專利名稱：采用超臨界流體輔助噴霧制備微粒的設(shè)備及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物制劑的制造設(shè)備，主要涉及制造一種采用超臨界流體輔助噴 霧制造微粒的設(shè)備，以及采用該設(shè)備制造藥物微粒的方法。
背景技術(shù)：
微?；夹g(shù)一直是藥物制劑領(lǐng)域的一種重要的工藝過程。經(jīng)微粒化后的藥 物可極大地增加藥物的比表面積，提高藥物在體液中的溶出度，從而顯著提高 藥物的生物利用度，減少個體差異，降低毒副作用；將藥物包裹于載體材料中 制成的載藥微粒，根據(jù)所使用材料的性質(zhì)具有控制藥物釋放優(yōu)點；而一些粒徑 小于1微米的亞微粒子還促進藥物吸收與耙向給藥等多種功能。同時，具有適 宜大小的藥物微粒也是一些制劑形式的基本要素，例如呼吸道給藥的吸入制 劑，當(dāng)其用于產(chǎn)生全身性治療作用時，藥物必須能夠達(dá)到呼吸道的深部，即肺 泡的部位，受到呼吸道生理結(jié)構(gòu)的影響，只有粒徑在1~6微米的粒子能夠有效 地達(dá)到并停留于肺泡部位。制備微細(xì)粒子的方法目前普遍使用的有粉碎法、高 壓乳勻法、微乳化法和溶劑擴散法等，這些方法在制備微粒時尚存在制備周期 長、工藝過程復(fù)雜、粒子的粒度分布不均勻和制備過程中藥物穩(wěn)定性下降等缺 占。
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用超臨界流體制備微細(xì)顆粒和結(jié)晶是近十幾年來國際上積極開發(fā)的引人 注目的新技術(shù)。與傳統(tǒng)的粉碎及結(jié)晶技術(shù)相比，使用超臨界流體可避免大量使用 有機溶劑及由此而造成的環(huán)境污染和除去產(chǎn)品中殘留有機溶劑的繁瑣步驟,并 可用于熱敏感、結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定及易失活變性的蛋白質(zhì)、多肽類藥物，因此近年來 受到人們的廣泛關(guān)注。以超臨界流體技術(shù)為基礎(chǔ)的微?；夹g(shù)大致上可將其分 為4類(1)超臨界溶液快速膨脹法；(2)氣體飽和溶液沉析技術(shù)；(3)超臨 界流體抗溶劑沉淀(結(jié)晶)法；(4)超臨界流體輔助霧化法。其中超臨界溶液 快速膨脹法要求使用的藥物或載體材料能夠溶解于超臨界流體中，氣體飽和溶 液沉析技術(shù)為將超臨界流體溶解于熔融的藥物液體中，這兩種方法在應(yīng)用時均 受到藥物本身理化性質(zhì)與穩(wěn)定性的限制；而超臨界流體抗溶劑沉淀(結(jié)晶)法 周期較長、制備量小，無法滿足工業(yè)化連續(xù)生產(chǎn)的要求。超臨界流體輔助霧化 法是將超臨界流體溶解或乳化于藥物溶液中，在混合液噴出后，在超臨界流體
膨脹作用下形成微細(xì)的液滴，液滴在經(jīng)干燥得到微粒；其超臨界流體與藥物溶 液的混合可采用飽和器或微型三通的方式。該制備方法目前主要應(yīng)用與實驗研 究，對于連續(xù)制備條件下，粒子的收集與溶劑的排除尚缺乏有效的手段，而其 應(yīng)用也主要在于藥物微粒的制備，并未對含載體的載藥微粒有深入的研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供超臨界流體輔助噴霧制造微粒設(shè)備，由二氧化碳 鋼瓶l、冷卻水槽2、閥門3、柱塞泵4、加熱器5、氣液混合室6、壓力監(jiān)控7、 加熱套8、閥門9、噴嘴基座10、干燥箱11、閥門12、恒流泵13、溶劑儲液 罐14、加熱套15、旋風(fēng)分離器16、收集罐17、抽氣機18、空氣加熱器19、 超臨界二氧化碳儲罐20、空氣過濾器21和噴嘴22組成。
二氧化碳鋼瓶l、閥門3、超臨界二氧化碳儲罐20、柱塞泵4、氣液混合 室6之間通過管道以螺紋聯(lián)接，超臨界二氧化碳儲罐20置于冷卻水槽2內(nèi)， 柱塞泵4和氣液混合室6之間的中間的部分管道置于加熱器5內(nèi)(加熱器可采 用水浴加熱的形式)，通過加熱器對管道內(nèi)的超臨界二氧化碳加溫，氣液混合 室6、閥門9和噴嘴基座10之間采用焊接聯(lián)接，加熱套8包裹于氣液混合室6、 閥門9和噴嘴基座10外周，以電加熱的形式控溫；以螺紋聯(lián)接的方式將氣液 混合室6、閥門9和噴嘴基座10連接置于干燥箱11的頂部；溶劑儲液罐14、 恒流泵13和氣液混合室6之間通過管道以螺紋聯(lián)接，加熱套15包裹于溶劑儲 液罐14外周，以電加熱的形式控溫，空氣過濾器21采用高效過濾器(HEPA)、 空氣加熱器19和干燥箱11之間通過管道以螺紋聯(lián)接，利用空氣加熱器19電 加熱對引入的空氣加熱，并輸送至干燥箱11內(nèi)，也可將高純氮直接與空氣加 熱器19聯(lián)接，用高純氮氣代替潔凈空氣，干燥箱11的底部、旋風(fēng)分離器16 與抽氣機17通過管道以螺紋聯(lián)接，收集罐17通過螺紋與旋風(fēng)分離器16聯(lián)接， 設(shè)備中的閥門采用旋塞閥。噴嘴(22)的直徑在0.08 1.0mm之間， 一端通過 螺紋與噴嘴基座(10)活動連接，另一端設(shè)有噴射氣液混合物的小孔。
本發(fā)明的另一個目的是提供該設(shè)備在制備藥物微?；蚣{米粒，以及含有載 體的載藥微?；蚣{米粒中的應(yīng)用。
所述應(yīng)用通過以下方式實現(xiàn)首先開啟抽氣機，引入空氣或氮氣，經(jīng)過濾 與加熱形成潔凈的熱空氣(氮氣)，進入干燥箱。液體二氧化碳經(jīng)冷卻后，通 過柱塞泵升壓，經(jīng)加熱后送入預(yù)熱至40 9(TC的氣液混合室；藥物(或藥物與 載體)的溶液在儲罐中經(jīng)加熱器加熱后，通過恒流泵輸送進入氣液混合室。溶 劑與超臨界二氧化碳在氣液混合室中混合均勻，從壓力監(jiān)控上觀察氣液混合室
中的壓力達(dá)到二氧化碳的臨界壓力以上時，打開閥門，氣液混合物通過噴嘴噴 入干燥箱，在干燥箱中熱氣流的作用下，溶劑與二氧化碳揮發(fā)、藥物(或藥物 與載體)以微粒形式析出，粒子隨氣流運動至旋風(fēng)分離器，產(chǎn)生氣固分離，粒 子落入收集罐中。汽化的溶劑與二氧化碳通過抽氣機排出。藥物(或藥物與載 體)溶液的流速與超臨界流體的流速比為1: 0.5~1: 5。
通過溶劑中藥物或載體材料的濃度、超臨界二氧化碳的泵入速度、氣液混 合室的壓力與噴嘴孔徑的大小可對形成粒子的大小進行調(diào)節(jié)。
采用氣液混合室與噴嘴的一體化的保溫設(shè)計，可減少二氧化碳與溶劑的混 合液噴出時引起的噴嘴降溫，可保證噴霧的順利進行，并減少因溫度波動而引 起的粒子大小變化。
本發(fā)明的創(chuàng)新之處在于將超臨界流體輔助噴霧制粒的裝置與特殊設(shè)計的 干燥收集裝置相連接，可連續(xù)、高效、方便地制備與收集微粒，適合于工業(yè)化 的連續(xù)生產(chǎn)。


圖1是超臨界流體輔助噴霧制造微粒設(shè)備的剖面圖。
圖2是制備液濃度對藥物粒徑的影響。
圖3是二氧化碳流速對硬脂酸微粒粒徑的影響。
圖4是噴嘴孔徑對載藥微粒粒徑的影響。
具體實施例方式
本發(fā)明結(jié)合附圖和具體實施例作進一步的說明。 實施例l:超臨界流體輔助噴霧制造微粒設(shè)備
參見圖1，超臨界流體輔助噴霧制造微粒設(shè)備由二氧化碳儲罐1、冷卻水 槽2、閥門3、柱塞泵4、加熱器5、氣液混合室6、壓力監(jiān)控7、加熱套8、閥 門9、噴嘴基座IO、干燥箱ll、閥門12、恒流泵13、溶劑儲液罐14、加熱套 15、旋風(fēng)分離器16、收集罐17、抽氣機18、空氣加熱器19、超臨界二氧化碳 儲罐20、空氣過濾器21和噴嘴22組成。
二氧化碳鋼瓶l、閥門3、超臨界二氧化碳儲罐20、柱塞泵4、氣液混合 室6之間通過管道以螺紋聯(lián)接，將超臨界二氧化碳儲罐20置于冷卻水槽2內(nèi)， 柱塞泵4和氣液混合室6之間的部分管道置于加熱器5內(nèi)(加熱器可采用水浴 加熱的形式)，通過加熱器對管道內(nèi)的超臨界二氧化碳加溫，氣液混合室6、閥 門9和噴嘴基座10之間采用焊接聯(lián)接，加熱套8包裹于氣液混合室6、閥門9 和噴嘴基座10外周，以電加熱的形式控溫；通過噴嘴外周的螺紋，以螺紋聯(lián)
接的方式，將氣液混合室6、閥門9和噴嘴10連接置于干燥箱11的頂部；溶 劑儲液罐14、恒流泵13和氣液混合室6之間通過管道以螺紋聯(lián)接，加熱套15 包裹于溶劑儲液罐14外周，以電加熱的形式控溫，空氣過濾器21采用高效過 濾器(HEPA)、空氣加熱器19和干燥箱11之間通過管道以螺紋聯(lián)接，利用空 氣加熱器19電加熱對引入的空氣加熱，并輸送至干燥箱內(nèi)，也可將高純氮直 接與空氣加熱器聯(lián)接，用高純氮氣代替潔凈空氣，干燥箱11的底部、旋風(fēng)分 離器16與抽氣機17通過管道以螺紋聯(lián)接，收集罐17通過螺紋與旋風(fēng)分離器 16聯(lián)接，設(shè)備中的閥門采用旋塞閥。噴嘴22的直徑在0.08 1.0mm之間，一 端通過螺紋與噴嘴基座10活動連接，另一端設(shè)有小孔，以噴射氣液混合物。
設(shè)備在使用中，首先開啟抽氣機，從空氣過濾器21處引入潔凈空氣或直 接通入氮氣，經(jīng)加熱形成潔凈的熱空氣(氮氣)，進入干燥箱11，來源于二氧 化碳儲罐1的液體二氧化碳進入超臨界二氧化碳儲罐20，經(jīng)冷卻水槽2冷卻后， 通過柱塞泵4升壓，經(jīng)過加熱器5加熱后送入預(yù)熱至40 9(TC的氣液混合室6; 藥物(或藥物與載體)的溶液在溶劑儲液罐14中經(jīng)加熱套15加熱后，通過恒 流泵13輸送進入氣液混合室6;溶劑與超臨界二氧化碳在氣液混合室6中混合 均勻，從壓力監(jiān)控上觀察氣液混合室6中的壓力達(dá)到二氧化碳的臨界壓力 7.28Mpa以上時，打開閥門9，氣液混合物通過噴嘴22噴入干燥箱11，在干燥 箱11中熱氣流的作用下，溶劑與二氧化碳揮發(fā)、藥物(或藥物與載體)以微 粒形式析出，粒子隨氣流運動至旋風(fēng)分離器16，產(chǎn)生氣固分離，粒子落入收集 罐17中，汽化的溶劑與二氧化碳通過抽風(fēng)機18排出。 實施例2:采用超臨界流體輔助噴霧制造微粒設(shè)備制備藥物微粒
開啟抽風(fēng)機18，從空氣加熱器19處引入空氣或氮氣，經(jīng)過濾與加熱形成 潔凈的熱空氣(氮氣)，進入干燥箱ll，控制干燥箱ll的進風(fēng)口溫度為8(TC， 稱取藥物尼莫地平lg，溶解于100ml的無水乙醇，加入至溶劑儲液罐14中， 調(diào)節(jié)溶劑儲液罐14加熱溫度為65"，通過恒流泵13輸送至氣液混合室6，流 速10ml/min;液體二氧化碳經(jīng)冷卻后，通過柱塞泵4升壓，加熱至65。C后， 送入預(yù)熱至65°C的氣液混合室6， 二氧化碳的輸送速度分別控制在30ml/min， 當(dāng)氣液混合室6的壓力達(dá)到9Mpa時，開啟閥門9，使混合液通過噴嘴22噴入 干燥箱ll，噴嘴22孔徑為0.2mm,噴霧完成后，在收集罐17中收集粒子。
另分別稱取尼莫地平0.1、 0.2、 0.5、 2、 5、 10、 20g，同上操作，收集制 備得到的粒子。
取收集得到的粒子，通過超聲分散于0.1%的泊洛沙姆溶液中，通過Marvein
Zetasize 3000粒徑與表面電位分析儀或庫爾特計數(shù)器測定微粒的粒徑。結(jié)果參 見圖2。
實施例3:采用超臨界流體輔助噴霧制造微粒設(shè)備制備載藥微粒
開啟抽風(fēng)機18，從空氣加熱器19處引入空氣或氮氣，經(jīng)過濾與加熱形成 潔凈的熱空氣(氮氣)，進入干燥箱ll，控制干燥箱ll的進風(fēng)口溫度為80。C， 稱取硬脂酸0.5g，溶解于100ml的無水乙醇，加入至溶劑儲液罐14中，調(diào)節(jié) 溶劑儲液罐14加熱溫度為65°C，通過恒流泵13輸送至氣液混合室6，流速 10ml/min;液體二氧化碳經(jīng)冷卻后，通過柱塞泵4升壓，加熱至65。C后，送入 預(yù)熱至65'C的氣液混合室6， 二氧化碳的輸送速度分別控制在5、 10、 20、 30、 50ml/min。當(dāng)氣液混合室6的壓力達(dá)到9Mpa時，開啟閥門9，使混合液通過 噴嘴22噴入干燥箱11，噴嘴22孔徑為0.2mm，噴霧完成后，在收集罐17中 收集粒子。
取收集得到的粒子，通過超聲分散于0.1%的泊洛沙姆溶液中，通過Marvein Zetasize 3000粒徑與表面電位分析儀或庫爾特計數(shù)器測定微粒的粒徑。結(jié)果參 見圖3。
實施例4:采用超臨界流體輔助噴霧制造微粒設(shè)備制備載藥微粒
開啟抽風(fēng)機18，從空氣加熱器19處引入空氣或氮氣，經(jīng)過濾與加熱形成 潔凈的熱空氣(氮氣)，進入干燥箱ll，控制干燥箱ll的進風(fēng)口溫度為8(TC， 稱取單硬脂酸甘油酯0.5 g、尼莫地平0.05g，溶解于100ml的無水乙醇，加入 至溶劑儲液罐14中，調(diào)節(jié)溶劑儲液罐14加熱溫度為65-C，通過恒流泵13輸 送至氣液混合室6，流速10ml/min;液體二氧化碳經(jīng)冷卻后，通過柱塞泵4升 壓，加熱至65'C后，送入預(yù)熱至65"C的氣液混合室6， 二氧化碳的輸送速度分 別控制在30ml/min，當(dāng)氣液混合室6的壓力達(dá)到9Mpa時，開啟閥門9，使混 合液通過噴嘴22噴入干燥箱11，噴嘴22孔徑為0.2mm，噴霧完成后，在收集 罐17中收集粒子。
另分別稱取單硬脂酸甘油酯0.5 g、尼莫地平0.05g，同上操作，分別采用 孔徑為0.08、 0.5、 lmm的噴嘴噴霧，收集制備得到的粒子。
取收集得到的粒子，通過超聲分散于0.1%的泊洛沙姆溶液中，通過Marvein Zetasize 3000粒徑與表面電位分析儀或庫爾特計數(shù)器測定微粒的粒徑。結(jié)果參 見圖4。
權(quán)利要求
1.一種超臨界流體輔助噴霧制造微粒的設(shè)備，其特征是由二氧化碳鋼瓶(1)、冷卻水槽(2)、閥門(3)、柱塞泵(4)、加熱器(5)、氣液混合室(6)、壓力監(jiān)控(7)、加熱套(8)、閥門(9)、噴嘴基座(10)、干燥箱(11)、閥門(12)、恒流泵(13)、溶劑儲液罐(14)、加熱套(15)、旋風(fēng)分離器(16)、收集罐(17)、抽氣機(18)、空氣加熱器(19)、超臨界二氧化碳儲罐(20)、空氣過濾器(21)和噴嘴(22)構(gòu)成，其中二氧化碳鋼瓶(1)、閥門(3)、超臨界二氧化碳儲罐(20)、柱塞泵(4)、氣液混合室(6)之間通過管道以螺紋連接，超臨界二氧化碳儲罐(20)置于冷卻水槽(2)內(nèi)，柱塞泵(4)和氣液混合室(6)之間的部分管道置于加熱器(5)內(nèi)，氣液混合室(6)、閥門(9)和噴嘴基座(10)之間采用焊接連接，加熱套(8)包裹于氣液混合室(6)、閥門(9)和噴嘴基座(10)外周，以螺紋連接的方式將氣液混合室(6)、閥門9和噴嘴基座(10)連接置于干燥箱(11)的頂部，溶劑儲液罐(14)、恒流泵(13)和氣液混合室(6)之間通過管道以螺紋連接，加熱套15包裹于溶劑儲液罐(14)外周，空氣過濾器(21)、空氣加熱器(19)和干燥箱(11)之間通過管道以螺紋連接，干燥箱(11)的底部、旋風(fēng)分離器(16)與抽氣機(17)通過管道以螺紋連接，收集罐(17)通過螺紋與旋風(fēng)分離器(16)連接，噴嘴(22)一端通過螺紋與噴嘴基座(10)活動連接，另一端設(shè)有噴射氣液混合物的小孔。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種超臨界流體輔助噴霧制造微粒的設(shè)備，其 特征是噴嘴(22)的直徑為0.08~1.0mm。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種超臨界流體輔助噴霧制造微粒的設(shè)備，其 特征是加熱器(5)選用水浴加熱器或電加熱器。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種超臨界流體輔助噴霧制造微粒的設(shè)備，其 特征是閥門(9)采用旋塞閥。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1提供的設(shè)備在制備藥物微粒、納米粒中的應(yīng)用。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1提供的設(shè)備在制備含有載體的載藥微?；蚣{米粒中的 應(yīng)用。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的應(yīng)用，其特征是通過以下方式實現(xiàn)應(yīng)用 權(quán)利要求l提供的設(shè)備，首先開啟抽氣機，引入空氣或氮氣，經(jīng)過濾與加熱形 成潔凈的熱空氣，進入干燥箱，液體二氧化碳經(jīng)冷卻后，通過柱塞泵升壓，經(jīng) 加熱后送入預(yù)熱至40 卯x:的氣液混合室；藥物或藥物與載體的溶液在儲罐中 經(jīng)加熱器加熱后，通過恒流泵輸送進入氣液混合室，溶劑與超臨界二氧化碳在 氣液混合室中混合均勻，從壓力監(jiān)控上觀察氣液混合室中的壓力達(dá)到二氧化碳 的臨界壓力以上時，打開閥門，氣液混合物通過噴嘴噴入干燥箱，在干燥箱中 熱氣流的作用下，溶劑與二氧化碳揮發(fā)、藥物或藥物與載體以微粒形式析出， 粒子隨氣流運動至旋風(fēng)分離器，產(chǎn)生氣固分離，粒子落入收集罐中，汽化的溶 劑與二氧化碳通過抽氣機排出，藥物或藥物與載體的溶液的流速與超臨界流體的流速比可為h 0.5~1: 5。
全文摘要
本發(fā)明提供一種超臨界流體輔助噴霧制造微粒的設(shè)備，由二氧化碳鋼瓶、冷卻水槽、閥門、柱塞泵、加熱器、氣液混合室、壓力監(jiān)控、加熱套、閥門、噴嘴基座、干燥箱、閥門、恒流泵、溶劑儲液罐、加熱套、旋風(fēng)分離器、收集罐、抽氣機、空氣加熱器、超臨界二氧化碳儲罐、空氣過濾器和噴嘴組成。本發(fā)明提供的設(shè)備可在制備藥物微粒或納米粒，以及含有載體的載藥微?；蚣{米粒中應(yīng)用。本發(fā)明設(shè)計合理，成本低，采用氣液混合室與噴嘴的一體化保溫設(shè)計，可減少二氧化碳與溶劑的混合液噴出時引起的噴嘴降溫，可保證噴霧的順利進行，并減少因溫度波動而引起的粒子大小變化，可連續(xù)、高效、方便地制備與收集微粒，適合于工業(yè)化的連續(xù)生產(chǎn)。
文檔編號B01J13/04GK101357310SQ200810120690
公開日2009年2月4日 申請日期2008年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月2日
發(fā)明者杜永忠, 胡富強, 弘 袁 申請人:浙江大學(xué)