專利名稱：一種催化合成手性姜黃素類似物的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及不對稱催化共軛加成的化學反應過程，具體地說，是一種催化合成手 性姜黃素類似物的方法。
背景技術：
姜黃素(Curcumin)是姜科姜黃屬植物姜黃根莖中的一種酚性色素成分，在食品 行業(yè)中廣泛用做調色和抗氧劑。隨著社會的發(fā)展和技術的進步，人們越來越關注對天然生 物資源的開發(fā)和利用。目前，基于天然產物的藥物開發(fā)已經成為藥物研究領域的熱點之一， 姜黃素因其具有抗菌、抗氧化、消炎、抗癌、抗HIV等多種生物活性而引起藥物研究人員的 極大興趣。近年來，以姜黃素作為先導化合物進行深層次藥用開發(fā)的文章和專利文獻不斷出 現。2001年，Kumar等人合成了一系列姜黃素生物共軛體，研究了它們對陰溝腸桿菌、消化 球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、徽球菌、金黃葡萄球菌和化膿性鏈球菌的抗菌作用，該 系列姜黃素生物共軛體顯示出了很高的抗菌活性。2003年，Vajragupta等人合成了錳與 姜黃素、二乙?；S素的三個絡合物，并分析了它們的離體抗油脂過氧化反應和過氧化 歧化酶活性，該研究結果表明錳與姜黃素的絡合物對大腦油脂過氧化顯示出了極好保護 作用。2004年，Costi等人設計、合成了一系列2，6-二苯基亞甲基環(huán)己酮的姜黃素衍生物， 生物測試結果顯示該類化合物對HIV-I整合酶具有很強的抑制活性。2005年，Selvam等 人設計、合成了一系列含吡唑和噁唑結構的姜黃素的類似物，并研究了它們的抗氧化、氧化 酶抑制和抗炎活性。2005年，Weber等人設計、合成了與姜黃素相關的三種烯酮類化告物并 進行了抗氧化活性研究，該研究表明，大多數具有取代酚環(huán)和不含取代酚結構的化合物都 有抗氧化活性。對于姜黃素的作用機制，研究人員認為姜黃素分子中的1，3-二酮是重要 的抗氧化特性結構，自由基作為新發(fā)現的致病因子已引起人們的廣泛關注，它與炎癥、腫瘤 及心血管疾病的發(fā)生有關，而姜黃素的抗炎、抗氧化、抗腫瘤作用與清除自由基有一定的關 系。因此，與姜黃素藥理活性有關的研究已成為了一個熱點。目前的研究表明姜黃素作為 C0X-1, C0X-2的抑制劑具有抗瘧疾、抗氧化、抗衰老等方面的活性。過去幾年，隨著不對稱有機催化研究的迅速發(fā)展，出現了一系列可以催化不對稱 共軛加成的叔胺_硫脲類有機小分子催化劑。經過研究人員的不懈努力，該類催化劑已成 功應用于硝基烯烴與丙二酸酯、硝基烷烴和β -萘酚的不對稱共軛加成反應。該類叔胺-硫 脲類有機小分子催化劑通過氫鍵的作用同時活化了硝基烯烴和親核試劑，得到了高對映選 擇性的手性產物。盡管基于叔胺_硫脲類有機小分子催化劑的不對稱共軛加成反應的研究 已有很大的發(fā)展，但是，對其應用范圍的研究仍在進行中；盡管姜黃素類似物具有良好的藥 理活性，但是，對手性姜黃素類似物的合成尚無公開報道。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是設計并合成新的手性催化劑并將其應用于手性姜黃素類似物的合成中，為此，提供一種基于有機催化的合成手性姜黃素類似物的新方法。
為實現上述目的，本發(fā)明采取的技術方案為
一種催化合成手性姜黃素類似物的方法，其特征是，以硝基烯烴和姜黃素類似物為原 料，分別以含有一個或一個以上的叔胺、一個或一個以上的硫脲功能基團的催化劑為催化 體系，于溶劑中進行反應，反應時間0. 5 15天，反應溫度-40 40°C，生成共軛加成產物， 其反應通式為
權利要求
1. 一種催化合成手性姜黃素類似物的方法，其特征在于，以硝基烯烴和姜黃素類似物 為原料，分別以含有一個或一個以上的叔胺、一個或一個以上的硫脲功能基團的催化劑為 催化體系，于溶劑中進行反應，反應時間0. 5 15天，反應溫度-40 40°C，生成共軛加成 產物，其反應通式為
2.根據權利要求1所述的一種催化合成手性姜黃素類似物的方法，其特征在于，所述 的叔胺_硫脲有機催化劑的結構式為
3.根據權利要求1所述的一種催化合成手性姜黃素類似物的方法，其特征在于，可采 用以下(7)、(8)、(9)、(10)結構式之一的叔胺-硫脲有機催化劑進行催化
4.根據權利要求2所述的一種催化合成手性姜黃素類似物的方法，其特征在于，所述 的叔胺_硫脲有機催化劑的制備方法包括以下步驟(1)手性9-氨基金雞納堿的制備向50 IOOmL有機溶劑中加入金雞納堿和三苯基膦，冰水浴冷卻至0°C，加入偶氮二甲 酸酯，然后滴加二苯基磷?；B氮化物；滴加完畢后，使反應液自然升溫至室溫反應6 24 小時，然后升溫至50 °C，保持1 4小時；再加入三苯基膦，維持加熱至無氣體溢出；將反 應液冷卻至室溫，然后加入水，攪拌1 5小時；真空除去有機溶劑，將殘渣溶解在二氯甲烷 和10%鹽酸的混合溶液中，水相用二氯甲烷萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥、濃縮，殘 渣經硅膠柱色譜分離提純得到微黃粘稠油狀液體，即為手性9-氨基金雞納堿衍生物；金雞 納堿與三苯基膦總量、偶氮二甲酸酯和二苯基磷?；B氮化物的物質的量之比均為1:1 5 ；(2)9-氨基金雞納堿異硫氰酸酯的合成向有機溶劑中加入二硫化碳和N，N' - 二環(huán)已基碳二亞胺，冰水浴冷卻至0°C，滴加由 步驟(1)獲得的手性9-氨基金雞納堿，滴加完畢后自然升溫至室溫，反應12 48小時，真 空濃縮至干，加入乙醚，過濾并去除不溶物，將濾液真空濃縮至干，殘渣經硅膠柱純化得到 目標產物，即9-氨基金雞納堿異硫氰酸酯；手性9-氨基金雞納堿與二硫化碳的摩爾比為1 5:20，手性9-氨基金雞納堿與N， N' -二環(huán)已基碳二亞胺的摩爾比為1 1 5，每克手性9-氨基金雞納堿所需溶劑的量為5 20 mL ；(3)手性二胺與磺酰氯的偶聯(lián)向有機溶劑中加入磺酰氯和三乙胺，冰水浴冷卻至0°C，再加入手性二胺，反應2 20 小時，將反應液濃縮至干，殘渣經硅膠柱純化得到單保護手性二胺；手性二胺與磺酰氯的摩爾比為1 1:5 ；手性二胺與三乙胺的摩爾比為1 1:2 ；(4)硫脲的形成向20 200mL有機溶劑中加入1 50 mmol由步驟(3)獲得的單保護手性二胺，冰水 浴冷卻至0°C，然后滴加1 50 mmol由步驟(2)獲得的9-氨基金雞納堿異硫氰酸酯；滴 加完畢后，使反應液自然升溫至室溫；然后反應12 72小時，然后將有機溶劑濃縮至干，殘 渣經硅膠柱純化得到微黃色固體，即為叔胺-硫脲有機催化劑。
5.根據權利要求4所述的一種催化合成手性姜黃素類似物的方法，其特征在于，所述 的有機溶劑為乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷或三氯甲烷的一種。
6.根據權利要求4所述的一種催化合成手性姜黃素類似物的方法，其特征在于，步驟 (1)所用的金雞納堿為辛可寧、辛可尼定、奎寧或奎寧定。
7.根據權利要求4所述的一種催化合成手性姜黃素類似物的方法，其特征在于，步驟 (3)所用的手性二胺為手性的1，2-二苯基-1，2-乙二胺。
8.根據權利要求4所述的一種催化合成手性姜黃素類似物的方法，其特征在于，步驟 (3)所用的磺酰氯為芳烴磺?；鶊F。
全文摘要
本發(fā)明涉及不對稱催化共軛加成的化學反應過程，是一種催化合成手性姜黃素類似物的方法，是以硝基烯烴和姜黃素類似物為原料，以叔胺-硫脲有機催化劑為催化體系，于溶劑中進行反應，反應時間0.5～15天，反應溫度-40～40oC，生成共軛加成產物，其反應通式為式中，R1、R2為脂肪族和芳香族基團；所述的叔胺-硫脲有機催化劑的結構式為 式中R1為含有叔胺的金雞納堿衍生物；R2、R3為各自不同或相同的芳香族取代基；R4為磺酰基取代基；所述的叔胺-硫脲有機催化劑在硝基烯烴與姜黃素類似物Michael加成反應中具有很高的催化活性和立體選擇性，對映選擇性最高達97%，收率最高達96%，反應底物范圍廣。
文檔編號B01J31/02GK102115446SQ201110022739
公開日2011年7月6日 申請日期2011年1月20日 優(yōu)先權日2011年1月20日
發(fā)明者于峰, 葉金星, 吳文彬, 李文軍, 梁鑫淼 申請人:華東理工大學