專利名稱：將液流池固定在平面基板上的方法和裝置的制作方法
將液流池固定在平面基板上的方法和裝置技術(shù)領(lǐng)域 背景技術(shù)許多應(yīng)用中都需要將液體涂抹在平面基板上。例如，該基板上可設(shè)置 有用來(lái)對(duì)液體內(nèi)的元件進(jìn)4亍檢測(cè)的傳感器或器件，并且/或者與液體內(nèi)的元件有選擇地結(jié)合或反應(yīng)。基板可包括固態(tài)的IC傳感器芯片、載玻片、基因和蛋白陣列、或其它化學(xué)固定或干燥于基板上的反應(yīng)物。此類應(yīng)用中存在 的問(wèn)題之一就是如何能夠?qū)⒛撤N類型的液腔或流槽可靠便捷地固定在基板 上。需要將液體涂抹在平面基板上的應(yīng)用之一是在"芯片上的實(shí)驗(yàn)室，，(lab-on-a chip,簡(jiǎn)稱L0C)器件中。L0C器件使用微升及毫米-微米級(jí)別 的元件取代臺(tái)式化學(xué)和生化儀器。與標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)相比，此類器件的優(yōu)點(diǎn) 包括:減少了反應(yīng)物的消耗、降低了廢產(chǎn)物量、過(guò)程參數(shù)控制更加容易、增 加了反應(yīng)時(shí)間、提高了化學(xué)分析的速度。LOC系統(tǒng)的特點(diǎn)之一就是能夠在一個(gè)平坦表面上同時(shí)進(jìn)行多個(gè)獨(dú)立的 實(shí)驗(yàn)。例如， 一個(gè)典型的DNA寡核苷酸微陣列可包括形成網(wǎng)格圖案的由50 至200個(gè)微米直徑的由機(jī)械點(diǎn)樣器點(diǎn)在基板上的點(diǎn)組成。該陣列可包括多 到數(shù)以千萬(wàn)計(jì)(例如30000)個(gè)各自獨(dú)立的DNA探針序列并且同時(shí)進(jìn)行數(shù)千個(gè) 試驗(yàn)。任何檢測(cè)的關(guān)鍵元素都包含生物化學(xué)捕獲表面，例如將含有靶點(diǎn)的樣 品與任何其他必要的反應(yīng)物送至捕獲表面的方法。通常反應(yīng)物在靜態(tài)液體 環(huán)境如微量測(cè)試孔中傳送。近來(lái)，已經(jīng)開發(fā)出各種在動(dòng)力(通常為薄層)流 下的平面基板上傳送液體的微系統(tǒng)。例如，參見(jiàn)Becker等人在"Talanta" 雜志上的文章"Polymer microfluidic devices" (56， 267 - 287 (2001)); Mastrangelo等人在Proc. IEEE， 1769 - 1787 (1998)上的文章 "Microfabricated devices for genetic diagnostics"; Bardell等人在 Proc. SPIE, 4265, 1- 13 (2001)上的文章"Microfluidic disposables for cellular and chemical detection — CFD model results and fluidic verification experments ，， ； Hofmann 等人在 Anal. Chem. 74, 5243-5250 (2002)的文章"Three-dimensional microfluidic confinement for efficient sample delivery to biosensor surfaces，'、 "Application to immunoassays on planar optical waveguides"; Li等人在Crit. Rev.Biomed. Eng. 31， 423-488 (2003)上的文章"Biology on a chip: microfabrication for studying the behavior of cultured cells，、 以 及Erickson等人在Anal. Chim. Acta 507, 11 - 26 (2004)上的文章 "Integrated microfluidic devices"。目前的問(wèn)題在于如何將液流槽按 照選定的檢測(cè)技術(shù)(如電氣或光學(xué)手段等)在如此小的尺寸下與這些基板集 成到一起。用來(lái)處理多個(gè)樣本的液流池裝置或?qū)嶒?yàn)方案包括H.J.Rosenberg的美 國(guó)專利3,481, 659， Elkins的美國(guó)專利3,777, 283， G. Bolz等人的美國(guó)專 利4,338,024， Golias的美國(guó)專利4， 505， 557, Clatch的美國(guó)專利 6, 165, 739， Wilding等人的美國(guó)專利6, 551， 841等。還有一些已經(jīng)開始進(jìn)入商用的具有多液流池的載玻片或在載玻片上產(chǎn) 生獨(dú)立腔室的手,殳(例如，F(xiàn)isher Scientific, Grace Bio-Labs)。目前已 經(jīng)公開了各種為用戶定制的由石英制成或由聚二曱基硅氧烷(PDMS)模制的 微升級(jí)流槽，以及同時(shí)培養(yǎng)三個(gè)完整芯片用來(lái)進(jìn)行磁力識(shí)別實(shí)驗(yàn)的多孔、流 過(guò)式混成腔室。參見(jiàn)Malito等著"A Simple Multichannel Fluidic System for Laminar Flow Over Planar Substrates" , NRL/MR/6179—06-8953; MR-8953, (2006)?？傮w來(lái)說(shuō)，上述裝置器件的設(shè)計(jì)是依照其應(yīng)用上的需要而確定的。例 如，這些裝置可能會(huì)在一個(gè)顯微鏡載玻片上隔離出多個(gè)分離的容積，目的是 對(duì)多個(gè)樣品同時(shí)進(jìn)行分析(靜態(tài)容積)。其它裝置包含一個(gè)通道用來(lái)對(duì)單個(gè) 粒子進(jìn)行分析。然而，總體來(lái)說(shuō)，除了 Clatch、Wilding、Covington和Malito 所公開的裝置，這些裝置都適于在受控的流速下進(jìn)行檢測(cè)。盡管Clatch和 Wilding的公開的裝置可以用于并行監(jiān)控不同的反應(yīng)或檢測(cè)條件，但據(jù)報(bào)道 這些裝置都需要繁雜的半導(dǎo)體微型制造工藝方法，并且被設(shè)計(jì)為由一個(gè)單一 的來(lái)源取用反應(yīng)物或是反應(yīng)物通過(guò)不受控的毛細(xì)作用進(jìn)行分配。Covington的裝置需要使用多層模板材料來(lái)形成多通道，并且沒(méi)有公開將其裝置與液 源連接的具體手段。目前已經(jīng)使用的方法和裝置都其復(fù)雜的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和制造方法的制約，不 適于大規(guī)模生產(chǎn)，而是作為廉價(jià)的一次性最終產(chǎn)品或是與標(biāo)準(zhǔn)工業(yè)生產(chǎn)的 閥泵組件兼容。例如，參見(jiàn)Jolley的美國(guó)專利4，7(M,255， Manns的美國(guó) 專利5， 047， 215， Shartle的美國(guó)專利5,627， 041， Packard等人的美國(guó)專 利5， 640， 995， Zanzucchi等人的美國(guó)專利5， 775， 942。大多數(shù)微液流系統(tǒng)的另 一缺陷在于其復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和使用方法，不適于 作為能夠由實(shí)驗(yàn)室技術(shù)人員象諸如標(biāo)準(zhǔn)微吸移管那樣按常規(guī)組裝并重復(fù)使 用的簡(jiǎn)單工具。Brevig等人所著名為 "Hydrodynamic guiding for addressing subsets of immobileized cells and molecules in5microfluidic systems", BMC Biotechnology 2003, 3: 10 (2005年9月19 日)的文章中公開了一種簡(jiǎn)易的入塢站(docking station),可提供機(jī)械力 用來(lái)將平坦基板(例如載玻片)與單一的微液流池密封，無(wú)需使用任何粘接 劑或粘接手段。流孔也被設(shè)計(jì)為利用兩股額外的導(dǎo)引液流能夠主動(dòng)引導(dǎo)液 流軌跡并且控制樣品流的寬度。但是對(duì)導(dǎo)引液流的單個(gè)液流流速進(jìn)行操控 又增加了外部液流控制要求的復(fù)雜性。另 一缺陷在于該雞站只能對(duì)單一的 液流池進(jìn)行操作，因此只能用于單一的檢測(cè)。液流裝置的各層的組裝，特別是用來(lái)將通道封閉的蓋板，依賴于諸如 粘接劑、高壓熱接合、化學(xué)接合、熱氣焊接、超聲焊接等手段。其中粘接 劑是主要的組裝手段。Covington等人的美國(guó)專利6，848,462公開了 一種無(wú)粘接劑的微液流裝 置，其具有多個(gè)微通道，由被稱為模板層(stencil layers)控制，能夠方 便變換為快速成型的不同類型的通道形狀。但是該裝置在結(jié)構(gòu)上要求在高 壓高溫下在至少兩個(gè)熱塑面層之間壓縮多個(gè)模板層。該裝置的其它實(shí)物要 求使用定位銷以便將各層材料準(zhǔn)確定位。Ekstr5m等人的美國(guó)專利5,376, 252和Ghman等人的美國(guó)專利 5,443， 890利用彈性定位層或注射密封材料在常規(guī)壓力下在至少兩個(gè)蓋板 之間形成封閉的微通道。上述兩個(gè)公開文獻(xiàn)中，必需首先在蓋板上形成凹 槽和/或脊以便穩(wěn)定彈性材料。這一設(shè)計(jì)的缺陷在于基板中通道的幾何形狀 必需永久性地固定下來(lái)。如果需要新的通道形狀，就必需制作新的基板。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種液流池，具有一個(gè)中央?yún)^(qū)域和至少兩個(gè)液流口，與基 板連接，在支撐體和基板之間設(shè)置一可壓縮層。該可壓縮層在支撐體和基 板連接后對(duì)中央?yún)^(qū)域周圍提供密封，形成液流槽。中央?yún)^(qū)域位于在支撐體內(nèi) 銑出的平臺(tái)內(nèi)部。該平臺(tái)的高度足夠在平臺(tái)與基板之間形成一定空間?？?壓縮層可以位于平臺(tái)內(nèi)的一個(gè)槽溝中，或是位于平臺(tái)周圍。 一般來(lái)說(shuō)，可壓 縮層由彈性材料構(gòu)成。支撐體可具有一個(gè)下凹的用來(lái)接納基板的臺(tái)階。平 臺(tái)的高度被設(shè)置為能夠在液流口之間的基板上提供層流。液流池可在支撐 板上設(shè)置支架使液流能夠流過(guò)基板。液流池還可包括一個(gè)在液流池周圍形 成的空間，用來(lái)接納基板的電氣連接。支撐體一般而言為透明材料，如塑 料。 一般而言，基板為傳感器芯片或載玻片?；迳峡梢栽O(shè)置一個(gè)以上的 液流池，才是供一個(gè)液流池陣列。


圖1是液流池的一個(gè)實(shí)施例。6圖2a是液流池的一個(gè)實(shí)施例。圖3是液流池的一個(gè)實(shí)施例。圖4是液流池的 一個(gè)實(shí)施例。圖5是用于并行檢測(cè)試驗(yàn)的多個(gè)集成液流池平臺(tái)。
具體實(shí)施方式
將液流池固定在平面基板上的裝置和方法是出于對(duì)一種被稱作為緊湊 微珠陣列傳感器系統(tǒng)(compact Bead Array Sensor System,簡(jiǎn)稱cBASST 商標(biāo)名)的磁標(biāo)記生物傳感器的檢測(cè)盒的快速組裝。這種生物傳感器系統(tǒng)使 用微珠陣列計(jì)數(shù)器(Bead Array Counter,簡(jiǎn)稱BARC"，商標(biāo)名)和相關(guān)技術(shù) 用來(lái)對(duì)蛋白質(zhì)、細(xì)菌、病毒，以及核酸和毒素進(jìn)行多重檢測(cè)。在該生物傳 感器中，使用磁性微珠對(duì)捕獲到含有磁性微傳感器陣列的受體微芯片上的 生物分子進(jìn)行標(biāo)記。參見(jiàn)以下文獻(xiàn)Baselt的美國(guó)專利5， 981， 297; Baselt 等著"A biosensor based on magnetoresistance technology", Biosens. And Bioelectron. 13， 731—739 (1998); Edelstein等著"The BARC biosensor applied to the detection of biological warfare agent", Biosens. Bioelectron. 14， 805 (2000); Miller等著"A醒a(bǔ)rray sensor utilizing magnetic microbeads and magnetoelectronic detection", J. Mag. Mag. Mat. 225, 138 (2001); Ta畫aha等著"Magnetic method for DNA detection on an arrayed solid state device, Micro Total Analysis Systems 2001 ，， ,(Kl鼎er Academic Publishers,Boston, pp. 444-446) (2001)); Whitman等著"The BARC biosensor" ， 2001亂Review, p. 99; 以及Rife等著"Design and performance of GMR sensors for the detection of magnetic microbeads in biosensors" , Sensors and Actuators A 107， 209-218 (2003)。BARCT"微芯片中的傳感器是使用巨磁電阻(GMR)材料制作的微米級(jí)線狀 結(jié)構(gòu)。當(dāng)磁珠位于GMR傳感器之上時(shí)，電阻下降達(dá)到可檢測(cè)的程度；磁珠越 多，下降越多。在BARCTM芯片上進(jìn)行檢測(cè)要求集成的液流池和層流條件。除 了提高對(duì)樣本中的任何耙點(diǎn)的捕獲和標(biāo)記能力外，可以對(duì)層流進(jìn)行調(diào)節(jié)，以 便對(duì)芯片表面上的微珠施加受控的液流力，從而有選擇地將那些沒(méi)有特別 標(biāo)記捕獲的耙點(diǎn)分子移除。參見(jiàn)以下文獻(xiàn)Sheehan等著"Detection limits for羅oscale biosensors" , Nano Lett. 5， 803-807 (2005)和Rife等 的美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)20040253744。這種被稱做流體力辨別(fluidic force discrimination,簡(jiǎn)稱FFD)的獨(dú)特;險(xiǎn)測(cè)步驟，極大的降低了無(wú)用的 背景信號(hào)，能夠以極高的靈敏度和專 一性迅速鑒別出捕獲的生物分子而幾 乎不需要或完全不需要樣本處理。已經(jīng)能夠利用多種復(fù)雜樣本基質(zhì)如血液和食品在20分鐘內(nèi)完成高度靈敏的多重DNA檢測(cè)(<10 fM)和免疫測(cè)定(<10 pg/mL)，不需要增擴(kuò)或預(yù)濃縮步驟。盡管使用磁標(biāo)記和基于芯片的磁電檢測(cè)使cBASSTM具有許多優(yōu)點(diǎn)，但是 該檢測(cè)獨(dú)立于用來(lái)對(duì)磁珠進(jìn)行計(jì)數(shù)的磁電機(jī)構(gòu)，并且可以獨(dú)立于it電機(jī)構(gòu) 對(duì)該檢測(cè)進(jìn)行優(yōu)化。系統(tǒng)的進(jìn)行由檢測(cè)確定，其最終確定出有多少》茲珠可用 于檢測(cè)，并且磁珠標(biāo)記的密度也可以利用光學(xué)顯微術(shù)和粒子計(jì)數(shù)來(lái)確定。因 此，有必要開發(fā)出利用可用于將液流池固定在可與BAIU^傳感器芯片或較簡(jiǎn)的檢測(cè)。這樣，不必消耗BlRCTM原型微芯片就可:進(jìn)行檢測(cè):此外，用一個(gè) 基板在不同液流下同時(shí)進(jìn)行多個(gè)檢測(cè)可以提高對(duì)檢測(cè)規(guī)約進(jìn)行優(yōu)化的能 力。因此，期待一種具有"壓在一起，，設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)的液流池，其具有足夠的 靈活性，能夠集成到由一次性檢測(cè)盒到試驗(yàn)性多通道檢測(cè)平臺(tái)的一系列裝 置中。對(duì)于快速成型技術(shù)來(lái)說(shuō)，控制通道的預(yù)留空間以便獲取最優(yōu)化的質(zhì) 量傳遞條件，以及根據(jù)給定的傳感器布局確定用來(lái)進(jìn)行液流控制的通道幾 何形狀應(yīng)該較為容易，且不會(huì)影響對(duì)將要進(jìn)行檢測(cè)的基板。集成的液流池 的工作還應(yīng)該能夠在不影響固定在基板上的其它元件如用來(lái)為嵌入的傳感器建立電連接的引線的情況下進(jìn)行。該設(shè)計(jì)還應(yīng)能夠適合于利用層流和光 學(xué)檢驗(yàn)在固態(tài)基板上進(jìn)行的其它類型的檢測(cè)。這種"壓在一起，，組件主要由三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)元件構(gòu)成l)支撐體， 一般為 塑料，采用機(jī)加工的方式將集成結(jié)構(gòu)液流池裝入其中；2)彈性墊片，它當(dāng) 作集成結(jié)構(gòu)的液流池的側(cè)壁并且在支撐體和平面基板之間形成不透水密 封；3)平面基板，可以是傳感器芯片、載玻片等。本發(fā)明的關(guān)鍵特征在于 液流池的設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)是與支撐體無(wú)關(guān)。該液流池的設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)僅受到在與液流 池接觸的平面基板上進(jìn)行的檢測(cè)反應(yīng)的表面面積和位置的限制。對(duì)于IC微 芯片來(lái)說(shuō)，其他方面的考慮因素可能包括芯片邊緣的引線，在設(shè)計(jì)上必需 考慮將平臺(tái)避開這些引線。因此，不論是對(duì)于用于顯微觀察的多通道平臺(tái) 或是檢測(cè)盒來(lái)說(shuō)，基本設(shè)計(jì)和制造工藝都是相同的。另一特征在于，采用 了利用對(duì)硅酮(或類似彈性體)層的壓縮形成不透水密封的實(shí)施例在解體后 完全可以再次^使用。總體過(guò)程起始于對(duì)液流池幾何形狀的設(shè)計(jì)，該設(shè)計(jì)可利用CAD程序如AutoDesk Inventor進(jìn)行。為CNC銑床生成程序控制代碼，使其能夠在塑料 支撐體內(nèi)自動(dòng)銑出一個(gè)獨(dú)立臺(tái)面，形成集成液流池的基座。圖la是液流池 的側(cè)向視圖。圖lb是液流池的俯視圖。圖1中所示的支撐體10具有一個(gè) 用來(lái)接納基板70的接納表面12。支撐體10具有一個(gè)平臺(tái)20位于凹陷區(qū) 15中。集成液流池的基本結(jié)構(gòu)具有一個(gè)硅酮(或類似彈性體)可壓縮層(例如，墊片)30，環(huán)繞于平臺(tái)20周圍。塑料支撐體10和平面基板70固定在一 起后，凹陷區(qū)15的深度減去平臺(tái)的高度為液流池的內(nèi)部容積的高度60。這 一高度經(jīng)過(guò)精心測(cè)量，以確保達(dá)到適宜的液流池高度，以便為將要進(jìn)行的 生化4企測(cè)優(yōu)化液流對(duì)質(zhì)量傳遞條件。液流入口和出口 80是在平臺(tái)2 0上鉆 出的孔，用來(lái)與外部引管連接或與在支撐體IO內(nèi)銑出的延伸通道連接。可 選地，可在支撐體IO內(nèi)加工出一個(gè)深度適宜的下凹臺(tái)階(圖中未示)，使基 板70能夠座于其中，以便于元件的對(duì)正。 一般而言，可以制造一個(gè)模具，用 來(lái)澆注與液流池形狀吻合的墊片。墊片的模具由鋁塊制成。墊片(如硅酮彈 性體)由該模具澆注。澆注完成后立即將硅酮墊片30置于平臺(tái)20周圍。將 平面基板70與支撐體10采用壓緊配合或使用螺絲永久性在固定在支撐體 10上，完成組裝。將基板70與硅酮墊片30接觸并適當(dāng)施加壓力，在平臺(tái) 20周圍形成不透水密封。 一般而言，液流池的高度范圍大約在10微米至 IOOO微米之間。液流池的優(yōu)選高度為大約IOO微米。可壓縮材料用來(lái)對(duì)液 流池進(jìn)行密封并充當(dāng)液流池的側(cè)壁。為了使結(jié)構(gòu)完整并確保不透水密封，當(dāng) 基板與支撐體壓在一起時(shí)，獨(dú)立式墊片30的壁厚有所增加但受到平面基板 的表面面積限制的約束，并且澆注的墊片30能夠很好地貼合在平臺(tái)20周 圍。
圖2a是液流池的第二實(shí)施例的側(cè)視圖。圖2b是該液流池的俯視圖。圖 2a和圖2b與圖1的液流池相似，但支撐體10還包含一個(gè)升起的臺(tái)階17，位 于墊片30的周圍，在接納墊片30的支撐體10中形成一個(gè)凹槽。在支撐體IO 中加工出一個(gè)深度適宜的下凹臺(tái)階75，使平面基板70能夠座于其中，這樣有 助于元件的對(duì)正。受到壓力時(shí)，墊片30延伸并在升起的臺(tái)階17內(nèi)穩(wěn)定，使 墊片30能夠穩(wěn)固地坐落在平臺(tái)20周圍。本實(shí)施例不需要增加壁厚，因?yàn)樯?起的臺(tái)階能夠幫助保持結(jié)構(gòu)的完整并確保不透水密封。圖2還示出了基板 70上的芯片90。
在如圖3a (側(cè)視圖)和圖3b(俯視圖)如示的第三實(shí)施例中，粘接層3S(如 雙面丙烯酸膠帶)取代了硅酮彈性體墊片用來(lái)密封。該方法意味著集成液流 池為永久性組裝結(jié)構(gòu)，基板70將不能重復(fù)使用，而是成為一次性器具的一 個(gè)組成部分。本實(shí)施例的液流池包含具有基板70接納表面17的支撐體 10、位于支撐體IO內(nèi)具有一定深度的凹陷區(qū)15、至少兩位于凹陷區(qū)15內(nèi) 的液流口 80。粘接層35位于接納表面17上。粘接層35具有已知的厚度?；?板70與粘接層35連接。支撐體10與基板70連接后，粘接層35在凹陷區(qū) 15周圍形成密封。凹陷區(qū)的深度加上粘接層的厚度限定了液流池的高度。
在如圖4a(側(cè)視圖)和圖4b(俯視圖)如示的第四實(shí)施例中，與其他實(shí)施 例不同，墊片30自身形成一個(gè)液流池。支撐體10具有一個(gè)用來(lái)接納基板 70的接納表面15。具有一定深度的凹陷區(qū)15位于接納表面15內(nèi)。凹陷區(qū)l5內(nèi)至少有兩個(gè)液流口 80。凹陷表面內(nèi)具有一可壓縮板37(—般為彈性材 料)，該可壓縮板37的高度大于凹陷表面15的深度。可壓縮板37至少具 有兩個(gè)液流口 82，與支撐體10的凹陷區(qū)15的液流口對(duì)正。可壓縮板37具 有位于液流口 82之間的開放通道39。開放通道39位于可壓縮板37面對(duì)基 板70—面的表面上。開放通道39具有一定深度。當(dāng)基板70與支撐板10 連接接納表面15時(shí)，可壓縮板37被壓縮?？蓧嚎s板37被壓縮后開放通道 39的深度就是液流池的深度。本實(shí)施例的優(yōu)點(diǎn)之一在于可以在支撐體的凹 陷區(qū)內(nèi)放置具有不同液流池高度和幾何形狀的可壓縮板，例如可以設(shè)計(jì)為 正地形的蛇形通道。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，只要將不同的可壓縮板插 入凹陷區(qū)就可迅速i也由 一種液流池結(jié)構(gòu)變?yōu)榱?一種液流池結(jié)構(gòu)。
圖5所示的第五實(shí)施例是一種用來(lái)在顯微鏡下進(jìn)行的并行檢測(cè)試驗(yàn)的 多個(gè)集成的液流池平臺(tái)。如圖所示，其結(jié)構(gòu)就是在一個(gè)塑料支撐體上加工 出多個(gè)集成液流池。每個(gè)液流池都可以采用前述任何一個(gè)實(shí)施例中的液流 池。可在支撐體中銑出微通道的延伸將這些液流池連接起來(lái)?？墒褂秒p面 丙烯酸膠帶在微通道延伸上固定一個(gè)塑料蓋板，將這些通道封閉。
支撐體內(nèi)的脊部的深度可以是墊片厚度的 一半，以便提供足夠的支撐 使墊片就位。 一般來(lái)說(shuō)，支撐體內(nèi)的脊部的深度應(yīng)足以使墊片就位。脊部 和平臺(tái)之間的通道的寬度最好稍稍大于墊片的寬度，使墊片在受到壓縮時(shí) 的膨脹能有一定空間。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，液流池的設(shè)計(jì)是為了盡量 在采樣基板上形成均勻的層流。
用來(lái)實(shí)現(xiàn)不透水密封的彈性體硅酮墊片 一般而言與模具中生產(chǎn)出來(lái)的 通道具有相同的形狀。墊片形成液流池的側(cè)壁。墊片應(yīng)有足夠的高度，以 便在自立形平臺(tái)和基板之間能夠形成保形接觸。墊片應(yīng)具有足夠的高度,使 其能受到輕微的壓縮并在支撐體與基板之間形成不透水密封。當(dāng)樣本基板 與樣本盒被壓在一起時(shí)墊片被壓縮。
可利用CNC銑床實(shí)施對(duì)本發(fā)明的制造。該集成式液流池獨(dú)一無(wú)二、結(jié) 構(gòu)簡(jiǎn)單，使其他一些復(fù)雜昂貴的制造工藝如硅顯孩支機(jī)加工、壓花熱塑、注 塑、或激光消融法不再必要。對(duì)玻璃或硅的顯微機(jī)加工十分昂貴且不易組 裝，激光消融過(guò)于緩慢且僅限于相對(duì)較小的構(gòu)造，壓花和注模熱塑都要求 昂貴且只能用于一種設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)的母模。
本發(fā)明的特征之一在于液流池的設(shè)計(jì)獨(dú)立于支撐體。液流池的設(shè)計(jì)僅 受到將要安裝該液流池的平面基板上檢測(cè)反應(yīng)的表面積和位置的約束。對(duì) 于IC芯片來(lái)說(shuō)，可能還要考慮芯片邊緣引線的存在，因?yàn)樵O(shè)計(jì)時(shí)平臺(tái)必需避 開這些引線。因此，不論對(duì)于用于顯微觀察的多液流池平臺(tái)還是檢測(cè)盒，基 本設(shè)計(jì)和制造工藝都是一樣的。
支撐體、平面基板和彈性硅酮墊片在需要壓縮硅酮層形成不透水密封的實(shí)施例中都是可以重復(fù)使用的。只要是在部件的壽命期間內(nèi)，塑料支撐 體可無(wú)限次重復(fù)使用。彈性硅酮墊片可使用數(shù)周。受到壓縮的彈性硅酮墊 片既是不透水密封，同時(shí)又構(gòu)成了集成液流池的內(nèi)壁分界。組裝不需要粘
合劑?？捎煽焖俪尚图夹g(shù)將硅酮如聚二曱基硅氧烷或PDMS進(jìn)行快速澆注(數(shù) 分鐘)。參見(jiàn)Duffy等著"Rapid prototyping of microfluidic systems in poly (dimethylsiloxane)"， Anal. Chem. 70, 4974-4984。
彈性硅酮墊片內(nèi)的平臺(tái)的中部表面可加工出附加結(jié)構(gòu)，改善平坦前緣 的片狀拋物線型流曲線。參見(jiàn)Tamanaha等著"Magnetic method for DNA detection on an arrayed solid state device", Micro Total Analysis Systems 2001， (Kluwer Academic Publishers, Boston, pp. 444-46) (2001)。這種能力，例如，會(huì)在實(shí)驗(yàn)中改進(jìn)生化分析中的質(zhì)量傳遞 條件或微液流通道中的被動(dòng)混合機(jī)制。
整個(gè)系統(tǒng)在接受不同類型的平面基板方面通用性4艮好。如果將顯微鏡 載玻片作為平面基板，可以使用合適的底座(如果自下方照明使用丙烯酸，如 果使用同軸照明使用鋁)。如果使用盒式傳感器IC芯片，可用螺絲或?qū)⒄?確安裝的芯片壓緊在PCB板上或采用壓緊配合。
本系統(tǒng)兼容與所有的光學(xué)觀察機(jī)構(gòu)熒光、冷光、白光等。到集成液 流池的液體連接可與支撐體中鏜出的管路或微通道延伸連接，參見(jiàn)圖7。本 方法適于制造可回收和一次性器件。
該技術(shù)完全可以擴(kuò)展到若干技術(shù)領(lǐng)域，例如小型物化分析、生物反應(yīng) 器、化學(xué)、電化學(xué)、藥理學(xué)和生物傳感器等領(lǐng)域。
對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)容易理解，盡管本發(fā)明的動(dòng)機(jī)在于在典型 實(shí)驗(yàn)室的能力范圍內(nèi)建立制造方法，沒(méi)有理由拒絕將方法由更為高級(jí)的程 序取代，例如采用LIGA和相關(guān)的MEMS制造技術(shù)使用塑料以外的其他材料 (例如硅、鋁等)生產(chǎn)具有亞微米尺寸級(jí)別的系統(tǒng)。此外，本說(shuō)明書中描述 了使用CNC銑削技術(shù)的制造方法。如欲大規(guī)模生產(chǎn)檢測(cè)盒、多槽平臺(tái)等，可 以采用熱塑注模的方式生產(chǎn)本裝置。最后，本說(shuō)明書描述了單一的一對(duì)進(jìn)/ 出口用來(lái)使液流通過(guò)集成液流池。仍然可以使用更多的液流進(jìn)/出口實(shí)現(xiàn)對(duì) 液流池內(nèi)樣品流的流體動(dòng)力引導(dǎo)。
權(quán)利要求
1、一種液流池，其特征在于其包括一支撐體，包含用來(lái)接納基板的接納表面、位于所述接納表面內(nèi)具有一定深度的凹陷區(qū)、位于所述凹陷區(qū)內(nèi)的平臺(tái)，其高度小于所述凹陷區(qū)的深度并且所述凹陷區(qū)具有至少兩個(gè)液流口；一與所述接納表面連接的基板；以及一位于所述支撐體和基板之間的可壓縮層，所述可壓縮層在所述支撐體與所述基板連接時(shí)形成所述液流池的側(cè)壁并提供所述平臺(tái)周圍的密封，所述凹陷區(qū)的深度與所述平臺(tái)的高度之差就是所述液流池的高度。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的液流池，其特征在于其中所述的支撐體還包 含位于所述可壓縮層周圍的升起的臺(tái)階。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的液流池，其特征在于其中所述的可壓縮層由 彈性材料構(gòu)成。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的液流池，其特征在于其中所述的支撐體還包 括與所述基板對(duì)正的升起的臺(tái)階。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的液流池，其特征在于其還包括與所述基板的 電連接。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的液流池，其特征在于其中所述的支撐體由透 明材料構(gòu)成。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的液流池，其特征在于其中所述的基板是具有 傳感器芯片的載體，所述載體與所述支撐體連接。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的液流池，其特征在于其中所述的液流口包含 一個(gè)液流入口和一個(gè)液流出口 。
9. 一液流池陣列，其特征在于包含至少兩個(gè)如權(quán)利要求1所述的液流 池且位于同一支撐體上。
10. —種液流池，其特征在于其包括一支撐體，包含用來(lái)接納基板的接納表面、位于所述接納表面內(nèi)具 有一定深度的凹陷區(qū)、至少兩個(gè)位于所述凹陷區(qū)內(nèi)的液流口 ；一位于所述接納表面上的粘接層，所述粘接層具有一定厚度；以及 一與所述粘接層連接的基板，其中所述粘接層在所述支撐體與所述基 板連接時(shí)提供對(duì)所述凹陷區(qū)周圍的密封，其中所述凹陷區(qū)的深度與所述粘接層的厚度之和就是所述液流池的高度。
11. 根據(jù)權(quán)利要求IO所述的液流池，其中所述的支撐體還包含與所述基板對(duì)正的升起的臺(tái)階。
12. —種液流池，其特征在于其包括一支撐體，包含用來(lái)接納基板的接納表面、位于所述接納表面內(nèi)具 有一定深度的凹陷區(qū)、以及至少兩個(gè)第一液流口；一可壓縮板，其高度大于所述凹陷區(qū)的深度，以及至少兩個(gè)第二液流 口，所述可壓縮板具有位于所述至少兩個(gè)第二液流口之間的開》文通道，所 述通道具有一定深度，所述可壓縮板位于所述支撐體的凹陷區(qū)內(nèi)并且所述 至少兩個(gè)第 一 液流口與所述至少兩個(gè)第二液流口分別對(duì)正；一與所述接納表面連接的基板，其中所述的可壓縮板在所述基板與所 述接納表面連接時(shí)被壓縮，所述可壓縮板被壓縮后所述開放通道的深度就 是所述液流池的高度。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的液流池，其特征在于其中所述的支撐體還 包含與所述基板對(duì)正的升起的臺(tái)階。
全文摘要
提供一種將液流池固定在平面基板上的方法和裝置。該平面基板上可以設(shè)置有傳感器或器件，用來(lái)檢測(cè)液體內(nèi)的元件，并且/或者該平面基板有選擇地與液體內(nèi)的元件連接或發(fā)生反應(yīng)。該基板可包括固態(tài)的IC集成電路傳感器微芯片、載玻片、基因和蛋白質(zhì)陣列，以及其它適宜的可與該液流池適形接觸的基板。該液流池可直接安裝在基板之上，以多種方式方便地產(chǎn)生一個(gè)液流系統(tǒng)。該裝置組件不需要對(duì)基板進(jìn)行改造，所有的液流連接在裝置中都是固有的。本裝置可采用低成本的材料制造并且方法簡(jiǎn)便。
文檔編號(hào)B01L3/00GK101505874SQ200780030465
公開日2009年8月12日 申請(qǐng)日期2007年8月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月15日
發(fā)明者勞埃德·J·惠特曼, 西·R·塔瑪納哈, 邁克爾·P·馬力托 申請(qǐng)人:海軍部長(zhǎng)代表的美國(guó)政府