03 (bs， 2H)， 5.25 (dd， 1H， 《/=11.2， 1.4 Hz)， 5,75 (dd， 1H， J:17.6， 1.4 Hz)， 6.86 (d， 1H， /=8.4Hz)， 7.04 (dd， 1H， /=17.6， 11.2 Hz)， 7.22 (dd， 1H， /=8.4， 2.2 Hz)， 7.48 (d， 1H， J=2.2Hz)。
13C-NMR (100MHz， CDC13): 5 7.6， 18.3， 22.1， 23.3， 43.4， 58.4， 66.4， 70.9， 106.6， 114.0， 114.3， 126.9， 128.6， 129.0， 131.7， 155.1， 156.5。
MS (FAB):m/z (%) 438 (38) [M十-H]，392 (20) [M+-EtOH-H]， 364 (16)， 297 (5)， 264 (18)， 220 (89)， 174 (100)。
對于C22H36N06Si計算的HRMS (FAB): 438.2331 ，發(fā)現(xiàn)438.2328。
向Schlenk燒瓶中裝入MCF (1.95克，0.80毫摩爾TMS/克)，并 將其在12(TC、真空下放置24小時。在室溫下用氬氣吹掃燒瓶，并裝 入干燥的甲苯(20毫升)和相應(yīng)的三乙氧基硅垸(196毫克，0.45毫 摩爾)。在IO(TC下將所得混合物加熱48小時。冷卻至室溫，并用甲苯、 DCM、甲醇和DCM (每種為50毫升)徹底沖洗固體。將白色固體轉(zhuǎn) 移至Schlenk燒瓶，并在80°C、真空下干燥12小時。在冷卻至室溫后， 將HMDS (1毫升)加入密封燒瓶中。在真空下，將燒瓶放在液氮浴 中10分鐘。將其密封并在8(TC下保持5小時。將所得固體冷卻至室溫， 用DCM (100毫升)徹底洗滌，接著在真空下干燥24小時以得到對應(yīng) 的白色粉末的固定化配體(2.15克)。
元素分析，發(fā)現(xiàn)C， 8.16%; H， 1.66%; N， 0.31%。
配體的加載0.22毫摩爾/克。
在氬氣下向配有回流冷凝器的兩頸燒瓶中裝入固定化配體(i.oo
克，0.22毫摩爾/克)，二代Grubbs催化劑(187毫克，0.22毫摩爾)， 氯化銅(22毫克，0.22毫摩爾)和干燥的DCM (IO毫升)。將反應(yīng)混 合物在氬氣流回流下加熱18小時。反應(yīng)混合物由深棕色逐漸變?yōu)樯罹G 色。在冷卻至室溫后，在開放環(huán)境下用DCM (100毫升)徹底洗漆精細粉末，并在真空下干燥24小時以得到綠色粉末的固定化催化劑2
(594毫克)。
催化劑的加載0.18毫摩爾/克。
含有催化劑2的循環(huán)流動型反應(yīng)器
將2(200毫克，0.036毫摩爾)填充至空的HPLC柱中(50毫米x4.6 毫米I.D.)。使用HPLC泵系統(tǒng)使溶液流入柱中。使在CH2C12(0.05-0.15
M)中的二烯丙基丙二酸二乙酯溶液以5毫升/分鐘的流動速率從儲存 燒瓶流入柱中。將儲存器中的溶液循環(huán)2小時，并在柱的末端收集溶 液。采用GC確定轉(zhuǎn)化率。采用相同程序進行下一個反應(yīng)循環(huán)。
權(quán)利要求
1、一種用于將底物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的循環(huán)反應(yīng)器，所述反應(yīng)器包括-容納催化劑的反應(yīng)室，所述反應(yīng)室包括室身、室入口和室出口；以及-將液體從室出口循環(huán)至室入口的循環(huán)系統(tǒng)；其中所述循環(huán)系統(tǒng)包括用于從液體中分離副產(chǎn)物的分離器。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的反應(yīng)器，其中所述催化劑為顆粒催化劑。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的反應(yīng)器，其中所述催化劑包括負載在多孔載體上或中、或者上和中的催化基團，或者依附于或鍵合于多孔載體的催化基團。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的反應(yīng)器，其中所述載體為含硅中孔泡沬。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的反應(yīng)器，其中所述催化劑能夠催化底物的反應(yīng)以制備產(chǎn)物和副產(chǎn)物。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的反應(yīng)器，其中使所述分離器適合從液體中分離氣體副產(chǎn)物。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的反應(yīng)器，其中所述循環(huán)系統(tǒng)包括用于將液體循環(huán)經(jīng)過反應(yīng)器的泵，所述泵能夠在液體進入反應(yīng)室之前加壓液體。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的反應(yīng)器，其中所述分離器包括脫氣裝置、沉淀器、選擇性吸收器或蒸發(fā)器或者這些中的多于一種。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的反應(yīng)器，其另外地包括用于將液體從反應(yīng)器中移出的出料口。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的反應(yīng)器，其另外地包括 用于向反應(yīng)器中加入物質(zhì)的進料口。
11、 一種用于將底物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的方法，該方法包括-提供包括容納催化劑的反應(yīng)室的循環(huán)反應(yīng)器，所述反應(yīng)室包括室 身、室入口和室出口；和用于將液體從室出口循環(huán)至室入口的循環(huán)系 統(tǒng)，所述循環(huán)系統(tǒng)包括用于從液體中分離副產(chǎn)物的分離器；-向液體中加入底物；-使含底物的液體經(jīng)過反應(yīng)室，由此使底物與催化劑接觸從而將至少部分底物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物和副產(chǎn)物；-利用分離器從液體中除去至少部分副產(chǎn)物；以及 -使液體循環(huán)經(jīng)過反應(yīng)室。
12、 根據(jù)權(quán)利要求ll所述的方法，該方法包括向反應(yīng)器中加入試 劑，所述試劑在催化劑的存在下能夠與底物反應(yīng)從而制得產(chǎn)物和副產(chǎn)
13、 根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的方法，其中在大約0.5至大約 10兆帕下使所述底物經(jīng)過反應(yīng)室。
14、 根據(jù)權(quán)利要求11至13中任一項所述的方法，其中在反應(yīng)器 中的流動速率足夠高使得副產(chǎn)物不顯著降低催化劑的活性。
15、 根據(jù)權(quán)利要求11至14中任一項所述的方法，其中除去至少 部分副產(chǎn)物的步驟包括對液體進行脫氣、過濾或離心液體、使液體經(jīng) 過選擇性吸收器，或者包括這些中的兩個或多個的組合。
16、 根據(jù)權(quán)利要求11至15中任一項所述的方法，該方法包括從 反應(yīng)器中除去部分包含產(chǎn)物的液體。
17、 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，該方法包括從如此除去的液體中分離產(chǎn)物。
18、 根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的方法，該方法包括純化產(chǎn)物。
19、 一種由包括如下步驟的方法制得的產(chǎn)物-提供包括容納催化劑的反應(yīng)室的循環(huán)反應(yīng)器，所述反應(yīng)室包括室 身、室入口和室出口；和用于將液體從室出口循環(huán)至室入口的循環(huán)系統(tǒng)，所述循環(huán)系統(tǒng)包括用于從液體中分離副產(chǎn)物的分離器；-向液體中加入底物；-使含底物的液體經(jīng)過反應(yīng)室，由此使底物與催化劑接觸從而將至少部分底物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物和副產(chǎn)物；-利用分離器從液體中除去至少部分副產(chǎn)物；以及 -使液體循環(huán)經(jīng)過反應(yīng)室。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于將底物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的循環(huán)反應(yīng)器。該反應(yīng)器包括反應(yīng)室和循環(huán)系統(tǒng)，所述循環(huán)系統(tǒng)包括分離器。反應(yīng)室容納催化劑，并包括室身、室入口和室出口。使循環(huán)系統(tǒng)適合將液體從室出口循環(huán)至室入口，所述分離器用于從液體中分離副產(chǎn)物。
文檔編號B01J19/30GK101500701SQ200780030142
公開日2009年8月5日 申請日期2007年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月16日
發(fā)明者N·B·R·西蒂, 應(yīng)儀如, 李秀星, 林宰弘 申請人:新加坡科技研究局