專利名稱：：含膦酸酯的手性雙硫脲衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有抗植物病毒作用的含膦酸酯的手性雙硫脲衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：自上世紀(jì)六十年代末硫脲類化合物托布津(thi叩hanate)和甲基托布津(thiophanate-methyl)作為高效、低毒殺菌劑投放市場(chǎng)以來(lái)，國(guó)外的一些藥物公司相繼成功地開發(fā)了多個(gè)硫脲類的殺菌劑、殺蟲劑、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑和殺鼠劑等新品種，如作為殺菌劑的代菌靈(thiophamine)、殺蟲劑的螟蛉畏(chloromethiuron)、殺螨劑的殺螨隆(diafenthiuron)、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑的呋苯硫脲(fUphenthiourea)、殺鼠劑安妥(antu)等。特別是該類化合物具有殘留低、藥害小，對(duì)哺乳動(dòng)物的急性毒性低等優(yōu)點(diǎn)，因此其分子設(shè)計(jì)、合成與生物活性研究是當(dāng)今綠色農(nóng)藥創(chuàng)制的一個(gè)熱點(diǎn)。在合成方面歸納為以下方法(l)胺鹽與硫氰化鉀(鈉)作用。2000年，段行信報(bào)道以胺鹽與硫氰酸鹽水溶液加熱回流，經(jīng)冷卻、過(guò)濾、重結(jié)晶，即可得到產(chǎn)物。首先生成硫氰酸和胺，最后得到硫脲的iV-烴基衍生物。反應(yīng)中能生成微少的二縮硫脲衍生物。(2)二硫化碳與胺的作用。2000年，段行信報(bào)道以乙醇為溶劑，以乙二胺、二硫化碳為原料一鍋法反應(yīng)，得到2-咪唑啉硫酮(乙烯基硫脲)，收率為61%。此方法雖然比較簡(jiǎn)單，但是只能合成一些對(duì)稱的硫脲。(3)黃原酸鹽、黃原酸酯及其胺解。2000年，段行信報(bào)道以乙黃原酸鉀、鄰苯二胺為原料，乙醇和水為溶劑，經(jīng)加熱回流、脫色、酸化、過(guò)濾、水洗、干燥，得到2-巰基苯并咪唑，收率為85%。(4)異硫氰酸酯與胺(或氨)加成直接合成。2000年，段行信報(bào)道以異硫氰酸丙烯酯與氨水、氨氣為原料，加熱條件下直接反應(yīng)，可以得到高收率的產(chǎn)物丙烯基硫脲(段行信，實(shí)用精細(xì)有機(jī)合成手冊(cè)，化學(xué)工業(yè)出版社,p377-382)。(5)固相合成法合成硫脲。2001年，Pirrung等(Pirrung,M.C.;Pansare,S.V.Tritylisothiocyanatesupportforsolid-phasesynthesis.J.Comb.Chem.2001,3,90-96)報(bào)道以無(wú)水二氯甲烷為溶劑聚苯乙烯基三苯基氯樹脂、硫氰化四丁基銨鹽在室溫下反應(yīng)50h，可以得到三苯甲基異硫氰酸酯的樹脂。然后，再加入無(wú)水肼在室溫下反應(yīng)即可得到目標(biāo)化合物，總收率大約為85%。(6)硫代羰基二咪唑合成法。2004年，Venkatachalam等(Venkatachalam,T.K.;Mao,C.;Uckun，F(xiàn).M.Effectofstereoandregiochemistrytowardswildand6multidrugresistanHIV-1virus:viralpotencyofchiralPETTderivatives.BiochemicalPharmacology,2004,67,1933-1946)報(bào)道以乙腈為溶劑，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，硫代羰基二咪唑與2-氨基-5-氯吡啶在室溫下反應(yīng)15h，經(jīng)過(guò)濾、洗滌、干燥可以得到硫代羰基的中間體。然后以DMF為溶劑，該中間體與手性胺在150"C左右反應(yīng)15h，可以得到目標(biāo)產(chǎn)物，收率大約為70%。(7)含硫金屬氧化物的復(fù)合物與胺直接反應(yīng)。2007年，Maddani等(Maddani,M.;Prabhu,K.R.Aconvenientmethodforthesynthesisofsubstitutedthioureas,TetrahedronLett.2007，48,7151-7154)報(bào)道以甲苯為溶劑Mo02(S2CNEt2)2與芐胺在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，回流反應(yīng)0.5h，得到7V-取代的硫脲，收率約為72%。(8)Biginelli反應(yīng)合成硫脲。2007年，Ryabukhin等(Ryabukhin,S.V.;Plaskon，A.S.;Ostapchuk，E.N.;Volochnyuk,D.M.;Tolmachev,A.A.TV-substitutedureasandthioureasinBiginellireactionpromotedbychlorotrimethylsilane:convenientsynthesisofM漏alkyl-，M-aryl-,and7Vl,iV3-dialkyl-3,4-dihydro-pyrimidin-2(l//)-(thi)ones，Synthesis,2007,3,417-427)報(bào)道了一系列iV-取代硫脲與乙酰乙酸乙酯、芳醛、三甲基氯硅垸為原料，以DMF作溶劑，室溫下反應(yīng)l-3天，可以得到目標(biāo)產(chǎn)物，收率75-84%。在生物活性方面簡(jiǎn)要?dú)w納如下在殺菌活性方面1998年，KrishnamurthyRamadas等(Krishnamurthy,R.;Govindaraghavan,S.;Narayanasamy,J.;Elladurai,M.Antifungalactivityof1,3-disubstitutedsymmetricalandunsymmetricalthioureas,PesticideScience,1998,52(1):145-151)報(bào)道了1，3-二取代的對(duì)稱的和不對(duì)稱的硫脲對(duì)稻德氏霉(IVec/w/era00^3e)和稻瘟病菌CP,/cw/『/fl00^"e)具有較好的活性。2003年，孫曉紅等(孫曉紅，高潤(rùn)利，劉源發(fā)，孫國(guó)鋒，常建華，王慧芳.硫脲類化合物殺菌劑的合成，化學(xué)工程，2003,31,75-78)研究合成了含嘧啶環(huán)、噻唑環(huán)、三唑酮等基團(tuán)的?；螂?，具有較好的抗蘋果輪紋病的活性。2006年，Alagarsamy等(Alagarsamy,V.;Meena,S.;Ramseshu,K.V;Solomon,V.R.;Thirumumgan,K.;Dhanabal,K.;Murugan,M.Synthesis,analgesic,anti-inflammatory,ulcerogenicindexandantibacterialactivitiesofnovel2-methylthio-3-substituted-5，6,7,8-tetrahydrobenzo(b)thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-ones,Eur.J.Med.Chem.,2006,41,1293-1300)合成了一系列的硫脲化合物。并以雙氯酚酸鈉為對(duì)照藥，通過(guò)瓊脂擴(kuò)散法測(cè)試了化合物的抑菌活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)部分化合物對(duì)綠膿桿菌(Paen^/wo犯)、毒鼠傷寒沙門氏菌CS.O^/z/mwn'wmh變形桿菌CR//m^er;)的抗菌活性均高于對(duì)照藥。在除草活性方面2003年，薛思佳等(薛思佳，王潔平.2-氟-6-氯苯甲?；奏せ螂宓暮铣杉吧锘钚匝芯?有機(jī)化學(xué)，2003,23,1162-1164)合成了2-氟-6-氯苯甲?；奏せ螂濉２捎闷矫蠓y(cè)試了化合物的生物活性，測(cè)試結(jié)果表明在100mg/L濃度下，部分化合物對(duì)黃瓜、小藜、蘿卜、高粱根部生長(zhǎng)的抑制率達(dá)到70%以上，在濃度為50mg/L時(shí)，部分化合物7對(duì)黃瓜的生長(zhǎng)抑制率仍達(dá)到80%,表現(xiàn)出了較高的選擇性能。2003年，李淑賢等(李淑賢，汪焱鋼.AT-5-四唑基-7V-芳甲?；螂宓暮铣杉捌渖锘钚匝芯?I),有機(jī)化學(xué)，2003，23，1311-1313)采用活性基團(tuán)拼接原理，將四唑環(huán)引入酰基硫脲分子中，設(shè)計(jì)合成了十個(gè)7V，-5-四唑基-vV-芳甲?；螂孱惢衔?。采用平皿法測(cè)試了目標(biāo)化合物的生物活性，結(jié)果表明部分化合物對(duì)雙子葉植物油菜根和莖具有很明顯的高濃度抑制及低濃度促進(jìn)作用。2004年，薛思佳等(薛思佳，段李平，柯少勇，朱劍明.含取代嘧啶環(huán)的戊菊?；螂寮捌涑憝h(huán)化合物的合成和除草活性測(cè)定，有機(jī)化學(xué)，2004,24,686-690)采用活性基團(tuán)拼接法設(shè)計(jì)合成了五種#-(4,6-二取代嘧啶-2-基)-iV-3-甲基-2-對(duì)氯苯基丁酰硫脲。采用平皿法測(cè)試了化合物的除草活性，結(jié)果表明部分化合物在10mg/L濃度下，對(duì)單子葉植物稗草、高粱的地下部分抑制率分別為80%，90%，100%，對(duì)雙子葉植物油菜、黃瓜、小藜的地下部分抑制率分別為95%，100%，90%。在抗HIV病毒活性方面1991年，Kukla等人(Kukla，M.J.;Breslin，H.J.;Diamond,C丄；Grous,P.P.;Ho,C.Y.;Miranda,M.;Rodgers,J.D.;Sherrill,R.G.;Clercq，E.D.Synthesisandanti-HIV-1activityof4，5,6,7-tetrahydro-5-methylimidazo[4,5，l-jk][l,4]benzodiazepin-2(lH)-one(TIBO)derivatives,J.Med.Chem.,1991,34，3187-3197)合成了8種具有抗HIV-l病毒的硫脲衍生物，發(fā)現(xiàn)硫脲衍生物有抗fflV病毒的活性。1999年，Chen等(Chen,M.;Sudbeck,E.A.;Venkatachalam,T.K.;Uckun,F.M.Rationaldesignofasapotentnon陽(yáng)nucleosideinhibitorofdrug-resistanthumanimmunodeficiencyvirusBioorg.Med.Chem.Lett.1999,9,1593-1598)報(bào)itAK2-(2，5-二甲氧基乙垸基)HV'-(2-(5-溴安替比林基))-硫脲、哌啶乙垸基、苯氧乙烷基和氟乙垸溴安替比林基硫脲等硫脲衍生物都具有抗艾滋病的生物活性。2004年，Venkatachalam等(Venkatachalam,T.K.;Mao,C.;Uckun,F.M.Effectofstereochemistryontheanti-HIVactivityofchiralthioureacompounds,Bioorg.Med.Chem.2004，12,4275-4284)報(bào)道的含雜環(huán)噻唑基、吡啶基的手性硫脲等都具有良好的抗HIV病毒活性。在抗植物病毒活性方面2009年，閏志坤等(Yan,Z.k.;Cai,X.J.;Yang,X.;Song,B.A.;Chen,Z.;Bhaduiy,P.S.;Hu，D.Y;Jin,L.H.;Xue,W.;Lu,P.Synthesisandantiviralactivitiesofchiralthioureaderivatives,Chin.J.Chem.2009,27,593-601)用離子液體合成了一系列手性硫脲衍生物，其中含有茚基的化合物在500mg/L時(shí)具有很好的保護(hù)、鈍化和活體治療作用，抑制率分別是57.0%、96.4%、55.0%，其保護(hù)、活體治療作用均高于對(duì)照藥劑寧南霉素(55.9%、53.9°/。)，鈍化作用與寧南霉素相當(dāng)(96.5%)。2009年，陳美航等(Chen,M.H.;Chen,Z.;Song,B.A.;Bhadury，RS.;Yang,S.;Cai,X.J,;Hu,D.Y.;Xue，W.;Zheng,S.Synthesisandantiviralactivitiesofchiralthioureaderivativescontainingana-aminophosphonatemoiety,J.Agric.FoodChem.2009,57,1383-1388)合成了一系列含膦酸酯手性硫脲化合物，其中部分化合物在濃度為500mg/L時(shí)對(duì)煙草花葉病毒有較好的治療效果，接近對(duì)照藥寧南霉素。本發(fā)明目的在于設(shè)計(jì)合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的手性雙硫脲類衍生物，既含有不對(duì)稱雙硫脲結(jié)構(gòu)，還含有氨基膦酸酯成分，而且有多個(gè)手性中心;并對(duì)該系列化合物進(jìn)行了合成方法和抗煙草花葉病毒(TMV)病的新農(nóng)藥創(chuàng)制研究。其結(jié)構(gòu)通式(I)如下其中R^為(1)氫；(2)鄰,間，對(duì)位單取代或多取代鹵原子；(3)鄰,間,對(duì)位單取代或多取代腈基；(4)鄰,間，對(duì)位單取代或多取代硝基；(5)鄰,間,對(duì)位單取代或多取代羥基；(6)鄰,間,對(duì)位單取代或多取代巰基；(7)Cl-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代；(8)Cl-6垸氧基、C2-6鏈烯氧基或C2-6鏈炔氧基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代；(9)Cl-6烷硫基、C2-6鏈烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代；(10)Cl-6烷基磺?；?；(11)C2-6鏈烯基磺酰基；(12)Cl-6烷基亞磺?；?；(13)甲酰基；(14)C3-8環(huán)垸基或C3-8環(huán)烯基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代；(15)C3-8環(huán)烷氧基或C3-8環(huán)烯氧基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代；(16)單氟或多氟取代Cl-6垸基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-8環(huán)烷基；(17)單氟或多氟取代Cl-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、C2-6鏈炔氧基、C3-8環(huán)垸氧基；(18)單氟或多氟取代Cl-6垸硫基、C2-6鏈烯硫基、C2-6炔硫基。R2、R3分別為Cl-6垸基、Cl-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基。
發(fā)明內(nèi)容9其中*表示手性碳原子。R4、Rs為(l)氫；(2)鄰,間,對(duì)位單取代或多取代鹵原子；(3)鄰,間,對(duì)位單取代或多取代腈基；(4)鄰,間,對(duì)位單取代或多取代硝基；(5)鄰，間，對(duì)位單取代或多取代羥基；(6)鄰，間，對(duì)位單取代或多取代巰基；(7)鄰,間,對(duì)位單取代或多取代三氟甲基；(8)Cl-6垸基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代；(9)Cl-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基或C2-6鏈炔氧基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代；(10)Cl-6烷硫基、C2-6鏈烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代；(11)Cl-6垸基磺?；?；(12)C2-6鏈烯基磺?；?13)Cl-6垸基亞磺?；?；(14)甲?；?；(15)C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代；(16)C3-8環(huán)烷氧基或C3-8環(huán)烯氧基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)卣原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代；(17)單氟或多氟取代Cl-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-8環(huán)垸基；(18)單氟或多氟取代Cl-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、C2-6鏈炔氧基、C3-8環(huán)烷氧基；(19)單氟或多氟取代Cl-6烷硫基、C2-6鏈烯硫基、C2-6炔硫基。本
發(fā)明內(nèi)容中，Cl-6烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、正己基、異己基、叔己基、新己基；C2-6鏈烯基可為乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基(雙鍵在1位、2位或3位)、異丁烯基(雙鍵在1位或2位)、戊烯基(雙鍵在1位、2位、3位或4位)、異戊烯基(雙鍵在1位、2位或3位)、新戊烯基(雙鍵在1位或2位)、己烯基(雙鍵在l位、2位、3位、4位或5位)、異己烯基(雙鍵在l位、2位)；C2-6鏈炔基可為乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基(叁鍵在1位、2位或3位)、異丁炔基(叁鍵在1位或2位)、戊炔基(叁鍵在1位、2位、3位或4位)、異戊炔基(叁鍵在1位、2位或3位)、新戊炔基(叁鍵在1位或2位)、己炔基(叁鍵在1位、2位、3位、4位或5位)、異己炔基(叁鍵在1位、2位、3位或4位)、新己炔基(叁鍵在1位、2位或3位)；鹵原子可為氟、氯、溴或碘。本
發(fā)明內(nèi)容中，化合物的用途是作為植物病毒抑制劑，特別是對(duì)煙草花葉病毒(TMV)有著很好的活性；另外化合物還具有一定抗癌活性，并可作為手性催化劑進(jìn)行不對(duì)稱合成。本發(fā)明是以手性環(huán)己二胺、取代異硫氰酸酯、二硫化碳、氧氯化磷、三乙胺、取代苯甲醛、氨水、亞磷酸二垸基酯、對(duì)甲苯磺酸為原料經(jīng)四步合成，合成路線如下10第一步"-氨基芐基膦酸酯的制備將取代苯甲醛加入到26%的氨水中，回流攪拌3-10h。在此過(guò)程中，有白色沉淀產(chǎn)生，將其過(guò)濾烘干。隨后，將亞磷酸二垸基酯投入此固體中。固體溶解，在70-80。C下反應(yīng)2-10h，有中間體產(chǎn)生。在0。C下，將對(duì)甲基苯磺酸的四氫呋喃混合溶液加入該中間體中，攪拌l-10h，將所得沉淀物過(guò)濾，用適量的四氫呋喃洗滌。在常溫下，往沉淀物加入10%的氨水?dāng)嚢?-10h。反應(yīng)體系用乙醚萃取2次除去雜質(zhì)，所得水相再用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，減壓除去溶劑，用薄層層析法(石油醚乙酸乙酯=4:1，體積比)分離得到純的油狀產(chǎn)物oc-氨基芐基膦酸酯。醛氨水亞磷酸二垸基酯對(duì)甲苯磺酸=1:1-1.5:1-1.5:1扁1.5(摩爾比)反應(yīng)溫度0-80°C反應(yīng)時(shí)間1-10h本步驟適用于所有上述《-氨基芐基膦酸酯的合成。第二步a-異硫氰基芐基膦酸酯的制備向a-氨基芐基膦酸酯中加入三乙胺的無(wú)水乙醚溶液，冰浴下保持0。C，將二硫化碳緩慢地滴加入該溶液中，滴加完畢后反應(yīng)2h，再在室溫下反應(yīng)2h。之后將反應(yīng)體系溫度降為0。C，緩慢地向體系中滴加氧氯化磷的無(wú)水乙醚溶液，滴加完畢后在室溫下反應(yīng)2-6h。將反應(yīng)體系中的固體過(guò)濾，濾液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，收集有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓脫去溶劑，用薄層層析法(石油醚乙酸乙酯=2:1，體積比)分離得到純的油狀產(chǎn)物a-異硫氰基節(jié)基膦酸酯。a-氨基芐基膦酸酯三乙胺二硫化碳氧氯化磷二l:3:1:l(摩爾比)反應(yīng)溫度0-25°C反應(yīng)時(shí)間2-6h本步驟適用于所有上述《-異硫氰基芐基膦酸酯的合成。第三步l-(2-氨基環(huán)己基)-3-取代硫脲的制備氬氣保護(hù)下將手性環(huán)己二胺和干燥二氯甲烷加入到圓底燒瓶中，冰浴下冷卻到0T。將取代異硫氰酸酯溶于干燥的二氯甲垸，然后將其緩慢滴加入圓底燒瓶中，4h滴加完畢，再升至室溫，反應(yīng)過(guò)夜。減壓除去溶劑，得黃色殘留物，用薄層層析法分離純化(乙酸乙酯二氯甲垸甲醇=1:1:1，體積比)，得中間體l-(2-氨基環(huán)己基)-3-取代硫脲。手性環(huán)己二胺取代異硫氰酸酯=1:l(摩爾比)反應(yīng)溫度0-25°C反應(yīng)時(shí)間5-15h本步驟適用于所有上述1-(2-氨基環(huán)己基)-3-取代硫脲的合成。第四步目標(biāo)產(chǎn)物手性雙硫脲的制備以四氫呋喃溶劑為溶劑，向l-(2-氨基環(huán)己基)-3-取代硫脲加Aa-異硫氰基芐基膦酸酯，室溫下反應(yīng)0.5h。減壓脫去溶劑，用薄層層析法(石油醚乙酸乙酯=2:1，體積比)分離得目標(biāo)產(chǎn)物手性雙硫脲化合物。1-(2-氨基環(huán)己基)-3-取代硫脲《-異硫氰基芐基膦酸酯=1:l(摩爾比)反應(yīng)溫度10-25°C反應(yīng)時(shí)間0.5-5h具體實(shí)施例方式實(shí)施例一、化合物O,0'-二乙基苯基(3-((l及,2及)-2-(3-苯基硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物編號(hào)為a)的合成(1)O,O'-二乙基氨基(苯基)甲基膦酸酯的合成將苯甲醛(15mmo1,1.59g)和氨水(26X,30mL)加入到50mL圓底燒瓶中，回流攪拌3h。在此過(guò)程中，有白色沉淀產(chǎn)生，將其過(guò)濾烘干。隨后，取lOOmL三口圓底燒瓶，將烘干固體加入其中，再加入亞磷酸二乙酯(7.5mmol,1.04g)，固體被溶解，在70。C下回流5h，中間體在此過(guò)程中產(chǎn)生。之后，滴加用50mL四氫呋喃溶解的對(duì)甲苯磺酸(5mmol,0.86g)至上述反應(yīng)體系中，在0。C下攪拌2h。有大量固體生成，將其過(guò)濾，再用20mL四氫呋喃洗滌該固體。取100mL圓底燒瓶，先將洗滌后的固體加入其中，再加入10。/。的30mL氨水，室溫下攪拌4h。用乙醚(3xl0mL)萃取氨水反應(yīng)體系，去除雜質(zhì)，收集水相。將水相用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，收集乙酸乙酯萃取液。減壓脫去溶劑，用薄層層析法(石油醚乙酸乙酯=4:1，體積比)分離得到純的油狀產(chǎn)物O,O'-二乙基氨基(苯基)甲基膦酸酯，收率40.5%。(2)O,O'-二乙基異硫氰基(苯基)甲基膦酸酯的合成將O，0'-二乙基氨基(苯基)甲基膦酸酯(6mmol,1.46g)加入150mL三口圓底燒瓶中，再將三乙胺(18mmol,1.82g)和15mL無(wú)水乙醚的混合溶液加入其中，冰浴下冷卻到0。C，將二硫化碳(6mmol,0.46g)緩慢地滴加入上述三口圓底燒瓶中，滴加完畢后反應(yīng)2h，再在室溫下反應(yīng)2h。之后將反應(yīng)體系溫度降為0"C，緩慢地向體系中滴加氧氯化磷(6mmol,0.92g)和無(wú)水乙醚(IOmL)溶液，滴加完畢后在室溫下反應(yīng)2-6h。將反應(yīng)體系中的固體過(guò)濾，濾液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，收集有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓脫去溶劑，用薄層層析法(石油醚乙酸乙酯=2:1，體積比)分離得到純的油狀產(chǎn)物O,O'-二乙基異硫氰基(苯基)甲基膦酸酯，收率60.3%。(3)1-((1及，2及)-2-氨基環(huán)己基)-3-苯基硫脲的合成氬氣保護(hù)下將(尺i)-l,2-二氨基環(huán)己垸(10mmol，1.14g)和15mL干燥的二氯甲垸加入到50mL單口圓底燒瓶中，冰浴下冷卻到0。C。將異硫氰酸苯酯(IOmmol,1.35g)溶于15mL干燥的二氯甲垸，然后將其緩慢滴加入單口圓底燒瓶中，4h滴加完畢，再升至室溫，反應(yīng)過(guò)夜。減壓除去溶劑，得黃色殘留物，用薄層層析法分離純化(乙酸乙酯二氯甲垸甲醇=1:1:1，體積比)，得黃色固體，即l-((l及,2i)-2-氨基環(huán)己基)-3-苯基硫脲，熔點(diǎn)70-73。C;收率56.3%。(4)0,0'-二乙基苯基(3-((l及,2i)-2-(3-苯基硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯的合成向25mL單口圓底燒瓶中加入(9,O'-二乙基異硫氰基(苯基)甲基膦酸酯(lmmol,0.29g)和10mL四氫呋喃溶液，磁力攪拌，再向其中加入1-((1及,2及)-2-氨基環(huán)己基)-3-苯基硫脲(1mmol,0.25g)，室溫下反應(yīng)0.5h。減壓脫去溶劑，薄層層析分離提純(乙酸乙酯石油醚=1:2,體積比)，得白色固體，即目標(biāo)產(chǎn)物O,O'-二乙基異硫氰基(苯基)甲基膦酸酯，熔點(diǎn)199-201°C，收率85.4%。實(shí)施例二、化合物O，0'-二正丙基苯基(3-((li,2i)-2-(3-苯基硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物編號(hào)為b)的合成(1)O，O'-二正丙基氨基(苯基)甲基膦酸酯的合成如實(shí)施例一(l)方法和條件合成。區(qū)別在于加入亞磷酸二正丙酯(7.5mmol,1,25g)，反應(yīng)時(shí)間為6h，收率45.9%。(2)O,O'-二正丙基異硫氰基(苯基)甲基膦酸酯的合成如實(shí)施例一(2)方法和條件合成。區(qū)別在于加入(9,O'-二正丙基氨基(苯基)甲基膦酸酯(6mmol,1.63g)，收率61.5°/。。(3)1-((l及,2i)-2-氨基環(huán)己基)-3-苯基硫脲的合成如實(shí)施例一(3)方法和條件合成。(4)O,0'-二正丙基苯基(3-((li,2及)-2-(3-苯基硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯的合成如實(shí)施例一(4)方法和條件合成。區(qū)別在于加入O,O'-二正丙基異硫氰基(苯基)甲基膦酸酯(lmmol,0.31g)，熔點(diǎn)187-189°C,收率80.1%。實(shí)施例三、化合物O,0'-二異丙基苯基(3-((l凡2i)-2-(3-苯基硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物編號(hào)為c)的合成(1)O,O'-二異丙基氨基(苯基)甲基膦酸酯的合成如實(shí)施例一(l)方法和條件合成。區(qū)別在于加入亞磷酸二異丙酯(7.5mmol,1.25g)，反應(yīng)時(shí)間為6h，收率50.3%。(2)(9,0'-二異丙基異硫氰基(苯基)甲基膦酸酯的合成如實(shí)施例一(2)方法和條件合成。區(qū)別在于加入O,(9'-二異丙基氨基(苯基)甲基膦酸酯(6mmol，1.63g)，收率54.2%。(3)1-((li,2i)-2-氨基環(huán)己基)-3-苯基硫脲的合成如實(shí)施例一(3)方法和條件合成。(4)(9,0'-二異丙基苯基(3-((1^2i)-2-(3-苯基硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯的合成如實(shí)施例一(4)方法和條件合成。區(qū)別在于加入O,O'-二異丙基異硫氰基(苯基)甲基膦酸酯(lmmol，0.31g)，熔點(diǎn)223-225X;收率82.7%。實(shí)施例四、化合物O,0'-二正丁基苯基(3-((1^2"-2-(3-苯基硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物編號(hào)為d)的合成(1)O,O'-二正丁基氨基(苯基)甲基膦酸酯的合成如實(shí)施例一(l)方法和條件合成。區(qū)別在于加入亞磷酸二正丁酯(7.5mmol,1.46g)，反應(yīng)時(shí)間為10h，收率52.3%。(2)O,O'-二正丁基異硫氰基(苯基)甲基膦酸酯的合成如實(shí)施例一(2)方法和條件合成。區(qū)別在于加入(9,O'-二正丁基氨基(苯基)甲基膦酸酯(6mmol,1.80g)，收率57.8%。(3)1-((l及，2i)-2-氨基環(huán)己基)-3-苯基硫脲的合成如實(shí)施例一(3)方法和條件合成。(4)O，0'-二正丁基苯基(3-((l凡2及)-2-(3-苯基硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯的合成如實(shí)施例一(4)方法和條件合成。區(qū)別在于加入6>，O'-二正丁基異硫氰基(苯基)甲基膦酸酯(lmmol,0.34g)，熔點(diǎn)167-170。C;收率78.0%。實(shí)施例五、化合物O,(9'-二乙基苯基(3-((li,2及)-2-(3-((及)-l-苯基乙基)硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物編號(hào)為e)的合成(1)(9,(9'-二乙基氨基(苯基)甲基膦酸酯的合成如實(shí)施例一(l)方法和條件合成。(2)O，O'-二乙基異硫氰基(苯基)甲基膦酸酯的合成14如實(shí)施例一(2)方法和條件合成。(3)l-((l及，2i)-2-氨基環(huán)己基)-3-((i)-l-苯基乙基)硫脲的合成如實(shí)施例一(3)方法和條件合成。區(qū)別在于加入(i)-l-(l-異硫氰基乙基)苯(10mmo1,1.63g)，熔點(diǎn)56-58。C，收率59.3%。(4)O,(9'-二乙基苯基(3-((1^2W)-2-(3-((7)-l-苯基乙基)硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯的合成如實(shí)施例一(4)方法和條件合成。區(qū)別在于加入l-((l及,2"-2-氨基環(huán)己基)-3-((7)-1-苯基乙基)硫脲(1mmol,0.28g)，熔點(diǎn)100-102T，收率85.5%。實(shí)施例六、化合物O,0'-二乙基苯基(3-((1^2W)-2-(3-(CSH-苯基乙基)硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物編號(hào)為f)的合成(1)O,O'-二乙基氨基(苯基)甲基膦酸酯的合成如實(shí)施例一(1)方法和條件合成。(2)O,O'-二乙基異硫氰基(苯基)甲基膦酸酯的合成如實(shí)施例一(2)方法和條件合成。(3)l-((l及,2i)-2-氨基環(huán)己基)-3-((5)-l-苯基乙基)硫脲的合成如實(shí)施例一(3)方法和條件合成。區(qū)別在于加入(5)-l-(l-異硫氰基乙基)苯(lOmmol,1.63g)，熔點(diǎn)57-60。C，收率61.6%。(4)O,O'-二乙基苯基(3-((li，2i)-2-(3-(0S)-l-苯基乙基)硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯的合成如實(shí)施例一(4)方法和條件合成。區(qū)別在于加入l-((l凡2/)-2-氨基環(huán)己基)-3-((5)-l-苯基乙基)硫脲(lmmol,0.28g)。熔點(diǎn)101-103。C，收率83.1%。實(shí)施例七、化合物O,0'-二正丙基苯基(3-((li,2i)-2-(3-((i)-l-苯基乙基)硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物編號(hào)為g)的合成(1)O，O'-二正丙基氨基(苯基)甲基膦酸酯的合成如實(shí)施例二(l)方法和條件合成。(2)O,O'-二正丙基異硫氰基(苯基)甲基膦酸酯的合成如實(shí)施例二(2)方法和條件合成。(3)l-((l凡2i)-2-氨基環(huán)己基)-3-((及)-l-苯基乙基)硫脲的合成如實(shí)施例五(3)方法和條件合成。(4)6>,(9'-二正丙基苯基(3-((l及，2i)-2-(3-((及)-l-苯基乙基)硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯的合成如實(shí)施例一(4)方法和條件合成。區(qū)別在于加入O,O'-二正丙基異硫氰基(苯基)甲基膦酸酯(lmmol,0.31g)，1-((1及，2及)-2-氨基環(huán)己基)-3-((/>1-苯基乙基)硫脲(lmmol，0.28g)，熔點(diǎn)87-90。C,收率77.4%。實(shí)施例八、化合物O,(9'-二正丙基苯基(3-((li，2i)-2-(3-((5)-l-苯基乙基)硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物編號(hào)為h)的合成(oao'-二正丙基氨基(苯基)甲基膦酸酯的合成如實(shí)施例二(l)方法和條件合成。(2)O,O'-二正丙基異硫氰基(苯基)甲基膦酸酯的合成如實(shí)施例二(2)方法和條件合成。(3)1-((1凡2/)-2-氨基環(huán)己基)-3-((5>1-苯基乙基)硫脲的合成如實(shí)施例六(3)方法和條件合成。(4)O，(9'-二正丙基苯基(3-((l凡2i)-2-(3-((7)-l-苯基乙基)硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯的合成如實(shí)施例一(4)方法和條件合成。區(qū)別在于加入O,O'-二正丙基異硫氰基(苯基)甲基膦酸酯(lmmol，0.31g)，l-((l凡2及)-2-氨基環(huán)己基)-3-((5)-l-苯基乙基)硫脲(lmmol,0.28g)，熔點(diǎn)98-100。C,收率78.8%。實(shí)施例九、化合物O,O'-二異丙基苯基(3-((1^270-2-(3-((i)-l-苯基乙基)硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物編號(hào)為i)的合成(1)O,O'-二異丙基氨基(苯基)甲基膦酸酯的合成如實(shí)施例三(l)方法和條件合成。(2)O，O'-二異丙基異硫氰基(苯基)甲基膦酸酯的合成如實(shí)施例三(2)方法和條件合成。(3)1-((l凡2i)-2-氨基環(huán)己基)-31-苯基乙基)硫脲的合成如實(shí)施例五(3)方法和條件合成。(4)O,0'-二異丙基苯基(3-((li,2i)-2-(3-((/)-l-苯基乙基)硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯的合成如實(shí)施例一(4)方法和條件合成。區(qū)別在于加入O,O'-二異丙基異硫氰基(苯基)甲基膦酸酯(lmmol,0.31g),1-((1凡2及)-2-氨基環(huán)己基)-3-(("-1-苯基乙基)硫脲(lmmol,0.28g)，熔點(diǎn)107-110。C,收率75.0%。實(shí)施例十、化合物O，0'-二異丙基苯基(3-((l及,2及)-2-(3-((S)-l-苯基乙基)硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物編號(hào)為j)的合成(1)aO'-二異丙基氨基(苯基)甲基膦酸酯的合成如實(shí)施例三(l)方法和條件合成。(2)ao'-二異丙基異硫氰基(苯基)甲基膦酸酯的合成如實(shí)施例三(2)方法和條件合成。(3)1-((l凡2i)-2-氨基環(huán)己基)-3-((6>1-苯基乙基)硫脲的合成如實(shí)施例六(3)方法和條件合成。(4)O,0'-二異丙基苯基(3-((l凡2及)-2-(3-((5)-l-苯基乙基)硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯的合成如實(shí)施例一(4)方法和條件合成。區(qū)別在于加入O,O'-二異丙基異硫氰基(苯基)甲基膦酸酯(lmmol，0.31g)，l-((l及,2及)-2-氨基環(huán)己基)-3-((5)-l-苯基乙基)硫脲(lmmol,0.28g)，熔點(diǎn)130-132。C,收率77.7%。實(shí)施例十一、化合物O，(9'-二正丁基苯基(3-((l及,2及)-2-(3-((i)-l-苯基乙基)硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物編號(hào)為k)的合成(1)O,O'-二正丁基氨基(苯基)甲基膦酸酯的合成16如實(shí)施例四(l)方法和條件合成。(2)O,O'-二正丁基異硫氰基(苯基)甲基膦酸酯的合成如實(shí)施例四(2)方法和條件合成。(3)1-((li,2/)-2-氨基環(huán)己基)-31-苯基乙基)硫脲的合成如實(shí)施例五(3)方法和條件合成。(4)(9,6>'-二正丁基苯基(3-((1凡2"-2-(3-((及)-1-苯基乙基)硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯的合成如實(shí)施例一(4)方法和條件合成。區(qū)別在于加入O，(9'-二正丁基異硫氰基(苯基)甲基膦酸酯(lmmol,0.34g)，1-((17,2/)-2-氨基環(huán)己基)-3-((/0-1-苯基乙基)硫脲(lmmol，0.28g)，熔點(diǎn)73-76。C,收率80.0%。實(shí)施例十二、化合物(9,6>'-二正丁基苯基(3-((1凡2及)-2-(3-((5>1-苯基乙基)硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物編號(hào)為1)的合成(1)O,O'-二正丁基氨基(苯基)甲基膦酸酯的合成如實(shí)施例四(l)方法和條件合成。(2)O,O'-二正丁基異硫氰基(苯基)甲基膦酸酯的合成如實(shí)施例四(2)方法和條件合成。(3)1-((l及,2i)-2-氨基環(huán)己基)-3-((5>1-苯基乙基)硫脲的合成如實(shí)施例六(3)方法和條件合成。(4)O,0'-二正丁基苯基(3-((li,2及)-2-(3-((5)-l-苯基乙基)硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯的合成如實(shí)施例一(4)方法和條件合成。區(qū)別在于加入a(9'-二正丁基異硫氰基(苯基)甲基膦酸酯(lmmol,0.34g)，l-((li,2及)-2-氨基環(huán)己基)-3-((5)-l-苯基乙基)硫脲(lmmol,0.28g)，熔點(diǎn)75-78。C,收率81.9%。部分合成的手性雙硫脲類化合物核磁共振氫譜^HNMR)數(shù)據(jù)如表1所示，物化性質(zhì)與元素分析數(shù)據(jù)如表2所示，紅外光譜(IR)數(shù)據(jù)如表3所示，核磁共振碳譜("CNMR)和磷譜("PNMR)數(shù)據(jù)如表4所示。表1化合物的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)X編號(hào)分子式產(chǎn)物結(jié)構(gòu)'H腿R(500MHz,DMSO-,(ppm)(TMS作內(nèi)標(biāo))G25H35N403PS29.46(IH,br,NH),8.46(1H，br，NH),7.84(1H,br,NH),7.48(IH,br,NH)，7.35(2H，d，《/=7.5Hz，ArH),7.28(2H,t,/=7.2Hz,ArH)，7.22(IH,t,J=7.8Hz,ArH),7.16(2H,d，/=6.9Hz，緒)，7,00(2H,t，J=7.3Hz,ArH)，6.93(1H,t，/=7.1Hz，ArH)，6.11(IH,dd，J=9.7,9.8Hz,CHP)，4.15(2H，br，OCH2),4.03-3.99(2H,m,OCH2),3.92-3.87(IH,m，CHcycl),3.82-3.78(IH，m，CHcycl)，2.19-2.11(2H,m，CH2cycl),1.64(2H，br,CH2cycl),1.27-1.17(7H,m,2xCH2cycl+CH3),1.06(3H,t,J=5.0Hz,CH3).C27H39N43ps29.47(IH,br，NH)，8.47(IH,br,NH),7.84(IH,br,NH)，7.48(IH，br,NH),7.36(2H,d，J=8.0Hz，ArH),7.29(2H，W=7.5Hz,ArH),7.23(IH,t,/=7.2Hz,ArH),7.16(2H，d，J=7.5Hz,ArH),6.99(2H，t,/=7.7Hz，ArH),6.93(IH,t,=7.2Hz,ArH),6.13(IH,dd,/=9.5,9.2Hz,CHP)，4.15(2H,br,OCH2),3.93-3.91(2H,m,OCH2),3.81-3.77(1H，m，CHcycl),3.69-3.66(IH,m，CHcycl),2.19-2.12(2H,m,CH2cycl),1.64(2H，br，CH2cycl)，1.58-1.54(2H，m，CH2)，1.46-1.42(2H,m,CH2),1.24-1.14(4H,m,2xCH2cycl),0.83(3H,t,■/=7.5Hz，CH3),0.74(3H,t，《/=7.5Hz,CH3).C27H39N403PS29.47(1H,br,NH)，8.42(1H，br，麗)，7.87(1H,br，NH),7.49(1H,br,NH),7.35(2H,d,J-7.5Hz,ArH),7.28(2H,t，■/=7.5Hz,ArH),7.22(1H,t,>/=6.4Hz,ArH),7.16(2H,d,J=8.1Hz,ArH),6.98(2H,t,J=9.4Hz，ArH)，6.92(1H，t，/=7.3Hz,ArH)，6.02(1H,dd,J=9.7,9.2Hz，CHP),4.60-4.56(1H，m,OCH),4.39-4.35(1H,m,OCH),4.14(2H,br,2xCHcycl)，2.18-2.12(2H，m，CH2cycl)，L62(2H，br,CH2cycl),L24(2H，d，J=6.4,CH3),1.21-1.13(10H，m,2xCH2cycl+2xCH3),0.94-0.93(3H，d,J=6.3Hz，CH3).dC29H43N403PS29.46(IH，br，NH),8.46(1H，br，NH)，7.83(1H,br,NH),7.48(IH,br,NH)，7.35(2H，d,J=8.0Hz,ArH),7.28(2H，t，J=7.4Hz,ArH),7.23(IH，W=6.9Hz，ArH),7.16(2H，d,■/=7.4Hz,ArH)，6.99(2H，t，/=6.6Hz,ArH),6.93(IH,t,/=7.2Hz,ArH),6.12(IH,dd,■/=9.8,9.7Hz,CHP),4.15(2H,br,OCH2),3.98-3.92(2H,m,OCH2),3.86-3.80(lH,m,CHcycl),L63(2H,br，CH2cycl),1.55-1.49(2H,m,CH2),1.42-1.37(2H,m，CH2),1.33-1.27(2H,m,CH2),1.24-1.15(6H，m,CH2+2xCH2cycl),0.84(3H，t,/=7.5Hz,CH3),Q.77(3H，t，J=7.4Hz,CH3)._C27H39N403PS28.44(1H，br,NH)，7.99(2H，br，2xNH),7.37-7.17(llH,m,NH+ArH)，6.14(1H,dd，/=9.5,9.2Hz,CHP),5.39(1H,br,CHAr)，4.10-3.99(4H,m,2xOCH2),3.90-3.89(lH，m，CHcycl)，3.82-3.74(lH,m，CHcycl),2.15-2.00(2H,m，CH2cycl)，1.59(2H，br，CH2cycl),1.38-1.04(13H，m，2xCH2cycl+3xCH3).19C27H39N403PS2C29H43N4o3ps28.45(1H，br,NH),7.82(2H，br,2xNH),7.37-7.27(11H，m，NH+ArH)，6.08(1H,dd,J-9.8,9.5Hz,CHP),5.42(1H,br,CHAr),4.04-3.98(4H，m,2xOCH2),3.91-3.85(1H,m,CHcycl),3.80-3.75(lH,m,CHcycl)，2.21畫2.09(2H,m，CH2cycl),1.62(2H，br,CH2cycl)，1.23陽(yáng)1.00(13H,m，2xCH2cycl+3xCH3).8.45(1H,br,NH),7.79(2H,br,2xNH),7.37-7.16(llH,m,NH+ArH)，6.15(1H，dd,/=9.5,9.2Hz,CHP)，5.38(1H,br,CHAr),4.09(2H,br，OCH2),3.95-3.91(2H,m,OCH2),3.81-3.77(1H,m,CHcycl),3.71-3.67(1H，m,CHcycl),2.14-1.99(2H,m,CH2cycl),1.59-1.22(11H，m,2xCH2cycl+2xCH2+CH3),U4(2H,m,CH2cycl),0.83(3H,t，J=7.4Hz，CH3),Q.74(3H，t，J=7.4Hz，CH3).hC29H43N403PS2S.47(1H,br,NH),7.82(2H,br，2xNH)，7.34-7.24(11H，m,NH+ArH),6'11(1H，dd，/=9.2,9.2Hz,CHP),5.43(1H,br,CHAr),4.05(2H,br,OCH2),3.92-3.87(2H,m,OCH2)，3.79-3.73(lH，m,CHcycl),3.69-3.67(lH，m,CHcycl),2.15-2.08(2H,m,CH2cycl),1.59-U0(13H,m,3xCH2cycl+2xCH2+CH3),0.82(3H，t,J=7.5Hz,CH3)，0.73(3H,t，J=7.0Hz,CH3).d29H43N403PS28.40(1H，br,NH),7.82(2H,br，2xNH)，7.36-7.16(llH，m，NH+ArH),6.03(1H，dd，./=9.1,9.2Hz，CHP),5.39(1H，br，CHAr),4.62-4.57(lH,m，OCH),4.40-4.34(lH,m，OCH),4.09(2H,br，2xCHcycl),2.14-1.99(2H，m，CH2cycl)，1.59(2H,br,CH2cycl),1.29-0.89(麗，m,2xCH2cycl+5xCH3).C29H43N4O3PS28.40(1H,br,NH),7.82(2H，br,2xNH),7.32-7.25(11H，m,NH+ArH)，5.98(1H,dd，/=9.2，9.8Hz,CHP)，5.43(1H，br，CHAr),4.57國(guó)4.55(1H，m,OCH)，4.37-4.35(1H,m,OCH)，4.03(2H,br,2xCHcycl)，2.14-1.99(2H,m,CH2cycl),1.61(2H,br，CH2cycl)，1.39層1.10(16H,m,2xCH2cycl+4xCH3),0.93(3H，6.3Hz,CH3).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>G31H47N403PS28.43(1H，br，NH)，7.79(2H，br，2x麗)，7.35-7.16(llH,m,NH+ArH)，6.14(1H,dd，J=9.5,9.2Hz,CHP),5.38(1H，br，CHAr),4.09(2H,br，OCH2)，4.00-3.94(2H,m,OCH2),3.85-3.82(lH,m，CHcycl),3.73-3.70(lH,m，CHcycl)，2.15-1.99(2H，m,CH2cycl),1.59-1.49(4H,m,CH2+CH2cycl),1.38-1.12(13H,m,2xCH2cycl+3xCH2+CH3),0.84(3H,t,/=7.5Hz，CH3)，0.77(3H，t，/=7.1Hz,CH3).8.47(1H,br,NH),7.82(2H,br,2xNH),7.33-7.23(llH,m,NH+ArH)，6.10(1H,dd,/=9.0，8.6Hz,CHP)，5.42(1H,br，CHAr),4.05(2H,br,OCH2),3.99-3.95(2H，m,OCH2)，3.86-3.81(1H,m，CHcycl)，3.74-3.69(lH,m,CHcycl),2.14-1.99(2H，m,CH2cycl),1.61-1.50(4H，m,CH2+CH2cycl),1.39-1.12(13H,m,2xCH2cycl+3xCH2+CH3),0.83(3H,t，J=7.5Hz,CH3),0.77(3H,t,■/=7,2Hz,CH3).表2化合物的理化性質(zhì)與元素分析編號(hào)物理熔點(diǎn)C"C)__，ALa廣d收率元素分析(Calcd.,%)形態(tài)(%)CHN白色固體199-201(c=+500.15,乙酸乙酯)85.456.51(56.16)6.10(6.60)10.66(10.48)b白色固體187-189(c=+440.14,乙酸乙酉旨)80.157.93(57.63)6.54(6.99)10.02(9.96)c白色固體223-225(c=+880.10，乙酸乙酉旨)82.757.67(57.63)6.49(6.99)9.83(9.96)d白色固體167-170(c=+540.18,乙酸乙西旨)78.059.07(58.96)6.90(7.34)9.42(9.48)白色固體100-102(c=+670.13，乙酸乙酯)85.557.89(57.63)6.73(6.99)9.64(9.96)f白色固體101-103(c=+1140.12,乙酸乙酯)83.157.55(57.63)6.63(6.99)9.40(9.96)g白色固體87-90(c=+990.13,乙酸乙酯)77.458.73(58.96)6.84(7.34)8.97(9.48)h白色固體98-100(c=+1010.14,乙酸乙酯)78.858.71(58.96)6.95(7.34)9.01(9.48)i白色固體107-110(c=+820.13,乙酸乙酯)75.058.53(58.96)6.91(7.34)9.52(9.48)j白色固體130-132(c=+1090.13,乙酸乙酯)77.758.53(58.96)6.95(7.34)9.01(9.48)k白色固體73-76(c=+860.17,乙酸乙酯)80.060.02(60.17)7.23(7.66)8.69(9.05)1白色固體75-78(c=+1040.14，乙酸乙酯)81.959.68(60.17)7.13(7.66)8.52(9.05)22表3化合物的IR數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>表4化合物的13CNMR和31PNMR數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>183.0,181.9,144.8,136.9,128.8,128.7,128.5,128.0，g127.1，126.5,68.5,68.1,57.0,56.2，55.2，54.0,52,7,32.3，22.324.5,23.9，23.7,23.1,10.6,10.4,10.3182.9,181.8,144.8,136.8,128.8，128.7,128.5,128.0,h127.2,126.5,68.5,68,1,56.6,56.4,55.1,54.0,52，4,32.4,22.324.5,23.9,23.7，22.9，10.6,10.4,10.3183.0，181.7，144.8，137.1,128.8,128.7，128.6，128.0,i127.1,126.5,71.8,71.4,56.9,56.2,55.8,54.6,52,7,32.4,20.824.6,24.4，24.0,23.8，23.6,23.1183.0，181.9,144.9,137.1，128.8，128.7，128.6,127.9,j127.2,126.5,7L8，71.5'56.6,56.5,55.8,54.5，52,5,32.5,20.724.6，24.3,23.8,23.6，23.5,22.9182.9，181.8,144.8,136.8，128.8,128.7，128.5,128.0,k127.1,126.5，66.6，66.3,56.6，56.2，55.2,54.0,52,7，32.7，22.432.5,32.3，24.5,23.1,18.7,18.6,18.5，14.0,13.9183.0,181.8，144.9，136.8,128.8,128.7，128.5，128.0,1127.2,126.5,66.6,66.3,56.6，56.2,55.2,54.0,52,5,32.6,22.432.5,32.3,24.5,22.8,18.7,18.6，18.5，14.0，13.9實(shí)施例十三、化合物a對(duì)煙草花葉病毒(TMV)病的抑制活性試驗(yàn)試驗(yàn)方法(1)試驗(yàn)方法病毒提純采用Gooding方法(GoodingGVjr，HebertTT.Asimpletechniqueforpurificationoftobaccomosaicvirusinlargequantities[J].Phytopathology,1967，57，1285.)，選取接種3周以上，TMV系統(tǒng)侵染寄主Nicotianatabacum.L植株上部葉片，在磷酸緩沖液中勻漿，雙層紗布過(guò)濾，1000g離心，經(jīng)2次聚乙二醇處理，再離心，沉淀用磷酸緩沖液懸浮，即得到TMV的粗提液體。整個(gè)實(shí)驗(yàn)在4。C下進(jìn)行(深見(jiàn)順一，上杉康彥〔日〕，李樹正，王篤枯，焦書梅譯.農(nóng)藥實(shí)驗(yàn)法口殺菌劑篇[M]北京農(nóng)業(yè)出版社，1991,93-94.)。用紫外分光光度計(jì)測(cè)定260nm波長(zhǎng)的吸光度值，根據(jù)公式計(jì)算病毒濃度。病毒濃度(mg/mL)二(A26。x稀釋倍數(shù))/EG，；26^其中E表示消光系數(shù)，即波長(zhǎng)260nm時(shí)，濃度為0.1X(lmg/mL)的懸浮液，在光程為lcm時(shí)的光吸收(光密度)值。TMV的E。'^咖，證是3.1。1.2藥劑對(duì)TMV侵染的活體保護(hù)作用選長(zhǎng)勢(shì)一致的心葉煙，用毛筆輕輕在左半葉涂施藥劑，右半葉涂施滅菌水作對(duì)照，12h，待葉片干后，接種病毒。用毛筆蘸取病毒汁液，濃度為6xlO—Vg/mL，人工摩擦接種于撒有金剛砂的葉片上，在葉面(全葉)沿其支脈方向輕輕擦l-2次。葉片下方用手掌或多層濾紙支撐。接種后用流水(或洗瓶)沖洗接好的葉片。3-4天后即出現(xiàn)病斑，到病斑容易計(jì)數(shù)時(shí)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。1.3藥劑對(duì)TMV的活體鈍化作用將藥劑與等體積的病毒汁液混合鈍化30min，摩擦接種心葉煙左半葉，滅菌水與病毒汁液混合接種右半葉。3-4天后記錄枯斑數(shù)。1.4藥劑對(duì)TMV侵染的活體治療作用選長(zhǎng)勢(shì)一致的心葉煙，先用毛筆蘸取病毒汁液，全葉接種病毒，接種后用水沖洗。待葉片干后，在左半葉涂施藥劑，右半葉涂施滅菌水作對(duì)照。3-4天后記錄枯斑數(shù)。計(jì)算抑制率抑制率—未涂施藥劑半葉平均枯斑數(shù)-涂施藥劑半葉的平均枯斑數(shù)°未涂施藥劑半葉的平均枯斑數(shù)^中，未涂施藥劑半葉的平均枯斑數(shù)和涂施藥劑半葉的平均枯斑數(shù)都采用各組三次重復(fù)的平均數(shù)。(2)試驗(yàn)結(jié)果經(jīng)測(cè)試，化合物a和e在濃度為500//g/mL對(duì)TMV侵染的活體治療抑制率分別為50.3%和50.8%，表現(xiàn)出一定的抗植物病毒活性。表5化合物對(duì)煙草花葉病毒的保護(hù)、治療和鈍化活性<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>本發(fā)明實(shí)施例輔以說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，但實(shí)施例的內(nèi)容并不局限于此:權(quán)利要求1.一種如(I)通式的手性雙硫脲衍生物其中*表示手性碳原子，R1為下列各組成之一，(1)氫；(2)鄰，間，對(duì)位單取代或多取代鹵原子；(3)鄰，間，對(duì)位單取代或多取代腈基；(4)鄰，間，對(duì)位單取代或多取代硝基；(5)鄰，間，對(duì)位單取代或多取代羥基；(6)鄰，間，對(duì)位單取代或多取代巰基；(7)鄰，間，對(duì)位單取代或多取代三氟甲基；(8)C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代；(9)C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基或C2-6鏈炔氧基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代；(10)C1-6烷硫基、C2-6鏈烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代；(11)C1-6烷基磺?；?；(12)C2-6鏈烯基磺酰基；(13)C1-6烷基亞磺酰基；(14)甲?；?15)C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代；(16)C3-8環(huán)烷氧基或C3-8環(huán)烯氧基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代；(17)單氟或多氟取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-8環(huán)烷基；(18)單氟或多氟取代C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、C2-6鏈炔氧基、C3-8環(huán)烷氧基；(19)單氟或多氟取代C1-6烷硫基、C2-6鏈烯硫基、C2-6炔硫基id="icf0002"file="A2009101025610002C2.tif"wi="2"he="3"top="236"left="124"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>R2、R3分別為C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基id="icf0003"file="A2009101025610002C3.tif"wi="2"he="4"top="250"left="66"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>X為id="icf0004"file="A2009101025610003C1.tif"wi="20"he="10"top="35"left="43"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>id="icf0005"file="A2009101025610003C2.tif"wi="24"he="17"top="28"left="67"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>id="icf0006"file="A2009101025610003C3.tif"wi="25"he="16"top="27"left="96"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中*表示手性碳原子。R4、R5為下列各組分之一；(1)氫；(2)鄰，間，對(duì)位單取代或多取代鹵原子；(3)鄰，間，對(duì)位單取代或多取代腈基；(4)鄰，間，對(duì)位單取代或多取代硝基；(5)鄰，間，對(duì)位單取代或多取代羥基；(6)鄰，間，對(duì)位單取代或多取代巰基；(7)鄰，間，對(duì)位單取代或多取代三氟甲基；(8)C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代；(9)C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基或C2-6鏈炔氧基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代；(10)C1-6烷硫基、C2-6鏈烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代；(11)C1-6烷基磺?；?；(12)C2-6鏈烯基磺?；?；(13)C1-6烷基亞磺?；?14)甲?；?15)C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代；(16)C3-8環(huán)烷氧基或C3-8環(huán)烯氧基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代；(17)單氟或多氟取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-8環(huán)烷基；(18)單氟或多氟取代C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、C2-6鏈炔氧基、C3-8環(huán)烷氧基；(19)單氟或多氟取代C1-6烷硫基、C2-6鏈烯硫基、C2-6炔硫基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性雙硫脲衍生物，其特征為其中組分Cl-6烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、正己基、異己基、叔己基或新己基；C2-6鏈烯基可為乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基(雙鍵在1位、2位或3位)、異丁烯基(雙鍵在1位或2位)、戊烯基(雙鍵在1位、2位、3位或4位)、異戊烯基(雙鍵在1位、2位或3位)、新戊烯基(雙鍵在1位或2位)、己烯基(雙鍵在1位、2位、3位、4位或5位)、異己烯基(雙鍵在l位、2位)；C2-6鏈炔基可為乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基(叁鍵在l位、2位或3位)、異丁炔基(叁鍵在1位或2位)、戊炔基(叁鍵在1位、2位、3位或4位)、異戊炔基(叁鍵在1位、2位或3位)、新戊炔基(叁鍵在1位或2位)、己炔基(叁鍵在1位、2位、3位、4位或5位)、異己炔基(叁鍵在1位、2位、3位或4位)或新己炔基(叁鍵在1位、2位或3位)；鹵原子可為氟、氯、溴或碘。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性雙硫脲衍生物，其特征是部分合成的化合物如下O，(9'-二乙基苯基(3-((li,2i)-2-(3-苯基硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物編號(hào)為a)6>,0'-二正丙基苯基(3-((l凡2i)-2-(3-苯基硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物編號(hào)為b)O，0'-二異丙基苯基(3-((li,2/)-2-(3-苯基硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物編號(hào)為c)O，0'-二正丁基苯基(3-((l凡2i)-2-(3-苯基硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物編號(hào)為d)(9,0'-二乙基苯基(3-((li，2A)-2-(3-((及)-l-苯基乙基)硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物編號(hào)為e)(9,0'-二乙基苯基(3-((li,2i)-2-(3-((5)-l-苯基乙基)硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物編號(hào)為f)<9,(9'-二正丙基苯基(3-((l凡2i)-2-(3-((70-l-苯基乙基)硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物編號(hào)為g)O,0'-二正丙基苯基(3-((l及,2i)-2-(3-((5Vl-苯基乙基)硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物編號(hào)為h)O,O'-二異丙基苯基(3-((l凡2i)-2-(3-((i0-l-苯基乙基)硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物編號(hào)為i)O，0'-二異丙基苯基(3-((l及,2及)-2-(3-((S)-l-苯基乙基)硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物編號(hào)為j)O，0'-二正丁基苯基(3-((li，2ie)-2-(3-((及)-l-苯基乙基)硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物編號(hào)為k)O，O'-二正丁基苯基(3-((li，2i0-2-(3-((5)-l-苯基乙基)硫脲基)環(huán)己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物編號(hào)為1)。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的手性雙硫脲衍生物的用途，其特征是各化合物均可用于作為抗植物病毒劑的藥物；另外化合物還具有一定抗癌活性，并可作為手性催化劑進(jìn)行不對(duì)稱合成。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性雙硫脲衍生物的制備方法，其特征是以手性環(huán)己二胺、取代異硫氰酸酯、二硫化碳、氧氯化磷、三乙胺、取代苯甲醛、氨水、亞磷酸二烷基酯和對(duì)甲苯磺酸為原料經(jīng)四步合成第一步"-氨基芐基膦酸酯的制備將取代苯甲醛加入到26%的氨水中，回流攪拌3-10h,在此過(guò)程中，有白色沉淀產(chǎn)生，將其過(guò)濾烘干。隨后，將亞磷酸二烷基酯投入此固體中。固體溶解，在70-80。C下反應(yīng)2-10h，有中間體產(chǎn)生，在O"C下，將對(duì)甲基苯磺酸的四氫呋喃混合溶液加入該中間體中，攪拌I-IOh，將所得沉淀物過(guò)濾，用適量的四氫呋喃洗滌。在常溫下，往沉淀物加入10。/。的氨水?dāng)嚢鑜-10h,反應(yīng)體系用乙醚萃取2次除去雜質(zhì)，所得水相再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取溶液，減壓除去溶劑，用薄層層析法(石油醚乙酸乙酯=4:1，體積比)分離得到純的油狀產(chǎn)物a-氨基芐基膦酸酯,第二步ct-異硫氰基芐基膦酸酯的制備向a-氨基芐基膦酸酯中加入三乙胺的無(wú)水乙醚溶液，冰浴下保持(TC，將二硫化碳緩慢地滴加入該溶液中，滴加完畢后反應(yīng)2h，再在室溫下反應(yīng)2h。之后將反應(yīng)體系溫度降為(TC，緩慢地向體系中滴加氧氯化磷的無(wú)水乙醚溶液，滴加完畢后在室溫下反應(yīng)2-6h,將反應(yīng)體系中的固體過(guò)濾，濾液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，收集有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓脫去溶劑，用薄層層析法(石油醚乙酸乙酯=2:1，體積比)分離得到純的油狀產(chǎn)物a-異硫氰基芐基膦酸酯；第三步l-(2-氨基環(huán)己基)-3-取代硫脲的制備氬氣保護(hù)下將手性環(huán)己二胺和干燥二氯甲烷加入到圓底燒瓶中，冰浴下冷卻到0。C。將取代異硫氰酸酯溶于干燥的二氯甲烷，然后將其緩慢滴加入圓底燒瓶中，4h滴加完畢，再升至室溫，反應(yīng)過(guò)夜，減壓除去溶劑，得黃色殘留物，用薄層層析法分離純化(乙酸乙酯二氯甲烷甲醇=1:1:1，體積比)，得中間體l-(2-氨基環(huán)己基)-3-取代硫脲；第四步目標(biāo)產(chǎn)物手性雙硫脲的制備以四氫呋喃溶劑為溶劑，向1-(2-氨基環(huán)己基)-3-取代硫脲加Aa-異硫氰基芐基膦酸酯，室溫下反應(yīng)0.5h,減壓脫去溶劑，用薄層層析法(石油醚乙酸乙酯=2:1，體積比)分離得目標(biāo)產(chǎn)物手性雙硫脲化合物。全文摘要本發(fā)明公開了一種抗植物病毒作用的化合物——含膦酸酯的手性雙硫脲類衍生物的制備方法和生物活性，是由下列通式表示的化合物結(jié)構(gòu)。本發(fā)明介紹了以手性環(huán)己二胺、取代異硫氰酸酯、二硫化碳、氧氯化磷、三乙胺、取代苯甲醛、氨水、亞磷酸二烷基酯、對(duì)甲苯磺酸等為原料經(jīng)四步反應(yīng)合成含膦酸酯的手性雙硫脲類衍生物。本發(fā)明的化合物a、e對(duì)煙草花葉病毒(TMV)病具有較高治療抑制作用，表現(xiàn)出較好的抗植物病毒活性；另外化合物還具有一定抗癌活性，并可作為手性催化劑進(jìn)行不對(duì)稱合成。文檔編號(hào)B01J31/02GK101550159SQ20091010256公開日2009年10月7日申請(qǐng)日期2009年5月13日優(yōu)先權(quán)日2009年5月13日發(fā)明者宋寶安,李向陽(yáng),松楊,璇楊,胡德禹,偉薛,金林紅,卓陳申請(qǐng)人:貴州大學(xué)