專利名稱：小體積液體的抽吸與分配的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及小體積液體的抽吸與分配，尤其是診斷化驗領(lǐng)域中的小體積液體抽吸 與分配。本發(fā)明具體涉及一種用小體積的經(jīng)加熱或冷卻的氣體來抽吸與分配液體的計量裝置。
背景技術(shù)：
計量裝置為本領(lǐng)域所周知，諸如那些用于醫(yī)療診斷應(yīng)用的計量裝置。計量裝置 (例如吸移器)大體上被分類為軟系統(tǒng)或硬系統(tǒng)。在軟系統(tǒng)中，被抽吸或計量的液體通過大 體積的空氣從例如活塞泵等泵浦源分離。當計量較大體積的液體(例如2yL或以上)時， 軟系統(tǒng)一般都很好地發(fā)揮作用。但是，軟系統(tǒng)不能勝任小體積液體的抽吸。這部分地是因 為在軟系統(tǒng)中，空氣體積通常大于200 μ L，由于空氣的可壓縮性使空氣相當于軟彈簧。因 此，流體粘度和流體表面能對于計量性能有顯著影響，這使得難以精確計量小體積的液體。 在硬系統(tǒng)中，泵(例如活塞泵)驅(qū)動一柱“工作液”來抽吸或分配被計量的液體。工作液和 被計量液由氣隙分隔開。慣性效應(yīng)、聲學(xué)效應(yīng)和脫氣現(xiàn)象對系統(tǒng)性能有負面影響。因而，已 知的系統(tǒng)不能勝任于分配小體積液體，尤其不能精確且準確地分配小體積液體，例如在低 微升(low-microliter)或亞微升(sub-microliter)范圍內(nèi)的小體積液體。常規(guī)的計量裝置另一問題是泵系統(tǒng)通常很重且尺寸龐大?；谏鲜隼碛?，需要有一種能夠比已知計量裝置更準確且精確地計量小體積液體 的裝置。還需要一種比已知計量裝置更輕且更小的計量裝置。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供可解決上述對于用于計量小體積液體的裝置的需求的設(shè)備和方 法。本發(fā)明還旨在提供可解決上述對于比已知裝置更輕且更小的計量裝置的需求的設(shè)備。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了一種用于抽吸與分配液體的計量裝置，該裝置包 括外殼；至少一個裝在該外殼內(nèi)的泵送介質(zhì)容納室；具有與該至少一個室成流體連通的 近端和與外部環(huán)境成流體連通的遠端的管道；至少一個給該泵送介質(zhì)容納室提供熱或冷的 來源的熱源或冷源；以及至少一個用于測量該室內(nèi)部的溫度的溫度傳感器。在一優(yōu)選實施 例中，該熱源或冷源是一種制造在半導(dǎo)體基材上的熱電加熱器，該溫度傳感器制造在半導(dǎo) 體基材上，有一外殼至少部分地圍繞該半導(dǎo)體基材，設(shè)有用于安裝該外殼的電路板，并設(shè)有 從該半導(dǎo)體基材延伸到該電路板的電導(dǎo)線。本發(fā)明的另一方面提供用于抽吸與分配液體的計量裝置。該裝置包括外殼；裝 在該外殼內(nèi)的泵送介質(zhì)(優(yōu)選為氣體)容納室；具有與該室成流體連通的近端和與外部環(huán) 境成流體連通的遠端的管道；給該泵送介質(zhì)容納室提供熱或冷的來源的熱源或冷源；以及用于測量該室內(nèi)部的溫度的溫度傳感器。在一優(yōu)選實施例中，該裝置還包括用于測量該室 內(nèi)部的泵送介質(zhì)壓力的壓力傳感器。 本發(fā)明的另一方面提供一種抽吸與分配液體的方法。該方法包括提供用于抽吸 與分配液體的計量裝置，該裝置包括外殼；裝在該外殼內(nèi)的泵送介質(zhì)(優(yōu)選為氣體)容納 室、具有與該室成流體連通的近端和與外部環(huán)境成流體連通的遠端的管道、給該泵送介質(zhì) 容納室提供熱或冷的來源的熱源或冷源；以及用于測量該室內(nèi)部的溫度的溫度傳感器；提 供要抽吸的液體源；使該管道遠端與該液體接觸；用該熱源或冷源冷卻該泵送介質(zhì)容納室 以將第一數(shù)量的液體抽吸到該裝置中；以及加熱該泵送介質(zhì)容納室以從該裝置分配第二數(shù) 量的液體。本發(fā)明的又一方面提供一種確定樣品中一種或多種分析物的存在或數(shù)量的方法。 該方法包括提供如上所述的計量裝置；將樣品提供在樣品容器中；從該容器抽吸選定量 的樣品；將該樣品分配到測試元件上；任選地提供一種或多種試劑；溫育所述接受元件；以 及進行樣品的測量以確定樣品中分析物的存在或數(shù)量。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供了一種診斷分析儀。該分析儀包括包括上述計量裝 置的液體分配或抽吸臺；樣品源和測試元件；任選的試劑源；溫育室；以及用于分析樣品的
測量裝置。由下文的優(yōu)選實施例的詳細描述，本發(fā)明更多的目的、特征和優(yōu)點對于本領(lǐng)域技 術(shù)人員而言是顯而易見的。


圖1表示根據(jù)本發(fā)明一優(yōu)選實施例的計量裝置。圖2表示根據(jù)本發(fā)明另一優(yōu)選實施例的計量裝置。圖3表示根據(jù)本發(fā)明另一優(yōu)選實施例的計量裝置。圖4是表示根據(jù)本發(fā)明另一優(yōu)選實施例的計量裝置的示意性剖視圖。圖5a_5d是表示根據(jù)本發(fā)明另一優(yōu)選實施例的微型化計量裝置的各種示意圖。圖6a_6d是表示根據(jù)本發(fā)明另一實施例的裝于電子電路板上的微型化計量裝置 的示意性局部剖視圖和橫斷面視圖。
具體實施例方式本發(fā)明的一種方面是利用與溫度變化相應(yīng)的泵送介質(zhì)體積變化來抽吸與分配小 體積(例如小微升(small-microliter或亞微升)的液體的計量裝置?？杀怀槲蚍峙涞?液體量一般在約0. 2yL至5yL的范圍，優(yōu)選彡2 μ L、彡1 μ L、彡0. 5 μ L低至0. 2 μ L以及 更甚至低至0. 05 μ L0該計量裝置包括至少一種容納泵送介質(zhì)的室，諸如空氣或任何其他 合適的氣體，例如C02、N2等惰性氣體或例如Ar、He等稀有氣體。其他可使用的泵送介質(zhì)包 括如金屬等熱膨脹系數(shù)高的固體或如乙醇等液體。金屬可制成流動性固體形式，例如小珠、 顆粒等。以下，將針對空氣對本發(fā)明進行描述，但是，可使用任何上述的泵送介質(zhì)，特別是氣 體。該室與管道成流體連通，而該管道也與外部環(huán)境成流體連通?！巴獠凯h(huán)境”包括在該室 和該管道外側(cè)的環(huán)境，諸如環(huán)境大氣或要被抽吸或分配的液體。該室僅通過該管道開放至 外部環(huán)境。優(yōu)選地，該室只有單個孔與外部環(huán)境連通。當然可以有便于與監(jiān)測裝置(例如溫度或壓力傳感器)連通的孔。設(shè)有與該計量裝置的至少該室成熱連通的加熱或冷卻源。盡管加熱或冷卻源通常 只與該室成熱連通，但也存在著該加熱或冷卻源也與該管道的一部分或全部成熱連通的情 況。如以下更深入討論，本發(fā)明是基于在該室中產(chǎn)生的溫差，該溫差對應(yīng)于體積變化。該體 積變化可由熱源產(chǎn)生，所述熱源將氣體加熱到第一溫度，由于自主發(fā)生的與外部環(huán)境的傳 熱，該室中的氣體冷卻到環(huán)境溫度，相應(yīng)地導(dǎo)致體積變化，壓力因此也下降。因而，不需要單 獨的冷卻源。同樣地，該體積變化可由冷卻源產(chǎn)生，該冷卻源將氣體冷卻，由于自主發(fā)生的 與外部環(huán)境的傳熱，該室中的氣體加熱到環(huán)境溫度，相應(yīng)地導(dǎo)致體積變化。因而，不需要單 獨的加熱源。但是，在一優(yōu)選實施例中，既設(shè)有加熱源又設(shè)有冷卻源，以實現(xiàn)與自主發(fā)生的 傳熱相比更快的加熱和冷卻。 加熱和/或冷卻源可以是本領(lǐng)域中任何已知的加熱和/或冷卻源。例如基于帕爾 貼效應(yīng)(Peltier effect)的熱電冷卻或加熱，諸如熱電熱泵，該熱泵或可加熱、或可冷卻或 者這二者都可進行。另一種加熱和/或冷卻源可為在外部進行加熱和/或冷卻并通過管線 或管路提供到計量裝置的液體。管道可提供在要進行抽吸或分配的液體和空氣室之間的流體連通。界定空氣室的 外殼可包括任何合適的材料如塑料、金屬、陶瓷等，優(yōu)選塑料等熱絕緣材料。管道可為計量 裝置的非一次性延伸部分，或者是裝配到計量裝置上的單獨的一次性延伸部分，優(yōu)選以摩 擦配合裝配。在另一實施例中，管道既包括一次性部分又包括非一次性部分，以有利地裝入 細長管內(nèi)。例如，該非一次性部分可為計量裝置外殼的細長延伸部分，以便于插入狹窄的液 體容器，諸如診斷分析儀中使用的樣品容納管。計量裝置中相對長且窄的管道的優(yōu)點在于， 樣品液體溫度對該室中的溫度幾乎沒有影響。該一次性部分可為計量尖頭(metering tip) 的形式。該計量尖頭可以是管道的接觸液體的唯一部分，從而防止污染。管道優(yōu)選是小截面直徑的毛細管。毛細管可用多種材料制造，其中包括但不限于 金屬、玻璃、塑料、石英、陶瓷和各種硅酸鹽。非一次性管道的材料可為塑料或金屬，而一次 性管道的材料優(yōu)選為塑料，以使液體和空氣之間的傳熱減至最低。毛細管底部處的外徑優(yōu) 選小于1mm，以使抽吸后液體分離時的彎液面效應(yīng)減至最低。如上所述，公知的計量裝置的顯著問題在于不能精確且準確地抽吸與分配小體積 液體。計量小體積液體中的一些問題包括毛細管效應(yīng)和粘度效應(yīng)，這些效應(yīng)取決于液體的 性質(zhì)。因而，不同液體會呈現(xiàn)不同的性質(zhì)，諸如毛細管效應(yīng)和粘度效應(yīng)。在本發(fā)明中，已經(jīng)找到了使計量裝置基本上與流體性質(zhì)無關(guān)或?qū)α黧w性質(zhì)不敏感 的方法。換言之，本發(fā)明的一個顯著特征在于在計量裝置內(nèi)提供相對小的空氣體積。該空氣 體積一般為< 50 μ L，優(yōu)選< 40 μ L，更優(yōu)選< 30 μ L，甚至更優(yōu)選< 25 μ L，最優(yōu)選約20 μ L 或15 μ L或10 μ L或5 μ L。該空氣體積包括室和管道這二者，但管道的體積相對于室而言 一般較小。如下所述，使用小體積空氣可使系統(tǒng)基本上與液體性質(zhì)無關(guān)。這據(jù)認為是因為 與較大(例如大一個數(shù)量級)體積空氣相比，小體積空氣具有相對的不可壓縮性。這使得 空氣相當于相對剛性的空氣彈簧，對于如毛細管壓力等其他的力較不敏感。此外，小體積空 氣也可增強計量裝置中該空氣和加熱或冷卻源之間的傳熱效率，特別是在室內(nèi)部該空氣和 加熱或冷卻表面之間的接觸表面積相比于室的高度較大時。管道一般較長，截面面積較小， 以充當被抽吸液體和室空氣之間的熱絕緣體。
為了證實流體性質(zhì)對本發(fā)明的影響可以忽略，給出下面的示例。如上所述的計量 裝置將管道的遠端插入到要計量的液體中。將計量裝置的該至少一個室中的空氣冷卻。在 降低溫度后，室和管道中的空氣體積收縮，形成負壓而抽吸或者說拉入液體。液體流入并在 室和導(dǎo)管中的壓力與環(huán)境壓力(例如大氣壓)相同時達到平衡(暫時忽略重力和毛細管效 應(yīng))。理想氣體定律將空氣壓力(ρ)、體積(V)和溫度⑴的關(guān)系通過pV = nRT表達。
達到平衡后(處于與環(huán)境壓力相同的恒壓)，空氣體積變化與溫度具有如下關(guān)系 γ τ
當溫度從T1變化到T2,空氣體積的增加可由下式算出
f τ \AF = F2-F1 = =^--I V1(1)
V J 假定T1 = 250C (或298Κ，室溫)且V1 = 20 μ L，要產(chǎn)生0. 2 μ L的空氣體積增加， 溫度T2應(yīng)上升到27. 980C。要產(chǎn)生0. 2 μ L的空氣體積下降，溫度T2應(yīng)下降到22. 02°C。假定體積保持恒定，則相同的溫度變化可產(chǎn)生壓力變化，并可由下式算出
(τ 、么P= P2-P1=P”對于20 μ L空氣體積中0. 2 μ L的體積變化所需的2. 98°C的溫度變化，壓力變化為 10132. 5達因/cm2。這個相對較大的熱壓力變化是由所涉及的空氣體積較小所致。但是，如果V1 = 200 μ L，則0. 2 μ L的空氣體積增加只需0. 298°C的溫度改變，這 很難準確達到。所得到的壓力變化比V1 = 20 μ L時的壓力變化小10倍，這會導(dǎo)致系統(tǒng)難 以克服毛細管效應(yīng)。為了證實毛細管壓力對于本發(fā)明一優(yōu)選實施例的影響，提供了一個半徑為0. 5mm 的導(dǎo)管。假定液體具有表面張力70達因/cm(對于液體而言屬高端)，可能的最大毛細管壓 力在該液體形成半球面時在導(dǎo)管出口端產(chǎn)生，為
2σ 2x70 ^ΟΛΛ
ρ =——=-=2800 達因/cm2。
r 0.05與以上計算的熱壓力相比，該值相對較小( 27. 6% )。鑒于所涉及的液體體積 較小，重力的影響更小。大多數(shù)生物流體的表面張力范圍在40和55達因/cm之間。表面 張力導(dǎo)致的壓力變動在
2Δσ 2x15 ,ΛΛ
ρ =---= 600 達因/cm2.
r 0.05以內(nèi)。這只是以上計算的熱壓力的約6%。因此，可以將前述的理想化模型用于本 發(fā)明，并因此本發(fā)明提供對于液體性質(zhì)較不敏感的計量裝置。這與常規(guī)的計量裝置相比是 一個顯著優(yōu)點。因而，空氣室內(nèi)的優(yōu)選溫度改變應(yīng)在1至30°C、1至10°C的數(shù)量級上，更優(yōu) 選彡1°C，更優(yōu)選彡2°C，并且更優(yōu)選彡3°C。如以下的表2中給出的初始測試所示，本發(fā)明的熱泵已顯示了對于抽吸體積小于IyL的流體的極好性能。在一些實施例中，最理想的是讓熱泵工作在較寬的流體體積范 圍，尤其是工作在該范圍的較低端(例如從0. 05 μ L至1 μ L)，并具有大于2. 5°C的操作溫 度差，以便更好地控制溫度，使溫度的不精確和不準確造成的誤差減至最低。但是，溫度變 化不應(yīng)過大，這是由于熱量上的考慮，以及加熱源的效率和其加熱能力上的限制。同時(at the mean time)，腔內(nèi)的初始空氣體積應(yīng)小于20 μ L，以使系統(tǒng)足夠剛性并使該系統(tǒng)內(nèi)的總 空氣體積最小化。下表1示出了熱泵室內(nèi)的計算出的作為溫度變化(AV)函數(shù)的空氣體積變化 (ΔΤ)及初始空氣體積的非限制性例子。為了產(chǎn)生體積差，將探針預(yù)熱到溫度50°C，然后讓 其冷卻。當探針冷卻時，探針內(nèi)的空氣體積從表1上端所示的初始量收縮至初始值減去每 個Δ T對應(yīng)的Δ V。表 1 例如，對于5 μ L的室內(nèi)的初始空氣體積，如果溫度變化在2. 5至30°C之間的范圍 內(nèi)，則體積變化在0. 039至0. 464 μ L之間。對于較大的室內(nèi)部初始空氣體積，可達到較大 的空氣體積變化以用同樣的溫度變化抽吸更多的液體。但是，在抽吸較小體積的液體(例 如小于0. 05 μ L)時不能做得一樣好。因此，一優(yōu)選實施例提供了多個熱室，優(yōu)選各自具有自身的加熱/冷卻源，從而形 成可獨立工作以實現(xiàn)用2. 5至30°C的溫度變化抽吸0. 05至1 μ L的流體的目的熱計量裝 置。圖4(下文將作更詳細描述)顯示了使用雙室的想法。作為一例，圖4中假設(shè)各室具有5μ L的初始空氣體積，如果抽吸液體體積小于 0. 4 μ L，則只有左腔需要以溫度變化進行操作。如果想要抽吸的體積大于0. 4 μ L，則左右兩 個腔可同時或依次進行操作，其中同時操作可實現(xiàn)快速的抽吸或分配。如果各室中的溫度 下降30°C，則各室合在一起將抽吸最多達0. 92 μ L的流體?？墒褂萌魏魏线m數(shù)量的室實現(xiàn)更大的抽吸體積范圍，例如三個、四個或更多的室。先將提及附圖中所示的優(yōu)選實施例。圖1表示根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施例的計量裝 置10。具有預(yù)定幾何形狀的包含空氣的室11裝有溫度傳感器12和任選的壓力傳感器13。 壓力傳感器盡管不是必要的，但它可提供監(jiān)測計量錯誤的手段，所述錯誤例如本領(lǐng)域所周 知的頂端堵塞或空氣泡。此外，通過結(jié)合所測得的溫度用下式計算所抽吸的體積，該壓力可 用來增加計量體積的精確度和準確度V = nRT/p，式中R為理想氣體常數(shù)。室11由熱電單 元14(例如熱電熱泵)包圍，并封裝在外殼15內(nèi)，該外殼優(yōu)選用絕緣材料(例如塑料)構(gòu) 成。室11和外殼15這二者在一端形成這樣一種結(jié)構(gòu)，其充當計量探針以支持毛細管16 (或 任何其他類型的小尖頭)。如果外殼內(nèi)還包圍著熱電加熱器，則應(yīng)該有足夠的通向周圍大氣 的通風(fēng)，以提 供更有效的室冷卻。尖頭和室經(jīng)由孔17實現(xiàn)流體連通。當然，室和管道可以 形成為一體，并用同一材料形成甚至形成為相同的形狀。例如，在管道為一次性計量尖頭的 形狀的那些應(yīng)用中，室和管道可為一次性尖頭的形狀。在這個情況中，在這個情況中，室會 在被計量流體的方向上在管道的前面，而且熱電單元會至少部分地圍繞尖頭的室部分。在一優(yōu)選實施例中，壓力傳感器獲取環(huán)境壓力，而溫度傳感器檢測溫度。然后將尖 頭降低以進入液體容器。壓力傳感器再次測量壓力以檢測毛細管效應(yīng)是否已將任何液體吸 入毛細管，溫度傳感器記錄新的溫度。該新測的壓力可為所涉及的液體的函數(shù)，因為如上所 述毛細管效應(yīng)對于不同的樣品(液體)是不同的。進行基于理想氣體定律的計算以確定此時有多少液體進入，并將它與預(yù)期的抽吸 體積作比較。然后，熱電單元基于計算結(jié)果和目標抽吸體積而降低或增加溫度。盡管監(jiān)測壓 力以考慮毛細管效應(yīng)的做法是優(yōu)選的，但計量液體的方法也可僅僅通過溫度測量來進行。抽吸完成后，尖頭就從液體容器退出。為進行分配，執(zhí)行增溫以將毛細管內(nèi)的液體 排出。如果有必要進行混合，則可在分配液體之前進行冷卻和加熱的循環(huán)。在另一優(yōu)選的操作中，先將室升溫到規(guī)定溫度后再將探針插入到要抽吸的液體 中。當室被加溫時，室內(nèi)的空氣膨脹。在插入液體中后，將室內(nèi)的空氣冷卻到規(guī)定溫度以抽 吸規(guī)定量的液體。以這樣的方式，由于較快的傳熱抽吸過程加較快。圖2表示本發(fā)明的另一實施例。在此實施例中，管道既包括非一次性部分(在外 殼15和延伸部分18之內(nèi))又包括一次性部分16。使用一個具有細管道(例如毛細管尺 寸)的長結(jié)構(gòu)來連接一次性毛細管尖頭和內(nèi)部的空氣。該長管道使泵能達到狹窄容器內(nèi)的 液體，諸如深樣品管內(nèi)的樣品。塑料外殼15優(yōu)選由塑料構(gòu)成，而延伸部分18可為諸如塑料 或金屬的合適材料。圖3表示產(chǎn)生空氣室11內(nèi)的溫度變化的又一種方式。在此實施例中，室11內(nèi)的 溫度由液體換熱器19控制。經(jīng)外部加熱或冷卻的流體經(jīng)由導(dǎo)管21進入計量裝置。在執(zhí)行 熱交換后，流體經(jīng)由導(dǎo)管22排出，流體從該導(dǎo)管可返回到外部來源以再進行加熱或冷卻。圖4表示根據(jù)一優(yōu)選實施例的另一實施例。在此實施例中，應(yīng)用多個室Ila和lib 來加寬如上所述可抽吸和/或分配的體積的范圍(特別是該范圍的低端部分)。在此實施 例中，延伸部分18與室Ila和lib這二者成流體連通。還包括熱源或冷源，如熱泵14a和 14b，它們加熱各自的室。這些熱泵優(yōu)選被獨立加熱或冷卻，以便在加熱或冷卻時只有一個 室進行抽吸和/或分配流體。在一特別優(yōu)選的實施例中，為每個室配備一個熱源或冷源。在 一個多室實施例中，這些室中的一個可顯著大于其他室。該較大的室可用來分配較多的液體，而較小的室可用來分配較少的液體，并可用來微調(diào)被分配液體的總量。表2給出用本發(fā)明收集的實驗數(shù)據(jù)。更具體地說，一種以空氣作為泵送介質(zhì)的熱 泵送計量探針被與水一起使用?？諝馐业娜莘e為約25yL。進行了兩組抽吸操作。第一組 (標為“ΔΤ1”)的ΔΤ為10°C，其中第二組(標為“ΔΤ2”)的ΔΤ為5°C。每組進行十次 抽吸。在Δ Tl時，通過測量液體彎液面的幾何形狀得到的平均抽吸體積為0. 84 μ L，標準差 (SD)為0.03 μ L，變異系數(shù)(CV%)為3. 9%.在Δ T2時，平均抽吸為0. 39 μ L，標準差SD 為0. 02變異系數(shù)CV為5. 8%。如SD和CV所示，所得結(jié)果的精度和可重復(fù)性非常好。 表2 金屬的熱膨脹可加以考慮，不過因金屬熱膨脹造成的室中體積變化很小。本發(fā)明 的計量裝置的其他優(yōu)點在于其具有小而緊湊的尺寸，這可讓該裝置用于一些空間緊張的結(jié)構(gòu)中，例如，用于床邊分析儀(point ofcare analyzer) 0可將計量裝置組合成復(fù)式計量裝 置以允許進行多項抽吸/分配。還有，由于計量裝置沒有活動部件，這使得它從保養(yǎng)方面考 慮也很理想。該計量裝置可用于診斷分析儀，用來確定樣品中一種或多種分析物的量?！胺治?物”是樣品中要檢測和/或定量的任何一種或多種分子。優(yōu)選的目標分析物包括諸如核酸、 抗體、蛋白質(zhì)、糖等生物分子。樣品可包括任何體液，諸如血液、血漿、血清、尿液、脊髓液等。 這類診斷分析儀系統(tǒng)一般包括諸如測試元件的消耗品供應(yīng)。測試元件包括其 中任選地預(yù)加有至少一種試劑的任何反應(yīng)容器，例如在美國專利No. 3，992，158中記載 的稱之為干燥載物片的測試元件；或如在美國專利No. 5，441，895號記載的具有預(yù)包被 了一種或多種抗體的孔穴(cavity)的杯或皿(well)，或其中加入了試劑的透明小容器 (cuvette) 0其他類型的診斷分析儀包括一般包含側(cè)向流條帶(lateral flow strip)的床 邊(POC)儀器。此類的儀器和條帶記載于美國專利No. 7，416，700和公布的美國專利申請 No. 2005/0042766。這些分析儀還包括多個感光或測量器件，其中有靜電計、反射計以及 檢測發(fā)光、光透射系數(shù)、光子等用于測量樣品的一些特定方面的儀器；用于加熱樣品的溫育 器；試劑供給源；以及多個試劑傳送子系統(tǒng)，所有這些可在任何時間被獲取并使用。例如，已知的分析儀包括“干式”化學(xué)系統(tǒng)，這些系統(tǒng)一般包括樣品供貨，其中有多 個干燥載物片、計量/輸送機構(gòu)和具有多個測讀臺的溫育器。用計量裝置抽吸一定量的樣 品。然后將一定量的樣品從尖頭計量(分配)到置于溫育器內(nèi)的干燥載物片上。將載物片 進行溫育，然后進行測量，如進行光學(xué)讀數(shù)或其他讀數(shù)，以檢測分析物的存在或濃度。另一種已知的分析儀包括使用如透明小容器等反應(yīng)容器的“濕式”化學(xué)系統(tǒng)，在反 應(yīng)容器中大量的病人樣品、至少一種試劑流體和/或其他流體被混合加入，以進行試驗。該 試驗樣品也進行溫育，并進行測試以檢測出分析物。這種“濕式”化學(xué)系統(tǒng)也包括計量機構(gòu)， 以將病人樣品流體從樣品供給源傳送到反應(yīng)容器。又一種可用于本發(fā)明的分析儀是所謂床 邊“P0C”分析儀，該分析儀可用在出結(jié)果的時間很重要的場合，例如用于急診室環(huán)境或醫(yī)生 辦公室中。公知的診斷分析儀例如包括免疫診斷分析儀(諸如VitrOS ECi免疫診斷分 析儀)或臨床化學(xué)分析儀(諸如VitrOS 5，l FS)，這兩種儀器均由Ortho-Clinical Diagnostics公司銷售。所有這類分析儀被統(tǒng)稱為診斷分析儀。一些代表性的系統(tǒng)已公開 于(例如)2005年3月28日提交的美國已公布專利申請No. 2003/0026733和美國專利申 請No. 11/091，283，這兩個專利申請的全文以引用方式并入本文。根據(jù)本發(fā)明的計量裝置從諸如試管等樣品容器中抽吸選定量的樣品。該計量裝置 將樣品分配到測試元件上。測試元件包括其中已任選地預(yù)加有至少一種試劑的任何反應(yīng) 容器，例如稱為干燥載物片的測試元件(例如美國專利No. 3，992，158中記載的)；或具有 預(yù)包被了一種或多種抗體的孔穴的杯或皿(如美國專利No. 5，441，895中記載的)；已加入 試劑的透明小容器；或如上所述的已加有樣品的側(cè)向流動測試條帶。該同一計量裝置或另一計量裝置也可任選地從諸如試劑瓶的試劑源加入一種或 多種試劑。這些測試元件然后以選定的時間長度進行溫育。在溫育后，將接受元件轉(zhuǎn)移到 測量臺(或者留置在溫育器中，如果該測量臺位于其中的話)，在該處進行樣品測量以確定 樣品中一種或多種分析物的存在或量。
根據(jù)如圖5和圖6所例示的本發(fā)明另一實施例，可將計量裝置制造和微型化到 它能作為印刷電路板部件納入并在微型應(yīng)用中使用的程度，諸如上述的POC或“芯片實 驗室”。更具體地說，可利用一些公知半導(dǎo)體制造技術(shù)在半導(dǎo)體基材上制造一個或多個 加熱/冷卻源21 (例如帕爾貼效應(yīng)熱電熱泵)以及一個或多個溫度傳感器23 (例如熱 敏電阻器)和/或一個或多個壓力傳感器24，這些半導(dǎo)體制造技術(shù)例如記載于美國專利 No. 5，714，791、No. 6，700，174 和 No. 7，307，328 以及 WO 97/13283，以上專利的全文均以引 用方式并入本文。作為另一種選擇，例如熱敏電阻器，壓力傳感器，熱電熱泵等各個器件也 可單獨制造并安裝在基材(例如陶瓷基材)上。該基材連同熱電熱泵和傳感器用外殼封裝， 該外殼形成包含如上所述的泵送介質(zhì)(例如空氣)的泵室。外殼25可如上所述用任何合 適的材料(例如塑料)制作，并可從外殼主體伸出延伸部分。連接至傳感器或熱電熱泵的 電導(dǎo)線26延伸通過外殼，并適于連接到接口電路板上。視其尖頭如何取向而定，延伸部分 27也可延伸通過電路板28，并將尖頭29在該電路板以下連 接于延伸部分。如本領(lǐng)域周知，根據(jù)本發(fā)明的方法(尤其是加熱或冷卻方法)可用含有計算機可 讀程序代碼的計算機程序執(zhí)行，該程序與分析儀的計算機控制器接口。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯見，可對本發(fā)明的化合物、組合物和處理過程作出各種修改和 變更。因而，擬由本發(fā)明覆蓋這些修改和變更，只要這些修改和變更落入后附的權(quán)利要求書 的范圍。以上援引的所有出版物的公開內(nèi)容全文通過引用方式明確并入本文，猶如它們各 自以引用方式并入。
權(quán)利要求
一種用于抽吸與分配液體的計量裝置，包括外殼；氣體容納室，裝在所述外殼內(nèi)；管道，具有與所述室成流體連通的近端和與外部環(huán)境成流體連通的遠端；熱源或冷源，用以給所述氣體容納室提供熱或冷的來源；以及溫度傳感器，用于測量所述室內(nèi)的溫度。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，還包括用于測量所述室內(nèi)的氣體壓力的壓力傳感器。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述室具有與所述外部環(huán)境成流體連通的單個孔。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述室和管道的容積為<50 μ L。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述室的容積為<40 μ L。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述室的容積為<30 μ L。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述室的容積為<20 μ L。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述室的容積為約20μ L。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述管道包括毛細管。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的裝置，其中所述毛細管適于將其遠端插入到要分配的液體中。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的裝置，其中所述毛細管包括一次性部分。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的裝置，其中所述管道還包括在所述孔和所述毛細管之間的 非一次性部分。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的裝置，其中所述一次性部分為一次性尖頭。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中由熱電熱泵提供加熱和冷卻，所述熱電熱泵與所 述室成熱連通。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中由經(jīng)加熱或冷卻的流體提供加熱和冷卻，所述經(jīng) 加熱或冷卻的流體與所述室成熱連通。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述計量裝置是與診斷分析儀一起使用的移液器。
17.一種用于抽吸與分配液體的計量裝置，包括 外殼；至少一個泵送介質(zhì)容納室，裝在所述外殼內(nèi)；管道，具有與所述至少一個室成流體連通的近端和與外部環(huán)境成流體連通的遠端； 至少一個熱源或冷源，用以向所述泵送介質(zhì)容納室提供熱或冷的來源；以及 至少一個溫度傳感器，用于測量所述室內(nèi)的溫度。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的計量裝置，還包括用于所述至少一個室中的每一個的至少 一個熱源或冷源。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的裝置，其中所述至少一個室包括兩個室，并且所述管道的 近端與所述兩個室中的每一個成流體連通。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的裝置，其中所述至少一個室包括三個室，并且所述管道的 近端與所述三個室中的每一個成流體連通。
21.根據(jù)權(quán)利要求17所述的裝置，其中每個室的容積為<10 μ L。
22.根據(jù)權(quán)利要求17所述的裝置，其中每個室的容積為<5 μ L。
23.根據(jù)權(quán)利要求17所述的裝置，其中所述熱源或冷源包括制作在半導(dǎo)體基材上的熱 電熱泵。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的裝置，其中所述溫度傳感器包括制作在半導(dǎo)體基材上的熱 敏電阻器。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的裝置，還包括至少部分地圍繞所述半導(dǎo)體基材并形成所述 室的外殼。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的裝置，還包括用于安裝所述外殼的電路板和從所述半導(dǎo)體 基材延伸到所述電路板的電導(dǎo)線。
27.一種用于抽吸與分配液體的方法，包括 提供用于抽吸與分配液體的計量裝置，所述計量裝置包括 夕卜殼；泵送介質(zhì)容納室，裝在所述外殼內(nèi)；管道，具有與所述室成流體連通的近端和與外部環(huán)境成流體連通的遠端；熱源或冷源，用以向所述泵送介質(zhì)容納室提供熱或冷的來源；以及溫度傳感器，用于測量所述室內(nèi)的溫度；提供要抽吸的液體源；使所述管道的遠端與所述液體接觸；用所述熱源或冷源來冷卻所述泵送介質(zhì)容納室，以將第一體積液體抽吸到所述裝置中；加熱所述泵送介質(zhì)容納室，以將第二體積液體分配出所述裝置。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述室包括兩個室，并且所述熱源或冷源包括 兩個熱源或冷源。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述泵送介質(zhì)包括氣體。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，還包括壓力傳感器，用于測量所述室內(nèi)的氣體壓力。
31.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述外部環(huán)境為環(huán)境大氣壓力。
32.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述外部環(huán)境為所述要抽吸和分配的液體。
33.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述第一體積等于所述第二體積。
34.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述第一體積不等于所述第二體積。
35.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述室和管道內(nèi)的所述氣體體積為<50 μ L。
36.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述室和管道內(nèi)的所述氣體體積為<40 μ L。
37.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述室和管道內(nèi)的所述氣體體積為<30 μ L。
38.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述室和管道內(nèi)的所述氣體體積為<20 μ L。
39.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述室和管道內(nèi)的所述氣體體積為約20μ L。
40.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中沒有液體進入所述氣體容納室。
41.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述氣體為空氣。
42.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述氣體為從N2、C02、Ar和He組成的組中選出 的惰性氣體。
43.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述液體體積在約0.2至5μ L的范圍內(nèi)。
44.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述液體體積小于約<5 μ L。
45.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述液體體積小于約<2 μ L。
46.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中抽吸或分配所述體積所需的溫差是基于理想氣體定律。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中所述溫差為至少>1°C。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述溫差為至少>2°C。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中所述溫差為至少>3°C。
50.一種確定樣品中一種或多種分析物的存在或量的方法，包括以下步驟 提供根據(jù)權(quán)利要求1所述的計量裝置；將樣品提供在樣品容器中； 從所述容器中抽吸選定量的樣品；將所述樣品分配到測試元件上； 任選地提供一種或多種試劑； 將接受元件進行溫育；以及測量所述樣品，以確定所述分析物在所述樣品中的存在或量。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述測試元件為干燥載物片、光學(xué)透明小容器 或鏈霉親和素包被的微孔板中的一個或多個。
52.一種診斷分析儀，包括液體分配或抽吸臺，包括根據(jù)權(quán)利要求1所述的計量裝置； 樣品源和測試元件； 任選的試劑源； 溫育器；以及用以分析樣品的測量裝置。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于抽吸與分配液體的計量裝置，包括外殼；泵送介質(zhì)，優(yōu)選為裝在所述外殼內(nèi)的氣體容納室；具有與所述室成流體連通的近端和與外部環(huán)境成流體連通的遠端的管道；給所述氣體容納室提供熱或冷的來源的熱源或冷源；以及用于測量所述室內(nèi)的溫度的溫度傳感器。在一優(yōu)選實施例中，該裝置還包括用于測量所述室內(nèi)或多個室內(nèi)的氣體壓力的壓力傳感器。一種用于抽吸與分配液體的方法，包括如下步驟提供用于抽吸與分配液體的計量裝置，該裝置包括外殼、裝在所述外殼內(nèi)的氣體容納室、具有與所述室成流體連通的近端和與外部環(huán)境成流體連通的遠端的管道、給所述氣體容納室提供熱或冷的來源的熱源或冷源以及用于測量所述室內(nèi)的溫度的溫度傳感器；提供要抽吸的液體源；將所述管道的遠端與液體接觸；用該熱源或冷源冷卻氣體容納室，以將第一體積液體抽吸到所述裝置中；以及加熱該氣體容納室以從該裝置分配出第二體積液體。在一優(yōu)選實施例中，該計量裝置被用于診斷分析儀，以確定樣品中一種或多種分析物的存在。
文檔編號B01L3/02GK101842160SQ200880106489
公開日2010年9月22日 申請日期2008年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月10日
發(fā)明者D·希夫納, R·S·瓊斯, R·亞庫波維奇, Z·丁 申請人:奧索臨床診斷有限公司