專利名稱：噻托溴銨無水物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領(lǐng)域，更具體地說，涉及一種噻托溴銨無水物及其制備方法。

背景技術(shù)：
噻托溴銨(Tiotropium Bromide)于2001年11月在荷蘭獲準(zhǔn)上市，用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)，其基本專利是EP418716，它是由德國BoehringerIngelheim公司于1990年9月12日提出的，其發(fā)明名稱為“Thienylcarboxylicacid ester of aminoalcohols，their quaternary products，their preparationand use of the compounds”，該專利要求保護的是噻托溴銨一水合物及其以溴代噻吩為起始原料的合成路線和治療COPD的用途等。
噻托溴銨無水物制備方法發(fā)明專利(專利號ZL2006100548666)公開了一種以氫溴酸東莨菪堿為起始原料制備經(jīng)水解反應(yīng)制備東莨菪醇(中間體I)；溴代噻吩與鎂發(fā)生格氏反應(yīng)生成格氏試劑再與草酸二甲酯經(jīng)加成反應(yīng)制備雙(2-噻吩基)乙醇酸甲酯(中間體II)；中間體I與中間體I I經(jīng)酯交換縮合反應(yīng)制備雙(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯(中間體III)；中間體III經(jīng)甲基化溴化反應(yīng)制備噻托溴銨粗品(中間體IV)；中間體IV再經(jīng)結(jié)晶和重結(jié)晶過程制備噻托溴銨無水物的工藝路線和制備方法。該發(fā)明專利公開的以氫溴酸東莨菪堿為起始原料制備經(jīng)水解反應(yīng)制備東莨菪醇(中間體I)的反應(yīng)是一個由酯基到羥基水解過程，如果反應(yīng)條件控制不好，易使莨菪堿水解生成異東莨菪副產(chǎn)物；該發(fā)明專利公開的溴代噻吩在乙醚中制成的格氏試劑與草酸二甲酯在乙醚中經(jīng)加成反應(yīng)，該反應(yīng)如果使酮酯在格氏反應(yīng)條件下一旦分離出來便能立即與另一分子格氏試劑加成，則生成的醇酯質(zhì)量高，反應(yīng)溫度、溶劑等反應(yīng)條件是影響反應(yīng)質(zhì)量的關(guān)鍵因素，如果反應(yīng)條件控制不好，將影響中間體II的質(zhì)量和收率；中間體I和中間體II的質(zhì)量直接影響終產(chǎn)物噻托溴銨無水物的質(zhì)量。


發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明人通過對噻托溴銨無水物合成工藝的優(yōu)化研究，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)了一種反應(yīng)產(chǎn)物質(zhì)量好、收率高、反應(yīng)過程可控的噻托溴銨無水物制備方法，成功的克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足。
本發(fā)明的目的是提供一種反應(yīng)產(chǎn)物質(zhì)量好、收率高、反應(yīng)過程可控的噻托溴銨無水物制備方法。
具體地說，本發(fā)明提供了在控制無水無氧條件下，用特制的釜底閥和多功能反應(yīng)釜為反應(yīng)器，用特制的過濾器為精制設(shè)備，以氫溴酸東莨菪堿為起始原料在無水無氧條件下、無水乙醇介質(zhì)中通氨氣使反應(yīng)液堿化，用硼氫化鈉、氯化氫進行酯還原、氫化反應(yīng)制備東莨菪醇(中間體I)；溴代噻吩在無水無氧條件下以四氫呋喃為介質(zhì)用碘催化制備的格氏試劑與草酸二甲酯在四氫呋喃中低溫條件下經(jīng)加成反應(yīng)，用無水乙醇重結(jié)晶制備雙(2-噻吩基)乙醇酸甲酯(中間體II)；用中間體I與中間體I I在鈉作用下發(fā)生酯交換縮合反應(yīng)，用酸提取堿中和、二氯甲烷萃取、活性炭脫色制備雙(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯(中間體III)；用中間體III經(jīng)甲基化溴化反應(yīng)，采用真空梯度升溫干燥方式制備噻托溴銨粗品(中間體IV)；中間體IV用水溶液活性炭脫色重結(jié)晶，乙腈甲醇異丙醚溶液活性炭脫色重結(jié)晶，梯度升溫真空干燥的方法精制成終產(chǎn)物噻托溴銨無水物。
本發(fā)明制備的噻托溴銨無水物的英文名稱為Tiotropium Bromide，化學(xué)名稱為6β，7β-環(huán)氧-3α-[2-羥基-2，2-雙(2-噻吩基)乙酰氧基]-8，8-二甲基-1αH，5αH-托烷基溴化物，結(jié)構(gòu)式為

分子式為C19H22BrNO4S2，分子量為472.42。
用于本發(fā)明特制的釜底閥包括閥體1、閥與釜底的連接口2、閥腔3、柱塞4、螺紋軸5、定位槽6、中心定位板7、定位螺母8、手輪9、背緊螺母10和11、出料口12、密封圈13和快接卡箍14，柱塞4安裝在閥腔3中并與螺紋軸5接連，定位槽6開在螺紋軸5上，螺紋軸5通過中心定位板10、定位螺母8、背緊螺母10和11固定在閥腔3中，手輪9按裝在閥體1的底部、通過定位螺母8和背緊螺母10與閥體1底部及螺紋軸5連接，出料口12開在閥體的一側(cè)、其出口位于中心定位板7與閥與釜底的連接口之間、與閥腔3相連并相通，柱塞4用密封圈13與閥腔3密合，用快接卡箍14使閥腔3便于拆裝和清洗，也可以用氣動、電動或液動等方式代替手輪9移動柱塞4。
用于本發(fā)明特制的多功能反應(yīng)釜包括反應(yīng)釜1、支架2和電熱磁力攪拌器3，反應(yīng)釜1為圓柱狀桶形、上下部各設(shè)有半球面形的頂蓋7和底蓋21，頂蓋7和底蓋21分別通過2個安裝在釜體兩側(cè)的吊環(huán)螺栓9與釜體連接，在頂蓋7與釜體之間安裝圓盤狀環(huán)槽濾板8，環(huán)槽濾板8的直徑小于或等于頂蓋7的最大直徑，環(huán)槽濾板8與頂蓋7和釜體之間安裝密封圈10，反應(yīng)釜1的釜體設(shè)有保溫夾層11，保溫夾層11與頂蓋保溫夾層24和底蓋保溫夾層25相通，冷卻液進13安裝在釜體下部靠近底蓋21的釜體的一側(cè)、與保溫夾層11相通相連，冷卻液出口12安裝在釜體上部靠近頂蓋7的釜體的另一側(cè)、與保溫夾層相通相連，加料口14和蒸餾器接口15安裝在釜體上部靠近環(huán)槽濾板8處、與釜體相通，測溫17、充氣口18、取樣口19與釜體相通安裝在釜體下部靠近底蓋21處，在釜體下部充氣口18之上安裝視窗16，磁力攪拌子20放在釜體內(nèi)，支架2包括轉(zhuǎn)軸22、底板26和萬向腳輪23，轉(zhuǎn)軸22安裝在支架2的頂部，反應(yīng)釜1通過轉(zhuǎn)軸22安裝在支架2上、并可以通過轉(zhuǎn)軸22進行任意角度旋轉(zhuǎn)，電熱磁力攪拌器3安裝在支架2的底板26上，萬向腳輪23安裝在支架2的底板26之下，支架2可以通過萬向腳輪23進行任意方向移動。
用于本發(fā)明特制的過濾器包括濾器頂蓋1、環(huán)槽濾板2和3、濾桶4及濾器底蓋5，進料管6、惰性氣體進氣管7、惰性氣體出氣管8、冷卻液出口9、冷卻液回流管10、測溫表11分別安裝在濾器頂蓋1上，濾器頂蓋1設(shè)保溫層12和夾層13，濾桶4呈圓柱形桶狀、位于濾器頂蓋1的下部、設(shè)有保溫層27、夾層28、外層金屬板15、中層金屬板16和內(nèi)層金屬板17，濾器底蓋5位于濾桶4的下部、設(shè)有出料管18和冷卻液進口19、保溫層20和夾層21，濾器頂蓋1呈半球面狀、通過螺栓22和23安裝在濾桶4的上部，環(huán)槽濾板2呈圓盤狀安裝在濾器頂蓋1和濾桶4的上部之間，濾桶4的下部通過螺栓24和25與呈倒半球面狀的濾器底蓋5連接，進料管6貫穿濾器頂蓋1密封安裝在濾器頂蓋1中央，在貫穿濾器頂蓋1內(nèi)球面的進料管6的端口安裝料液噴頭14，在濾器頂蓋1外球面的進料管6上安裝惰性氣體出氣管8，料液噴頭14與環(huán)槽濾板2和濾器頂蓋1的內(nèi)球頂面之間保持合適的距離，以進料管6為中心冷卻液出口9和測溫表11安裝在濾器頂蓋1的一側(cè)、惰性氣體進氣管7安裝在濾器頂蓋1的另一側(cè)，惰性氣體進氣管7貫穿濾器頂蓋1、其貫穿濾器頂蓋1部分的端口與環(huán)槽濾板2和濾器頂蓋1內(nèi)球面之間保持一定距離，冷卻液回流管10位于冷卻液出口9的另一側(cè)、安裝在濾器頂蓋1及濾桶4的上部之間、與濾器頂蓋保溫層12、濾桶保溫層27、濾器底蓋保溫層20相通，濾器底蓋5通過螺栓24和25安裝在濾桶4的下部，環(huán)槽濾板3呈圓盤狀安裝在濾器底蓋5和濾桶4的下部之間，出料管18貫穿濾器底蓋5密封安裝在濾器底蓋5中央，貫穿濾器底蓋5的出料管18的端口與濾器底蓋5的內(nèi)球面平齊，冷卻液進19位于冷卻液回流管10的同一側(cè)、安裝在濾器底蓋5上、與濾器底蓋保溫層20相連相通，冷卻液回流管26位于冷卻液進19的另一側(cè)、安裝在濾器底蓋5及濾桶4的下部之間、與濾器頂蓋保溫層12、濾桶保溫層27、濾器底蓋保溫層20相通，冷卻液回流管10和26分別用快裝接頭29、30和31、32裝卸；濾器頂蓋1和底蓋5的半球面內(nèi)外直徑及蓋沿33、34的寬度與濾桶4的內(nèi)外直徑及桶沿35的寬度相同或略大，進料管6和出料管18在同一垂直中軸線上，進料管6的內(nèi)徑大于或等出料管18的內(nèi)徑，冷卻液進19的內(nèi)徑大于或等于冷卻液出口9的內(nèi)徑，惰性氣體進氣管7的內(nèi)徑大于或等于惰性氣體出氣管8的內(nèi)徑，環(huán)槽濾板2和3的直徑相同且均略大于濾器頂蓋1及底蓋5的最大內(nèi)徑和濾桶4的內(nèi)徑，冷卻液回流管10和26的內(nèi)徑相同。
本發(fā)明有益的效果 1、本發(fā)明提供了一種反應(yīng)產(chǎn)物質(zhì)量好、收率高、反應(yīng)過程可控的噻托溴銨無水物及其制備方法。
2、與現(xiàn)有技術(shù)比較，本發(fā)明噻托溴銨無水物制備方法反應(yīng)終產(chǎn)物純度達到99.9％，收率提高25％。
3、與現(xiàn)有技術(shù)比較，本發(fā)明噻托溴銨無水物制備方法可以有效控制無水、無氧反應(yīng)條件，防止副反應(yīng)發(fā)生，提高反應(yīng)質(zhì)量。
4、與現(xiàn)有技術(shù)比較，本發(fā)明噻托溴銨無水物制備方法可以使反應(yīng)完全，有效減少反應(yīng)的雜質(zhì)。
5、與現(xiàn)有技術(shù)比較，本發(fā)明噻托溴銨無水物制備方法可以有效避免有害化合物對生產(chǎn)操作人員的危害，安全生產(chǎn)和環(huán)境保護效益好。
6、結(jié)構(gòu)確證試驗結(jié)果表明，本發(fā)明制備的噻托溴銨無水物結(jié)構(gòu)式為

，分子式為C19H22BrNO4S2，分子量為472.42。
(1)樣品的高分辨質(zhì)譜測得分子式和元素分析測定值與該化合物分子式一致。
(2)結(jié)構(gòu)中

(片段1)的特征表現(xiàn)IR譜顯示羥基，雙鍵的吸收峰。1HNMR和13CNMR(DEPT)譜低場區(qū)域顯示三組共六個質(zhì)子和六個碳；13CNMR譜低場還顯示兩個季碳重疊的峰；說明了兩個噻吩環(huán)對稱。1HNMR譜低場有一個活潑氫；13CNMR譜中場有一鄰氧季碳。這些信息均支持該片段的存在。
(3)結(jié)構(gòu)中

(片段2)的特征表現(xiàn)IR譜中顯示酯羰基，三元環(huán)醚，甲基的吸收峰。1HNMR和13CNMR譜高場區(qū)域顯示兩個氮甲基；高、中場區(qū)域顯示了亞甲基、次甲基的對稱或重疊，13CNMR譜最低場的羰基峰。這些信息均支持該片段的存在。
(4)片段1和片段2的相連由核磁共振遠程相關(guān)譜顯示片段2中的羰基碳與片段1中的羥基質(zhì)子相關(guān)而予以確認(rèn)。
(5)NMR譜顯示的質(zhì)子數(shù)、碳原子數(shù)、碳的類型均符合該化學(xué)結(jié)構(gòu)的要求。
(6)ESI-MS譜顯示的基峰m/z392[M]+與該化合物不含溴分子式C19H22NO4S2的分子量相符，元素分析測得Br的含量與該化合物分子式C19H22BrNO4S2中Br的理論量基本一致。
(7)綜上所述，樣品的化學(xué)結(jié)構(gòu)可以確證為噻托溴銨無水物。



圖1所示的圖是噻托溴銨無水物合成路線，其中1是東莨菪醇(中間體I)合成路線，2是雙(2-噻吩基)乙醇酸甲酯(中間體II)合成路線，3是雙(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯(中間體III)合成路線，4是噻托溴銨粗品(中間體IV)合成路線。
圖2所示的圖是釜底閥正面剖視圖，其中1是閥體，2是閥與釜底的連接口，3是閥腔，4是柱塞，5是螺紋軸，6是定位槽，7是中心定位板，8是定位螺母，9是手輪，10和11是背緊螺母，12是出料口，13是密封圈，14是快接卡箍。
圖3所示的圖是多功能反應(yīng)釜裝置正視剖面圖，其中1是反應(yīng)釜，2是支架，3是電熱磁力攪拌器，4是壓力表，5是出料口，6是閥，7是頂蓋，8是環(huán)槽濾板，9是吊環(huán)螺栓，10是密封圈，11是釜體保溫夾層，12是冷卻液出口，13是冷卻液進口，14是加料口，15是蒸餾器接口，16是視窗，17是測溫口，18是充氣口，19是取樣口，20是磁力攪拌子，21是底蓋，22是轉(zhuǎn)軸，23是萬向腳輪，24是頂蓋保溫夾層，25是底蓋保溫夾層，26是支架底板。
圖4所示的圖是過濾器正視剖面圖，其中1是濾器頂蓋，2和3是環(huán)槽濾板，4是濾桶，5是濾器底蓋，6是進料管，7是惰性氣體進氣管，8是惰性氣體出氣管，9是冷卻液出口，10是濾器頂蓋冷卻液回流管，11是測溫表，12是濾器頂蓋保溫層，13是濾器頂蓋夾層，14是料液噴頭，15是濾桶外層金屬板，16是濾桶中層金屬板，17是濾桶內(nèi)層金屬板，18是出料管，19是冷卻液進口，20是濾器底蓋保溫層，21是濾器底蓋夾層，22、23、24、25是螺栓，26是濾器底蓋冷卻液回流管，27是濾桶保溫層，28是濾桶夾層，29、30、31、32是快裝接頭，33是濾器頂蓋蓋沿，34是濾器底蓋蓋沿，35是濾桶桶沿。

具體實施例方式 1、東莨菪醇(中間體I)的制備 在控制無水無氧條件下，用特制的釜底閥和多功能反應(yīng)釜為反應(yīng)器，用特制的過濾器為精制設(shè)備，取氫溴酸東莨菪堿5.7g(0.013mol)，加入無水乙醇60～80ml，氨氣堿化至pH8～9。分次加硼氫化鈉約5.1g(0.1353mol)，10～20℃攪拌反應(yīng)，薄層跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)時間約10～12h。氯化氫酸化至pH1～2，加入70～130ml無水乙醚稀釋，過濾。濾餅加入50～70ml二氯甲烷，氨氣堿化至pH7～8。抽濾，用30～50ml二氯甲烷分3次洗滌。合并濾液，25℃以下減壓蒸干，得中間體I白色固體，收率約83％。
2、雙(2-噻吩基)乙醇酸甲酯(中間體I I)的制備 在控制無水無氧條件下，用特制的釜底閥和多功能反應(yīng)釜為反應(yīng)器，用特制的過濾器為精制設(shè)備，取41.8g(0.2487mol)溴代噻吩溶于40～60ml無水四氫呋喃(鈉干燥)中，滴加到有6.78g鎂屑(0.2790mol)和2粒碘粒的90～110ml無水四氫呋喃(鈉干燥)溶液中，滴畢，攪拌4～5h，回流0.5h，冷卻備用。
取13.34g(0.1130mol)草酸二甲酯溶于40～60ml無水四氫呋喃(鈉干燥)中，冷卻至10±5℃，滴加入上述格氏溶液，滴畢，攪拌反應(yīng)4～5h，減壓蒸出四氫呋喃溶劑至粘稠狀，滴加4～8％稀硫酸至pH1～2，用二氯甲烷萃取，分出有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干，20～40ml無水乙醇重結(jié)晶，干燥，得中間體I I，收率約62％。
3、雙(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯(中間體I I I)的制備 在控制無水無氧條件下，用特制的釜底閥和多功能反應(yīng)釜為反應(yīng)器，用特制的過濾器為精制設(shè)備，取中間體I I 12.64g(0.0497mol)和中間體I 7.0g(0.0451mol)，加入甲苯30～50ml，鈉0.50～0.78g，加熱至70～80℃攪拌反應(yīng)，同時減壓抽真空，平衡滴加甲苯使反應(yīng)產(chǎn)生的甲醇抽走，反應(yīng)5～7h后加入甲苯80～100ml，冷卻，滴加5％鹽酸液至pH1～3，用甲苯50～70ml洗滌3次，加8％碳酸鈉液至pH 9～10，二氯甲烷60～80ml萃取3次，水100～120ml洗滌3次至pH 7～7.5。用無水硫酸鈉干燥，過濾，用二氯甲烷50～70ml分2次洗滌，減壓蒸干。乙腈溶解，活性炭脫色，過濾，重結(jié)晶。真空烘干，得中間體III，收率約76％。
4、噻托溴銨粗品(中間體IV)的制備 在控制無水無氧條件下，用特制的釜底閥和多功能反應(yīng)釜為反應(yīng)器，用特制的過濾器為精制設(shè)備，取10g(0.0265mol)中間體III溶于140～160ml乙腈-二氯甲烷(1∶1.1)溶液，冷至≤3℃。再取冷至≤-10℃的溴甲烷約14.5g(0.1527mol)，加入到盛有前面溶液的反應(yīng)器中，密封緊固，室溫反應(yīng)30～48h，過濾，洗滌，采用梯度升溫真空干燥法，先在40℃真空干燥2h，再升溫至80℃真空干燥≥8h，即得噻托嗅銨粗品(中間體IV)，收率約96％。
5、噻托溴銨無水物的制備 用特制的釜底閥和多功能反應(yīng)釜為反應(yīng)器，用特制的過濾器為精制設(shè)備，取噻托溴銨粗品(中間體IV)10g，加水20～40ml，加熱溶解，加0.03gEDTA-2Na和活性炭1～2g脫色，過濾洗滌，濾液冷卻析晶，過濾洗滌，結(jié)晶濕品用150～250ml乙腈-甲醇溶液(9∶1)加熱溶解，加活性炭1～2g脫色，過濾洗滌，冷至室溫，加500～700ml異丙醚析晶，過濾洗滌。梯度升溫真空干燥法烘干，得成品噻托溴銨無水物，收率約88％。
權(quán)利要求
1.一種噻托溴銨無水物制備方法，其特征在于它是在控制無水無氧條件下，用特制的釜底閥和多功能反應(yīng)釜為反應(yīng)器，用特制的過濾器為精制設(shè)備，以氫溴酸東莨菪堿為起始原料在無水乙醇介質(zhì)中通氨氣使反應(yīng)液堿化，用硼氫化鈉、氯化氫進行酯還原、氫化反應(yīng)，用氯化氫酸化pH1～2，加入無水乙醚稀釋，過濾，濾餅加入二氯甲烷，氨氣堿化pH7～8，抽濾，用二氯甲烷分3次洗滌，合并濾液，25℃以下減壓蒸干，得東莨菪醇，即中間體I；溴代噻吩在以四氫呋喃為介質(zhì)用碘催化制備的格氏試劑與草酸二甲酯在四氫呋喃中低溫條件下經(jīng)加成反應(yīng)，滴加稀硫酸pH1～2，用二氯甲烷萃取，分出有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干，無水乙醇重結(jié)晶，干燥，得雙(2-噻吩基)乙醇酸甲酯，即中間體II；用中間體I與中間體II在鈉作用下發(fā)生酯交換縮合反應(yīng)，同時減壓抽真空，平衡滴加甲苯使反應(yīng)產(chǎn)生的甲醇抽走，冷卻，滴加稀鹽酸液至pH1～3，用甲苯洗滌3次，加8％碳酸鈉液至pH9～10，二氯甲烷萃取3次，水洗滌3次至pH7～7.5，用無水硫酸鈉干燥，過濾，用二氯甲烷洗滌，減壓蒸干，乙腈溶解，活性炭脫色，過濾，重結(jié)晶，真空烘干，雙(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯，即中間體III；用中間體III經(jīng)甲基化溴化反應(yīng)，采用真空梯度升溫干燥方式制備噻托溴銨粗品，即中間體IV；中間體IV用水溶液活性炭脫色重結(jié)晶，乙腈甲醇異丙醚溶液活性炭脫色重結(jié)晶，梯度升溫真空干燥的方法精制而成；所述的噻托溴銨無水物的英文名稱為Tiotropium Bromide，化學(xué)名稱為6β，7β-環(huán)氧-3α-[2-羥基-2，2-雙(2-噻吩基)乙酰氧基]-8，8-二甲基-1αH，5αH-托烷基溴化物，結(jié)構(gòu)式為
分子式為C19H22BrNO4S2，分子量為472.42；所述的中間體I、中間體II、中間體III的結(jié)構(gòu)式分別為
中間體I中間體II 中間體III
所述的特制釜底閥包括閥體(1)、閥與釜底的連接口(2)、閥腔(3)、柱塞(4)、螺紋軸(5)、定位槽(6)、中心定位板(7)、定位螺母(8)、手輪(9)、背緊螺母(10)和(11)、出料口(12)、密封圈(13)和快接卡箍(14)，柱塞(4)安裝在閥腔(3)中并與螺紋軸(5)連接，定位槽(6)開在螺紋軸(5)上，螺紋軸(5)通過中心定位板(7)、定位螺母(8)、背緊螺母(10)和(11)固定在閥腔(3)中，手輪(9)安裝在閥體(1)的底部、通過定位螺母(8)和背緊螺母(10)與閥體(1)底部及螺紋軸(5)連接，出料口(12)開在閥體(1)的一側(cè)、其出口位于中心定位板(7)與閥與釜底的連接口(2)之間、與閥腔(3)相連并相通，柱塞(4)用密封圈(13)與閥腔(3)密合，它使用快接卡箍(14)使閥腔(3)便于拆裝和清洗，它的手輪(9)可以用氣動、電動或液動裝置代替；所述的特制多功能反應(yīng)釜包括反應(yīng)釜(1)、支架(2)和電熱磁力攪拌器(3)，反應(yīng)釜(1)為圓柱狀桶形、上下部各設(shè)有半球面形的頂蓋(7)和底蓋(21)，頂蓋(7)和底蓋(21)分別通過2個安裝在釜體兩側(cè)的吊環(huán)螺栓(9)與釜體連接，在頂蓋(7)與釜體之間安裝圓盤狀環(huán)槽濾板(8)，環(huán)槽濾板(8)與頂蓋(7)和釜體之間安裝密封圈(10)，反應(yīng)釜(1)的釜體分別設(shè)有與頂蓋保溫夾層(24)和底蓋保溫夾層(25)相通的保溫夾層(11)，冷卻液進口(13)安裝在釜體下部靠近底蓋(21)的釜體的一側(cè)、與保溫夾層(11)相連相通，冷卻液出口(12)安裝在釜體上部靠近頂蓋(7)的釜體的另一側(cè)、與保溫夾層(11)相連相通，加料口(14)和蒸餾器接口(15)安裝在釜體上部靠近環(huán)槽濾板(8)處、與釜體相通，測溫口(17)、充氣口(18)和取樣口(19)與釜體相通、安裝在釜體下部靠近底蓋(21)處，在釜體下部充氣口(18)之上安裝視窗(16)，磁力攪拌子(20)放在釜體內(nèi)，支架(2)包括轉(zhuǎn)軸(22)、底板(26)和萬向腳輪(23)，轉(zhuǎn)軸(22)安裝在支架(2)的頂部，反應(yīng)釜(1)通過轉(zhuǎn)軸(22)安裝在支架(2)上，電熱磁力攪拌器(3)安裝在支架(2)的底板(26)上，萬向腳輪(23)安裝在支架(2)的底板(26)之下，反應(yīng)釜(1)可以通過轉(zhuǎn)軸(22)進行任意角度旋轉(zhuǎn)，環(huán)槽濾板(8)的直接小于或等于頂蓋(7)的最大直徑；所述的特制過濾器包括濾器頂蓋(1)、環(huán)槽濾板(2)和(3)、濾桶(4)及濾器底蓋(5)，進料管(6)、惰性氣體進氣管(7)、惰性氣體出氣管(8)、冷卻液出口(9)、冷卻液回流管(10)、測溫表(11)分別安裝在濾器頂蓋(1)上，濾器頂蓋(1)設(shè)保溫層(12)和夾層(13)，濾桶(4)位于濾器頂蓋(1)的下部、設(shè)有保溫層(27)、夾層(28)、外層金屬板(15)、中層金屬板(16)和內(nèi)層金屬板(17)，濾器底蓋(5)在濾桶(4)的下部、設(shè)有出料管(18)、冷卻液進口(19)、保溫層(20)和夾層(21)，濾器頂蓋(1)呈半球面狀、通過螺栓(22)和(23)安裝在濾桶(4)的上部，環(huán)槽濾板(2)呈圓盤狀安裝在濾器頂蓋(1)和濾桶(4)的上部之間，濾桶(4)呈圓柱桶狀、其下部通過螺栓(24)和(25)與濾器底蓋(5)連接，濾器底蓋(5)呈倒半球面狀，進料管(6)貫穿濾器頂蓋(1)密封安裝在濾器頂蓋(1)的中央，在貫穿濾器頂蓋(1)內(nèi)球面的進料管(6)的端口安裝料液噴頭(14)，料液噴頭(14)與環(huán)槽濾板(2)和濾器頂蓋(1)的內(nèi)球頂面之間保持合適的距離，以進料管(6)為中心冷卻液出口(9)和測溫表(11)安裝在濾器頂蓋(1)的一側(cè)，惰性氣體進氣管(7)安裝在濾器頂蓋(1)的另一側(cè)，惰性氣體進氣管(7)貫穿濾器頂蓋(1)內(nèi)球面的端口與環(huán)槽濾板(2)和濾器頂蓋(1)的內(nèi)球面之間保持合適的距離，冷卻液回流管(10)位于冷卻液出口(9)的另一側(cè)、安裝在濾器頂蓋(1)及濾桶(4)的上部之間、與濾器頂蓋保溫層(12)、濾桶保溫層(27)、濾器底蓋保溫層(20)相通，濾器底蓋(5)通過螺栓(24)和(25)安裝在濾桶(4)的下部，環(huán)槽濾板(3)呈圓盤狀安裝在濾器底蓋(5)和濾桶(4)的下部之間，出料管(18)貫穿濾器底蓋(5)密封安裝在濾器底蓋(5)的中央，貫穿濾器底蓋(5)內(nèi)球面的出料管(18)端口與濾器底蓋(5)的內(nèi)球面平齊，冷卻液進口(19)位于冷卻液回流管(10)的同一側(cè)、安裝在濾器底蓋(5)上、與濾器底蓋保溫層(20)相連相通，冷卻液回流管(26)位于冷卻液進口(19)的另一側(cè)、安裝在濾器底蓋(5)及濾桶(4)的下部之間、與濾器底蓋保溫層(20)、濾桶保溫層(27)、濾器頂蓋保溫層(12)相通，冷卻液回流管(10)和(26)分別用快裝接頭(29)、(30)和(31)、(32)裝卸，濾器頂蓋(1)和底蓋(5)的半球面內(nèi)外直徑及蓋沿(33)、(34)的寬度與濾桶(4)的內(nèi)外直徑及桶沿(35)的寬度相同或略大，進料管(6)和出料管(18)在同一垂直中軸線上，進料管(6)的內(nèi)徑大于或等于出料管(18)的內(nèi)徑，環(huán)槽濾板(2)和(3)的直徑相同且略大于濾器頂蓋(1)及濾器頂蓋(5)的最大內(nèi)徑和濾桶(4)的內(nèi)徑，惰性氣體進氣管(7)的內(nèi)徑大于或等于惰性氣體出氣管(8)的內(nèi)徑，冷卻液回流管(10)和(26)的內(nèi)徑相同。
全文摘要
本發(fā)明公開了在控制無水無氧條件下，用特制的釜底閥和多功能反應(yīng)釜為反應(yīng)器，用特制的過濾器為精制設(shè)備，以氫溴酸東莨菪堿為起始原料經(jīng)還原氫化反應(yīng)制備中間體I；溴代噻吩以四氫呋喃為介質(zhì)用碘催化制備的格氏試劑與草酸二甲酯在四氫呋喃中經(jīng)加成反應(yīng)制備中間體II；用中間體I與中間體II在鈉作用下發(fā)生酯交換縮合反應(yīng)制備中間體III；用中間體III經(jīng)甲基化溴化反應(yīng)制備中間體IV；中間體IV用水溶液活性炭脫色重結(jié)晶，乙腈甲醇異丙醚溶液活性炭脫色重結(jié)晶制備噻托溴銨無水物的方法。與現(xiàn)有技術(shù)比較，本發(fā)明反應(yīng)產(chǎn)物質(zhì)量好、收率高、反應(yīng)過程可控，安全生產(chǎn)和環(huán)境保護效果好。
文檔編號B01D35/02GK101768158SQ20101004580
公開日2010年7月7日 申請日期2010年1月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月4日
發(fā)明者穆正義, 廖新華, 劉孝樂 申請人:南昌弘益科技有限公司