專利名稱：一種微針陣列注射器的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種納米和微米微結(jié)構(gòu)材料的制備方法，特別是一種微針陣列注射器的制備 方法。
技術(shù)背景透皮給藥是無(wú)創(chuàng)給藥的新途徑，由于藥物吸收不受胃、腸道等消化道的影響，避免了肝 臟、胃腸道的首過(guò)作用效應(yīng)，因此得到了國(guó)內(nèi)外的廣泛關(guān)注，具有廣闊的巿場(chǎng)前景。皮膚的 角質(zhì)層是藥物進(jìn)入肌體的主要屏障，因此透皮給藥的關(guān)鍵是如何突破角質(zhì)層并避免對(duì)皮膚的 刺激。其中，微針陣列方法最受關(guān)注，即用微針穿透皮膚的角質(zhì)層但未傷及真皮層進(jìn)行藥物 傳輸。微針陣列制造的孔道是微米級(jí)的，比離子注入、電穿孔等方式所得的孔道更大，因此 可以輸運(yùn)難以透皮的高分子、超分子甚至微粒，因此微針制造一直是熱點(diǎn)研究領(lǐng)域。早期的 微針是實(shí)心的，在皮膚上留下一些孔道，藥物沿著孔道擴(kuò)散進(jìn)入皮膚。最新的發(fā)展趨勢(shì)是將 微針與藥物等的導(dǎo)入結(jié)合起來(lái)，形成空心的微針陣列注射器，物質(zhì)沿著每個(gè)微針內(nèi)部的孔道 進(jìn)入皮膚，這大大加強(qiáng)了藥物分子和納米粒子的輸運(yùn)效率，方便無(wú)痛地獲得治療所需要的藥 物與劑量。然而，目前空心微針陣列的制備主要依賴于昂貴的微加工技術(shù)，如反應(yīng)離子?xùn)|刻 蝕、聚焦離子束刻蝕等，而且，為了預(yù)防感染、玷污等，微米針陣列通常都是一次性使用的， 因此，上述方法不可能應(yīng)用于巿場(chǎng)可普遍使用的廉價(jià)空心微針陣列的制備，這極大地限制了 其應(yīng)用領(lǐng)域和范圍。 發(fā)明內(nèi)容發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種工藝簡(jiǎn)單、低成本的微米和亞微米針陣列的制法。 技術(shù)方案本發(fā)明所述的一種微針陣列注射器的制備方法，包括以下步驟(1) 微米和亞微米實(shí)心微針陣列的制備將纖維包埋在聚合物基體中，然后將上述切 片，放入濃度為0. 01~40%的HF酸腐蝕溶液中，或放入濃度為0. 01-80y。的KOH腐蝕溶液中， 在10-9(TC溫度下，腐蝕10秒-72小時(shí)，形成針狀陣列結(jié)構(gòu)。(2) 微針長(zhǎng)度的控制采用溶劑溶解聚合物基體，或加熱熔融聚合物基體，或壓印聚 合物基體，或以上任意組合，控制微針露出聚合物基體的長(zhǎng)度。(3) 微針表面殼層結(jié)構(gòu)制備釆用涂覆、或?yàn)R射、或化學(xué)鍍、或電鍍、或PVD、或CVD、 或以上方法任意組合，在微針表面獲得50納米-500微米厚度的金屬、無(wú)機(jī)物或有機(jī)物。(4) 空心結(jié)構(gòu)微針制備將上述樣品放入濃度為0. 01-40。/。的HF酸腐蝕溶液中，或放 入濃度為0. 01~80%的KOH腐蝕溶液中，在10-90。C溫度下，腐蝕10秒 72小時(shí)，去除實(shí)心微針，即獲得空心的微針陣列注射器。在步驟(l)中，所說(shuō)的微米和亞微米實(shí)心微針的材料為硅，或玻璃，或陶瓷，或石英 纖維材料；所說(shuō)的包埋方法為聚合，或加熱熔融，或灌注，或反應(yīng)，或以上方法組合；所說(shuō) 的聚合物基體為天然高分子材料，或合成高分子材料，或者以上材料的組合。在步驟(2)中，所說(shuō)的溶劑為CHCl3、 CHC12、丙酮、甲苯、苯或其任意組合，溶解時(shí)間 為l分-72小時(shí)；所說(shuō)的加熱熔融聚合物基體所需的溫度為至60~ 200°C，時(shí)間為1分 12 小時(shí)；所說(shuō)的壓印方法為將步驟(l)所得的微針陣列壓入橡膠，或塑料平板，壓入深度100-500微米，然后剝離橡膠和塑料平板。在步驟(3)中，所說(shuō)的金屬為純金屬，或合金；所說(shuō)的無(wú)機(jī)物為碳化物、氧化物、硼 化物、氮化物、硒化物、氟化物、硅化物，或硫化物；所說(shuō)的有機(jī)物為天然高分子材料，或 合成髙分子材料，或者以上組合。有益效果本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下突出優(yōu)點(diǎn)1、 極大地降低了微針陣列注射器的制備成本。2、 不需微加工等昂貴復(fù)雜技術(shù)和設(shè)備。3、 方便調(diào)控微針陣列的針間間距、針尖長(zhǎng)度等參數(shù)。4、 工藝簡(jiǎn)單，對(duì)場(chǎng)地環(huán)境無(wú)特別要求。5、 操作簡(jiǎn)單，制備周期短。


圖l是本發(fā)明的制備過(guò)程的示意圖。其中(a)纖維包埋在聚合物基體中；(b)腐蝕形成 微針陣列；(c)獲得一定長(zhǎng)度的微針陣列；(d)表面殼層結(jié)構(gòu)制備；(e)獲得空心微針陣列 注射器。圖2是本發(fā)明制備的空心微針陣列注射器的掃描電鏡圖。 圖3是本發(fā)明制備的空心微針陣列注射器微針末端的掃描電鏡圖。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明所述的一種微針陣列注射器的制備方法，包括實(shí)心微針陣列長(zhǎng)度、表面殼層結(jié)構(gòu) 制備工藝的設(shè)計(jì)與確定；腐蝕的工藝與參數(shù)的確定。實(shí)施例1:將纖維直徑IOO微米量級(jí)的Si02纖維東放入加入BP0的固A (聚甲基丙烯酸 甲酯)溶液中，置于水浴鍋中于6(TC熱處理24h使聚合物固化，然后切成厚度為5mm的薄片， 用40。/。HF酸溶液3(TC恒溫下腐蝕lh,去離子水超聲清洗，干燥后即可得到納米針陣列。接著 放入三氯甲烷溶液中溶解20min,干燥后采用旋涂法在表面旋涂20um厚度的P固A,放入濃度 為40 / 的HF酸腐蝕溶液中在30'C溫度下腐蝕5h,獲得PMMA材料的空心微針陣列注射器。實(shí)施例2:將纖維直徑8微米的Si02纖維東放入加入六亞甲基亞胺基鋰的苯乙烯溶液中， 置于水浴鍋中于60'C熱處理24h使聚合物固化;然后切成厚度為3mm的薄片；3(TC恒溫下用 20。/。HF酸溶液腐蝕30min,去離子水超聲清洗，干燥后即可得到納米針陣列。接著放入三氯甲 烷溶液中溶解5min,干燥后釆用磁控濺射法在表面沉積lum厚度的Au,放入濃度為40%的HF 酸腐蝕溶液中在3(TC溫度下腐蝕5h,獲得PS為基底的Au空心微針陣列注射器。實(shí)施例3:將纖維直徑20微米的Si02纖維束浸入120。C的熔融聚苯乙烯(PS)樹(shù)脂中， 填充完畢后冷卻切片，40。C恒溫下用40%HF酸溶液腐蝕10min，去離子水超聲清洗，干燥后 即可得到微米針陣列。接著在9(TC置于聚二甲基硅氧烷膜表面壓印，然后采用化學(xué)鍍法在表 面沉積2um厚度的Au,放入濃度為20%的HF酸腐蝕溶液中在40'C溫度下腐蝕8h,獲得PS為 基底的Au空心微針陣列注射器。實(shí)施例4:將纖維直徑125微米的Si02纖維東放入加入六亞甲基亞胺基鋰的苯乙烯溶液 中，置于水洛鍋中于6(TC熱處理24h使聚合物固化；然后切成厚度為5mm的薄片；3(TC恒溫 下用40訓(xùn)F酸溶液腐蝕2.5h，去離子水超聲清洗，干燥后即可得到納米針陣列。接著放入甲 苯溶液中溶解30rain,干燥后采用提拉涂膜法在表面包覆20微米厚度的PMMA,然后放入濃度 為30%的HF酸溶液中在20'C溫度下腐蝕10h，獲得PS為基底的P固A空心微針陣列注射器。實(shí)施例5:將纖維直徑20微米的SiO2纖維東浸入120'C的熔融聚苯乙烯(PS )樹(shù)脂中， 填充完畢后冷卻切片，4(TC恒溫下用40%HF酸溶液腐蝕10min，去離子水超聲清洗，干燥后 即可得到微米針陣列。接著在90。C置于聚二甲基硅氧烷膜表面壓印，然后釆用PVD法在表面 沉積5um厚度的Au，放入濃度為10%的HF酸腐蝕溶液中在50'C溫度下腐蝕8h,獲得PS為基 底的Au空心微針陣列注射器。實(shí)施例6:將纖維直徑IOO微米量級(jí)的Si02纖維東放入加入BP0的畫A(聚甲基丙烯酸甲 酯)溶液中，置于水洛鍋中于6(TC熱處理24h使聚合物固化，然后切成厚度為5mm的薄片， 用40仰F酸溶液3(TC恒溫下腐蝕lh，去離子水超聲清洗，干燥后即可得到納米針陣列。接著 放入三氯甲烷溶液中溶解20rain，干燥后采用旋涂法在表面旋涂30um厚度的PS,放入濃度為 40y。的HF酸腐蝕溶液中在3(TC溫度下腐蝕5h，獲得P固A材料為基底，PS材料的空心微針陣 列注射器。實(shí)施例7:將纖維直徑100微米量級(jí)的Si纖維東放入熔融的聚丙烯熔體中，冷卻后切成 厚度為5腿的薄片，用30%KOH溶液8(TC恒溫下腐蝕3h,去離子水超聲清洗，千燥后即可得 到納米針陣列。接著放入三氯甲烷溶液中溶解20min,干燥后釆用旋涂法在表面旋涂IOO咖 厚度的PS,放入濃度為20%的KOH溶液中在6(TC溫度下腐蝕10h,獲得聚丙烯材料為基底， PS材料的空心微針陣列注射器。實(shí)施例8:基本步驟同于實(shí)施例1,所不同的是纖維選用玻璃(也可以選用陶瓷、或石英 等纖維材料)。實(shí)施例9:基本步驟同于實(shí)施例1,所不同的是腐蝕溶液HF酸的濃度為0.01%,腐蝕溫度為2(TC,腐蝕時(shí)間為72小時(shí)。實(shí)施例10:基本步驟同于實(shí)施例l,所不同的是旋涂P畫A的厚度為lum。實(shí)施例11:基本步驟同于實(shí)施例l，所不同的是旋涂PMMA的厚度為500um。實(shí)施例12:基本步驟同于實(shí)施例1,所不同的是在干燥后釆用涂覆和濺射結(jié)合的方法，在微針表面獲得50微米厚度的有機(jī)物。實(shí)施例13:基本步驟同于實(shí)施例1,所不同的是在干燥后采用涂覆和濺射的組合方法，在微針表面獲得100微米厚度的無(wú)機(jī)物。
權(quán)利要求
1、一種微針陣列注射器的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟(1)微米和亞微米實(shí)心微針陣列的制備將纖維包埋在聚合物基體中，然后將上述基體切片，放入濃度為0.01～40％的HF酸腐蝕溶液中，或放入濃度為0.01～80％的KOH腐蝕溶液中，在10～90℃溫度下，腐蝕10秒～72小時(shí)，形成針狀陣列結(jié)構(gòu)；(2)微針長(zhǎng)度的控制將上述針狀陣列結(jié)構(gòu)采用溶劑進(jìn)行溶解，或加熱熔融，或壓印，或以上任意組合，按設(shè)定的要求控制微針露出聚合物基體的高度；(3)微針表面殼層結(jié)構(gòu)制備采用涂覆，或?yàn)R射，或化學(xué)鍍，或電鍍，或PVD，或CVD，或以上方法任意組合，在微針表面獲得50納米～500微米厚度的金屬、無(wú)機(jī)物或有機(jī)物；(4)空心結(jié)構(gòu)微針制備將上述樣品放入濃度為0.01～40％的HF酸腐蝕溶液中，或放入濃度為0.01～80％的KOH腐蝕溶液中，在10～90℃溫度下，腐蝕10秒～72小時(shí)，去除實(shí)心微針，即獲得空心的微針陣列注射器。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種微針陣列注射器的制備方法，其特征在于在步驟(l)中， 所說(shuō)的微米和亞微米實(shí)心微針的材料為硅，或玻璃，或陶瓷，或石英纖維材料。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種微針陣列注射器的制備方法，其特征在于在步驟(1)中， 所說(shuō)的包埋方法為聚合，或加熱熔融，或灌注，或反應(yīng)，或以上方法組合。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種微針陣列注射器的制備方法，其特征在于在步驟(l)中， 所說(shuō)的聚合物基體為天然高分子材料，或合成高分子材料，或者以上材料的組合。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種微針陣列注射器的制備方法，其特征在于在步驟(2)中， 所說(shuō)的溶劑為CHCl3、 CHC12、丙酮、甲苯、苯或其任意組合，溶解時(shí)間為l分-72小時(shí)。
6、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種微針陣列注射器的制備方法，其特征在于在步驟(2)中， 所說(shuō)的加熱熔融聚合物基體所需的溫度為60~ 200°C,時(shí)間為l分-12小時(shí)。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種微針陣列注射器的制備方法，其特征在于在步驟(2)中， 所說(shuō)的壓印方法為將步驟(1)所得的微針陣列壓入橡膠，或塑料平板，壓入深度100 - 500 微米，然后剝離橡膠和塑料平板。
8、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種微針陣列注射器的制備方法，其特征在于在步驟O)中， 所說(shuō)的金屬為純金屬，或合金。
9、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種微針陣列注射器的制備方法，其特征在于在步驟(3)中， 所說(shuō)的無(wú)機(jī)物為碳化物、氧化物、硼化物、氮化物、硒化物、氟化物、硅化物，或硫化物。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種微針陣列注射器的制備方法，其特征在于在步驟(3) 中，所說(shuō)的有機(jī)物為天然高分子材料，或合成高分子材料，或者以上組合。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種微針陣列注射器的制備方法，屬于生物醫(yī)學(xué)儀器領(lǐng)域。該方法以微米和亞微米纖維為模版，通過(guò)微針陣列制備、微針長(zhǎng)度控制、微針表面殼層結(jié)構(gòu)制備、空心結(jié)構(gòu)制備等步驟，獲得長(zhǎng)度可控、內(nèi)部中空的高質(zhì)量微針陣列注射器。本發(fā)明具有廉價(jià)、無(wú)需復(fù)雜設(shè)備與技術(shù)、可大批量快速生產(chǎn)、針陣列面積大、直徑和長(zhǎng)度可調(diào)等優(yōu)點(diǎn)。該技術(shù)的應(yīng)用可獲得高質(zhì)量、廉價(jià)的微針陣列注射器，使生物醫(yī)藥領(lǐng)域昂貴的透皮給藥技術(shù)通過(guò)微針陣列注射器的低成本化而走向大眾市場(chǎng)。
文檔編號(hào)B01J19/00GK101234221SQ20081001935
公開(kāi)日2008年8月6日 申請(qǐng)日期2008年1月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月4日
發(fā)明者王振林, 祝名偉, 葛海雄, 陸延青, 陳延峰 申請(qǐng)人:南京大學(xué)