專利名稱：一種單分散分子印跡聚合物納米微球的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及控/緩釋藥物微載體領(lǐng)域，具體涉及一種單分散分子印跡聚合物納米微球的制備方法。
背景技術(shù)：
1.分子印跡技術(shù)
又稱為分子烙印技術(shù)，是受到抗體、酶和一些生物受體特異性識別功能的啟發(fā)，制備在三維空間構(gòu)象和結(jié)合位點上與某一特定分子(模板分子/印跡分子)完全互補的聚合物。 分子印跡技術(shù)最早主要用于化合物的分離分析、傳感器以及模擬酶催化研究，近年來研究人員利用其對模板分子的高選擇性結(jié)合能力，和結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性等優(yōu)異性能，將其引入藥物載體的制備領(lǐng)域，取得了良好的控/緩釋效果。2.沉淀聚合法制備藥物微載體
目前常用的制備分子印跡藥物微載體的方法是首先利用本體聚合方法制備塊狀印跡體，再經(jīng)機械研磨成小尺寸的顆粒，該方法存在著產(chǎn)物粒徑分布寬、產(chǎn)率低和印跡效果減弱等缺點。而利用沉淀聚合法制備載藥微球，不需在反應體系中加入任何穩(wěn)定劑，操作簡單，同時可以避免繁雜的后處理過程，產(chǎn)率高且粒徑分布范圍窄。3.喹諾酮類合成抗菌劑
喹諾酮是一類人工合成的含4-喹諾酮基本結(jié)構(gòu)，對細菌DNA螺旋酶具有選擇性抑制的抗菌劑。具有廣譜抗菌性，無交叉耐藥性、半衰期長等優(yōu)點。現(xiàn)有的喹諾酮類合成抗菌劑分為四代，在臨床得到廣泛應用的包括環(huán)丙沙星、氧氟沙星、諾氟沙星、加替沙星等，目前常用劑型包括片劑、針劑和凝膠劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對傳統(tǒng)劑型應用于某些特殊生理環(huán)境時，存在著藥物生物利用率低、副作用明顯的缺點，提供了一種粒徑更小、分散更均勻、結(jié)構(gòu)完整的規(guī)整微球，可顯著提高藥物微載體的載藥量，并實現(xiàn)緩慢釋放的單分散分子印跡聚合物納米微球的制備方法。本發(fā)明上述目的通過以下技術(shù)方案予以實現(xiàn)
一種單分散分子印跡聚合物納米微球的制備方法，包括以下步驟以喹諾酮類合成抗菌劑為模板，通過將功能單體、交聯(lián)劑、引發(fā)劑分散或溶解于液態(tài)反應介質(zhì)中進行沉淀聚合反應，反應終止后，經(jīng)超速離心、甲醇/乙酸混合液純化、干燥，所得的粉末狀產(chǎn)物即為單分散分子印跡聚合物納米微球。以制備印跡加替沙星的聚甲基丙烯酸納米微球為例將功能單體甲基丙烯酸 (MAA)，模板加替沙星(gatifloxacin，GFLX)和交聯(lián)劑乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)加
3入乙腈/水介質(zhì)中，總單體(包括功能單體和交聯(lián)劑)投料比2 V01% ；MAA/EGDMA=l/5 (mol/ mol) ； GFLX/MAA =1/5 (mol/mol)。加入引發(fā)劑偶氮二異丁腈，在隊保護下升溫至60°C引發(fā)聚合反應。24h后終止反應，經(jīng)多次離心和甲醇/乙酸溶液清洗純化，最小可得粒徑約150 nm的微球。產(chǎn)物微球粒徑大小與分布，印跡效果受到反應條件調(diào)控。作為一種優(yōu)選方案，上述制備方法中，所述功能單體為甲基丙烯酸-β -羥乙基酯、甲基丙烯酸、丙烯酸。作為一種優(yōu)選方案，上述制備方法中，所述交聯(lián)劑為乙二醇二甲基丙烯酸酯。作為一種優(yōu)選方案，上述制備方法中，所述引發(fā)劑為偶氮二異丁腈。作為一種優(yōu)選方案，上述制備方法中，所述反應介質(zhì)為乙腈/水、乙腈。作為一種優(yōu)選方案，上述制備方法中，所述超速離心的條件根據(jù)反應配比不同，大于能分離出產(chǎn)物微球的最低轉(zhuǎn)速；所述甲醇/乙酸混合液純化的條件為9/1 ；所述干燥的條件為冷凍干燥。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果
本發(fā)明獨特地將分子印跡和沉淀聚合反應結(jié)合起來制備分子印跡聚合物納米微球，通過改變反應條件實現(xiàn)對產(chǎn)物微球粒徑的精細調(diào)控。與現(xiàn)有藥物微載體的制備技術(shù)相比較， 本發(fā)明所述方法(1)可制備粒徑更小、分散更均勻、結(jié)構(gòu)完整的規(guī)整微球；(2)可以將載體制備和藥物附載分離開來，實現(xiàn)在溫和的條件下后載藥，最大限度的保護藥物結(jié)構(gòu)與功能的完整；(3)可顯著提高藥物微載體的載藥量，并實現(xiàn)緩慢釋放。因此本發(fā)明具有廣泛的推廣應用價值。


圖1為印跡加替沙星的PMAA納米微球的掃描電鏡圖； 圖2為印跡加替沙星的PHEMA納米微球的掃描電鏡圖； 圖3為印跡加替沙星PMAA納米微球的體外釋放圖。
具體實施例方式以下結(jié)合實施例來進一步解釋本發(fā)明，但實施例并不對本發(fā)明做任何形式的限定。實施例1
將功能單體甲基丙烯酸(ΜΑΑ)，模板加替沙星(gatifloxacin，GFLX)和交聯(lián)劑乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)加入乙腈/水介質(zhì)中，總單體投料比2 V01% ；MAA/EGDMA=l/5 (mol/mol) ； GFLX/MAA =1/5 (mol/mol)。加入引發(fā)劑偶氮二異丁腈，在隊保護下升溫至 60°C引發(fā)聚合反應。24h后終止反應，經(jīng)多次離心和甲醇/乙酸溶液清洗純化，最小可得粒徑約150 nm的微球。產(chǎn)物微球粒徑大小與分布，印跡效果受到反應條件調(diào)控(圖1 )。在體外載附和釋放實驗中，產(chǎn)物微球的載藥量最高達到88. 2士 1.7 yg/mg，包封率達到90. 72士 1.71%，比在相同反應條件下制備的非分子印跡產(chǎn)物微球有近50%的提升，同時明顯優(yōu)于可降解聚合物聚乳酸(PLA)，聚乳酸一羥基乙酸共聚物(PLGA)等微球的物理包覆；7天內(nèi)該載藥產(chǎn)物微球能比非分子印跡微球釋放更多的藥物，但同時維持緩慢釋放(圖3)。
實施例2
將功能單體甲基丙烯酸一 β-羥乙酯(HEMA)，模板加替沙星(gatifloxacin，GFLX ) 和交聯(lián)劑乙二醇二甲基丙烯酸酯加入乙腈/水介質(zhì)中，總單體投料比1 vol%;HEMA/ EGDMA=I/10 (mol/mol) ；GFLX /HEMA =1/5 (mol/mol)。加入引發(fā)劑偶氮二異丁腈，在 N2 保護下升溫至60°C引發(fā)聚合反應。24h后終止反應，經(jīng)離心和甲醇/乙酸溶液清洗純化，得到粒徑約400 nm的微球。產(chǎn)物微球粒徑大小與分布，印跡效果受到反應條件調(diào)控(圖2)。
權(quán)利要求
1.一種單分散分子印跡聚合物納米微球的制備方法，其特征在于包括如下步驟以喹諾酮類合成抗菌劑為模板，通過將功能單體、交聯(lián)劑、引發(fā)劑分散或溶解于液態(tài)反應介質(zhì)中進行沉淀聚合反應，反應終止后，經(jīng)超速離心、甲醇/乙酸混合液純化、干燥，所得的粉末狀產(chǎn)物即為單分散分子印跡聚合物納米微球。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述單分散分子印跡聚合物納米微球的制備方法，其特征在于所述功能單體為甲基丙烯酸-β -羥乙基酯、甲基丙烯酸或丙烯酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述單分散分子印跡聚合物納米微球的制備方法，其特征在于所述交聯(lián)劑為乙二醇二甲基丙烯酸酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述單分散分子印跡聚合物納米微球的制備方法，其特征在于所述引發(fā)劑為偶氮二異丁腈。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述單分散分子印跡聚合物納米微球的制備方法，其特征在于所述反應介質(zhì)為乙腈/水或乙腈。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述單分散分子印跡聚合物納米微球的制備方法，其特征在于所述甲醇/乙酸混合液純化的條件為9:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述單分散分子印跡聚合物納米微球的制備方法，其特征在于所述干燥的條件為冷凍干燥。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種單分散分子印跡聚合物納米微球的制備方法。本發(fā)明所述單分散分子印跡聚合物納米微球是采用沉淀聚合法制備得到的，具體是以合成抗菌劑為模板，將功能單體、交聯(lián)劑和模板分子分散或溶解于液態(tài)反應介質(zhì)中，加入引發(fā)劑后引發(fā)聚合反應而得。本發(fā)明獨特地將分子印跡和沉淀聚合反應結(jié)合起來制備分子印跡聚合物納米微球，通過改變反應條件實現(xiàn)對產(chǎn)物微球粒徑和印跡效果的精細調(diào)控。本發(fā)明所述方法可以制備粒徑更小、分散均勻，并且結(jié)構(gòu)完整的規(guī)整微球，可顯著提高載藥量，并實現(xiàn)緩慢釋放，具有廣泛的推廣應用價值。
文檔編號B01J13/14GK102432736SQ20111026030
公開日2012年5月2日 申請日期2011年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月5日
發(fā)明者呂紅玲, 張奕, 施云峰, 柯漁, 薛巍, 謝莎莎, 黃躍新 申請人:薛巍