專利名稱：方法和產(chǎn)物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在中醫(yī)藥中有用的產(chǎn)物的形成方法，以及通過這種方法形成的產(chǎn)物。 本發(fā)明尤其關(guān)于，但是不專門關(guān)于使用擠出形成共晶產(chǎn)物的方法，以及通過這種方法獲得的或可獲得的產(chǎn)物。
背景技術(shù)：
目前人們研究了晶體工程作為調(diào)整活性劑的物理化學(xué)性質(zhì)的方法。通過重新考慮可以用于借助制藥學(xué)形成晶體復(fù)合物的分子和分子間反應(yīng)的類型，晶體工程在制藥中的應(yīng)用為更寬范圍的包含活性藥物成分(API)的多成分結(jié)構(gòu)的系統(tǒng)開發(fā)提供了新的途徑。晶體工程提供了可以用于提高藥物溶解度，溶解和生物利用度的有前途的潛在的可選方法。共晶(共晶物)可以被認(rèn)作是由兩個或更多成分，通常以化學(xué)計量比組成的晶體物料，每個成分是原子、離子化合物或通過非共價鍵結(jié)合在一起的分子。以前將共晶稱為二元化合物或分子復(fù)合物。可以改變API的物理化學(xué)性質(zhì)和共晶形成物料的性質(zhì)，同時保持藥物分子的內(nèi)在活性。在劑型設(shè)計的API改性中，藥物共晶化物作為多晶型物、鹽和溶劑化物的有吸引力的替換物正在興起(Blagden N.，de Matas M.，Gavan P. T.，York P. ；2007 Crystal engineering of active pharmaceutical ingredients to improve solubility and dissolution rates. Advanced Drug Delivery Reviews. 59,617-630)。通過使活性劑禾口客體共結(jié)晶，可以創(chuàng)造新的固態(tài)相，相比于該活性劑的現(xiàn)有固態(tài)相，新的固態(tài)相可能具有改進(jìn)的性質(zhì)。例如，相比于現(xiàn)有的藥物劑型，包括活性藥物成分(APIs)和制藥學(xué)上可接受的客體的共結(jié)晶的新藥物劑型可能具有更優(yōu)的性質(zhì)。在制藥領(lǐng)域，活性劑可能是API，共結(jié)晶的其他成分(客體)必須是制藥學(xué)上可接受的化合物(也可以是合適的API)。活性劑和客體可能也包括營養(yǎng)食品、農(nóng)用化學(xué)品、色素、染料、爆炸物、聚合物添加劑、潤滑油添加劑、照相藥品、和結(jié)構(gòu)與電子物料?；钚詣┘捌潲}的物理性質(zhì)可以通過形成共晶而改變。這種性質(zhì)包括可以提高藥物劑型的性能的熔點(diǎn)、密度、吸濕性、晶體結(jié)構(gòu)、裝料量、壓縮性、和保質(zhì)期。另外，相比于只使用活性劑或活性劑鹽，使用共晶也可能改變其他性質(zhì)如生物利用度、毒性、味道、物理穩(wěn)定性、化學(xué)穩(wěn)定性、生產(chǎn)成本、和生產(chǎn)方法。(Scott L.C.，2007. Co-crystallization methods. W02007/038524)共晶形成的成功率通常極其低，因為只有當(dāng)兩個(或更多)分子之間的非共價力比處于相應(yīng)的同構(gòu)晶體中的分子之間的非共價力大時，才會形成這種異構(gòu)晶體。目前正在考慮將各種共晶工程技術(shù)用于共晶設(shè)計。溶液結(jié)晶是最優(yōu)選的方法(SudhakarP.，Srivijaya R.，Sreekanth B. R.， Jayanthi P. K. , Peddy Vishweshwar. , Moses J.Babu. , Vyas K. , Javed Iqbal., 2007.Carboxylic acid-pyridine supramolecular heterocatemer in a co-crystal. Journal of Molecular Structure. In press ；Renata Dreos. , Lassaad Mechi. , Giorgio Nardin. , Lucio Randaccio. , Patrizia Siega. ,2005. Alternative co-crystallizationof “almost，，enantiomers and true enantiomers in some cis-b-organocobalt salen-type complexes with a—amino acids.Journal of Organometallie Chemistry. 690，3815—382 ；Hickey B. Magali.，Matthew L.，Peterson Α.，Lisa A.，et al.,2007. Performance comparison of a co-crystal of carbamazepine with marketed product. European Journal of Pharmaceutics and Biophamaceutics. 67，112—119 ； Scott L. C. ,Kenneth I. H. , 2007. 4. Co-crystals of piroxican with Carboxylic Acids. Crystal Growth and Design. 1-14)。該方法尤其是為結(jié)構(gòu)分析獲得單晶一在各種不同的固化條件下化學(xué)化合物或元素的多個樣品從溶液中固化出來。通過改變溫度、溶劑或抗溶劑成分、種子、濃度、混合、純度和其他因素中的一個或多個，可以創(chuàng)造出從溶液中固化出固化形式所必需的條件。該方法的限制是兩個成分(活性劑/客體)必須具有非常相似的溶解度；否則其中具有最小溶解度的成分將會沉淀出來。在許多的情況下也觀察到這種技術(shù)的多晶型形成和明顯的失敗。在固體-狀態(tài)技術(shù)如研磨或碾磨中，通過研磨包括至少兩個晶體化合物的混合物產(chǎn)生共晶(Xyrofin 0. Y. 1996. Composition comprising co-crystals methods for its manufacture and its use. W096/07331 ；Scott L. C. , Kenneth I. H. ,2007.2.Co-crystals of Piroxicam with Carboxylic Acids.Crystal Growth and Design.1-14)。相比于研磨，對于每個客體，基于溶液的實(shí)驗產(chǎn)生更多種類的形態(tài)。然而，因為篩選技術(shù)研磨實(shí)驗可以鑒定不容易從溶液中得到的形態(tài)，因此該技術(shù)是傳統(tǒng)的基于溶液的實(shí)驗的很好補(bǔ)充，但是不能代替溶液實(shí)驗。當(dāng)篩選共晶時，強(qiáng)調(diào)使用多樣的實(shí)驗技術(shù)。然而，固態(tài)技術(shù)如研磨或碾磨是勞動密集型的并且通常很難在小容器如微升孔板中實(shí)施。但是這些后者的經(jīng)驗方法開發(fā)并沒有被很好地理解而且他們的成果使得共晶形成的制備計量學(xué)很神秘(Chiarella R. A. ，Davey R. J. ，Peterson Μ. L. , 2007. Making Co-crystals The Utility of Ternary Phase Diagrams. Crystal Growth and Design. Vol. 0,1-4)。 但是在研磨過程中根據(jù)極性選擇合適的溶劑，可以控制多晶型物的形成，這是共結(jié)晶技術(shù) WM^^^ (Andrew V. Trask. , W. D. Samuel Motherwellb and William Jones. ,2004. Solvent-drop grinding green polymorph control of cocrystallisation. Chem. Commun. 890-891)。研究了通過超聲結(jié)晶對固體形態(tài)進(jìn)行篩選的技術(shù)和使用超聲波的共結(jié)晶方法 (Scott L. C. ,2005. Screening for solid form by ultrasound crystallization and cocrystallization using ultrasound. W0/2005/089375) 0 對溶液實(shí)施超聲處理以獲得共晶一超聲波產(chǎn)生的空穴能量似乎對共晶的生長有作用。也研究了超聲波在控制過飽和， 成核和晶體生長方面的重要性(Hong Li.，Hairong Li.，Zhichao Guo.，Yu Iiu. ,2006. The application of power ultrasound to reaction crystallization. Ultrasonics Sonochemistry 13，359—363 ；2. Ruecroft G.，Hipkiss D.，Tuan Ly.，Maxted N.， Peter W. Cains. ,2005. Sonocrystallization :The use of Ultrasound for Improved Industrial Crystallization. Organic Process Research and Development. 9，923—932 ; Castro et al.，2007)。Bucar等介紹了用于制備具有納米尺寸的有機(jī)共結(jié)晶的超聲結(jié)晶方法并且希望該方法可以用于其他的共結(jié)晶體系以影響生物活性物料的物理性質(zhì)(如溶角軍度)(Dejan-Kresimir Bucar.，Leonard R. MacGillivray.，2007. Preparation andReactivity of Nanocrystal1ine Cocrystals Formed via Sonocrystallization. J. Am. Chem.SoC. 1四(1))。然而，容易氧化的APIs或客體不能使用這種技術(shù)進(jìn)行處理。溶劑和抗溶劑對的選擇也是關(guān)鍵的。 US5, 158，789報導(dǎo)了兩個多元醇山梨醇和木糖醇的融化物的擠出，融化物固化后產(chǎn)生了產(chǎn)物，該產(chǎn)物的與糕點(diǎn)相關(guān)的性質(zhì)得到了改進(jìn)。 擠壓機(jī)通常在塑料，橡膠和食品工業(yè)中具有廣泛的工業(yè)應(yīng)用。最近，人們開始意識到擠出在藥物應(yīng)用中的潛力，主要是因為可以在簡單連續(xù)的操作中實(shí)施很多功能。因此，通常通過許多單獨(dú)的批操作來實(shí)施的工藝可以合并，從而增加生產(chǎn)效率和潛在地改進(jìn)產(chǎn)物一致性。然而，基于擠出的制藥工藝設(shè)計從傳統(tǒng)的塑料加工操作結(jié)合專家進(jìn)料和下游處理技術(shù)發(fā)展而來一其包括將API分散到各種形式的聚合物基體中。許多常規(guī)的聚合物加工機(jī)器可以適用于良好生產(chǎn)規(guī)范(GMP)環(huán)境。M Process Analytical Technology (PAT)的制藥工業(yè)而得知，擠出工藝操作可以容易地按比例從實(shí)驗室尺寸放大到生產(chǎn)尺寸并且很好地適應(yīng)進(jìn)程檢測技術(shù)。以下簡要地列舉制藥擠出應(yīng)用的實(shí)例固體分散物固體分散物的定義是活性藥用成分(溶質(zhì))和稀釋劑或載體(溶劑或連續(xù)相)的均勻混合物。在傳統(tǒng)的技術(shù)中，通常通過熔化或溶劑蒸發(fā)方法產(chǎn)生藥物的固體分散物，隨后，在將產(chǎn)生的物質(zhì)裝入膠囊或壓成藥片之前，將產(chǎn)生的物質(zhì)粉碎，過篩，和與輔料混合。熔體擠出是在生產(chǎn)中對這些系統(tǒng)的改進(jìn)，并且已經(jīng)用于顆微和分子擴(kuò)散物?？刂漆尫沤o藥相比于傳統(tǒng)的劑型，控制釋放給藥系統(tǒng)提供了很多好處。生產(chǎn)控制釋放片劑的最普通工藝包括濕法制粒工藝和直接壓片技術(shù)，這兩者都有裝量差異和隔離問題。熔體擠出技術(shù)有助于控制釋放口服劑型的設(shè)計和開發(fā)，而不需要使用水或溶劑。具有下游微粒化或滾圓能力的單或雙螺桿擠出機(jī)用于生產(chǎn)顆粒狀物或擠出的片劑?？梢约庸びH水的和疏水的物料而且只有一個成分必須熔化或軟化以有助于物料流動。經(jīng)皮給藥的薄膜擠出的薄片和薄膜在制藥工業(yè)中使用，兩者都是用于產(chǎn)物包裝和經(jīng)皮給藥藥物給藥系統(tǒng)。在應(yīng)用于后者的情況下，活性成分與載體均勻混合并且應(yīng)用到基質(zhì)中。傳統(tǒng)的擠出機(jī)與又寬又薄的模具連接以直接在水冷式滾筒上生產(chǎn)連續(xù)的薄膜mnmd，使厚度小于 30 μ m。對卷帶速度和滾筒溫度的控制實(shí)現(xiàn)一定程度上的對薄膜結(jié)晶度和分子取向的控制。 可以通過共擠出，層壓或包裝生產(chǎn)多層薄膜。濕法制粒在醫(yī)藥術(shù)語中，造粒是指通過較小顆粒的團(tuán)聚形成顆粒的工藝?？梢酝ㄟ^直接壓緊，濕法制?；蚋煞ㄖ屏Ｍ瓿芍屏９に?。通常通過使用機(jī)械混合，流體化，或這兩者剪切力一床粉合料以批模式進(jìn)行濕法制粒。相比與濕法制粒的其他方法，雙螺桿擠出機(jī)具有優(yōu)勢， 因為螺桿的靈活性可以控制分配和分散混合的停留時間和強(qiáng)度。從而以相對短的工藝停留時間實(shí)現(xiàn)對團(tuán)聚和均化程度的控制，工藝停留時間大約為1分鐘。結(jié)果，相比于傳統(tǒng)的濕法制粒方法，雙螺桿擠出提供了改進(jìn)的質(zhì)量，空間利用度和降低的開發(fā)時間。擠出滾圓擠出滾圓是制造均勻尺寸的球形顆粒的多步驟工藝，該工藝可以用于立即釋放和控制釋放這兩種應(yīng)用中。這些顆粒用于填充明膠膠囊或壓縮到片劑中。擠出滾圓的主要優(yōu)點(diǎn)是將高水平的活性藥物成分與相對小的顆粒合并的能力。擠出滾圓工藝將濕法制粒工藝，球形顆粒的形成，干燥，尺寸分布的篩選和可能的涂層組合在一起。滾圓工藝通過具有固定的外壁的碗狀部分和具有凹槽表面的快速轉(zhuǎn)動的基座的作用將桿狀顆粒擠出轉(zhuǎn)換成均勻的球形顆粒。如上所述，藥物應(yīng)用中使用的基于擠出的現(xiàn)有方法都是建立在將API和聚合物載體組分組合的基礎(chǔ)上。

發(fā)明內(nèi)容
在制藥領(lǐng)域和其他領(lǐng)域需要改進(jìn)的形成共晶的方法。根據(jù)第一方面，本發(fā)明提供了制造共晶的方法，該方法包括以下步驟一提供第一物質(zhì)和第二物質(zhì)，其中第一物質(zhì)和第二物質(zhì)可以相容以形成共晶；一將所述第一物質(zhì)和第二物質(zhì)混合在一起；以及—將延長及持久的足以形成第一物質(zhì)和第二物質(zhì)的共晶的壓力和剪切力條件施加給第一物質(zhì)和第二物質(zhì)的混合物。術(shù)語共晶是指一種組合物，該組合物可以被認(rèn)為是由兩個或多個組分組成的晶體物質(zhì)；特別的是兩個或多個組分形成的晶體結(jié)構(gòu)與這兩個組分各自的晶體結(jié)構(gòu)都不同。共晶也可以被認(rèn)為是，而且有時被稱作為，多組分分子晶體。有用的定義是共晶可以被定義為一種晶體物料，該晶體物料由兩個或多個分子(電中性的)種類通過非共價力結(jié)合在一起，其中所有組分在室溫下都是固體(參考Akeroy，Crystal engineering strategies and architectures, Acta Cryst. B53 (1997)569-586 ；禾口 S. L. Morissette, 0. Almarsson, Μ. L. Peterson, J. F. Remenar, M. J. Read, A. V. Lemmo, S. Ellis, M. J. Cima, C. R. Gardner, High Throughput crystallization -polymorphs， salts, co-crystals and solvates of pharmaceutical solids, Adv. Drug Deliv. Rev. 56(2004)275-300。)在一般水平上，應(yīng)該注意，共晶與固體分散物不同?！肮腆w分散”是用于描述化合物在惰性載體中的分子和近分子分散的通用術(shù)語。這包括簡單的共晶混合物和固熔體。簡單的共晶混合物由兩個在液態(tài)中完全互溶，但是在固態(tài)中只互溶非常有限程度的化合物組成。當(dāng)兩個熔化物質(zhì)的混合物冷卻時，它們同時結(jié)晶出來從而產(chǎn)生非常細(xì)(但是互相分離)的晶體的物理混合物。不管組分的數(shù)量，固熔體可以與只由一個相組成的液體溶液相提并論。經(jīng)典的固熔體具有晶體結(jié)構(gòu)，其中在晶格中溶質(zhì)分子代替溶劑分子。然而，其中沒有新的晶體結(jié)構(gòu)的形成，因為在共晶的情況下，溶質(zhì)原子只是代替溶劑分子，而不改變結(jié)構(gòu)或位于溶劑分子之間的空隙中。在具有空隙的固熔體中，溶質(zhì)分子的體積通常處于不到溶劑的20%的水平。這區(qū)分了結(jié)晶固熔體和共晶，共晶表現(xiàn)出系統(tǒng)的包裝圖譜，使客體和主體分子以化學(xué)計量比通過非共價力結(jié)合在一起穿過晶格以形成新的晶體結(jié)構(gòu)。在非晶形固熔體中，溶質(zhì)分子以分子形態(tài)，不規(guī)則地分散在非晶形溶劑中。固熔體也可以包括分散在非晶形或半結(jié)晶基質(zhì)中的超細(xì)結(jié)晶藥物顆粒(參考Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersion, C. Leuner and J. Dressman, Eur. J. Pharm and Biopharm 5(^2000)47-60)。另外，關(guān)于現(xiàn)有的聚合物和API擠出技術(shù)，應(yīng)該很清楚，共晶與固熔體和固體分散物兩者都具有不同的結(jié)構(gòu)，在基于聚合物的擠出中，如上簡要描述的，兩者都是普通的固體形式。在基于聚合物的擠出內(nèi)容中，前者是API和聚合物的非晶形混合物，后者是API在半結(jié)晶聚合物基質(zhì)中的分散物?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的許多分析技術(shù)鑒定共晶的存在。這些技術(shù)中最嚴(yán)密的可能是X射線晶體學(xué)，其包括對晶體結(jié)構(gòu)的詳細(xì)鑒定和潛在地包括對單個原子尺寸的分辨率。然而，X射線晶體學(xué)是費(fèi)時并且復(fù)雜的方法。另一個時間更短并且更簡單的研究晶體結(jié)構(gòu)(很適合鑒別晶體的形成)的方法是使用粉末X射線衍射(PXRD)表征。通?？梢酝ㄟ^一個或多個新PXRD峰的出現(xiàn)鑒別共晶結(jié)構(gòu)的存在。非晶體形式顯示出漫散的粉末X射線衍射圖譜，而共晶顯示出額外的特征峰/多個特征峰，該特征峰在單個組分或它們的物理混合物的PXRD圖譜中沒有示出。通過對第一物質(zhì)和第二物質(zhì)(在一些情況下是這些物質(zhì)的各種多晶型形態(tài))的PXRD圖譜的了解，當(dāng)與第一物質(zhì)和第二物質(zhì)相比時，可以通過一個或多個新PXRD峰的出現(xiàn)鑒別共晶結(jié)構(gòu)的存在。因此，本發(fā)明的實(shí)施例可以包括鑒別共晶的存在的步驟，該步驟是通過如上所述的將通過方法得到的產(chǎn)物的PXRD圖譜與每個第一物質(zhì)和第二物質(zhì)的PXRD圖譜分別對比，或與第一物質(zhì)和第二物質(zhì)的混合物的PXRD圖譜對比，或與所關(guān)注的共晶的已知PXRD圖譜相比。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的優(yōu)選方法是連續(xù)的流水作業(yè)法。與傳統(tǒng)的分批處理法相比，以連續(xù)工藝實(shí)施合成方法的能力是顯著的優(yōu)勢。相比于分批處理法，優(yōu)勢包括效率的改進(jìn)，按比例擴(kuò)大的簡化，產(chǎn)物特征的一致性，和對清洗需求的降低。在優(yōu)選的實(shí)施例中，第一物質(zhì)是活性藥物成分(API)。如上所述，在制藥領(lǐng)域特別需要改進(jìn)的制造共晶的方法。本領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)的劣勢包括勞動密集，慢，不一致和/或不穩(wěn)定，不遵循按比例放大問題或這些問題的組合。然而，應(yīng)該注意到本發(fā)明具有超出制藥領(lǐng)域的應(yīng)用，包括，例如，農(nóng)用化學(xué)品，炸藥，保健食品，色素，染料，潤滑油添加劑，照相藥品， 建筑材料和電子材料等。優(yōu)選第一物質(zhì)和第二物質(zhì)在壓力和剪切力條件下持續(xù)進(jìn)行至少1分鐘，優(yōu)選2分鐘或2分鐘以上，尤其是2到40分鐘，特別是從2到30分鐘。應(yīng)該理解，形成共晶所需的時間長度通常取決于第一物質(zhì)和第二物質(zhì)受到的壓力和剪切力條件的劇烈程度，但是也發(fā)現(xiàn)持久的和持續(xù)的暴露通常導(dǎo)致改進(jìn)的共晶形成。然而，在許多情況下，盡管在剪切力和壓力條件下花費(fèi)了過多的時間，但是在可能的API降解和共晶形成所需時間量之間存在平衡。這種平衡是為了優(yōu)化，取決于所使用的物料和強(qiáng)加在這些物料上的條件；對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，這種優(yōu)化可能一般是常規(guī)的。優(yōu)選該方法適于獲得包括至少20% w/w共晶，40% w/w共晶的產(chǎn)物，更優(yōu)選至少 60% w/w共晶，特別是共晶的產(chǎn)物。在根據(jù)本發(fā)明的方法中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以獲得 90% w/w或90% w/w以上的共晶純度，其代表了共晶生產(chǎn)中的相當(dāng)高的百分比純度。因此，在本發(fā)明的非常優(yōu)選的實(shí)施例中，該方法適于形成包括90% w/w或90% w/ w以上共晶的產(chǎn)物，優(yōu)選95% w/w或95% w/w以上的共晶，特別是99% w/w或99% w/w以上的共晶。通常，似乎可以通過優(yōu)化穿過時間和/或壓力和剪切力條件的強(qiáng)度獲得更高的百分比產(chǎn)率。
在優(yōu)選的實(shí)施例中，擠出方法使用壓力和剪切力。令人驚訝的是，擠出工藝可以用于獲得共晶，如以上所討論的，目前很難獲得共晶。另外，擠出提供了大量生產(chǎn)高產(chǎn)率共晶的方法。相比于現(xiàn)有共晶化技術(shù)，這提供了顯著的優(yōu)勢。擠出意味著將物質(zhì)運(yùn)送穿過拉長腔，同時施加壓力和剪切力；通常至少部分地通過運(yùn)送物質(zhì)穿過腔管的方法來施加壓力和剪切力。擠出也可以包括將物質(zhì)穿過模具以成形或以別的方式操作擠出工藝的產(chǎn)物，盡管這通常對于共晶形成不是必要的。通常擠出優(yōu)選是基于螺桿的擠出方法。盡管在一些實(shí)施例中單螺桿擠出方法可能是合適的，但是通常優(yōu)選的方法是基于螺桿的，其中在擠出工藝中兩個或兩個以上的螺桿與第一物質(zhì)和第二物質(zhì)的混合物相互作用的擠出方法。這種方法提供更高程度的混合和以其他方式操作混合物以獲得需要的共結(jié)晶。在優(yōu)選的實(shí)施例中，基于螺桿的擠出方法是雙螺桿擠出方法。雙螺桿方法為盡量降低擠出設(shè)備的復(fù)雜性提供了有用的平衡，同時提供了按需求操作擠出工藝的能力。當(dāng)然， 可能可以使用其中三個或三個以上螺桿相互作用的擠出工藝一而且對于聚合物的擠出，這種系統(tǒng)是公知的。所使用的雙螺桿擠出方法優(yōu)選是同向轉(zhuǎn)動(共軸旋轉(zhuǎn))方法。然而，在一些實(shí)施例中，可以發(fā)現(xiàn)反向轉(zhuǎn)動方法提供一些優(yōu)點(diǎn)。當(dāng)需要非常高的剪切力時使用反向轉(zhuǎn)動螺桿，因為反向轉(zhuǎn)動螺桿在兩個反方向的轉(zhuǎn)動螺桿之間產(chǎn)生高壓力和剪切力力。在需要非常高強(qiáng)度的剪切力和壓力以形成共晶的情況下，這種反向轉(zhuǎn)動螺桿可能是有用的。然而，反向轉(zhuǎn)動螺桿系統(tǒng)會有滯留空氣，低最大螺桿速度和產(chǎn)出的問題；這些在特定的應(yīng)用中可能是不利因素。同向轉(zhuǎn)動系統(tǒng)可以實(shí)現(xiàn)物料的高程度混合和運(yùn)送并且可以在高速下操作，從而獲得高產(chǎn)出率。相比于反向轉(zhuǎn)動系統(tǒng)，同向轉(zhuǎn)動系統(tǒng)更不容易磨損。在有多個螺桿存在的情況下，優(yōu)選螺桿是至少基本上互相嚙合的，優(yōu)選完全嚙合。 當(dāng)每個螺桿的螺旋螺紋區(qū)域的螺棱尖端達(dá)到其他螺桿的中心軸時，可以認(rèn)為一對螺桿是完全嚙合的；通常會有小間隙以提供機(jī)械間隙，但是通常會將間隙保持在最小。為了試圖量化這個術(shù)語，可以建議當(dāng)一個螺桿的螺棱尖端和另一個螺桿中心軸之間的間隙是螺桿中心軸的總深度的10%或10%以下(更優(yōu)選5%或5%以下)時一對螺桿基本上互相嚙合。互相嚙合的系統(tǒng)具有自潔功能和防止系統(tǒng)中的物料局部過熱的優(yōu)勢。當(dāng)然，應(yīng)該注意到，在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，可能優(yōu)選使用非嚙合的系統(tǒng)。在需要將大量的揮發(fā)性物質(zhì)從系統(tǒng)移除的情況下，或當(dāng)高粘度的物料可能導(dǎo)致施加在系統(tǒng)上的不能接受的高程度扭轉(zhuǎn)力時，可以使用非嚙合系統(tǒng)。在本方法中使用的另一個可能的擠出機(jī)類型是往復(fù)式擠出機(jī)。往復(fù)式擠出機(jī)通常是雙螺桿系統(tǒng)，其中一批原料可以被加工一段預(yù)定的時間直到從系統(tǒng)排出。雖然這種擠出機(jī)沒有更常規(guī)的非往復(fù)式擠出機(jī)使用廣泛，但是這種擠出機(jī)(例如Haake Minilab)可以用于各種用途。非往復(fù)式機(jī)通常也不如常規(guī)的擠出機(jī)適于按比例放大，是分批處理系統(tǒng)。然而，非往復(fù)式機(jī)加工小量(如低至5g)的能力確實(shí)使它們適于一些藥物研究。通常優(yōu)選的是，只單獨(dú)地使用可以形成共晶的第一物質(zhì)和第二物質(zhì)實(shí)施方法，尤其是使用API和共晶形成體或“客體”物料(其本身可以是API)。應(yīng)該注意到可能2個以上的物質(zhì)可以協(xié)作以形成共晶，因此也可以存在其他共晶形成物質(zhì)。因此優(yōu)選的是，本發(fā)明
10的方法在基本上不含有任何非晶體形成原料(例如，溶劑或潤滑劑)的情況下實(shí)施。本發(fā)明的方法的顯著優(yōu)勢是共晶可以在缺乏溶劑或其他額外物質(zhì)的情況下形成。在生產(chǎn)之后移除這些額外的物質(zhì)是很困難或不可能的，而且這些物質(zhì)的存在，即使是很低的量，可能是顯著的安全問題，或至少是監(jiān)管障礙。當(dāng)然，應(yīng)該理解，會有其中如潤滑劑或溶劑的存在可能是需要的，以及本發(fā)明的方法與這些添加劑的夾雜兼容的情況，但是這些添加劑可以從方法中省去是重要的優(yōu)勢。為了避免疑慮，應(yīng)該提及的是，參與形成共晶的物料應(yīng)該是能夠形成結(jié)晶結(jié)構(gòu)的物料。在本發(fā)明的工藝中，那些形成非晶形或“半結(jié)晶”結(jié)構(gòu)的聚合物不適合形成共晶?？赡苄枰獙㈩~外的熱量施加給所述第一物質(zhì)和第二物質(zhì)的混合物?！邦~外的熱量” 意味著將熱量施加給混合物，該熱量超過室溫和超過擠出工藝中由于摩擦產(chǎn)生的熱量。在某些實(shí)施例中，優(yōu)選的是工藝在大約為具有最低熔點(diǎn)的共晶形成物質(zhì)的熔點(diǎn)溫度下實(shí)施，實(shí)施時間是工藝的至少一部分持續(xù)時間。通常優(yōu)選的是溫度稍微低于具有最低熔點(diǎn)的共晶形成物質(zhì)的熔點(diǎn)，盡管也可能是處于熔點(diǎn)或稍微高于熔點(diǎn)。在優(yōu)選的實(shí)施例中， 溫度可以是熔點(diǎn)的20°C范圍內(nèi)，更優(yōu)選是熔點(diǎn)的10°C范圍內(nèi)。在其中組分之一是共晶混合物的情況下，相對的熔點(diǎn)可能是混合物的熔點(diǎn)。據(jù)發(fā)現(xiàn)，在使用這種溫度的情況下，對于共晶形成是有利的。取決于為了獲得具有理想性質(zhì)和產(chǎn)量的共晶而需要的在擠出工藝中使用的剪切力和壓力條件以及持續(xù)時間，可以改變螺桿或多個螺桿的構(gòu)造。通常，雙螺桿或其他多螺桿更容易進(jìn)行構(gòu)造的改變，但是單螺桿擠出機(jī)可能較小程度地改變構(gòu)造?？梢孕薷臄D出裝置或工藝的以下方面，除了其他的還有料筒的長度，料筒的長徑比(L/D比)，螺桿部件的構(gòu)成(例如，分散或分布的混合部件，向前或反向進(jìn)料部件，螺桿中心軸的深度(即螺紋深度)，螺桿轉(zhuǎn)動速度，進(jìn)料方法(饑餓(少量)進(jìn)料對洪水(足量)進(jìn)料)，穿過擠出機(jī)的溝槽的數(shù)量。這些方面可以實(shí)現(xiàn)對擠出工藝以及所得共晶產(chǎn)物的高程度的控制。據(jù)發(fā)現(xiàn)，在擠出過程中，L/D比率優(yōu)選是15/1或15/1以上(即長度是螺桿的直徑的15倍或15倍以上)。L/D比率優(yōu)選是20/1或20/1以上，并且在一些實(shí)施例中可以優(yōu)選比率是30/1或30/1以上。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)L/D比率為40/1時很適合共晶的形成。這些比率尤其適用于雙螺桿系統(tǒng)，但是也可以用于其他擠壓系統(tǒng)。在擠出過程中，優(yōu)選的是將混合物進(jìn)行至少一段時間的分布或分散混合。通常優(yōu)選的是，將混合物進(jìn)行至少一段時間的分散混合；在剪切力，壓力和加熱生產(chǎn)方面，分散混合更積極，因此通常在促進(jìn)共晶形成方面顯得有益。通常，最優(yōu)選的是混合物把分布混合和分散混合這兩者都進(jìn)行至少一段時間。擠出機(jī)(尤其是雙螺桿或其他多螺桿擠出機(jī))的螺桿可以包括很多不同的部件， 這些部件決定了在擠出過程中物料所受到的條件。應(yīng)該注意到，這些部件并不總是嚴(yán)格意義上的“螺桿”，它們可以不包括連續(xù)的螺旋螺紋，但是盡管如此，術(shù)語螺桿是用于涉及作為整體的部件，而不管構(gòu)成如何。通常螺桿的長度的主要部分將包括螺旋螺紋，一般其長度的一半或一半以上將包括螺旋螺紋。組成螺桿的部件通常組裝在軸上以形成完整的螺桿。一般軸具有阻止部件相對于軸轉(zhuǎn)動的橫截面，例如多邊形，而且在很多情況下是六邊形。相對于螺桿的總長度，每個部件一般很短。就擠出機(jī)的螺桿的直徑部分而言，討論部件的長度最方便。
螺旋螺紋部件用于運(yùn)送物料穿過擠出機(jī)，并且螺旋螺紋部件提供相對低程度的混合以及壓力和剪切力的運(yùn)用。例如，通過改變多螺桿擠出機(jī)中的這種螺旋部件的嚙合程度， 以及改變這種部件的深度和/或螺距，可以改變這種螺旋部件施加的壓力和剪切力程度。 可以使用不同的螺旋螺桿類型，例如向前運(yùn)送部件，排放部件，或反向螺桿部件。在需要更強(qiáng)的混合以及剪切力和壓力的運(yùn)用時，可以通過使用混合部件實(shí)現(xiàn)，尤其是混合槳。混合槳一般包括有葉槳，如橢圓的或類似形狀的部件，其不包括螺旋螺紋。該槳提供弧形的平坦混合表面。在雙螺桿擠出機(jī)中，在每個螺桿上可以具有一對或多對相應(yīng)的有葉部件。布置一個螺桿上的有葉部件使得其相對于另一個螺桿上的有葉部件是轉(zhuǎn)動互補(bǔ)的，對于雙葉(如一般是橢圓形的)槳通常是布置成90°，使得當(dāng)部件轉(zhuǎn)動時，有葉部件的混合表面被狹窄的間隙分離，由于一對槳的相應(yīng)形狀，在轉(zhuǎn)動的過程中，狹窄的間隙可以保持基本上恒定，或可能在轉(zhuǎn)動過程中稍微變化。對于三葉槳或其他類型的合適的混合部件，可以使用不同的補(bǔ)償角度。這種混合槳的效果是使混合物在一對槳之間拖尾(smear) 并且該混合物在高剪切力和壓力下受到相對強(qiáng)烈的混合。另外，混合表面的平坦特征表示沒有強(qiáng)烈地促進(jìn)向前運(yùn)輸，因此混合物容易停留在這些部件中；混合物的向前運(yùn)輸主要是通過上游的混合物施加的壓力驅(qū)動的，該上游的混合物由上游的運(yùn)送部件推進(jìn)，盡管如下所述，混合部件的特定構(gòu)造可以提供一定程度的向前運(yùn)輸?；旌系某潭纫约凹羟辛蛪毫Φ倪\(yùn)用可以取決于混合部件的數(shù)量和構(gòu)造。分布混合是擠出領(lǐng)域公知的術(shù)語并且可以被定義成一 “分布混合是將少量的組分分散到基質(zhì)中以獲得良好的空間分布的工藝”。可以通過提供一系列成對的混合部件(如葉狀的)實(shí)現(xiàn)分布混合，其中每對混合部件相對于上一對混合部件都是轉(zhuǎn)動補(bǔ)償?shù)模?，處于交錯的角度。通常下一個混合部件在與提供向前運(yùn)輸?shù)穆菪糠值姆较蛳嗤姆较蛏涎a(bǔ)償。一般每個混合部件(例如葉狀的部件)的長度可以是螺桿直徑的0. 25倍，優(yōu)選至少是螺桿直徑的 0. 125倍；例如，對于16mm的螺桿直徑，每個部件可以具有4mm的長度。分布混合可以看成是主要通過重新安排物質(zhì)混合物的流動路徑而進(jìn)行的混合。實(shí)際上每個混合部件的相對短的長度意味著混合物在混合部件之間攪動，而且高度限制的拖尾(smear)程度是相對低的。轉(zhuǎn)動補(bǔ)償?shù)臄?shù)量決定傳輸?shù)臄?shù)量，這種分布混合序列在一定程度上提供混合的劇烈程度。其中一對混合部件在與進(jìn)料螺桿上的螺旋相同的方向上從上一對混合部件進(jìn)行約10 ° 到45° (—般是30° )的補(bǔ)償，提供顯著程度的向前傳輸；約46°到65° (—般是60° ) 的補(bǔ)償提供稍微少些的傳輸；以及約75°到90°的補(bǔ)償提供顯著少些的傳輸-90°的補(bǔ)償基本上不提供混合物的傳輸。分散混合是混合的劇烈形式并且對混合物提供高程度的剪切力和壓力。分散混合是擠出領(lǐng)域公知的術(shù)語并且可以定義成一“分散混合包括降低團(tuán)聚的少量組分如固體顆粒或液滴束的尺寸”。當(dāng)推進(jìn)混合物穿過拉長的混合區(qū)域時可以實(shí)現(xiàn)分散混合，在混合區(qū)域中，混合物被壓縮并且在混合部件的混合表面之間拖尾(smear)。可以通過一個或多個混合部件提供分散混合，例如雙葉部件，該混合部件提供具有混合表面的拉長區(qū)域，沒有任何轉(zhuǎn)動補(bǔ)償；即，通過一對基本上沒有轉(zhuǎn)動補(bǔ)償?shù)南鄬^長的混合部件(每一個分別位于雙螺桿系統(tǒng)的每個螺桿上)可以提供具有混合表面的拉長區(qū)域，或可以有多個依次減短的混合部件，這些混合部件與后續(xù)的部件之間基本上沒有轉(zhuǎn)動補(bǔ)償。例如，包括葉狀混合部件并且沒有轉(zhuǎn)動補(bǔ)償?shù)?，長度是螺桿的直徑的0. 5倍的區(qū)域可以提供分散混合。合宜地是分散混合區(qū)域可以包括兩個或兩個以上互相之間不補(bǔ)償?shù)娜~狀部件，即它們提供基本上連續(xù)的混合表面。實(shí)際上分散混合的顯著方面是至少一部分混合物被推進(jìn)通過混合部件，在混合部件之間混合物被拖尾并且被施加了高程度的壓力和剪切力一這可以使用如上所述的混合部件來實(shí)現(xiàn)。然而，應(yīng)該注意到，上述分布和分散混合系統(tǒng)是本發(fā)明使用的優(yōu)選系統(tǒng)的示意性說明。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以設(shè)想其他實(shí)現(xiàn)分布或分散混合的方法。論天Ica Manas-Zloczower, Analysis of Mixing in Polymer Processing Equipment, Rheology Bulletin Vol. 66，No. 1 (January 1997)中提供了分布和分散混合的討論。優(yōu)選本方法中使用的擠出裝置所包括的分散混合區(qū)域(即包括混合部件的區(qū)域) 至少是螺桿總長度的1/40，優(yōu)選至少是1/30，更優(yōu)選至少是螺桿總長度的1/20。優(yōu)選至少有一個分散混合區(qū)域，該區(qū)域的長度至少是0. 5個直徑。更優(yōu)選的是至少有一個分散混合區(qū)域，而且所有分散混合區(qū)域的總長度是至少1. 5個直徑或1. 5個直徑，優(yōu)選是2個直徑或 2個直徑以上。在本發(fā)明的實(shí)施例中，優(yōu)選具有混合和分散混合區(qū)域兩者，即包括混合部件的區(qū)域。在優(yōu)選的實(shí)施例中，構(gòu)造包括至少一個分布混合區(qū)域連著至少一個分散混合區(qū)域。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，提供了至少兩個分布混合區(qū)域和至少兩個分散混合區(qū)域。優(yōu)選每個分布混合區(qū)域的長度是至少1個直徑，更優(yōu)選長度是至少1. 5個直徑，并且它們的長度可以是2個或2個以上的直徑。優(yōu)選每個分布混合區(qū)域的長度是0. 5個直徑，它們的長度可以是1個或1個以上的直徑，而且它們的長度可以是1. 5個或1. 5個以上的直徑。一般優(yōu)選混合區(qū)域的長度是總共5個或5個以上的直徑，混合區(qū)域更優(yōu)選10個或10個以上的直徑。一般優(yōu)選擠出系統(tǒng)的總螺桿長度的一半或一半以下包括混合部件。更通常的是總螺桿長度的2/5或2/5以下，或1/4或1/4以下包括混合部件。當(dāng)然實(shí)際的比例可以根據(jù)總螺桿長度變化，而且可以設(shè)想其中總長度的一半以上包括混合部件的情形。如上所述，第一物質(zhì)和第二物質(zhì)必須可以形成共晶。還沒有明確的規(guī)則可以用于預(yù)測共晶的形成。然而，通常可以說第一物質(zhì)和第二物質(zhì)應(yīng)該具有理想的非常容易形成氫鍵的基團(tuán)。落入理想的目錄中的典型物質(zhì)包括羧酸，胺，酰胺，磺酰胺，羥基醇，酮， 氨基酸，糖，和雜環(huán)堿，和相應(yīng)的這種物質(zhì)，或包括本方法中優(yōu)選使用的合適的活性基團(tuán)的物質(zhì)。通常，需要形成特定API的共晶，而且需要為共晶形成選擇合適的客體或共同體 (co-former)；即可以自由地改變客體，但是通常不改變API。識別合適的客體通常包括一定程度的試驗和錯誤，但是通常可以用API的化學(xué)知識為指導(dǎo)。然而，一般，包含羧酸，酰胺和雜環(huán)堿的APIs和客體優(yōu)選用于本發(fā)明中。合適的APIs的實(shí)例列舉在以下表1中。表 權(quán)利要求
1.一種制造共晶的方法，所述方法包括以下步驟一提供第一物質(zhì)和第二物質(zhì)，其中所述第一物質(zhì)和所述第二物質(zhì)是相容的以形成共曰曰曰；一將所述第一物質(zhì)和所述第二物質(zhì)混合在一起；以及一將所述第一物質(zhì)和所述第二物質(zhì)的混合物置于足以形成所述第一物質(zhì)和所述第二物質(zhì)的共晶的延長及持久的壓力和剪切力條件下。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，包括鑒定共晶存在的步驟將上述的方法的輸出產(chǎn)物的PXRD圖譜與所述第一物質(zhì)和所述第二物質(zhì)各自的PXRD圖譜單獨(dú)進(jìn)行對比或與所述第一物質(zhì)和所述第二物質(zhì)的混合物的PXRD圖譜進(jìn)行對比，或與已知相關(guān)的共晶PXRD圖譜進(jìn)行對比。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法是連續(xù)的流水作業(yè)法。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中所述第一物質(zhì)是活性藥物成分 (API)。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中將所述第一物質(zhì)和所述第二物質(zhì)置于持久的壓力和剪切力條件的時間是至少1分鐘，優(yōu)選2分鐘或2分鐘以上，特別是2分鐘到40分鐘，尤其是從2分鐘到30分鐘。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中所述方法適合獲得包括至少20% w/w共晶，40 % w/w共晶，更優(yōu)選至少60 % w/w共晶，尤其至少80 % w/w共晶的輸出產(chǎn)物。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中所述方法適合獲得包括至少90% w/w或可以達(dá)到90% w/w以上的共晶純度的輸出產(chǎn)物。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中所述壓力和剪切力應(yīng)用在擠壓法中。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中所述壓力和剪切力應(yīng)用在基于螺桿的擠壓法中。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述基于螺桿的方法是多個基于螺桿的擠壓法。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述基于螺桿的擠壓法是雙螺桿擠壓法。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述雙螺桿擠壓法是同向轉(zhuǎn)動的方法。
13.根據(jù)權(quán)利要求10到12中任意一項所述的方法，其中所述多個螺桿至少是基本接合的。
14.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中僅使用可以形成共晶的所述第一物質(zhì)和所述第二物質(zhì)來實(shí)施所述方法。
15.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中將所述第一物質(zhì)和所述第二物質(zhì)的混合物置于附加的加熱下。
16.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中在所述方法的至少部分持續(xù)時間內(nèi)，以熔點(diǎn)最低的共晶形成物質(zhì)的熔點(diǎn)附近的溫度實(shí)施所述方法。
17.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，包括選擇擠出機(jī)的一個或多個以下屬性螺桿或機(jī)筒的長度，螺桿的長度與直徑比(L/D比)，螺桿部件的構(gòu)造(例如分散混合或分布混合部件，向前進(jìn)料或反向進(jìn)料部件)，螺桿中心軸深度(即螺紋深度)，螺桿轉(zhuǎn)動速度，進(jìn)料方法(例如少量進(jìn)料對足量進(jìn)料)，和貫穿所述擠出機(jī)的溝槽數(shù)量。
18.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中所述螺桿長度對螺桿直徑的比率 (L/D比)是15/1或15/1以上，優(yōu)選20/1或20/1以上，優(yōu)選30/1或30/1以上，而且可選地在40/1左右。
19.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，將所述混合物在至少一段時間進(jìn)行分布混合或分散混合。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，將所述混合物在至少一段時間進(jìn)行分散混合。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述方法中使用的所述擠出裝置包括分散混合區(qū)域，所述分散混合區(qū)域至少是所述螺桿總長度的1/40，優(yōu)選至少是1/30，更優(yōu)選至少是所述螺桿總長度的1/20。
22.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的方法，其中至少有一個分散混合區(qū)域，而且全部所述分散混合區(qū)域的總長度至少是螺桿直徑的1. 5倍或1. 5倍以上，優(yōu)選是螺桿直徑的2倍或 2倍以上。
23.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中每個所述第一物質(zhì)和所述第二物質(zhì)是以下物質(zhì)之一羧酸，胺，酰胺，磺酰胺，羥基醇，酮，氨基酸，糖，和雜環(huán)堿。
24.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中所述第一物質(zhì)是以下物質(zhì)之一 萘普生，布洛芬，酮洛芬，托美丁，非諾洛芬，吲哚美辛，水楊酸，萘普酮，吡羅昔康，吡格列酮，格列吡嗪，格列美脲，甲苯磺丁脲，華法令，阿托伐他汀(他汀類藥物)，哌唑嗪，卡托普利，硝苯地平，非洛地平，氨氯地平，利多卡因，拉莫三嗪，安非他明，二甲雙胍，氟西汀，伯氨喹，咖啡因，茶堿?？R西平，塞來考昔，伐地考昔，阿替洛爾，和普萘洛爾。
25.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中所述第二物質(zhì)是以下物質(zhì)之一 戊二酸，檸檬酸，富馬酸，丙二酸，草酸，苯甲酸，蘋果酸，馬來酸，酒石酸，琥珀酸，肥酸，水楊酸，肉桂酸，氨茴酸，馬尿酸，酪氨酸，賴氨酸，精氨酸，異亮氨酸，色氨酸，組氨酸，胱氨酸，糖精，果糖，甘露醇，葡萄糖，阿斯巴甜，和煙堿。
26.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中按化學(xué)計量比提供所述第一物質(zhì)和所述第二物質(zhì)。
27.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中所述第一物質(zhì)是苯基烷酸。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述第一物質(zhì)是布洛芬，所述第二物質(zhì)是煙堿。
29.根據(jù)權(quán)利要求1到沈中任意一項所述的方法，其中所述第一物質(zhì)是卡馬西平，所述第二物質(zhì)是糖精。
30.根據(jù)權(quán)利要求1到沈中任意一項所述的方法，其中所述第一物質(zhì)是卡馬西平，所述第二物質(zhì)是煙堿。
31.根據(jù)權(quán)利要求1到沈中任意一項所述的方法，其中所述第一物質(zhì)是咖啡因，所述第二物質(zhì)是馬來酸。
32.根據(jù)權(quán)利要求1到沈中任意一項所述的方法，其中所述第一物質(zhì)是茶堿，所述第二物質(zhì)是馬來酸。
33.根據(jù)權(quán)利要求1到沈中任意一項所述的方法，其中所述第一物質(zhì)是水楊酸，所述第二物質(zhì)是煙堿。
34.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，包括在共結(jié)晶基本完成之后將改性劑化合物加入擠出工藝中的步驟。
35.一種形成包括團(tuán)聚的共晶顆粒的顆粒物的方法，所述方法包括根據(jù)權(quán)利要求1到 34中任意一項所述的方法。
36.一種形成活性劑的單位劑型的方法，包括實(shí)施根據(jù)權(quán)利要求1到35中任意一項所述的方法，以及可選地在合適的模具中壓縮所述顆粒以形成所述單位劑型。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述方法包括對團(tuán)聚狀共晶的顆粒進(jìn)行壓縮以形成所述單位劑型。
38.一種包括共晶的組合物，所述共晶包括第一物質(zhì)和第二物質(zhì)，其中將所述第一物質(zhì)和所述第二物質(zhì)置于根據(jù)權(quán)利要求1到37中任意一項所述的方法。
39.一種包括一種或多種以下共晶的產(chǎn)物 一苯基烷酸和煙堿，優(yōu)選布洛芬和煙堿； 一卡馬西平和糖精；一卡馬西平和煙堿； 一咖啡因和馬來酸； 一茶堿和馬來酸；以及一水楊酸和煙堿。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的產(chǎn)物，包括至少50%共晶w/w，更優(yōu)選至少75%共晶w/w。
41.一種組合物，所述組合物包括通過根據(jù)權(quán)利要求1到37中任意一項所述的方法得到的或可以得到的共晶。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的組合物，包括團(tuán)聚狀共晶顆粒，優(yōu)選具有2到3000μ m的直徑。
43.一種包括組合物的藥物制劑，所述組合物包括根據(jù)權(quán)利要求38到42的任意一項所述的共晶，所述組合物可選地與制藥上可接收的賦形劑組合在一起。
44.根據(jù)權(quán)利要求38到43中任意一項所述的共晶，所述共晶用在醫(yī)學(xué)治療中。
45.根據(jù)權(quán)利要求38到42中任意一項所述的共晶在用于治療疾病的藥劑制造中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供生產(chǎn)共晶的方法，該方法包括以下步驟提供第一物質(zhì)和第二物質(zhì)，其中第一物質(zhì)和第二物質(zhì)可以相容以形成共晶，將第一物質(zhì)和第二物質(zhì)混合在一起，將延長及持久的足以形成第一物質(zhì)和第二物質(zhì)的共晶的壓力和剪切力條件施加給第一物質(zhì)和第二物質(zhì)的混合物。延長及持久的壓力和剪切力條件優(yōu)選應(yīng)用在擠出工藝中。也提供了相關(guān)的組合物及其用途。
文檔編號B01D9/00GK102202753SQ200980138138
公開日2011年9月28日 申請日期2009年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月26日
發(fā)明者彼得·約克, 艾德里安·凱利, 菲爾·科茨, 阿南特·帕拉德卡 申請人:布拉德福德大學(xué)