專利名稱：葡萄糖和溫度雙重刺激響應(yīng)性聚合物空心微囊及其制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于雙重刺激響應(yīng)性聚合物空心微囊及其制備領(lǐng)域，特別涉及一種葡萄糖和溫度雙重刺激響應(yīng)性聚合物空心微囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
智能聚合物空心微囊是近十年發(fā)展起來的一種新型智能高分子材料。與普通聚合物空心微囊相比，智能聚合物空心微囊能夠?qū)ν饨绱碳ぷ鞒鲰憫?yīng)，引起微囊的物理化學(xué)性能發(fā)生變化，例如微囊體積、囊壁的滲透性、折光指數(shù)、疏水-親水性等發(fā)生相應(yīng)的變化。利用囊壁的滲透性發(fā)生變化，可以對(duì)微囊的空腔實(shí)現(xiàn)客體分子的可控裝載，同樣也可利用外界刺激對(duì)裝載的客體分子實(shí)行可控釋放。與智能聚合物微凝膠相比，智能聚合物空心微囊具有容積較大的空腔，因此可裝載量更大的客體分子，尤其適合裝載分子量比較大的客體分子。與由兩親性聚合物自組裝或由有弱相互作用(如氫鍵、靜電吸引作用等)的聚合物通過層層組裝形成的聚合物囊泡相比，囊壁具有交聯(lián)結(jié)構(gòu)的智能聚合物空心微囊具有更高的穩(wěn)定性。因此，智能聚合物空心微囊在藥物控制釋放、生物傳感器、微反應(yīng)器等領(lǐng)域有潛在的用途。迄今為止，響應(yīng)單一刺激的智能聚合物空心微囊的研究報(bào)道比較多。查劉生等在文獻(xiàn) Advanced Materials, 2002,14，1090 和 Polymer，2005，46，1087 中首次報(bào)導(dǎo)了溫度刺激響應(yīng)性聚合物空心微囊，他們還將模型藥物裝載在該智能聚合物空心微囊中，通過改變環(huán)境溫度能可控地釋放其中裝載的藥物。Sauer等在文獻(xiàn)Advanced Materials, 2001,13, 1649中以交聯(lián)的聚丙烯酸(PAA)為囊壁材料首次制備了具有pH刺激響應(yīng)性的聚合物空心微囊。Zhang等在文獻(xiàn)Biomacromolecules 2007，8，3842中首先合成了以可降解的聚(N-異丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)為核，以耦合了苯硼酸基團(tuán)(PBA)的PNIPAM(P (NIPAM-PBA))為殼層的核殼復(fù)合微粒，除去PNIPAM核后形成了具有葡萄糖刺激響應(yīng)性的聚合物空心微囊。而對(duì)兩個(gè)或兩個(gè)以上外界刺激產(chǎn)生響應(yīng)的多重刺激響應(yīng)性智能聚合物空心微囊的研究報(bào)導(dǎo)很少。Gu 等人在文獻(xiàn) Journal of Controlled Release，2007，117 (3)，396 中采用以二氧化硅膠體粒子為模板、通過沉淀共聚法合成了具有溫度和PH值雙重刺激響應(yīng)性的智能聚合物空心微囊，他們還以水溶性抗結(jié)核藥物異煙胼(INH)作為模型藥物，研究了環(huán)境pH值和溫度對(duì)微囊中INH釋放行為的影響。由于該智能聚合物空心微囊壁中的溫度刺激響應(yīng)性組分和PH刺激響應(yīng)性組分之間有化學(xué)鍵連接，因此在微囊受外界刺激產(chǎn)生響應(yīng)的過程中這兩種刺激響應(yīng)性組分之間存在相互干擾的現(xiàn)象，例如微囊產(chǎn)生溫度刺激響應(yīng)性的體積相轉(zhuǎn)變溫度受環(huán)境PH值的影響。葡萄糖刺激響應(yīng)性水凝膠、微凝膠及聚合物空心微囊是一類能識(shí)別葡萄糖分子而產(chǎn)生刺激響應(yīng)性的智能高分子材料，它在糖尿病檢測和作為胰島素的輸送載體方面有誘人的應(yīng)用前景。早期制備具有葡萄糖識(shí)別響應(yīng)性智能高分子材料是把葡萄糖氧化酶和PH刺激響應(yīng)性水凝膠結(jié)合起來。葡萄糖氧化酶可直接固定在PH刺激響應(yīng)性水凝膠內(nèi)或固定于鄰近PH刺激響應(yīng)性水凝膠的另一水凝膠膜內(nèi)，當(dāng)環(huán)境水介質(zhì)中存在葡萄糖時(shí)，它被葡萄糖氧化酶轉(zhuǎn)化成葡萄糖酸，從而降低水凝膠中水的PH值，使pH刺激響應(yīng)性水凝膠產(chǎn)生相轉(zhuǎn)變而溶脹或收縮。另一類葡萄糖刺激響應(yīng)性智能高分子材料是基于一種叫做伴刀豆球蛋白 A(Concanavalin A, Con Α)的植物蛋白質(zhì)，它有四個(gè)可與葡萄糖結(jié)合的位點(diǎn)。Brownlee等 [Science, 1979,206,1190]是用Con A研制葡萄糖刺激響應(yīng)性胰島素釋放系統(tǒng)的開拓者， 他們首先用葡萄糖對(duì)胰島素進(jìn)行修飾，合成了能與Con A形成復(fù)合物的葡萄糖修飾型胰島素。當(dāng)體系內(nèi)存在游離的葡萄糖時(shí)，由于游離葡萄糖與Con A之間的結(jié)合力較強(qiáng)，因此，葡萄糖修飾型胰島素便被釋放出來。以上兩類葡萄糖刺激響應(yīng)性智能高分子材料均基于如葡萄糖氧化酶和Con A等具有生物活性的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)易失去活性，造成制備的智能高分子材料的穩(wěn)定性不高。近年來受到廣泛關(guān)注的葡萄糖刺激響應(yīng)性高分子材料是分子鏈中含有苯硼酸(PBA)基團(tuán)的人工合成高分子材料。Zhang等(Biomacromolecules，2006，7，3196) 用碳化二亞胺催化氨基與羧基之間的縮合反應(yīng)，將PBA基團(tuán)引入到由NIPAM和AA共聚形成的poly (NIPAM-co-AA)共聚物微凝膠中，得到的微凝膠具有葡萄糖刺激響應(yīng)性。Lapeyre等 (Biomacromolecules, 2006，7，3356)以3-丙烯酰胺基苯硼酸為共聚單體，采用沉淀聚合法與NIPAM單體共聚形成在生理鹽濃度下有顯著葡萄糖刺激響應(yīng)性的poly(NIPAM-CO-APBA) 共聚物微凝膠。Lapeyre 等還在文獻(xiàn) Journal of Colloid and Interface Science 2008， 327 (2)，316中報(bào)導(dǎo)了以PNIPAM微凝膠為核，交聯(lián)的poly (NIPAM-co-APBA)共聚物為殼層的具有核殼結(jié)構(gòu)的葡萄糖/溫度雙重刺激響應(yīng)性微凝膠。在沒有葡萄糖存在的情況下，因疏水相互作用而收縮的殼層使PNIPAM核在一定溫度范圍內(nèi)喪失了溫度刺激響應(yīng)性。因此核殼結(jié)構(gòu)的葡萄糖/溫度雙重刺激響應(yīng)性微凝膠中葡萄糖刺激響應(yīng)性組分和溫度刺激響應(yīng)性組分之間存在相互干擾的問題。迄今為止，基于互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的具有溫度/葡萄糖雙重刺激響應(yīng)性的聚合物空心微囊的研究還未見文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種萄糖和溫度雙重刺激響應(yīng)性聚合物空心微囊及其制備方法，該聚合物空心微囊兩種刺激響應(yīng)性組分之間保持相對(duì)的獨(dú)立性，彼此干擾小；制備過程比較簡單，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的一種葡萄糖和溫度雙重刺激響應(yīng)性聚合物空心微囊，其特征在于聚合物空心微囊組分包括質(zhì)量比為1 5 2 1的對(duì)葡萄糖有刺激響應(yīng)性的聚合物及對(duì)溫度有刺激響應(yīng)性的聚合物；兩種聚合物之間形成互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。所述對(duì)葡萄糖有刺激響應(yīng)性的聚合物為含苯硼酸基團(tuán)的聚合物，對(duì)溫度有刺激響應(yīng)性的聚合物為含酰胺基團(tuán)的聚合物。所述聚合物空心微囊空腔直徑為50 200nm，微囊外徑為200 lOOOnm。本發(fā)明的一種葡萄糖和溫度雙重刺激響應(yīng)性聚合物空心微囊的制備方法，包括(1)將水、正硅酸四乙酯、氨水按摩爾比1 10 0. 05 0.05 1 1加到無水乙醇中，混合均勻在室溫下反應(yīng)48 56小時(shí)，得二氧化硅膠體粒子乙醇分散液，然后加入表面改性劑，再反應(yīng)48 56小時(shí)，分離純化處理后分散在水中形成二氧化硅膠體粒子水分散液；(2)在步驟(1)中得到的水分散液中加入溫度刺激響應(yīng)性聚合物的單體與交聯(lián)劑，其中，單體與交聯(lián)劑的重量比為10 0.1 2，單體和交聯(lián)劑總質(zhì)量與二氧化硅粒子的重量比為5 1 1 ；攪拌并通氮?dú)?.5 2小時(shí)得混合溶液，升溫至50 80°C，加入占混合溶液總重量百分比0. 05 的引發(fā)劑反應(yīng)1 6小時(shí)后得到以二氧化硅粒子為內(nèi)核， 以溫度刺激響應(yīng)聚合物為殼層的核殼復(fù)合微粒的水分散液；(3)將步驟O)中得到的復(fù)合微粒水分散液稀釋5 15倍后，加入占稀釋后水分散液重量百分比0. 3 1. 5%的含羧酸基團(tuán)的單體和0. 1 0. 5%的交聯(lián)劑，攪拌并通氮?dú)?0. 5 2小時(shí)得混合溶液，在15 30°C下再加入占混合溶液重量百分比0. 03 0. 5%的引發(fā)劑反應(yīng)2 4小時(shí)，分離純化處理后得到以二氧化硅粒子為內(nèi)核，含有羧酸基團(tuán)的互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)為殼層的核殼復(fù)合微粒的水分散液；(4)將步驟(3)中得到的水分散液的pH值調(diào)至4.0 5.0，攪拌并通氮?dú)?.5 2 小時(shí)，在0 10°C下將氨基苯硼酸水溶液和縮合劑加入到復(fù)合微粒水分散液中，反應(yīng)12 18小時(shí)后得到內(nèi)核為二氧化硅、殼層為含苯硼酸基團(tuán)的互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)的復(fù)合微粒水分散液；其中，氨基苯硼酸和縮合劑的總重量與含羧酸基團(tuán)的單體重量比為0. 5 2 1 ；(5)將步驟(4)中得到的復(fù)合微粒水分散液加入到10 30wt%的氫氟酸中，室溫下反應(yīng)4 8小時(shí)，分離純化處理后即得對(duì)葡萄糖和溫度具有雙重刺激響應(yīng)的聚合物空心微囊的水分散液。所述步驟(1)中的表面改性劑為3_(三甲氧基甲硅烷基)丙基丙烯酸酯、乙烯基
三氯硅烷或乙烯基三乙氧基硅烷。所述步驟O)中的單體為N-異丙基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、N, N- 二甲基丙烯酰胺、N, N- 二乙基丙烯酰胺或N-正丁基丙烯酰胺。由于這些單體結(jié)構(gòu)中含有酰胺基團(tuán)，當(dāng)環(huán)境溫度低于智能聚合物空心微囊的相轉(zhuǎn)變溫度時(shí)，由這些單體形成的聚合物分子側(cè)鏈上的酰胺基團(tuán)和水分子易形成氫鍵，此時(shí)聚合物親水性較強(qiáng)，微囊壁處于溶脹狀態(tài)；當(dāng)環(huán)境溫度高于智能聚合物空心微囊的相轉(zhuǎn)變溫度時(shí)，酰胺基團(tuán)與水分子之間的氫鍵被破壞，而聚合物分子鏈上的疏水基團(tuán)之間產(chǎn)生疏水相互作用，聚合物空心微囊壁發(fā)生收縮，導(dǎo)致微囊的水動(dòng)力學(xué)直徑隨溫度升高而下降。所述步驟(3)中的含羧酸基團(tuán)的單體為丙烯酸或甲基丙烯酸。所述步驟⑵和(3)中的交聯(lián)劑為N，N-亞甲基雙丙烯酰胺。所述步驟⑵中的引發(fā)劑為過硫酸鹽，步驟(3)中的引發(fā)劑為過硫酸鹽及N，N，N’， N’ -四甲基乙二胺、過硫酸鹽及硫酸亞鐵或過硫酸鉀鹽及焦亞硫酸鈉；其中，過硫酸鹽為過硫酸鉀或過硫酸銨。所述步驟(4)中的氨基苯硼酸為3-氨基苯硼酸半硫酸鹽，縮合劑為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。由于微囊壁中含有苯硼酸基團(tuán)PBA，而PBA在荷電態(tài)和非荷電態(tài)之間存在平衡，非荷電態(tài)PBA和葡萄糖形成的復(fù)合物因易于水解而不穩(wěn)定，而荷電態(tài)PBA卻能與葡萄糖形成穩(wěn)定的復(fù)合物。荷電態(tài)PBA與葡萄糖形成穩(wěn)定的復(fù)合物后，會(huì)導(dǎo)致平衡向荷電態(tài)PBA增加的方向移動(dòng)。所以，隨著體系中葡萄糖濃度的增加，荷電態(tài)PBA的濃度上升，從而引起側(cè)鏈具有PBA基團(tuán)的聚合物在水中的溶解度增大，結(jié)果導(dǎo)致微囊壁發(fā)生溶脹，產(chǎn)生葡萄糖刺激響應(yīng)性。步驟(1)、(3)或(5)中所述的離心分離純化工藝是將形成的二氧化硅粒子、核殼復(fù)合微?；蛑悄芫酆衔锟招奈⒛业乃稚⒁和ㄟ^2 4次重復(fù)的高速離心、加水超聲分散的過程。將純化后的微囊水分散液經(jīng)冷凍干燥后可得到固態(tài)粉末，在室溫下可以長期保存。將該固體粉末和去離子水混合并超聲分散后可重新得到智能聚合物空心微囊水分散液。本發(fā)明的技術(shù)方案是第一步通過溶膠-凝膠法制備二氧化硅膠體粒子，并對(duì)其表面進(jìn)行改性；第二步采用種子沉淀聚合法制備以二氧化硅為核，溫度刺激響應(yīng)性聚合物為殼層的復(fù)合微粒；第三步是在復(fù)合微粒的殼層中引入含羧酸基團(tuán)的聚合物網(wǎng)絡(luò)，形成互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)；第四步是選用氨基苯硼酸與復(fù)合微粒殼層中的羧酸基團(tuán)發(fā)生縮合反應(yīng)，引入苯硼酸基團(tuán)；最后用氫氟酸將復(fù)合微粒中的二氧化硅內(nèi)核刻蝕掉，得到具有互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的葡萄糖/溫度雙重刺激響應(yīng)性智能聚合物空心微囊。有益效果(1)本發(fā)明的聚合物空心微囊具有葡萄糖和溫度雙重刺激響應(yīng)性，形成的是互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，因此它們?cè)诋a(chǎn)生刺激響應(yīng)性的過程中的相互干擾較??；智能聚合物空心微囊水分散液的穩(wěn)定性高，4°C溫度下存放一年無任何沉淀產(chǎn)生。也可以冷凍干燥形成的固態(tài)粉末形式在室溫下保存，并能重新分散在水中形成穩(wěn)定的水分散液；該智能聚合物空心微囊在藥物輸送、微反應(yīng)器和生物傳感器等領(lǐng)域有潛在的用途，尤其適合通過控制溫度來裝載胰島素，然后響應(yīng)葡萄糖濃度變化來可控地釋放胰島素，在糖尿病治療方面有良好的應(yīng)用前景；(2)本發(fā)明制備工藝簡單、可規(guī)?；a(chǎn)，采用的是模板聚合法，可有效地對(duì)智能聚合物空心微囊的空腔尺寸實(shí)行可控，制備過程中沒有使用任何乳化劑和有機(jī)溶劑，因此省去了除去或回收乳化劑和有機(jī)溶劑的工藝，具有操作簡便、節(jié)能和環(huán)保的特點(diǎn)。


圖1是基于互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的葡萄糖和溫度雙重刺激響應(yīng)性聚合物空心微囊的流體力學(xué)直徑(Dh)隨葡萄糖濃度變化的關(guān)系曲線；圖2是基于互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的葡萄糖和溫度雙重刺激響應(yīng)性聚合物空心微囊的流體力學(xué)直徑(Dh)隨溫度變化的關(guān)系曲線。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范圍。實(shí)施例1將5. 2g氨水，24. 9g水和278g乙醇混合均勻，然后加入16. 9g正硅酸四乙酯 (TEOS)，室溫下攪拌48小時(shí)。然后測定制得的二氧化硅乙醇分散液的固含量，并用動(dòng)態(tài)光散射儀(DLS)測試其中二氧化硅膠體粒子的流體力學(xué)直徑(Dh)為130nm。根據(jù)固含量和Dh 測定結(jié)果計(jì)算二氧化硅膠體粒子表面改性劑3-三甲氧基硅基丙基甲基丙烯酸酯(MPS)的用量為1. 23g。將MPS加入到二氧化硅乙醇分散液中繼續(xù)攪拌48小時(shí)，并通過離心分離的方法進(jìn)行純化并分散在水中，最終得到MPS改性的二氧化硅膠體粒子水分散液。將上述MPS改性的二氧化硅膠體粒子水分散液稀釋至固含量為0. 5%。取50g稀釋后的二氧化硅膠體粒子水分散液，加入0.488g N-異丙基丙烯酰胺(NIPAM)和0.012g亞甲基雙丙烯酰胺(MBA)，通氮?dú)獬?. 5小時(shí)，升溫至70°C，加入0. 024g過硫酸銨，反應(yīng)4 小時(shí)，得到以二氧化硅為內(nèi)核、溫度刺激響應(yīng)性聚(N-異丙基丙烯酰胺)(POTPAM)聚合物網(wǎng)絡(luò)為殼層的Si02/PNIPAM復(fù)合微粒水分散液。取上述Si02/PNIPAM復(fù)合微粒水分散液5ml，稀釋至5倍后，加入0. 22g丙烯酸(AA)，0.044g MBA，通氮?dú)獬?. 5小時(shí)，控制溫度為23°C，加入0.015g過硫酸銨和 0.015gN, N, N’，N’ -四甲基乙二胺(TEMED)，反應(yīng)3小時(shí)，最后得到以二氧化硅為核、由 PNIPAM和聚丙烯酸(PAA)形成的互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)為殼層的SiO2/(PAA/PNIPAM IPN)復(fù)合微粒水分散液。用3次離心分離-超聲分散于水中的方法對(duì)制得的復(fù)合微粒水分散液進(jìn)行純化。將上述得到的PAA/PNIPAM IPN復(fù)合微粒水分散液的pH值調(diào)至4. 8，通氮?dú)獬?0. 5小時(shí)，冰水浴控制分散液的溫度為4°C，加入0. 293g 1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)。同時(shí)將0. 359g 3-氨基苯硼酸半硫酸鹽(APBA)溶于7ml去離子水中，調(diào)節(jié)PH值至4. 8，降溫至4°C，加入到反應(yīng)瓶中。4°C溫度下反應(yīng)2小時(shí)，然后在室溫下再反應(yīng)10小時(shí)。最后得到以二氧化硅為核、由PNIPAM和聚氨基苯硼酸(PAPBA)形成的互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)為殼層的SiO2/(PAPBA/PNIPAM IPN)復(fù)合微粒水分散液。用3次離心分離-超聲分散于水中的方法對(duì)制得的復(fù)合微粒水分散液進(jìn)行純化。將純化后的SiO2/(PAPBA/PNIPAM IPN)復(fù)合微粒水分散液進(jìn)行冷凍干燥，形成的復(fù)合微粒粉末加入到重量濃度為20%的氫氟酸中，反應(yīng)5小時(shí)，得到PAPBA/PNIPAM IPN空心微囊。用3次離心分離-超聲分散于水中的方法對(duì)制得的微囊水分散液進(jìn)行純化。采用 DLS測試不同葡萄糖濃度或不同溫度下PAPBA/PNIPAM IPN空心微囊的Dh。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在葡萄糖濃度為OmM/L 100mM/L的范圍內(nèi)，PAPBA/PNIPAM IPN空心微囊的Dh從520nm增加到 750nm,在溫度為20 45°C的范圍內(nèi)，其Dh從640nm減小到280nm，體積相轉(zhuǎn)變溫度為33°C， 如附圖1和附圖2所示。實(shí)施例2將5. 45g氨水，31. 92g水和273g乙醇混合均勻，然后加入16. 9g TE0S，室溫下攪拌48小時(shí)。然后測定制得的二氧化硅乙醇分散液的固含量，并用DLS測試其中二氧化硅膠體粒子的Dh為150nm。根據(jù)固含量和Dh測定結(jié)果計(jì)算二氧化硅膠體粒子表面改性劑MPS的用量為116g。將MPS加入到二氧化硅乙醇分散液中繼續(xù)攪拌48小時(shí)，并通過離心分離的方法進(jìn)行純化并分散在水中，最終得到MPS改性的二氧化硅膠體粒子水分散液。將上述MPS改性的二氧化硅膠體粒子水分散液稀釋至固含量為0. 5%。取50g稀釋后的二氧化硅膠體粒子水分散液，加入0. 488g NIPAM和0. 012g MBA，通氮?dú)獬?. 5小時(shí)，升溫至70°C，加入0. 024g過硫酸銨，反應(yīng)4小時(shí)，得到以二氧化硅為內(nèi)核、溫度刺激響應(yīng)性PNIPAM聚合物網(wǎng)絡(luò)為殼層的Si02/PNIPAM復(fù)合微粒水分散液。取上述Si02/PNIPAM復(fù)合微粒水分散液5ml，稀釋至10倍后，加入0. 32g AA, 0. 064gMBA，通氮?dú)獬?小時(shí)，控制溫度為23°C，加入0. 02g過硫酸銨和0. 02g TEMED，反應(yīng) 3小時(shí)，最后得到以二氧化硅為核、由PNIPAM和PAA形成的互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)為殼層的SiO2/(PAA/PNIPAM IPN)復(fù)合微粒水分散液。用3次離心分離-超聲分散于水中的方法對(duì)制得的復(fù)合微粒水分散液進(jìn)行純化。將上述得到的PAA/PNIPAM IPN復(fù)合微粒水分散液的pH值調(diào)至4. 8，通氮?dú)獬?0. 5小時(shí)，冰水浴控制分散液的溫度為4°C，加入0. 426g EDC0同時(shí)將0. 522g APBA溶于 IOml去離子水中，調(diào)節(jié)pH值至4. 8，降溫至4°C，加入到反應(yīng)瓶中。4°C溫度下反應(yīng)2小時(shí)， 然后在室溫下再反應(yīng)10小時(shí)。最后得到以二氧化硅為核、由PNIPAM和PAPBA形成的互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)為殼層的SiO2/(PAPBA/PNIPAM IPN)復(fù)合微粒水分散液。用3次離心分離-超聲分散于水中的方法對(duì)制得的復(fù)合微粒水分散液進(jìn)行純化。將純化后的SiO2/(PAPBA/PNIPAM IPN)復(fù)合微粒水分散液進(jìn)行冷凍干燥，形成的復(fù)合微粒粉末加入到重量濃度為20%的氫氟酸中，反應(yīng)5小時(shí)，得到PAPBA/PNIPAM IPN空心微囊。用3次離心分離-超聲分散于水中的方法對(duì)制得的微囊水分散液進(jìn)行純化。采用 DLS測試不同葡萄糖濃度或不同溫度下PAPBA/PNIPAM IPN空心微囊的Dh。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在葡萄糖濃度為OmM/L 100mM/L的范圍內(nèi)，PAPBA/PNIPAM IPN空心微囊的Dh從550nm增加到 780nm,在溫度為20 45°C的范圍內(nèi)，其Dh從680nm減小到320nm，體積相轉(zhuǎn)變溫度為33°C。實(shí)施例3將5. 45g氨水，39. Ilg水和乙醇混合均勻，然后加入16. 9g TE0S，室溫下攪拌56小時(shí)。然后測定制得的二氧化硅乙醇分散液的固含量，并用DLS測試其中二氧化硅膠體粒子的Dh為190nm。根據(jù)固含量和Dh測定結(jié)果計(jì)算二氧化硅膠體粒子表面改性劑MPS的用量為1. 05g。將MPS加入到二氧化硅乙醇分散液中繼續(xù)攪拌56小時(shí)，并通過離心分離的方法進(jìn)行純化并分散在水中，最終得到MPS改性的二氧化硅膠體粒子水分散液。將上述MPS改性的二氧化硅膠體粒子水分散液稀釋至固含量為0. 5%。取50g稀釋后的二氧化硅膠體粒子水分散液，加入0. 488g NIPAM和0. 012g MBA，通氮?dú)獬?. 5小時(shí)，升溫至70°C，加入0. 024g過硫酸銨，反應(yīng)4小時(shí)，得到以二氧化硅為內(nèi)核、溫度刺激響應(yīng)性PNIPAM聚合物網(wǎng)絡(luò)為殼層的Si02/PNIPAM復(fù)合微粒水分散液。取上述Si02/PNIPAM復(fù)合微粒水分散液5ml，稀釋至15倍后，加入0. 42g AA, 0. 084gMBA,通氮?dú)獬?小時(shí)，控制溫度為23°C，加入0. 025g過硫酸銨和0. 025g TEMED, 反應(yīng)3小時(shí)，最后得到以二氧化硅為核、由PNIPAM和PAA形成的互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)為殼層的 SiO2/(PAA/PNIPAM IPN)復(fù)合微粒水分散液。用3次離心分離-超聲分散于水中的方法對(duì)制得的復(fù)合微粒水分散液進(jìn)行純化。將上述得到的PAA/PNIPAM IPN復(fù)合微粒水分散液的pH值調(diào)至4. 8，通氮?dú)獬?0.5小時(shí)，冰水浴控制分散液的溫度為4°C，加入0. 293g EDC0同時(shí)將0. 359g APBA溶于7ml 去離子水中，調(diào)節(jié)PH值至4. 8，降溫至4°C，加入到反應(yīng)瓶中4°C溫度下反應(yīng)2小時(shí)，然后在室溫下再反應(yīng)10小時(shí)。最后得到以二氧化硅為核、由PNIPAM和PAPBA形成的互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)為殼層的SiO2/(PAPBA/PNIPAM IPN)復(fù)合微粒水分散液。用3次離心分離-超聲分散于水中的方法對(duì)制得的復(fù)合微粒水分散液進(jìn)行純化。將純化后的SiO2/(PAPBA/PNIPAM IPN)復(fù)合微粒水分散液進(jìn)行冷凍干燥，形成的復(fù)合微粒粉末加入到重量濃度為20%的氫氟酸中，反應(yīng)5小時(shí)，得到PAPBA/PNIPAM IPN空心微囊。用3次離心分離-超聲分散于水中的方法對(duì)制得的微囊水分散液進(jìn)行純化。采用 DLS測試不同葡萄糖濃度或不同溫度下PAPBA/PNIPAM IPN空心微囊的Dh。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在葡萄糖濃度為OmM/L 100mM/L的范圍內(nèi)，PAPBA/PNIPAM IPN空心微囊的Dh從600nm增加到 790nm,在溫度為20 45°C的范圍內(nèi)，其Dh從700nm減小到380nm，體積相轉(zhuǎn)變溫度為33°C。
權(quán)利要求
1.一種葡萄糖和溫度雙重刺激響應(yīng)性聚合物空心微囊，其特征在于聚合物空心微囊組分包括質(zhì)量比為1 5 2 1的對(duì)葡萄糖有刺激響應(yīng)性的聚合物及對(duì)溫度有刺激響應(yīng)性的聚合物；兩種聚合物之間形成互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種葡萄糖和溫度雙重刺激響應(yīng)性聚合物空心微囊，其特征在于所述對(duì)葡萄糖有刺激響應(yīng)性的聚合物為含苯硼酸基團(tuán)的聚合物，對(duì)溫度有刺激響應(yīng)性的聚合物為含酰胺基團(tuán)的聚合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種葡萄糖和溫度雙重刺激響應(yīng)性聚合物空心微囊，其特征在于所述聚合物空心微囊空腔直徑為50 200nm，微囊外徑為200 lOOOnm。
4.一種葡萄糖和溫度雙重刺激響應(yīng)性聚合物空心微囊的制備方法，包括(1)將水、正硅酸四乙酯、氨水按摩爾比1 10 0.05 0.05 1 1加到無水乙醇中，混合均勻在室溫下反應(yīng)48 56小時(shí)，得二氧化硅膠體粒子乙醇分散液，然后加入表面改性劑，再反應(yīng)48 56小時(shí)，分離純化處理后分散在水中形成二氧化硅膠體粒子水分散液；(2)在步驟(1)中得到的水分散液中加入溫度刺激響應(yīng)性聚合物的單體與交聯(lián)劑，其中，單體與交聯(lián)劑的重量比為10 0.1 2，單體和交聯(lián)劑總質(zhì)量與二氧化硅粒子的重量比為5 1 1 ；攪拌并通氮?dú)?. 5 2小時(shí)得混合溶液，升溫至50 80°C，加入占混合溶液總重量百分比0. 05 的引發(fā)劑反應(yīng)1 6小時(shí)后得到以二氧化硅粒子為內(nèi)核，以溫度刺激響應(yīng)聚合物為殼層的核殼復(fù)合微粒的水分散液；(3)將步驟O)中得到的復(fù)合微粒水分散液稀釋5 15倍后，加入占稀釋后水分散液重量百分比0. 3 1. 5%的含羧酸基團(tuán)的單體和0. 1 0. 5%的交聯(lián)劑，攪拌并通氮?dú)?0. 5 2小時(shí)得混合溶液，在15 30°C下再加入占混合溶液重量百分比0. 03 0. 5%的引發(fā)劑反應(yīng)2 4小時(shí)，分離純化處理后得到以二氧化硅粒子為內(nèi)核，含有羧酸基團(tuán)的互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)為殼層的核殼復(fù)合微粒的水分散液；(4)將步驟(3)中得到的水分散液的pH值調(diào)至4.0 5.0，攪拌并通氮?dú)?.5 2小時(shí)，在0 10°C下將氨基苯硼酸水溶液和縮合劑加入到復(fù)合微粒水分散液中，反應(yīng)12 18小時(shí)后得到內(nèi)核為二氧化硅、殼層為含苯硼酸基團(tuán)的互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)的復(fù)合微粒水分散液；其中，氨基苯硼酸和縮合劑的總重量與含羧酸基團(tuán)的單體重量比為0.5 2 1 ；(5)將步驟(4)中得到的復(fù)合微粒水分散液加入到10 30wt%的氫氟酸中，室溫下反應(yīng)4 8小時(shí)，分離純化處理后即得對(duì)葡萄糖和溫度具有雙重刺激響應(yīng)的聚合物空心微囊的水分散液。
5.一種葡萄糖和溫度雙重刺激響應(yīng)性聚合物空心微囊的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中的表面改性劑為3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基丙烯酸酯、乙烯基三氯硅烷或乙烯基三乙氧基硅烷。
6.一種葡萄糖和溫度雙重刺激響應(yīng)性聚合物空心微囊的制備方法，其特征在于所述步驟O)中的單體為N-異丙基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、N, N- 二甲基丙烯酰胺、N， N- 二乙基丙烯酰胺或N-正丁基丙烯酰胺。
7.—種葡萄糖和溫度雙重刺激響應(yīng)性聚合物空心微囊的制備方法，其特征在于所述步驟(3)中的含羧酸基團(tuán)的單體為丙烯酸或甲基丙烯酸。
8.—種葡萄糖和溫度雙重刺激響應(yīng)性聚合物空心微囊的制備方法，其特征在于所述步驟(2)和(3)中的交聯(lián)劑為N，N-亞甲基雙丙烯酰胺。
9.一種葡萄糖和溫度雙重刺激響應(yīng)性聚合物空心微囊的制備方法，其特征在于所述步驟O)中的引發(fā)劑為過硫酸鹽，步驟(3)中的引發(fā)劑為過硫酸鹽及N，N, N’，N’_四甲基乙二胺、過硫酸鹽及硫酸亞鐵或過硫酸鉀鹽及焦亞硫酸鈉；其中，過硫酸鹽為過硫酸鉀或過硫酸銨。
10.一種葡萄糖和溫度雙重刺激響應(yīng)性聚合物空心微囊的制備方法，其特征在于 所述步驟中的氨基苯硼酸為3-氨基苯硼酸半硫酸鹽，縮合劑為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種葡萄糖和溫度雙重刺激響應(yīng)性聚合物空心微囊及其制備方法，聚合物空心微囊組分包括質(zhì)量比為1∶5～2∶1的對(duì)葡萄糖有刺激響應(yīng)性的聚合物及對(duì)溫度有刺激響應(yīng)性的聚合物。制備方法為在二氧化硅膠體粒子模板上先形成具有交聯(lián)結(jié)構(gòu)的溫度刺激響應(yīng)性聚合物殼層，然后加入含羧酸基團(tuán)的單體，再用氨基苯硼酸中的氨基與羧酸基團(tuán)發(fā)生縮合反應(yīng)，最后用氫氟酸除去二氧化硅內(nèi)核即得。本發(fā)明兩種刺激響應(yīng)性組分之間保持相對(duì)的獨(dú)立性，彼此干擾??；制備過程比較簡單，適合于工業(yè)化生產(chǎn)；該智能聚合物空心微囊有望用于裝載胰島素并可根據(jù)人體血液中葡萄糖濃度變化而智能化地釋放胰島素，在糖尿病的治療方面有潛在的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)B01J13/14GK102294212SQ201110186058
公開日2011年12月28日 申請(qǐng)日期2011年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月5日
發(fā)明者查劉生, 王叢玲, 邢志敏 申請(qǐng)人:東華大學(xué)