專利名稱：用于制備微粒和納米粒的方法和設(shè)備的制作方法
用于制備微粒和納米粒的方法和設(shè)備本發(fā)明涉及水溶性和水不溶性物質(zhì)微?；蚣{米粒的制備方法，其通過(guò)微射流反應(yīng)器中受控的沉淀、共沉淀和自組織過(guò)程制備，其中將含有至少一種靶分子的溶劑和非溶劑在微射流反應(yīng)器中以具有確定的壓力和流速的相互射流混合，其中進(jìn)行非?？焖俚某恋?、共沉淀或化學(xué)反應(yīng)，在此過(guò)程中產(chǎn)生微?；蚣{米粒。本發(fā)明還涉及用于制備水溶性和水不溶性物質(zhì)的微?；蚣{米粒的設(shè)備，所述的設(shè)備具有至少兩個(gè)噴嘴，每個(gè)噴嘴具有專屬的泵和輸送管線，在每種情形下用于將液體介質(zhì)射入被反應(yīng)器殼包圍的反應(yīng)室中至共有的碰撞點(diǎn)，其中反應(yīng)器殼上設(shè)有第一開口，可由此導(dǎo)入氣體以維持反應(yīng)室內(nèi)特別是在兩種液體射流的碰撞點(diǎn)的氣體環(huán)境或者用于冷卻所產(chǎn)生的產(chǎn)物，還設(shè)有另一個(gè)開口用以將所產(chǎn)生的產(chǎn)物和過(guò)量氣體從反應(yīng)器殼中除去。在許多工業(yè)部門中，特別是在醫(yī)療和藥物領(lǐng)域，常常需要將大顆粒微米化或納米化。特別是在藥物領(lǐng)域，這些方法越來(lái)越經(jīng)常地被用于提高活性成分的生物利用度，或者將 一種或多種活性成分靶向遞送到作用位點(diǎn)。術(shù)語(yǔ)生物利用度是指活性成分在給藥后能提供給靶組織的程度。已知許多因素會(huì)影響生物利用度，例如物質(zhì)在水中的溶解度、其釋放速率或粒度。因此，在水難溶的物質(zhì)的情況下，借助微米化或納米化通過(guò)提高溶解度或釋放速率來(lái)改善生物利用度。提高生物利用度的另一種可能性是所謂的“藥物靶向”或“藥物遞送”，它們是基于根據(jù)粒度使顆粒分布在靶組織，或者通過(guò)將顆粒構(gòu)造為具有合適的表面改性使它們能實(shí)現(xiàn)靶向吸收或作用的位點(diǎn)。此類微粒和納米粒的制備方法在各種專利申請(qǐng)和專利中有記載，例如US5，833，891A、US 5，534，270A、US 6，862，890B、US 6，177，103B、DE 102005053862AU US5，833，891A、US 5，534，270A、US6, 862，890B、US 6，177，103B、DE 102005017777A1 和 DE102005053 862 Al。WO 02/60275A1中描述了制備納米粒的方法，其中使兩種不可溶混的液體荷電來(lái)實(shí)現(xiàn)包封。在該情形中，沒(méi)有排除使用毒性物質(zhì)，這會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量受到相當(dāng)大的影響。此夕卜，使用該方法不能控制粒徑。US 2009/0214655A1也描述了使用兩種不可溶混的液體，盡管其為了制備納米粒使用了微反應(yīng)器，但僅描述了乳液的制備。此外，納米粒在充有液體的空間內(nèi)制備，其中仍然不可能控制粒度或顆粒性質(zhì)。而且，由于反應(yīng)在微通道中進(jìn)行的事實(shí)，該設(shè)備容易被堵塞。然而，已知的制備納米粒的技術(shù)具有許多缺點(diǎn)。所謂“自上而下”的技術(shù)，大多數(shù)涉及機(jī)械破碎方法，例如干式或濕式研磨，其具有微生物污染、磨球磨損污染或活性成分降解的風(fēng)險(xiǎn)，特別是由于需要非常長(zhǎng)的研磨時(shí)間將活性成分微化。此外，在干式磨的情況下，即使經(jīng)過(guò)了非常長(zhǎng)的研磨時(shí)間，也僅可獲得約100微米的最小粒度。存在一系列所謂的“自下而上”的方法用于制備納米粒，例如鹽析、乳化、溶劑蒸發(fā)或超臨界流體的噴霧汽化。
不論是遵照這些方法中的哪一種來(lái)制備藥物納米顆粒，在每種情況下總是會(huì)獲得相比于大小超過(guò)I μ m的顆粒增加的表面積。表面積和表面相互作用的增加可積極影響釋放速率，使得有可能控制藥物的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。但是，這些方法大多數(shù)受到以下限制要求高能量投入；低成效；“規(guī)模放大”的問(wèn)題(從實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)到工業(yè)生產(chǎn)的過(guò)渡)；粒度和顆粒性質(zhì)難以控制；必需使用相對(duì)有毒性的有機(jī)溶劑，或者方法本身難以實(shí)施。這些因素限制了這些方法用于商業(yè)化生產(chǎn)納米粒的應(yīng)用。對(duì)于這些不同的方法，在US 5，118，529A中描述了納米沉淀或溶劑交換法。這種相對(duì)簡(jiǎn)單的方法包括借助溶劑/非溶劑沉淀以一步形成納米粒。理想的是，聚合物和活性成分溶解于相同的溶劑中，以便接著在與非溶劑(通常為水)接觸時(shí)沉淀為納米粒?！ぜ{米粒的快速形成是由Maragoni效應(yīng)引起的，該效應(yīng)是溶劑與非溶劑碰撞點(diǎn)的渦旋和溶劑在非溶劑中的擴(kuò)散的結(jié)果。在使用不同聚合物的情況下,沉淀導(dǎo)致產(chǎn)生量級(jí)為100至300nm的納米粒,并具有相對(duì)窄的粒度分布。表面改性劑并非在所有情況中都需要。通常情況下，僅使用非毒性的溶劑作為溶劑。所述的現(xiàn)有技術(shù)，特別是在制藥工業(yè)中，公開了需要新方法來(lái)避免與上述常規(guī)方法相關(guān)的所有缺點(diǎn)。DE 102009008478A1描述了一種方法，其中溶劑/抗溶劑-沉淀在表面活性分子存在下通過(guò)原位噴霧干燥而進(jìn)行，其中使用了根據(jù)EP 1165224B1的微射流反應(yīng)器類型。這樣的微射流反應(yīng)器具有至少兩個(gè)噴嘴，每個(gè)噴嘴具有專屬的泵和輸送管線，在每種情形下用于將液體介質(zhì)射入被反應(yīng)器殼包圍的反應(yīng)室中至共有的碰撞點(diǎn)，反應(yīng)器殼上設(shè)有第一開口，由此可導(dǎo)入氣體、蒸發(fā)液體、冷卻液體或冷卻氣體以維持反應(yīng)器內(nèi)部特別是在液體射流的碰撞點(diǎn)的氣體環(huán)境或者用于冷卻所產(chǎn)生的產(chǎn)物，還設(shè)有另一個(gè)開口用以將所產(chǎn)生的產(chǎn)物和過(guò)量氣體從反應(yīng)器殼中除去。還將氣體、蒸發(fā)液體或冷卻氣體經(jīng)開口導(dǎo)入反應(yīng)室，以維持反應(yīng)器內(nèi)部特別是在液體射流的碰撞點(diǎn)的氣體環(huán)境或者用于冷卻所產(chǎn)生的產(chǎn)物，通過(guò)對(duì)氣體入口側(cè)施加的超壓或?qū)Ξa(chǎn)物和氣體出口側(cè)施加的負(fù)壓，將所產(chǎn)生的產(chǎn)物和過(guò)量氣體經(jīng)開口從反應(yīng)器殼中除去。在DE 10 2009 008 478 Al中，活性成分和表面活性分子一起溶解于與水可溶混的有機(jī)相。該有機(jī)溶液和作為非溶劑的水借助兩個(gè)泵分別通過(guò)以恒定流速和壓力泵送流過(guò)專用的不銹鋼毛細(xì)管(被稱為“微射流反應(yīng)器”)并在微反應(yīng)器中以“沖擊的射流”互相碰撞。在反應(yīng)器內(nèi)，溶劑和非溶劑快速混合，其中活性成分以納米顆粒析出，并且如此產(chǎn)生的納米粒混懸液用高度加熱的壓縮空氣或惰性氣體從微射流反應(yīng)器中排出。在此，用氣體蒸發(fā)有機(jī)溶劑和水，其中在兩種液體相被蒸發(fā)后活性成分納米粒用表面改性分子包覆。在該過(guò)程結(jié)束時(shí)，納米顆粒呈粉末形式。因此，DE 10 2009 008 478 Al的要素是與表面改性劑一起采用加熱的空氣或惰性氣體，使得活性成分沉淀期間，溶劑和非溶劑蒸發(fā)而表面改性劑包裹納米粒，從而防止顆粒的進(jìn)一步聚集和奧斯特瓦爾德(Oswald)生長(zhǎng)。盡管用DE 10 2009 008 478 Al中描述的方法可以有效控制粒度，但是必須使用表面改性劑對(duì)該技術(shù)用于不同微?；蚣{米粒的生產(chǎn)策略構(gòu)成了約束。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種根據(jù)前序部分的方法，其中可以有目的地地控制所得微?；蚣{米粒的粒度。在此所述微?；蚣{米粒應(yīng)具有窄的粒度分布，以及使得可能制備用于藥物遞送和藥物靶向的表面改性的配制劑。根據(jù)本發(fā)明，該目的通過(guò)如下實(shí)現(xiàn)，通過(guò)溶劑與非溶劑碰撞時(shí)的溫度、溶劑與非溶劑的流速和/或氣體的量來(lái)控制粒度，其中在較低溫度、較高溶劑和非溶劑流速和/或完全不存在氣體時(shí)得到較小的粒度。在此，可能的是，粒度既可單獨(dú)通過(guò)溫度、單獨(dú)通過(guò)流速或單獨(dú)通過(guò)氣體量或通過(guò)這兩個(gè)參數(shù)的任意組合來(lái)控制。在本發(fā)明范圍內(nèi)的是靶分子選自生物可利用物質(zhì)、成像物質(zhì)、化妝品物質(zhì)、染料、顏料、食品、食品添加劑、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、殺生物劑、殺蟲劑、殺真菌劑、農(nóng)藥、除草劑、可藥用物質(zhì)，特別是人用藥物或獸用藥物。
本發(fā)明的改進(jìn)方案在于非溶劑包含至少一種輔助添加劑。但是非溶劑也可僅由水組成。與此相關(guān)的，已被證明有利的是靶分子與輔助添加劑的重量比為至少1:100。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中設(shè)計(jì)為，將溶劑和非溶劑隨后從所得混懸液中蒸發(fā)掉。在本發(fā)明范圍內(nèi)還包括用于制備水溶性和水不溶性物質(zhì)的微粒或納米粒的設(shè)備，所述的設(shè)備設(shè)有至少兩個(gè)噴嘴，每個(gè)噴嘴設(shè)有專屬的泵和輸送管線，在每種情形下用于將液體介質(zhì)射入被反應(yīng)器殼包圍的反應(yīng)室中至共有的碰撞點(diǎn)，其中反應(yīng)器殼上設(shè)有第一開口，由此可導(dǎo)入氣體以維持反應(yīng)器內(nèi)特別是在液體射流的碰撞點(diǎn)的氣體環(huán)境或者用于冷卻所產(chǎn)生的產(chǎn)物，還設(shè)有另一個(gè)開口用以將所產(chǎn)生的產(chǎn)物和過(guò)量氣體從反應(yīng)器殼中除去，其中設(shè)有用于控制反應(yīng)室內(nèi)液體溫度、液體流速的機(jī)構(gòu)和/或用于控制氣體量的機(jī)構(gòu)。在本發(fā)明范圍內(nèi)，令人驚訝地證明了通過(guò)液體發(fā)生碰撞時(shí)的溫度可決定性地有目的地控制粒度。減小的粒度通過(guò)較低的溫度獲得。減小的粒度還可通過(guò)將反應(yīng)室內(nèi)的氣體量減少，直至反應(yīng)室內(nèi)完全不存在氣體，來(lái)獲得。本發(fā)明還基于如下令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，隨空氣量的增加可如此影響正形成的擴(kuò)散層之間的相互作用，使得可在許多應(yīng)用情況下最終產(chǎn)生較大的納米粒，并相應(yīng)地可在某些情況下導(dǎo)致不希望的晶體生長(zhǎng)。相反，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，完全不含空氣或惰性氣體導(dǎo)致較小顆粒的形成。對(duì)于不使用氣流的情況，只要液體流到達(dá)因液體流以沖擊射流碰撞形成的液體盤的外緣時(shí)，顆粒的快速沉淀就明顯結(jié)束。這可能會(huì)導(dǎo)致顆粒生長(zhǎng)的提前終止以及導(dǎo)致具有均勻粒度分布的較小顆粒。氣流和用于蒸發(fā)溶劑的加熱情況對(duì)粒徑的影響可暫且解釋如下在較低溫度下，溶解度減小并且亞穩(wěn)態(tài)區(qū)這樣變窄，使得如果將溶劑注入抗溶劑中，就可容易地出現(xiàn)過(guò)飽和。成核過(guò)程是失去自由能并釋熱的過(guò)程，由此,低溫有利于高成核速率。較低溫度會(huì)抑制顆粒生長(zhǎng)。因此，由于在低溫下的高成核速率和慢生長(zhǎng)速率，因此形成較小的顆粒。粒度和聚集程度也隨溫度增加而增加的發(fā)現(xiàn)可由如下情形推導(dǎo)出來(lái)，即隨溫度升高，物質(zhì)或輔料接近其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。
粒度還可以通過(guò)溶劑和非溶劑的流速來(lái)控制；其中在高流速時(shí)獲得小顆粒，而低流速時(shí)獲得大顆粒。術(shù)語(yǔ)“沉淀反應(yīng)器”或“微射流反應(yīng)器”包括EP I 165 224 BI和DE 10 2009 008478 Al中描述的所有幾何形狀。關(guān)于這點(diǎn)，重要的是要提及，如由EP I 165 224 BI已知的無(wú)空氣地操作的“微射流反應(yīng)器”，對(duì)于所述的目的而言，不可能通過(guò)傳統(tǒng)的微反應(yīng)器代替，因?yàn)橛脗鹘y(tǒng)微反應(yīng)器的混合，例如設(shè)計(jì)為T-混合器，由于這些反應(yīng)器有規(guī)律地在層流范圍內(nèi)操作，會(huì)導(dǎo)致實(shí)質(zhì)上更長(zhǎng)的混合時(shí)間。為了實(shí)施本發(fā)明的方法，還可將微射流反應(yīng)器設(shè)計(jì)為使得液體射流以偏離180°的角度碰撞，或者射流在共有的沖擊表面混合。但是，在這些情形中，可得到的粒度增大。此外還發(fā)現(xiàn)，微射流反應(yīng)器是唯一可在充氣室中自由進(jìn)行沉淀反應(yīng)或其它類型反應(yīng)的反應(yīng)器類型。這使得可能通過(guò)改變工藝參數(shù)例如溫度、壓力或流速來(lái)確定粒度。由于 反應(yīng)在自由空間中發(fā)生的事實(shí)，不可能的是產(chǎn)物或副產(chǎn)物堵塞反應(yīng)器，并因此使整個(gè)系統(tǒng)停滯。根據(jù)本發(fā)明，納米?；蛭⒘Ｅ渲苿┻€可用于制備藥物靶向或藥物遞送系統(tǒng)。為此，必須使用合適的輔助添加劑將水溶性物質(zhì)配制成納米和微米顆粒系統(tǒng)。但是，在以往的方法中，只可能配制水不溶性活性成分，其制備完全是基于在使用加熱的惰性氣體或空氣的情況下，由于這種顆粒在高溫下的溶解度差而沉淀。在本發(fā)明的試驗(yàn)裝置中，優(yōu)選在操作周期中不使用氣流，相比之下，還可能的是，制備水溶性分子的納米粒，在降低用作非溶劑的液體的溫度、微射流反應(yīng)器的溫度和/或含所述物質(zhì)的溶劑的溫度的同時(shí)，使得所討論物質(zhì)在溶劑/非溶劑混合物中的溶解度同樣低至足以讓所述物質(zhì)作為納米粒沉淀出來(lái)，然后，可在使用第二微射流反應(yīng)器的情況下，可用合適的輔料將納米粒沉淀包覆，所述第二微射流反應(yīng)器在兩步法中與第一微射流反應(yīng)器直接耦合。可用輔助添加劑或生物活性物質(zhì)通過(guò)吸收或整合的方式將產(chǎn)生的納米粒對(duì)表面進(jìn)行涂覆，例如配制為粘膜粘附性或抗胃液的。沉淀過(guò)程中產(chǎn)生的顆粒優(yōu)選可在于第二級(jí)聯(lián)微射流反應(yīng)器中沉淀后立即(例如在O. I至5s內(nèi))，或者稍后進(jìn)行機(jī)械處理。這種機(jī)械處理可通過(guò)超聲、使分散體在壓力壓迫下通過(guò)噴嘴、或通過(guò)劇烈攪拌，例如用Ultra-Turrax或作為沖擊射流(互相射流)，通過(guò)一次或多次處理來(lái)進(jìn)行。通過(guò)這種方式，顆粒能以連續(xù)過(guò)程被穩(wěn)定化。還可能的是用本發(fā)明的方法制備磁性顆粒。此外，同樣可能的是，通過(guò)自組織過(guò)程將高水溶性的物質(zhì)以納米粒沉淀出來(lái)，其方式是，在微射流反應(yīng)器中發(fā)生反應(yīng)的例如中和或鹽析反應(yīng)后得到的不溶性衍生物被沉淀出來(lái)。通過(guò)例如與一種或多種輔助添加劑反應(yīng)，可將活性靶分子沉淀出來(lái)，從而產(chǎn)生不溶于溶劑/非溶劑混合物的顆粒。同樣有可能，將活性靶分子與兩種或更多種輔助添加劑的不溶性反應(yīng)產(chǎn)物共沉淀。無(wú)加熱氣體提供的另外的優(yōu)點(diǎn)是還可以配制敏感分子，而不會(huì)破壞它們的生物活性，所述敏感分子包括但不限于蛋白質(zhì)、肽、生物標(biāo)記物和生物藥物。根據(jù)本發(fā)明，還可能將難溶的物質(zhì)與藥物輔料無(wú)表面活性劑地共沉淀，以及用生物活性分子對(duì)這樣的納米粒進(jìn)行表面改性，用于藥物遞送和藥物靶向。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種方法和設(shè)備，該目的通過(guò)如下實(shí)現(xiàn)，允許由水溶性和水不溶性物質(zhì)以高產(chǎn)率制備呈混懸液的穩(wěn)定納米?；蛭⒘?，其是基于在使用微射流反應(yīng)器的情況下溶劑/非溶劑沉淀。本發(fā)明的特征在于所述納米?；蛭⒘＞哂姓牧６确植迹⑶疫€使得可以制備表面改性的配制 劑用于藥物遞送和藥物靶向系統(tǒng)。該設(shè)備構(gòu)造使得可以通過(guò)使用統(tǒng)計(jì)學(xué)研究計(jì)劃以及自動(dòng)參數(shù)化結(jié)合在線粒度測(cè)定，實(shí)現(xiàn)工藝優(yōu)化的制備。 該方法是可靠的、可調(diào)整比例的，并且可用于寬范圍的水溶性和水不溶性物質(zhì)，包括生物物質(zhì)。本發(fā)明詳述如下。圖I顯示了制備微粒和納米粒的裝置，具有空氣輸入口 ；圖2顯示了制備微粒和納米粒的裝置，無(wú)空氣輸入口 ；圖3顯示了流速關(guān)系對(duì)粒度的影響；圖4是溫度對(duì)粒度影響的示意圖,其中X軸表示溫度(°C), y軸表示粒度(nm)；圖5是氣體壓力對(duì)粒度影響的示意圖,其中X軸表示壓力(巴)，y軸表示粒度(nm);圖6顯示了用微射流反應(yīng)器制備的納米粒的TEM照片；圖7是顯示氣體和溫度對(duì)粒度影響的三維圖，其中X軸表示溫度(°C )，y軸表示粒度(nm)，且z軸表示壓力(巴)。本發(fā)明通過(guò)利用受控的溶劑/非溶劑沉淀，使得溶劑和非溶劑流作為沖擊射流(相互射流)以超過(guò)O. lml/min的流速碰撞,速度優(yōu)選大于lm/s,更優(yōu)選大于50m/s,且雷諾數(shù)大于100，優(yōu)選大于500。溶劑和非溶劑在噴嘴中形成射流，優(yōu)選小于1，000 μ m，特別優(yōu)選小于500 μ m,然而最優(yōu)選小于300 μ m,并且通常壓力為I巴，優(yōu)選超過(guò)10巴，特別優(yōu)選超過(guò)50巴，本方法中的壓力通過(guò)壓力調(diào)節(jié)器調(diào)節(jié)。這兩種“沖擊射流”通過(guò)這樣在微射流反應(yīng)器中碰撞，使得射流的相遇點(diǎn)進(jìn)行沉淀，在反應(yīng)器中，取決于反應(yīng)器的幾何形狀，由快速移動(dòng)液體流形成雙圓盤狀結(jié)構(gòu)，在圓盤的邊緣區(qū)域發(fā)生快速混合，混合速度通常小于I毫秒，經(jīng)常小于O. 5ms，大多小于O. Ims0在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“溶劑”是指具有包含有一種或多種其中包含的活性靶物質(zhì)與一種或多種輔助添加劑一起的溶劑，輔助添加劑包括但不限于藥物輔料、表面活性劑分子、聚合物、共聚物或嵌段聚合物。術(shù)語(yǔ)“非溶劑”也指含有一種或多種活性靶物質(zhì)或用于制備納米粒或微粒的輔助添加劑的溶劑。可對(duì)這些液體進(jìn)行加熱或冷卻，即通過(guò)外部加熱裝置或直接在泵中，以實(shí)現(xiàn)溶解活性靶物質(zhì)和/或輔助添加劑，或使得可能形成具有希望的粒度和表面性質(zhì)的納米粒，或者穩(wěn)定所產(chǎn)生的分子。本發(fā)明包括借助微射流反應(yīng)器制備水溶性和水不溶性物質(zhì)顆粒的方法，同時(shí)用一種或多種輔助添加劑或表面改性劑穩(wěn)定這些物質(zhì)，獲得最高達(dá)2，OOOnm的粒度，優(yōu)選小于1，OOOnm,特別優(yōu)選小于500nm，最好小于200nm，其多分散性指數(shù)通常低于2. O,優(yōu)選低于1.0，特別優(yōu)選低于O. 4。作為替代方式，本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式包括一種使得自組織過(guò)程成為可能的方法和設(shè)備，其中，一種或多種活性靶分子與溶于非溶劑中的一種或多種合適的輔助添加劑發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，得到不溶于溶劑/非溶劑混合物的產(chǎn)物，從而使得可以，取決于包括但不限于流速或物質(zhì)濃度的參數(shù)，形成具有不同大小的微?；蚣{米粒，。還可能將一種或多種活性靶物質(zhì)用一種或多種輔助添加劑的水不溶性產(chǎn)物進(jìn)行共沉淀。本發(fā)明進(jìn)一步包括將一種或多種活性靶物質(zhì)與一種或多種合適輔助添加劑共沉淀的方法，其中所述物質(zhì)以分子級(jí)別如此溶解，使得形成顆粒系統(tǒng)，并且用包括但不限于抗體的合適靶分子對(duì)該系統(tǒng)進(jìn)行表面包覆。上述的活性靶物質(zhì)包括生物可利用的物質(zhì)、成像物質(zhì)、可藥用物質(zhì)、可用于化妝品的物質(zhì)、來(lái)自食品或膳食補(bǔ)充劑領(lǐng)域的物質(zhì)，特別是人用和獸用藥物。溶劑和非溶劑是作為液體組分的溶液和混合物，其可含有溶液或混懸形式的質(zhì)量份。
本發(fā)明中使用的溶劑和非溶劑可以是水相或有機(jī)相或者溶液、混合物、乳液或混懸液，或其組合。這類有機(jī)溶劑可以是可與水溶混的或不可與水溶混的。合適的有機(jī)溶劑包括但不限于易于與水溶混的物質(zhì)，例如乙醇、甲醇、四氫呋喃、二甲亞砜、丙酮和2-異丙醇，以及難以溶混的物質(zhì)，例如甲苯、己烷、庚烷、戊烷和二氯甲烷。合適的藥用靶分子可選自寬范圍的已知藥物類別，包括但不限于止痛藥、抗炎物質(zhì)、驅(qū)蟲劑、抗心律失常藥物、抗生素(包括青霉素類)、抗凝血?jiǎng)⒖挂钟羲?、抗糖尿病藥物、抗癲癇藥、抗組織胺藥、抗高血壓藥物、抗毒蕈堿物質(zhì)、抗分枝桿菌藥物、抗腫瘤藥物、免疫抑制劑、抗甲狀腺物質(zhì)、抗病毒物質(zhì)、抗焦慮鎮(zhèn)靜劑(催眠藥和神經(jīng)松弛劑)、收斂藥、β_腎上腺素能受體阻斷物質(zhì)、血液制品和血液替代品、用于心臟的正性肌力物質(zhì)、造影劑、糖皮質(zhì)激素、抑制咳嗽的物質(zhì)(祛痰和粘液溶解劑)、診斷物質(zhì)、診斷成像物質(zhì)、利尿劑、多巴胺能物質(zhì)(對(duì)抗帕金森氏癥的物質(zhì))、止血?jiǎng)⒚庖呶镔|(zhì)、調(diào)節(jié)脂肪的物質(zhì)、肌肉松弛劑、擬副交感神經(jīng)藥、甲狀旁腺降鈣素和二膦酸酯類、前列腺素、放射性藥物、性激素(包括類固醇)、抗過(guò)敏物質(zhì)、興奮劑和減食欲劑、擬交感神經(jīng)藥、甲狀腺物質(zhì)、血管擴(kuò)張劑和黃嘌呤。活性成分可市售獲得和/或使用所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的技術(shù)制造。在適用范圍內(nèi)，上面提及的活性成分可作為游離堿或作為一種或多種它們已知的鹽使用。上面提及的活性成分可如此進(jìn)行加工，使它們能用于許多不同的藥物組合物和配制劑，例如用于口服給藥作為片齊IJ、膠囊或混懸液，用于肺或鼻給藥，局部給藥作為乳齊 、軟膏或乳膏，或者胃腸外給藥作為混懸液、微乳或貯庫(kù)配制劑?？杉尤牒线m的輔助添加劑，例如惰性稀釋劑，增溶性物質(zhì)，助懸劑，佐劑，潤(rùn)濕性物質(zhì)，甜味物質(zhì)，加香物質(zhì)或調(diào)味物質(zhì)，等滲物質(zhì)，膠體分散劑和表面活性劑，包括但不限于帶電的磷脂，例如二肉豆蘧酰磷脂酰甘油；海藻酸；海藻酸鹽；金合歡樹脂；阿拉伯樹膠；1，3-丁二醇；苯扎氯銨；膠體二氧化娃；十六十八醇；聚乙二醇單鯨臘醚(Cetomacrogol)乳化蠟；酪蛋白；硬脂酸鈣；氯化十六烷基吡啶；鯨蠟醇；膽留醇；碳酸鈣；CR0DESTASF-110，其是蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(Croda公司)；粘土；高嶺土 ；和膨潤(rùn)土；纖維素衍生物及其鹽，例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素及其鹽、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酷；非結(jié)晶纖維素；憐酸_·Ι丐；十_■燒基二甲基漠化按；匍聚糖；橫基玻拍酸納的_.燒基酯(例如AEROSEL OT !American Cyanamid公司)；明膠；甘油；甘油單硬脂酸酯；葡萄糖；對(duì)異壬基苯氧基聚合物(縮水甘油)，也被稱為OlinlO-G或表面活性劑IO-GR (OlinChemicals, Stamford, Conn.);葡糖酰胺，例如辛?；?N-甲基葡糖酰胺、癸?；?N-甲基葡糖酰胺和庚酰基-N-甲基葡糖酰胺；乳糖；卵磷脂(磷脂)；麥芽糖苷，例如正十二烷基-β-D-麥芽糖苷；甘露糖醇；硬脂酸鎂；硅酸鎂鋁；油，例如棉籽油、種子油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油；石蠟；馬鈴薯淀粉；聚乙二醇(例如CARB0WAX 3350、CARBOffAX 1450和CARB0P0L 9340 (Union Carbide公司))；聚氧乙烯烷基酯(例如聚乙二醇單鯨蠟基醚；如CET0MACR0G0L 1000);聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯(例如吐溫；ICI特種化學(xué)品)；聚氧乙烯蓖麻油衍生物；聚氧乙烯硬脂酸酯；聚乙烯醇(PVA);聚乙烯吡咯烷酮(PVP);磷酸酯(鹽);4-(1, I, 3，3-四甲基丁基)苯酚與環(huán)氧乙烷和甲醛的聚合物(也被稱為泰洛沙泊(ASTYL0XAP0L) ；SUPERIONE 和 TRITON);泊洛沙姆和泊洛沙明(例如 PLURONICS F68LF、F87、F108 和 TETR0NIC 908 ;由 BASFCorporation 提供；Mount Olive, N.J.);吡喃糖苷，例如正己基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷；季銨化合物；硅酸；檸檬酸鈉；淀粉；山梨糖醇酯；碳酸鈉；固體聚乙二醇；十二烷基硫酸鈉；月桂基硫酸鈉(例如DUP0NAL P ;DuPont);硬脂酸；鹿糖；木薯淀粉；滑石；硫代葡糖苷，例如正庚基-β -D-硫代葡糖苷；黃蓍膠；三乙醇胺；TRIT0N X-200 (Rohm和Haas)等。 惰性稀釋劑、增溶性物質(zhì)、乳化劑、佐劑、潤(rùn)濕性物質(zhì)、等滲物質(zhì)、膠體清潔劑和表面活性劑可市售獲得或可通過(guò)所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法制備。本發(fā)明中使用的輔料還可潛在地具有其自身活性，包括抗氧化分子，但其中這些輔料不限于抗氧化分子組。
實(shí)施例實(shí)施例I通過(guò)使用硝苯地平作為模型物質(zhì)和Eudragit S 100作為模型輔助添加劑來(lái)制備納米粒。將Eudragit S 100以10mg/ml的濃度和硝苯地平以lmg/ml的濃度一起溶于丙酮。使用水作為非溶劑。將溶劑、非溶劑和微射流反應(yīng)器的溫度設(shè)置為40°C。通過(guò)改變?nèi)軇┖头侨軇┑牧魉僦苽渚哂胁煌６鹊念w粒。圖3的表中顯示了獲得的粒度。實(shí)施例2如實(shí)施例I所述制備納米粒，但是其中在不同的溫度下將溶劑和非溶劑的流速固定設(shè)置在10ml/min，以能夠觀察溫度對(duì)粒度的影響。圖4的圖表中顯示了獲得的粒度。x軸表示粒度，y軸是所對(duì)應(yīng)的溫度。隨著溫度的升高可以觀察到粒度增加。實(shí)施例3如實(shí)施例I所述制備納米粒，但是其中在不同的氣體壓力下將溶劑和非溶劑的流速固定設(shè)置在10ml/min,以可觀察氣體壓力對(duì)粒度的影響。對(duì)于該實(shí)驗(yàn)，在圖I所示的試驗(yàn)裝置中增加了額外的氣體輸送管線可通過(guò)它導(dǎo)入惰性氮?dú)?。使用該試?yàn)裝置，可顯示粒度隨氣體壓力的升高而增加。圖5的圖表顯示了該實(shí)施例的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。X軸表示粒度[nm]，且y軸為氣體壓力[bar]。該實(shí)施例表明，隨氣體壓力升高，可觀察到粒度增加。圖I和2顯示了根據(jù)本發(fā)明的設(shè)備的示例構(gòu)造。該設(shè)備包括運(yùn)算和控制單元(I)、空氣和氣體輸入口(2)、用于空氣壓力控制的壓力傳感器(3)、用于反應(yīng)物輸入口壓力控制的壓力傳感器(3，21)、過(guò)濾器(5，20)、泵(6，19)、非溶劑反應(yīng)物容器(7，8，9)和溶劑反應(yīng)物容器(16，17，18，24，25)、溫度控制裝置(10，15，23)、具有調(diào)溫容器的加熱/冷卻單元(11，14)、微射流反應(yīng)器(12)、產(chǎn)物排出級(jí)分收集器(13)和在線粒度測(cè)量裝置(22)。實(shí)施例4使用非諾貝特作為模型物質(zhì)和Pluronic F68作為模型輔助添加劑制備納米粒。將Fluronic 68以10mg/ml的濃度和非諾貝特以10mg/ml的濃度一起溶于乙醇中。水用作非溶劑。將溶劑、非溶劑和微射流反應(yīng)器的溫度設(shè)置為40°C。通過(guò)改變?nèi)軇┖头侨軇┑牧魉伲瑢⒘６日{(diào)整到320nm。其中，由于奧斯特瓦爾德熟化，如果沒(méi)有額外的穩(wěn)定化，沉淀的納米粒在最短的時(shí)間形成聚集物。聚集物的粒度超過(guò)1，OOOnm。在級(jí)聯(lián)微射流反應(yīng)器中或是在相同的微射流反應(yīng)器重新進(jìn)行多次處理，將顆粒穩(wěn)定化。粒度可保持在320nm，并且隨著時(shí)間的推移不再變化?！?br> 權(quán)利要求
1.用于制備水溶性和水不溶性物質(zhì)微?；蚣{米粒的方法，其通過(guò)在微射流反應(yīng)器中受控的沉淀、共沉淀和自組織過(guò)程制備，其中在微射流反應(yīng)器中將含有至少一種靶分子的溶劑和非溶劑以確定的壓力和流速相互射流而混合，其中進(jìn)行非?？斓某恋?、共沉淀或化學(xué)反應(yīng)，在此過(guò)程中產(chǎn)生微?；蚣{米粒，其特征在于所產(chǎn)生的微?；蚣{米粒的粒度通過(guò)在微射流反應(yīng)器的反應(yīng)室中溶劑和非溶劑碰撞時(shí)的溫度、溶劑和非溶劑的流速和/或氣體的量來(lái)控制，其中在較低溫度、高的溶劑和非溶劑流速或完全不存在氣體時(shí)得到較小粒度。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于靶分子選自可生物利用的物質(zhì)、成像物質(zhì)、化妝品物質(zhì)、染料、顏料、食物、食品添加劑、膳食補(bǔ)充劑、殺生物劑、殺蟲劑、殺真菌劑、農(nóng)藥、除草劑、可藥用物質(zhì)，特別是人藥或獸藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于非溶劑包含至少一種輔助添加劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于靶分子與輔助添加劑的重量比至少為1:100。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于將溶劑和非溶劑隨后從所得混懸液中蒸發(fā)掉。
6.用于制備水溶性和水不溶性物質(zhì)微?；蚣{米粒的設(shè)備，所述的設(shè)備具有至少兩個(gè)噴嘴，每個(gè)噴嘴有專屬的泵和輸送管線，在每種情形下用于將液體介質(zhì)射入被反應(yīng)器殼包圍的反應(yīng)室中至共有的碰撞點(diǎn)，其中，反應(yīng)器殼上設(shè)有第一開口，氣體可由此被導(dǎo)入以維持反應(yīng)室內(nèi)特別是在液體射流的碰撞點(diǎn)的氣體環(huán)境，或者用于冷卻所產(chǎn)生的產(chǎn)物，并且還設(shè)有另一個(gè)開口，以將所產(chǎn)生的產(chǎn)物和過(guò)量氣體從反應(yīng)器殼中除去，其特征在于在反應(yīng)室內(nèi)設(shè)有用于控制液體溫度、液體流速的機(jī)構(gòu)和/或用于控制氣體量的機(jī)構(gòu)。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備水溶性和水不溶性物質(zhì)的微粒或納米粒的方法，其通過(guò)微射流反應(yīng)器中受控的沉淀、共沉淀和自組織過(guò)程制備，其中將含有至少一種靶分子的溶劑和非溶劑以確定的壓力和流速的相互射流混合，在微射流反應(yīng)器中進(jìn)行非?？斓某恋?、共沉淀或化學(xué)反應(yīng)，在此過(guò)程中產(chǎn)生微?；蚣{米粒。為了實(shí)現(xiàn)該方法，使得能有目的地控制所得微?；蚣{米粒的粒度，在本發(fā)明的范圍內(nèi)建議粒度可通過(guò)溶劑和非溶劑碰撞時(shí)的溫度、溶劑和非溶劑的流速和/或氣體的量控制，其中在較低溫度、高的溶劑和非溶劑流速和/或完全不存在氣體時(shí)得到較小粒度。
文檔編號(hào)B01J2/06GK102883798SQ201180020602
公開日2013年1月16日 申請(qǐng)日期2011年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月22日
發(fā)明者B·鮑姆斯圖梅勒, B·彭特, F·彭特, A·E·蒂雷利 申請(qǐng)人:Mjr噴氣醫(yī)藥有限公司