專利名稱：抗菌制品的制備方法
抗菌制品的制備方法本發(fā)明涉及制備抗菌制品如聚合物膜的具體方法?？咕破凤@示出可控殺生物效力，同時(shí)保持良好的其它使用性能。該方法容許調(diào)整制品的抗菌性能。無論是應(yīng)用潮濕條件還是需要表面的無菌的地方，賦予聚合物制品及其表面抗菌性能是重要的。大于一個(gè)世紀(jì)以來，銀已作為抗菌劑用于該領(lǐng)域中，但它的效果通常顯示出在短的使用時(shí)間以后消失。該不理想的效果可能是由于浸析，當(dāng)使用可溶形式的離子銀時(shí)尤其如此，或由于銀資源的緊密包封。由于在比通常由具有高溶解度的銀鹽提供的那些低得多的可動(dòng)銀品種濃度下已觀察到銀的微動(dòng)力效果，顆粒摻入含有緩慢并經(jīng)常時(shí)期釋放銀的儲(chǔ)存器的制品中。這些顆粒通常含有或由具有低溶解度的金屬銀或離子銀組成。 為防止浸析，同時(shí)保持良好活性，需要將顆粒以高度分散的形式，通常以典型粒徑為5-100nm的納米顆?；蜚y簇的形式嵌入聚合物基體中，仍提供銀品種的一定遷移率?？赏ㄟ^在可轉(zhuǎn)變成最終聚合物基體的環(huán)境中原位形成而避免亞微米大小的預(yù)制顆粒的聚集；W009/056401描述了用抗壞血酸將銀還原，其后加入丙烯酸單體、聚合物分散體并在真空下除去水。W009/027396描述了某些羧酸銀在用作成核助劑的聚合物如PVP的存在下并使用抗壞血酸作為還原劑還原，以在離心以后得到在聚合物中的銀納米顆粒分散體。為避免加入各個(gè)組分導(dǎo)致的不想要的效果，JP-A-2004-307900提出與充當(dāng)還原劑的聚合物或溶劑的組合。殺生物或生物抑制劑的生物污著和浸析的問題在用于分離目的如超濾或反滲透的半透性膜中是顯著的。US-5102547提出用于將微動(dòng)力材料，包括銀粉和銀膠體，摻入膜中的各種方法。US-6652751對比了在使含有金屬鹽的聚合物溶液與含有還原劑的凝固浴接觸以后得到的幾種抑菌膜。EP-A-2160946教導(dǎo)了為制備膜，通過將硝酸鹽用DMF還原而原位形成膠體。現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)膠體銀可通過具體銀鹽原位還原而有效地?fù)饺牒谐煽拙酆衔锏幕w中。本發(fā)明方法容許在溫和條件下形成金屬膠體而不另外加入還原劑或應(yīng)用高能輻射或高溫。發(fā)明概沭因此，本發(fā)明主要涉及一種制備抗菌制品的方法，其包括如下步驟(i)提供含有在包含選自酮類化合物的極性有機(jī)溶劑的溶劑中的可溶極性聚合物的液體；(ii)將選自α -官能化羧酸銀的銀鹽加入所述液體中；(iii)使混合物反應(yīng)形成銀膠體；和(iv)從混合物中分離溶劑并形成抗菌制品。本發(fā)明聚合物制品(即抗菌制品)優(yōu)選為具有大表面/體積比的制品，例如片、膜、(涂)層、機(jī)織物或無紡布，或尤其是膜如例如用于超濾目的、水分離或氣體分離的半透性膜。制備銀金屬顆粒的常規(guī)方法使用各種用于金屬鹽還原的方法，例如熱、輻射、聲波、電化學(xué)或微波技術(shù)以及尤其是加入化學(xué)還原劑。例如金屬鹽與還原劑反應(yīng)形成金屬顆粒；通常使用的還原劑包括甲醛、二甲基甲酰胺(DMF)、硼氫化鈉(NaBH4)和肼。本方法的優(yōu)點(diǎn)是不需要這類其它還原劑以形成本發(fā)明銀納米顆粒；而是，銀鹽的還原和銀納米顆粒的形成通過存在的試劑和步驟的組合而原位形成。如果使用成孔聚合物，則本方法得到含有截留于孔內(nèi)的銀顆粒的材料和制品，因此提供與低浸析特征組合的高銀遷移率。本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案步驟⑴、(ii)和(iii)通常以緊接順序進(jìn)行。步驟(ii)中銀鹽的加入有利地隨著徹底混合而進(jìn)行。銀鹽優(yōu)選直接，即作為固體鹽、合適的分散體或溶液加入而無其它鹽組分；優(yōu)選作為固體鹽或分散體加入。步驟(i):液體可以為溶液或分散體，它可含有一種或多種聚合組分。可溶極性聚合物一般選自成孔聚合物(例如聚-N-乙烯基吡咯烷酮(PVP)、PVP與乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇(PEG)、磺化聚(醚)砜(sPES))和/或基質(zhì)形成聚合物(例如聚砜、聚醚砜、聚偏二氟乙烯、聚酰胺、聚酰亞胺、乙酸纖維素、乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚合碳水化合物、可溶性蛋白質(zhì)如明膠)及其共聚物和混合物?？扇軜O性聚合物可以具有寬范圍的分子量，例如1500至約2500000。本發(fā)明抗菌聚合物膜也可基于烷氧基胺官能化聚砜或聚砜-接枝-共聚物如聚砜-接枝-聚-4-乙烯基芐基氯共聚物作為可溶極性聚合物，如W009/098161所述極性有機(jī)溶劑通常選自酮類化合物如酯、酰胺、內(nèi)酯、內(nèi)酰胺、碳酸酯、亞砜，優(yōu)選選自通常用于膜生產(chǎn)的溶劑如N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲亞砜(DMSO)、其它環(huán)狀內(nèi)酰胺、內(nèi)酯如Y-丁內(nèi)酯、碳酸酯或其混合物。溶劑還可含有水作為次要組分，優(yōu)選的溶劑基本由所述極性有機(jī)溶劑或其混合物和水組成?！盎居伞M成”在本文中意指因此表示的組分形成溶劑的主要重量份，即至少50重量％，優(yōu)選至少70重量％，尤其是至少90重量％。優(yōu)選選擇聚合物與溶劑之比以得到粘性溶液或分散體，例如聚合物與溶劑之比為1:30-1:1。混合物的溫度一般是不關(guān)鍵的，并可例如選自5-250°C;優(yōu)選將混合物加熱直至得到粘性溶液，通常至溫度25-150°C，優(yōu)選40-10(TC，最優(yōu)選60-90°C。加熱可在另一步驟(ii)以后或優(yōu)選在步驟(ii)之前進(jìn)行。步驟(ii):為α-官能化羧酸銀的銀鹽(即銀離析物)通常選自乳酸銀、檸檬酸銀、酒石酸銀、苯甲酸銀、丙烯酸銀、甲基丙烯酸銀、草酸銀、三氟乙酸銀或其混合物，優(yōu)選為乳酸銀、檸檬酸銀、酒石酸銀，優(yōu)選為粉末或懸浮液的形式，或作為溶液。懸浮液或溶液優(yōu)選在如步驟(i)所述溶劑或溶劑混合物中。有利地，加入來自步驟(i)的混合物中隨著混合如攪拌和/聲波降解進(jìn)行，優(yōu)選加入所述加熱的混合物中。通常選擇所加銀離析物的量以得到各自相對于步驟(iv)中存在的聚合物的總量為l-100000ppm，優(yōu)選100-10000ppm，最優(yōu)選1000-6000ppm的最終Ag濃度(在步驟(ii)以后和在如下所述任選另外加入聚合物以后)。步驟(iii):除所述步驟⑴和(ii)和任選其它步驟中提到的組分外，一般不加入其它組分(例如還原劑)。金屬膠體形成通常在0. 5小時(shí)至約20小時(shí)內(nèi)完成，優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間選自1-15小時(shí)，通常1-4小時(shí)。在進(jìn)行步驟(iv)之前，有利地將混合物除氣。步驟(iv):抗菌制品通常使用流延或涂覆方法形成。溶劑可例如通過相分離(例如通常用于膜分離的凝固浴)或通過常規(guī)干燥方法(例如在降低的壓力下)除去。這些工藝步驟通常接著進(jìn)行，即首先步驟(i)，然后步驟(ii)，然后步驟(iii)，然后步驟(iv)。任選其它步驟在步驟(ii)以后和/或在步驟(iii)以后，且在步驟(iv)之前，可將一種或多種關(guān)于步驟(i)所述類別的聚合物直接或以在如關(guān)于步驟(i)所述的溶劑中的溶液或分散體的形式加入。在優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟(i)使用成孔聚合物(例如PVP)，并在步驟(ii)以后加入基質(zhì)形成聚合物(例如關(guān)于步驟(i)所述；例如聚醚砜)。步驟(iv)之后可以是步驟金屬銀再轉(zhuǎn)化成離子，優(yōu)選非浸析形式，例如將金屬銀轉(zhuǎn)化成氯化銀的常規(guī)次氯酸鹽處理。其它添加劑也可存在于聚合物制品或膜中(例如在將這些組分加入聚合物原液中以后，優(yōu)選在步驟(iii)與(iv)之間，或通過最終制品的表面處理或涂覆)。這類添加劑包括抗菌劑，例如二-或三齒素-輕基二苯醚如二氯生(Diclosan)或三氯生(Triclosan)、3，5_ 二甲基-四氧-I, 3, 5-2H-硫代二嚷-2-硫麗、雙二丁基氧化錫、4. 5- 二氣-2-正羊基-4-異噻唑啉-3-酮、N-丁基-苯并異噻唑啉、10. 10’ -氧基雙苯氧基胂、2-吡啶硫醇-I-氧化鋅、2-甲硫基-4-環(huán)丙基氨基-6-( α，β-二甲基丙基氨基)-s_三嗪、2-甲硫 基-4-環(huán)丙基氨基-6-叔丁基氨基-S-三嗪、2-甲硫基-4-乙基氨基-6- ( α，β - 二甲基丙基氨基)-S-三嗪、2，4，4’ -三氯-2’ -羥基二苯醚、IPBC、多菌靈(carbendazim)或滴必靈(thiabendazole)。有用的其它添加劑可選自以下所列材料或其混合物I.抗氧化劑:I. I.烷基化單酚,例如2，6- 二-叔丁基-4-甲酚，1.2.烷硫基甲酚,例如2，4- 二辛硫基甲基-6-叔丁酚，1.3.氡醌和烷基化氡醌,例如2，6- 二-叔丁基-4-甲氧基苯酚、2，5_ 二-叔丁基
氫醌，1.4.牛育酚,例如α-生育酚，1.5.羥基化硫代二苯醚,例如2，2’ -硫代雙(6-叔丁基_4_甲酚)，1.6.亞烷基雙酚,例如2，2’-亞甲基雙(6-叔丁基-4-甲酚)，1.7. O-.N-和S-芐基化合物,例如3，5，3’，5’ -四-叔丁基_4，4’ - 二羥基二芐基醚，I. 8.經(jīng)基節(jié)基化丙二酸酷，例如二 -十八燒基_2，2~雙(3，5_ 二-叔丁基_2_輕基節(jié)基)丙~■酸酷，1.9.芳族羥基芐基化合物,例如1，3，5-三(3，5_ 二-叔丁基_4_羥基芐基)-2，4，6-三甲基苯，I. 10.三嗪化合物,例如2，4-雙(辛基巰基)-6- (3，5_ 二-叔丁基_4_羥基苯胺基)-1，3，5-三嗪，I. 11.芐基膦酸酯，例如二甲基-2，5- 二-叔丁基-4-羥基芐基膦酸酯，I. 12.丙烯釀氨基苯酚,例如4-羥基月桂酰替苯胺，1.13. β-(3, 5-二-叔丁基-4-羥苯基)丙酸與單-或多元醇的酯,1.14. β-(5-叔丁基-4-羥基-3-甲基苯基)丙酸與單-或多元醇的酯,I. 15. β-(3, 5-二環(huán)己基-4-羥苯基)丙酸與單-或多元醇的酯,I. 16. 3, 5- 二-叔丁基-4-羥苯基乙酸與單-或多元醇的酯,1.17. β-(3, 5-二-叔丁基-4-羥苯基)丙酸的釀胺,例如N，N’ _雙(3，5_ 二-叔丁基-4-羥苯基丙酰)六亞甲基二酰胺，I. 18.杭壞血酸(維生素C)，I. 19.胺抗氧化劑，例如N，N’ - 二-異丙基-對-苯二胺。2. UV吸收劑和光穩(wěn)定劑=2. I. 2-(2’ -羥苯基)苯并三啤，例如2-(2’ -羥基_5’ -甲基苯基)-苯并三唑，2. 2. 2-羥基二苯甲酮，例如4-羥基衍生物，2.3.取代和未被取代的苯甲酸，例如水楊酸 4-叔丁基苯基酯，2.4.丙烯酸酯，例如^-氰基鄰，β_ 二苯基丙烯酸乙酯，2. 5.鎳化合物，例如2，2’-硫代-雙「4-(I, I, 3,3-四甲某丁某)苯酚 的鎳配合物，2.6.位阻胺，例如雙(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)癸二酸鹽，2. 7.草酰胺，例如4，4’ - 二辛氧基草酰替苯胺，2. 8. 2-(2-羥苯某)-1,3，5_ 二唪，例如 2，4-雙(2，4_ 二甲基苯基)_6 (2_ 羥基-4-辛氧基苯基[或4-十二烷氧基/十三烷氧基苯基])-I, 3，5-三嗪。3.金屬減活劑，例如N，N’ - 二苯基草酰胺。4.亞磷酸酯和亞膦酸酯，例如亞磷酸三苯基酯。5.羥胺，例如N，N- 二芐基羥胺。6.硝酮,例如N-芐基-α -苯基硝酮。7.硫代協(xié)同劑，例如硫代二丙酸二月桂酯。8.過氧化物清除劑，例如β_硫代二丙酸的酯。10.堿性助穩(wěn)定劑，例如三聚氰胺。11.成核劑，例如無機(jī)物質(zhì)，例如滑石、金屬氧化物。12.填料和增強(qiáng)劑，例如碳酸鈣、硅酸鹽。13.其它添加劑，例如增塑劑、潤滑劑、乳化劑、顏料、流變添加劑、催化劑、流量控制劑、熒光增白劑、阻燃劑、抗靜電劑和發(fā)泡劑。14.苯并呋喃酮和吲哚啉酮,例如 U. S. 4，325，863 ；U. S. 4，338，244 ；U. S. 5，175，312 ；U. S. 5，216，052 ；U. S. 5，252，643 ;DE-A_4316611 ;DE-A_4316622 ；DE-A-4316876 ；EP-A-0589839, EP-A-0591102 ;EP-A_1291384 所述那些。關(guān)于有用的穩(wěn)定劑和添加劑的更多詳情，還參見W004/106311第55-65頁的列表，通過引用將其引入本文中。以下實(shí)施例闡述本發(fā)明；除非另外指出，室溫表示20_25°C的環(huán)境溫度。實(shí)施例及別處所用縮寫NMP N-甲基吡咯烷酮PES聚醚砜PVP聚乙烯吡咯烷酮SEM掃描電子顯微術(shù)所用銀鹽離析物(均來自Aldrich，德國)為AgOAc :乙酸銀(CH3COOAg)AgLac:乳酸銀(CH3CH(OH) COOAg)
AgCit :檸檬酸銀(檸檬酸三銀鹽水合物)AgBen 苯甲酸銀水合物(C6H5COOAg X H2O)AgTos:對甲苯磺酸銀(CH3C6H4SO3Ag)實(shí)施例I :在聚合物的存在下制備銀膠體所用儀器為250mL Erlemeyer玻璃管、磁力攪拌器、加熱板。將4g聚乙烯吡咯烷酮(Luvitec K40)在60°C或90°C下溶于40ml NMP中，如表I所示。在恒溫下,將表I所述銀鹽作為固體加入PVP-NMP溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。所得膠態(tài)分散體直接用作以下實(shí)施例2中的銀添加劑。分析使用激光衍射(Mastersizer(R, 2000 [Malvern];還參見http: "WWW. fritsch-laser. de/uploads/media/GIT_analysette_22. pdf ;分散流體N_ 甲基卩比咯燒酮)檢測粒度分布和比表面。因此所得混合物中膠體銀和離子銀的濃度通過滴定測定
O.Im HCl (購自Aldrich)用作滴定劑；關(guān)于Ag/AgCl-(KCllM)的離子選擇性電極用作表示等量點(diǎn)的參比。將各試樣分成兩部分將一部分用過量硝酸蒸煮以將所有銀轉(zhuǎn)化成離子形成；將第二部分直接滴定而不經(jīng)硝酸處理。檢測到的銀濃度的差表示有機(jī)溶液中膠態(tài)Ag(O)的量。結(jié)果匯總于表I中。復(fù)丄·在PVP存在下的膠體形成
試樣編號鹽量(g) I初始濃度(ppm)溫度°C) %作為膠體的Ag表面(m2/g)
2*AgOAc O. 136200060O
3AgLac O. 161 2000608973Λ
~AgCit O. 13920006043
AgBen O. 18720006038
6*AgTos 0.228200060O
7*AgOAc 0.272400060O
~~8AgLac 0.321 4000609422Λ
9AgCit 0.27940006023
~10AgBen 0.37440006020
~Π*AgTos 0.455400060O
~12*AgOAc O. 1362000902
~13AgLac O. 161 2000909122 3
~14AgCit O. 13920009028
權(quán)利要求
1.一種制備抗菌制品的方法，其包括如下步驟 (i)提供含有在包含極性有機(jī)溶劑的溶劑中的可溶極性聚合物的液體，所述極性有機(jī)溶劑選自酮類化合物如酯、酰胺、內(nèi)酯、內(nèi)酰胺、碳酸酯、亞砜或其混合物； ( )將銀鹽加入所述液體中，所述銀鹽選自α-官能化羧酸銀乳酸銀、檸檬酸銀、酒石酸銀、苯甲酸銀、丙烯酸銀、甲基丙烯酸銀、草酸銀、三氟乙酸銀或其混合物； (iii)使混合物反應(yīng)形成銀膠體；和 (iv)從混合物中分離溶劑并形成抗菌制品。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中所述抗菌制品為片、膜、纖維、涂層，或尤其是膜如用于超濾、水分離或氣體分離的半透性膜。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的方法，其中所述可溶極性聚合物選自成孔聚合物和/或基質(zhì)形成聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、磺化聚(醚)砜、聚砜、聚醚砜、聚偏二氟乙烯、聚酰胺、聚酰亞胺、乙酸纖維素、乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚合碳水化合物、可溶性蛋白質(zhì)如明膠、烷氧基胺官能化聚砜、聚砜-接枝-共聚物如聚砜-接枝-聚-4-乙烯基芐基氯共聚物及其共聚物和混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中所述溶劑基本由所述極性有機(jī)溶劑或其混合物或一種或多種所述溶劑與次要量的水的混合物組成，且其中所述極性有機(jī)溶劑優(yōu)選選自N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、其它環(huán)狀內(nèi)酰胺、內(nèi)酯如Y-丁內(nèi)酯、碳酸酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中為α-官能化羧酸銀的銀鹽選自乳酸銀、檸檬酸銀、酒石酸銀，最優(yōu)選為乳酸銀。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其中所述銀鹽在步驟(ii)中作為固體，優(yōu)選以粉末或懸浮液的形式，或作為溶液加入。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中選擇所加銀的量以得到相對于步驟(iv)中存在的聚合物的總量為l-100000ppm，優(yōu)選100-10000ppm，最優(yōu)選1000-6000ppm的最終銀濃度。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，其中在進(jìn)行步驟(iii)之前，除聚合物、有機(jī)溶劑和銀鹽外，不加入能將離子銀還原成金屬銀的化合物，且不應(yīng)用能將離子銀還原成金屬銀的高能輻射如UV或電離輻射。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗菌制品在步驟(iv)中通過流延或涂覆方法，尤其是在凝固浴中的流延方法形成。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(ii)以后和/或步驟(iii)以后且在步驟(iv)之前，將一種或多種步驟(i)所述類別的其它聚合物直接或以在如步驟(i)所述溶劑中的溶液或分散體的形式加入。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(i)中提供聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯共聚物的溶液，隨后加入銀鹽(步驟ii)，隨后加入磺化聚砜、磺化聚醚砜、聚砜和/或聚醚砜；或其中在步驟(i)中提供磺化聚砜、磺化聚醚砜、聚砜和/或聚醚砜的溶液，隨后加入銀鹽(步驟ii)，隨后加入聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯共聚物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法，其中另一步驟(V)通過借助用合適的氧化鹵素化合物如NaOCl處理將銀顆粒轉(zhuǎn)化成具有低溶解度的鹵化銀顆粒而進(jìn)行。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的方法得到的半透性膜。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備抗菌制品的方法，其中銀膠體由于所用組分而原位形成。該方法包括如下步驟(i)提供含有在選自某些極性有機(jī)溶劑的溶劑中的可溶極性聚合物的液體；(ii)將選自α-官能化羧酸銀的銀鹽加入所述液體中；(iii)使混合物反應(yīng)形成銀膠體；和(iv)從混合物中分離溶劑并形成抗菌制品。因此所得抗菌制品可以為片、膜、纖維、涂層，尤其是膜如用于超濾、水分離或氣體分離的半透性膜。
文檔編號B01D67/00GK102869434SQ201180012882
公開日2013年1月9日 申請日期2011年3月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月9日
發(fā)明者T·維斯, R·普芬德, S·科赫 申請人:聚合物華潤有限公司