專利名稱：一種氟康唑的新制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種應(yīng)用比較廣泛的光譜抗真菌藥物的制備方法，具體涉及一種制備 氟康唑的方法。
背景技術(shù)：
在現(xiàn)代醫(yī)藥和化學(xué)的發(fā)展中，抗真菌藥物的合成一直得到人們廣泛的關(guān)注，氟康 唑是這類藥物中出現(xiàn)較早的種類，該產(chǎn)品已經(jīng)得到了廣泛的臨床應(yīng)用，效果得到了醫(yī)患的 普遍認(rèn)可，因此進(jìn)一步改進(jìn)其生產(chǎn)工藝，降低成本成為了該領(lǐng)域研究的重點(diǎn)。在已知文獻(xiàn)中，合成氟康唑的方法主要有兩種，一種如文獻(xiàn)(《氟康唑合成新工 藝研究》，中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志，2006年2月第23卷第1期，35-37)，專利(CN1861582 ； CN1699351)中所述，為通過(guò)間二氟苯作為原料，依次與氯乙酰氯和IH-I，2，4-三氮唑反應(yīng) 后，再與三甲基碘化砜或者三甲基碘化亞砜反應(yīng)形成環(huán)氧化合物，最后通過(guò)開(kāi)環(huán)生成產(chǎn)物， 該方法現(xiàn)在應(yīng)用比較普遍，但是其中需要用到三甲基碘化砜或者三甲基碘化亞砜，該原料 價(jià)格昂貴，并且該步收率不是很高，直接導(dǎo)致最終產(chǎn)品氟康唑的生產(chǎn)成本難以降低。另一種如文獻(xiàn)(《氟康唑的合成》，華西藥學(xué)雜志，2005年第20卷第3期，241-242 ； 《氟康唑及其類似物的合成方法改進(jìn)》，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1990年第21卷第4期，152-153) 中提到的，采用間二氟苯作為原料，通過(guò)格式反應(yīng)直接與1，3_ 二氯丙酮反應(yīng)后再與1H-1， 2,4-三氮唑反應(yīng)制備產(chǎn)物，該方法各步收率較低，并且在與1，3- 二氯丙酮的反應(yīng)過(guò)程中選 擇性差，副產(chǎn)物較多，分離困難，收率很低，因此該法沒(méi)有工業(yè)化前景。在查閱了大量國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)和專利以后，我們?cè)O(shè)計(jì)了一條擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的 合成路線合成目標(biāo)化合物氟康唑，新方法采用反應(yīng)選擇性好且國(guó)內(nèi)容易得到的各種原料， 各步反應(yīng)條件溫和、工藝簡(jiǎn)單，并且使用了新型催化劑離子液體，提高了反應(yīng)的收率和選擇 性，簡(jiǎn)化了后處理過(guò)程。并且各步反應(yīng)均為常規(guī)操作，有效的避免了采用價(jià)格昂貴的原料， 降低了產(chǎn)品的成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種設(shè)備簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、便于操作并無(wú)損環(huán)境的應(yīng) 用比較廣泛的光譜抗真菌藥物氟康唑的新制備方法。為達(dá)上述目的，我們進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，提出了一條全新的合成路線。實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種氟康唑的制備方法，其特征在于以式(I )表示的氟康唑按照如下步驟獲 得 Α· 2，2-二溴甲基-1，3-二氧戊烷(II )的制備在反應(yīng)器中加入1，3- 二溴丙酮1倍，甲苯4-8倍(重量比)，乙二醇0. 31-0. 38倍 (重量比)和催化劑對(duì)甲基苯磺酸0.01-0. 03倍(重量比)，升溫至100°C攪拌反應(yīng)，然后在 此溫度下回流分水，直至餾出液為清液，約6小時(shí)，然后冷卻至室溫，過(guò)濾除去不溶物，濾液 升溫至120°C蒸餾除去甲苯，得到的殘余物為2，2_二溴甲基-1，3-二氧戊烷粗品，減壓蒸餾 收集。C/mmHg餾分，即2，2-二溴甲基-1，3-二氧戊烷(II )。B. 1，1，-(2，2_雙亞甲基-雙1H-1，2，4_三氮唑)-1，3_ 二氧戊烷(III)的制備在反應(yīng)器中加入二氯甲烷3-6倍(重量比)，在攪拌條件下加入1H-1，2，4-三氮 唑0. 53-0. 59倍(重量比)，離子液體0. 1倍(重量比)和碳酸鈉0. 81-0. 90倍或者碳酸鉀 1. 06-1. 17倍(重量比)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后滴加2，2- 二溴甲基-1，3- 二氧戊烷(II ) 1 倍，滴加過(guò)程中反應(yīng)混合物不斷攪拌，滴加完畢后升溫至35°C繼續(xù)攪拌反應(yīng)10-20小時(shí)， 然后冷卻至室溫，過(guò)濾除去不溶物，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除 去干燥劑無(wú)水硫酸鈉后，濾液升溫至50°C除去溶劑，得到的殘余物為1，1’ _(2，2_雙亞甲 基-雙1H-1，2，4-三氮唑)-1，3_ 二氧戊烷(III)粗品，該步產(chǎn)物不需要進(jìn)一步純化可直接 用于下一步反應(yīng)。此步驟中涉及的離子液體指的是3-甲基-1-乙基咪唑硫酸氫鹽，1，3- 二 乙基咪唑硫酸氫鹽和3- 丁基-1-乙基咪唑硫酸氫鹽中間的一種。C. 1，3_ 二(1H-1，2，4_ 三氮唑-1-基)丙酮(IV )的制備在反應(yīng)器中加入1，1，-(2，2_雙亞甲基-雙1H-1，2，4_三氮唑)-1，3_ 二氧戊烷 (III) 1倍，濃度為20%或者濃度為25%的鹽酸溶液4-6倍(重量比)，攪拌均勻后加熱至 100°C反應(yīng)24-36小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過(guò)濾除去不溶物，濾液用5%的 氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH至12，然后混合液用二氯甲烷5倍(重量比)萃取2次，合并有 機(jī)層后用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去干燥劑無(wú)水硫酸鈉后，濾液升溫至50°C除去溶劑，得到 1，3_ 二(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)丙酮(IV)粗品，經(jīng)乙醇3倍(重量比)重結(jié)晶后得到 精品1，3_ 二(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)丙酮(IV)。D.氟康唑(I )的制備在反應(yīng)器中加入3，5-二氟溴苯1. 10-1. 21倍(重量比)，無(wú)水四氫呋喃3_4倍(重 量比)，鎂屑0.13-0. 15倍(重量比)和單質(zhì)碘0. 05倍(重量比)，加熱至回流，引發(fā)反應(yīng) 后(單質(zhì)碘顏色褪去)調(diào)節(jié)加熱裝置是混合物保持微沸狀態(tài)，直至鎂屑基本反應(yīng)完全，約4 小時(shí)，制備好的3，5- 二氟溴苯格式試劑待用。
在另一反應(yīng)器中加入1，3_ 二(1H-1，2，4_三氮唑-1-基)丙酮(IV)I倍，無(wú)水四 氫呋喃2-3倍(重量比)，攪拌均勻后滴加上述制備好的3，5- 二氟溴苯格式試劑，滴加過(guò)程 保持混合物溫度不超過(guò)50°C，滴加完畢后繼續(xù)室溫?cái)嚢璺磻?yīng)8-10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，加入飽 和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，分液，水相用乙酸乙酯3倍(重量比)萃取2次，合并有機(jī)相，后 用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去干燥劑無(wú)水硫酸鈉后，濾液升溫至80°C除去溶劑，得到氟康唑 (I )粗品，粗品用75%的異丙醇水溶液3倍(重量比)重結(jié)晶，得到精品氟康唑(I )。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)有1，本發(fā)明所用路線避免了使用傳統(tǒng)工藝中的昂貴三甲基碘化砜或者三甲基碘化 亞砜，采用的各步原料反應(yīng)選擇性較好，國(guó)內(nèi)有大量供應(yīng)，并且價(jià)格適中，能有效的降低最 終產(chǎn)品的生產(chǎn)成本。2，本發(fā)明第二步采用離子液體取代傳統(tǒng)的相轉(zhuǎn)移催化劑，不僅簡(jiǎn)化了操作過(guò)程和 縮短反應(yīng)時(shí)間，并取得了較好的反應(yīng)結(jié)果。同時(shí)也拓寬了離子液體的應(yīng)用范圍。3，本發(fā)明反應(yīng)條件相對(duì)溫，各步反應(yīng)均為較常規(guī)的操作，經(jīng)過(guò)四步反應(yīng)得到產(chǎn)物， 易于控制，無(wú)需復(fù)雜和特殊的設(shè)備。
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)具體的實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明是如何實(shí)現(xiàn)的實(shí)施例1A. 2，2-二溴甲基-1，3-二氧戊烷的制備在反應(yīng)器中加入1，3-二溴丙酮(216g，1.0mol)，甲苯(1980ml)，乙二醇(80. 6g,
1.3mol)和催化劑對(duì)甲基苯磺酸(6.48g)，升溫至100°C攪拌反應(yīng)，然后在此溫度下回 流分水，直至餾出液為清液，約6小時(shí)，然后冷卻至室溫，過(guò)濾除去不溶物，濾液升溫至 120°C蒸餾除去甲苯，得到的殘余物為2，2_ 二溴甲基-1，3-二氧戊烷粗品，減壓蒸餾收集 121-124°C /IOmmHg 餾分，即 2，2-二溴甲基-1，3-二氧戊烷(239g)，收率 91. 9%。B. 1，1，-(2，2_雙亞甲基-雙1H-1，2，4_三氮唑)-1，3_ 二氧戊烷的制備在反應(yīng)器中加入二氯甲烷(1560g)，在攪拌條件下加入1H-1，2，4_三氮唑 (151.8g，2. 2mol)，離子液體3-甲基-1-乙基咪唑硫酸氫鹽(26g)和碳酸鈉(233. 2g，
2.2mol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后滴加2，2-二溴甲基-1，3-二氧戊烷(260g，lmol)，滴加過(guò) 程中反應(yīng)混合物不斷攪拌，滴加完畢后升溫至35°C繼續(xù)攪拌反應(yīng)20小時(shí)，然后冷卻至室 溫，過(guò)濾除去不溶物，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去干燥劑無(wú)水 硫酸鈉后，濾液升溫至50°C除去溶劑，得到的殘余物為1，1’ _(2，2-雙亞甲基-雙1!1-1，2， 4-三氮唑)-1，3- 二氧戊烷粗品，約207. 6g，收率88. 0%，該步產(chǎn)物不需要進(jìn)一步純化可直 接用于下一步反應(yīng)。C.l，3-二 (1H-1，2，4_三氮唑-1-基)丙酮的制備在反應(yīng)器中加入1，1，-(2，2_雙亞甲基-雙1H-1，2，4_三氮唑)-1，3_ 二氧戊烷 (236g，lmol)，濃度為25%的鹽酸溶液(1415g)，攪拌均勻后加熱至100°C反應(yīng)36小時(shí)，反應(yīng) 結(jié)束后反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過(guò)濾除去不溶物，濾液用5%的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至 12，然后混合液用二氯甲烷(IlSOg)萃取2次，合并有機(jī)層后用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去 干燥劑無(wú)水硫酸鈉后，濾液升溫至50°C除去溶劑，得到1，3_ 二(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)丙酮粗品，經(jīng)乙醇(708g)重結(jié)晶后得到淡黃色固體，為精品1，3-二(1H-1，2，4-三氮 唑-1-基)丙酮(172. 4g)，收率 89.8%。1H_NMR(CDC13，500ΜΗζ) δ 4. 93(s,4H) ,8. 14 (s, 2H)，8· 47(s，2H)。FAB-MS (m/z) :193(M+H)。D.氟康唑的制備在反應(yīng)器中加入3，5-二氟溴苯(231.6g，L2mol)，無(wú)水四氫呋喃(765g)，鎂屑 (28. 8g, 1. 2mol)和單質(zhì)碘(9. 6g)，加熱至回流，引發(fā)反應(yīng)后(單質(zhì)碘顏色褪去)調(diào)節(jié)加熱 裝置是混合物保持微沸狀態(tài)，直至鎂屑基本反應(yīng)完全，約4小時(shí)，制備好的3，5- 二氟溴苯格 式試劑待用。在另一反應(yīng)器中加入1，3-二(1H-1，2，4_三氮唑-1-基)丙酮(192g，lmol)，無(wú) 水四氫呋喃(575g)，攪拌均勻后滴加上述制備好的3，5-二氟溴苯格式試劑，滴加過(guò)程保持 混合物溫度不超過(guò)50°C，滴加完畢后繼續(xù)室溫?cái)嚢璺磻?yīng)10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，加入飽和氯化 銨水溶液淬滅反應(yīng)，分液，水相用乙酸乙酯(576g)萃取2次，合并有機(jī)相，后用無(wú)水硫酸鈉 干燥，過(guò)濾除去干燥劑無(wú)水硫酸鈉后，濾液升溫至80°C除去溶劑，得到氟康唑粗品，粗品用 75%的異丙醇水溶液(576g)重結(jié)晶，烘干后得到白色晶體粉末，為精品氟康唑(263. Ig)， 收率 86.0 V0o M. P. 138-141 °C。1H_WR(CDC13，500ΜΗζ) δ :4· 41 (d，2Η)，4· 78 (d，2Η)， 6. 72-6. 88 (m, 2H)，7. 47-7. 53 (m, 1H)，7. 89 (s, 2H)，8. 02 (s, 2H)。FAB-MS (m/z) 307 (M+H)。實(shí)施例2其他步驟與實(shí)施例1相同，只是A步驟的2，2- 二溴甲基-1，3_ 二氧戊烷的制備方 法如下在反應(yīng)器中加入1，3-二溴丙酮(216g，1.0mol)，甲苯(995ml)，乙二醇(67. 5g, 約1. Imol)和催化劑對(duì)甲基苯磺酸(2. 16g)，升溫至100°C攪拌反應(yīng)，然后在此溫度下回 流分水，直至餾出液為清液，約6小時(shí)，然后冷卻至室溫，過(guò)濾除去不溶物，濾液升溫至 120°C蒸餾除去甲苯，得到的殘余物為2，2_ 二溴甲基-1，3-二氧戊烷粗品，減壓蒸餾收集 121-124°C /IOmmHg 餾分，即 2，2-二溴甲基-1，3-二氧戊烷(227g)，收率 87. 3%.實(shí)施例3其他步驟與實(shí)施例1相同，只是A步驟的2，2- 二溴甲基-1，3_ 二氧戊烷的制備方 法如下在反應(yīng)器中加入1，3-二溴丙酮(216g，1.0mol)，甲苯(1200ml)，乙二醇(74. 4g,
1.2mol)和催化劑對(duì)甲基苯磺酸(4. 32g)，升溫至100°C攪拌反應(yīng)，然后在此溫度下回 流分水，直至餾出液為清液，約6小時(shí)，然后冷卻至室溫，過(guò)濾除去不溶物，濾液升溫至 120°C蒸餾除去甲苯，得到的殘余物為2，2_ 二溴甲基-1，3-二氧戊烷粗品，減壓蒸餾收集 121-124°C /IOmmHg 餾分，即 2，2-二溴甲基-1，3-二氧戊烷(236. 2g)，收率 90.8%。實(shí)施例4其他步驟與實(shí)施例1相同，只是B步驟的1，1，-(2，2_雙亞甲基-雙1!1-1，2，4-三 氮唑)-1，3- 二氧戊烷的制備方法如下在反應(yīng)器中加入二氯甲烷(780g)，在攪拌條件下加入1H-1，2，4_三氮唑(138g，
2.Omol)，離子液體3-甲基-1-乙基咪唑硫酸氫鹽(26g)和碳酸鈉(212g，2. Omol)，室溫?cái)?拌1小時(shí)，然后滴加2，2-二溴甲基-1，3-二氧戊烷(260g，lmol)，滴加過(guò)程中反應(yīng)混合物不 斷攪拌，滴加完畢后升溫至35°C繼續(xù)攪拌反應(yīng)10小時(shí)，然后冷卻至室溫，過(guò)濾除去不溶物，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去干燥劑無(wú)水硫酸鈉后，濾液升溫 至50°C除去溶劑，得到的殘余物為1，1，-(2，2_雙亞甲基-雙1H-1，2，4-三氮唑)-1，3_ 二 氧戊烷粗品，約195. 2g，收率82.7%，該步產(chǎn)物不需要進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)。實(shí)施例5其他步驟與實(shí)施例1相同，只是B步驟的1，1，-(2，2-雙亞甲基-雙111-1，2，4-三 氮唑)-1，3- 二氧戊烷的制備方法如下在反應(yīng)器中加入二氯甲烷(1560g)，在攪拌條件下加入1H-1，2，4_三氮唑(145g， 2. lmol)，離子液體1,3- 二乙基咪唑硫酸氫鹽(26g)和碳酸鉀(303. 6g，2. 2mol)，室溫?cái)嚢?1小時(shí)，然后滴加2，2- 二溴甲基-1，3- 二氧戊烷(260g，lmol)，滴加過(guò)程中反應(yīng)混合物不斷 攪拌，滴加完畢后升溫至35°C繼續(xù)攪拌反應(yīng)12小時(shí)，然后冷卻至室溫，過(guò)濾除去不溶物，有 機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去干燥劑無(wú)水硫酸鈉后，濾液升溫至 50°C除去溶劑，得到的殘余物為1，1，-(2,2-雙亞甲基-雙1H-1，2，4-三氮唑)_1，3_ 二氧 戊烷粗品，約203. 3g，收率86. 1 %，該步產(chǎn)物不需要進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)。實(shí)施例6其他步驟與實(shí)施例1相同，只是B步驟的1，1，-(2，2-雙亞甲基-雙111-1，2，4-三 氮唑)-1，3- 二氧戊烷的制備方法如下在反應(yīng)器中加入二氯甲烷(1250g)，在攪拌條件下加入1H-1，2，4_三氮唑(145g， 2. lmol)，離子液體3- 丁基-1-乙基咪唑硫酸氫鹽(26g)和碳酸鉀(276g，2. Omol)，室溫?cái)?拌1小時(shí)，然后滴加2，2-二溴甲基-1，3-二氧戊烷(260g，lmol)，滴加過(guò)程中反應(yīng)混合物不 斷攪拌，滴加完畢后升溫至35°C繼續(xù)攪拌反應(yīng)15小時(shí)，然后冷卻至室溫，過(guò)濾除去不溶物， 有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去干燥劑無(wú)水硫酸鈉后，濾液升溫 至50°C除去溶劑，得到的殘余物為1，1，-(2，2_雙亞甲基-雙1H-1，2，4-三氮唑)-1，3_ 二 氧戊烷粗品，約198. 9g，收率84. 3 %，該步產(chǎn)物不需要進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)。實(shí)施例7其他步驟與實(shí)施例1相同，只是B步驟的1，1，-(2，2-雙亞甲基-雙111-1，2，4-三 氮唑)-1，3- 二氧戊烷的制備方法如下在反應(yīng)器中加入二氯甲烷(780g)，在攪拌條件下加入1H-1，2，4_三氮唑(145g， 2. lmol)，離子液體1，3-二乙基咪唑硫酸氫鹽(26g)和碳酸鈉(222g，2. lmol)，室溫?cái)嚢? 小時(shí)，然后滴加2，2- 二溴甲基-1，3- 二氧戊烷(260g，lmol)，滴加過(guò)程中反應(yīng)混合物不斷 攪拌，滴加完畢后升溫至35°C繼續(xù)攪拌反應(yīng)15小時(shí)，然后冷卻至室溫，過(guò)濾除去不溶物，有 機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去干燥劑無(wú)水硫酸鈉后，濾液升溫至 50°C除去溶劑，得到的殘余物為1，1，-(2,2-雙亞甲基-雙1H-1，2，4-三氮唑)_1，3_ 二氧 戊烷粗品，約201. 7g，收率85. 5%，該步產(chǎn)物不需要進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)。實(shí)施例8其他步驟與實(shí)施例1相同，只是C步驟的1，3-二(1H-1，2，4_三氮唑-1-基)丙 酮的制備方法如下在反應(yīng)器中加入1，1，_(2，2_雙亞甲基-雙1H-1，2，4-三氮唑)-1，3_ 二氧戊烷 (236g，lmol)，濃度為25%的鹽酸溶液(945g)，攪拌均勻后加熱至100°C反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng) 結(jié)束后反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過(guò)濾除去不溶物，濾液用5%的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至12，然后混合液用二氯甲烷(IlSOg)萃取2次，合并有機(jī)層后用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去 干燥劑無(wú)水硫酸鈉后，濾液升溫至50°C除去溶劑，得到1，3_ 二(1H-1，2，4-三氮唑-1-基) 丙酮粗品，經(jīng)乙醇(708g)重結(jié)晶后得到淡黃色固體，為精品1，3-二(1H-1，2，4-三氮 唑-1-基)丙酮(162. 8g)，收率 84.8%。1H_WR(CDC13，500ΜΗζ) δ 4. 93(s,4H) ,8. 14 (s, 2H)，8· 47(s，2H)。FAB-MS (m/z) :193(M+H)。實(shí)施例9其他步驟與實(shí)施例1相同，只是C步驟的1，3-二(1H-1，2，4_三氮唑-1-基)丙 酮的制備方法如下在反應(yīng)器中加入1，1，-(2，2_雙亞甲基-雙1H-1，2，4_三氮唑)-1，3_ 二氧戊烷 (236g，lmol)，濃度為20%的鹽酸溶液(1415g)，攪拌均勻后加熱至100°C反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng) 結(jié)束后反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過(guò)濾除去不溶物，濾液用5 %的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至 12，然后混合液用二氯甲烷(IlSOg)萃取2次，合并有機(jī)層后用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去 干燥劑無(wú)水硫酸鈉后，濾液升溫至50°C除去溶劑，得到1，3_ 二(1H-1，2，4-三氮唑-1-基) 丙酮粗品，經(jīng)乙醇(708g)重結(jié)晶后得到淡黃色固體，為精品1，3-二(1H-1，2，4-三氮 唑-1-基)丙酮(151. 4g)，收率 78.9%。IH-WR(CDC13，500MHz) δ :4· 93 (s，4Η)，8· 14(s， 2Η)，8· 47(s，2H)。FAB-MS (m/z) :193(M+H)。實(shí)施例10其他步驟與實(shí)施例1相同，只是C步驟的1，3-二(1H-1，2，4_三氮唑-1-基)丙 酮的制備方法如下在反應(yīng)器中加入1，1，-(2，2_雙亞甲基-雙1H-1，2，4_三氮唑)-1，3_ 二氧戊烷 (236g，lmol)，濃度為20%的鹽酸溶液(945g)，攪拌均勻后加熱至100°C反應(yīng)30小時(shí)，反應(yīng) 結(jié)束后反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過(guò)濾除去不溶物，濾液用5%的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至 12，然后混合液用二氯甲烷(IlSOg)萃取2次，合并有機(jī)層后用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去 干燥劑無(wú)水硫酸鈉后，濾液升溫至50°C除去溶劑，得到1，3_ 二(1H-1，2，4-三氮唑-1-基) 丙酮粗品，經(jīng)乙醇(708g)重結(jié)晶后得到淡黃色固體，為精品1，3-二(1H-1，2，4-三氮 唑-1-基)丙酮(160. 3g)，收率 83. 5%。IH-WR(CDC13，500MHz) δ :4· 93 (s，4Η)，8· 14 (s， 2Η)，8· 47(s，2H)。FAB-MS (m/z) :193(M+H)。實(shí)施例11其他步驟與實(shí)施例1相同，只是D步驟的氟康唑的制備方法如下在反應(yīng)器中加入3，5-二氟溴苯(212. 3g，l. lmol)，無(wú)水四氫呋喃(580g)，鎂屑 (26. 4g，1. lmol)和單質(zhì)碘(9. 6g)，加熱至回流，引發(fā)反應(yīng)后(單質(zhì)碘顏色褪去)調(diào)節(jié)加熱 裝置是混合物保持微沸狀態(tài)，直至鎂屑基本反應(yīng)完全，約4小時(shí)，制備好的3，5- 二氟溴苯格 式試劑待用。在另一反應(yīng)器中加入1，3-二(1H-1，2，4_三氮唑-1-基)丙酮(192g，lmol)，無(wú) 水四氫呋喃(385g)，攪拌均勻后滴加上述制備好的3，5-二氟溴苯格式試劑，滴加過(guò)程保持 混合物溫度不超過(guò)50°C，滴加完畢后繼續(xù)室溫?cái)嚢璺磻?yīng)8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，加入飽和氯化 銨水溶液淬滅反應(yīng)，分液，水相用乙酸乙酯(576g)萃取2次，合并有機(jī)相，后用無(wú)水硫酸鈉 干燥，過(guò)濾除去干燥劑無(wú)水硫酸鈉后，濾液升溫至80°C除去溶劑，得到氟康唑粗品，粗品用 75%的異丙醇水溶液(576g)重結(jié)晶，烘干后得到白色晶體粉末，為精品氟康唑(242. 6g)，收率 79.3 %0 M. P. 138-141 °C。1H_WR(CDC13，500MHz) S :4. 41 (d，2H)，4. 78 (d，2H)， 6. 72-6. 88 (m, 2H)，7. 47-7. 53 (m, 1H)，7. 89 (s, 2H)，8. 02 (s, 2H)。FAB-MS (m/z) 307 (M+H)。實(shí)施例12其他步驟與實(shí)施例1相同，只是D步驟的氟康唑的制備方法如下在反應(yīng)器中加入3，5_ 二氟溴苯(222g，l. 15mol)，無(wú)水四氫呋喃(650g)，鎂屑 (27. 6g，l. 15mol)和單質(zhì)碘(9. 6g)，加熱至回流，引發(fā)反應(yīng)后(單質(zhì)碘顏色褪去)調(diào)節(jié)加熱 裝置是混合物保持微沸狀態(tài)，直至鎂屑基本反應(yīng)完全，約4小時(shí)，制備好的3，5- 二氟溴苯格 式試劑待用。在另一反應(yīng)器中加入1，3_ 二(1H-1，2，4_三氮唑-1-基)丙酮(192g，lmol)，無(wú) 水四氫呋喃(450g)，攪拌均勻后滴加上述制備好的3，5-二氟溴苯格式試劑，滴加過(guò)程保持 混合物溫度不超過(guò)50°C，滴加完畢后繼續(xù)室溫?cái)嚢璺磻?yīng)9小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，加入飽和氯化 銨水溶液淬滅反應(yīng)，分液，水相用乙酸乙酯(576g)萃取2次，合并有機(jī)相，后用無(wú)水硫酸鈉 干燥，過(guò)濾除去干燥劑無(wú)水硫酸鈉后，濾液升溫至80°C除去溶劑，得到氟康唑粗品，粗品用 75%的異丙醇水溶液(576g)重結(jié)晶，烘干后得到白色晶體粉末，為精品氟康唑(256. 3g)， 收率 83.8 %。M. P. 138-141 °C。1H_WR(CDC13，500MHz) S :4. 41 (d，2H)，4. 78 (d，2H)， 6. 72-6. 88 (m, 2H)，7. 47-7. 53 (m, 1H)，7. 89 (s, 2H)，8. 02 (s, 2H)。FAB-MS (m/z) 307 (M+H)。盡管發(fā)明人已經(jīng)對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做了較為詳細(xì)的闡述和列舉，應(yīng)當(dāng)理解，對(duì) 于本領(lǐng)域一個(gè)熟練的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，對(duì)上述實(shí)施例作出修改和/或變通或者采用等同的替 代方案是顯然的，都不能脫離本發(fā)明精神的實(shí)質(zhì)，本發(fā)明中出現(xiàn)的術(shù)語(yǔ)用于對(duì)本發(fā)明技術(shù) 方案的闡述和理解，并不能構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。
權(quán)利要求
一種氟康唑的新制備方法，其特征在于以式(Ⅰ)表示的氟康唑按照如下步驟獲得A.2，2 二溴甲基 1，3 二氧戊烷(Ⅱ)的制備在反應(yīng)器中加入1，3 二溴丙酮1倍，甲苯4 8倍(重量比)，乙二醇0.31 0.38倍(重量比)和催化劑對(duì)甲基苯磺酸0.01 0.03倍(重量比)，升溫至100℃攪拌反應(yīng)，然后在此溫度下回流分水，直至餾出液為清液，約6小時(shí)，然后冷卻至室溫，過(guò)濾除去不溶物，濾液升溫至120℃蒸餾除去甲苯，得到的殘余物為2，2 二溴甲基 1，3 二氧戊烷粗品，減壓蒸餾收集℃/mmHg餾分，即2，2 二溴甲基 1，3 二氧戊烷(Ⅱ)。B.1，1’ (2，2 雙亞甲基 雙1H 1，2，4 三氮唑) 1，3 二氧戊烷(Ⅲ)的制備在反應(yīng)器中加入二氯甲烷3 6倍(重量比)，在攪拌條件下加入1H 1，2，4 三氮唑0.53 0.59倍(重量比)，離子液體0.1倍(重量比)和碳酸鈉0.81 0.90倍或者碳酸鉀1.06 1.17倍(重量比)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后滴加2，2 二溴甲基 1，3 二氧戊烷(Ⅱ)1倍，滴加過(guò)程中反應(yīng)混合物不斷攪拌，滴加完畢后升溫至35℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)10 20小時(shí)，然后冷卻至室溫，過(guò)濾除去不溶物，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去干燥劑無(wú)水硫酸鈉后，濾液升溫至50℃除去溶劑，得到的殘余物為1，1’ (2，2 雙亞甲基 雙1H 1，2，4 三氮唑) 1，3 二氧戊烷(Ⅲ)粗品，該步產(chǎn)物不需要進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)。此步驟中涉及的離子液體指的是3 甲基 1 乙基咪唑硫酸氫鹽，1，3 二乙基咪唑硫酸氫鹽和3 丁基 1 乙基咪唑硫酸氫鹽中間的一種。C.1，3 二(1H 1，2，4 三氮唑 1 基)丙酮(Ⅳ)的制備在反應(yīng)器中加入1，1’ (2，2 雙亞甲基 雙1H 1，2，4 三氮唑) 1，3 二氧戊烷(Ⅲ)1倍，濃度為20％或者濃度為25％的鹽酸溶液4 6倍(重量比)，攪拌均勻后加熱至100℃反應(yīng)24 36小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過(guò)濾除去不溶物，濾液用5％的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至12，然后混合液用二氯甲烷5倍(重量比)萃取2次，合并有機(jī)層后用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去干燥劑無(wú)水硫酸鈉后，濾液升溫至50℃除去溶劑，得到1，3 二(1H 1，2，4 三氮唑 1 基)丙酮(Ⅳ)粗品，經(jīng)乙醇3倍(重量比)重結(jié)晶后得到精品1，3 二(1H 1，2，4 三氮唑 1 基)丙酮(Ⅳ)。D.氟康唑(Ⅰ)的制備在反應(yīng)器中加入3，5 二氟溴苯1.10 1.21倍(重量比)，無(wú)水四氫呋喃3 4倍(重量比)，鎂屑0.13 0.15倍(重量比)和單質(zhì)碘0.05倍(重量比)，加熱至回流，引發(fā)反應(yīng)后(單質(zhì)碘顏色褪去)調(diào)節(jié)加熱裝置是混合物保持微沸狀態(tài)，直至鎂屑基本反應(yīng)完全，約4小時(shí)，制備好的3，5 二氟溴苯格式試劑待用。在另一反應(yīng)器中加入1，3 二(1H 1，2，4 三氮唑 1 基)丙酮(Ⅳ)1倍，無(wú)水四氫呋喃2 3倍(重量比)，攪拌均勻后滴加上述制備好的3，5 二氟溴苯格式試劑，滴加過(guò)程保持混合物溫度不超過(guò)50℃，滴加完畢后繼續(xù)室溫?cái)嚢璺磻?yīng)8 10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，分液，水相用乙酸乙酯3倍(重量比)萃取2次，合并有機(jī)相，后用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去干燥劑無(wú)水硫酸鈉后，濾液升溫至80℃除去溶劑，得到氟康唑(Ⅰ)粗品，粗品用75％的異丙醇水溶液3倍(重量比)重結(jié)晶，得到精品氟康唑(Ⅰ)。FSA00000218766400011.tif
全文摘要
一種氟康唑的新制備方法，涉及一種廣譜抗真菌藥物氟康唑的制備方法。該方法依次包括如下步驟采用1，3-二溴丙酮作為原料，依次與乙二醇進(jìn)行縮酮反應(yīng)、與1H-1，2，4-三氮唑進(jìn)行取代反應(yīng)，然后再在強(qiáng)酸存在條件下進(jìn)行水解反應(yīng)，最后與預(yù)先制備的2，4-二氟溴苯的格式試劑進(jìn)行反應(yīng)制得氟康唑，本發(fā)明提出了一條全新的合成路線，各步反應(yīng)條件易于操作、工藝簡(jiǎn)單，各步反應(yīng)均為較常規(guī)操作，有效的避免了采用價(jià)格昂貴的原料，降低了產(chǎn)品的成本。
文檔編號(hào)B01J31/02GK101891693SQ20101024614
公開(kāi)日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2010年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月5日
發(fā)明者宋苗根, 王金銀 申請(qǐng)人:浙江金伯士藥業(yè)有限公司