殼聚糖類苯基氨基甲酸酯-脲基衍生物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種新型的殼聚糖苯基氨基甲酸酯-脲基衍生物的合成方法，該方法采用殼聚糖與帶有不同基團(tuán)的苯基異氰酸酯反應(yīng)，得到殼聚糖上的羥基和氨基完全地轉(zhuǎn)化為氨基甲酸酯和脲基的殼聚糖類苯基氨基甲酸酯-脲基衍生物。采用涂敷法將其制備成手性固定相并應(yīng)用高效液相色譜，對(duì)各種對(duì)映體進(jìn)行拆分，表明此類手性固定相具有很高的手性識(shí)別能力。
【專利說明】殼聚糖類苯基氨基甲酸酯-脲基衍生物的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種新型的殼聚糖類衍生物的合成方法，具體地說是一種結(jié)構(gòu)較小、 具有較好手性識(shí)別能力的可作為高效液相色譜手性固定相的殼聚糖類衍生物的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 采用高效液相色譜技術(shù)對(duì)對(duì)映體進(jìn)行手性分離已經(jīng)成為目前分離對(duì)映體最有效 的方法之一。而具有高效手性識(shí)別能力手性固定相的制備是該分離技術(shù)的關(guān)鍵內(nèi)容。到目 前為止，已有超過200種手性固定相已經(jīng)實(shí)現(xiàn)商品化。其中多糖類(主要為纖維素和淀粉） 衍生物是最具有分離效能且是應(yīng)用范圍最廣的手性固定相之一。
[0003] 殼聚糖是甲殼素經(jīng)脫乙酰化后的產(chǎn)物，由于本身無毒無害、綠色環(huán)保，并具有良好 的生物相容性、可降解性、成膜性及一定的抗菌消炎等性能已被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、農(nóng) 業(yè)、日化和環(huán)保的多個(gè)行業(yè)。但是，殼聚糖分子間氫鍵的作用力較強(qiáng)，使它不溶于一般的有 機(jī)溶劑和水，在一定程度上限制了它的廣泛應(yīng)用。對(duì)殼聚糖進(jìn)行化學(xué)修飾，以期改進(jìn)其溶解 性能并拓寬其應(yīng)用范圍，在近年來越來越受到人們的青睞。
[0004] 殼聚糖的結(jié)構(gòu)與纖維素相似，唯一的區(qū)別在于其葡萄糖單元的2-位上帶有氨基 而不是羥基，因此殼聚糖衍生物是不同于纖維素或淀粉衍生物的另一種新型多糖類衍生 物，且其結(jié)構(gòu)上的特異性可能帶來獨(dú)特的手性識(shí)別能力。
[0005] 殼聚糖衍生物的合成方法較多，但是采用殼聚糖與異氰酸酯反應(yīng)合成殼聚糖衍生 物的卻較少，并且由于殼聚糖上的氨基和羥基較為活潑，所以當(dāng)殼聚糖與苯基類異氰酸酯 反應(yīng)時(shí)很容易導(dǎo)致產(chǎn)物的異構(gòu)化，即所生成的殼聚糖苯基氨基甲酸酯-脲基衍生物上的氨 基和脲基上的氫原子會(huì)進(jìn)一步與異氰酸酯反應(yīng)，生成帶有雙縮脲和脲基甲酸酯的體積較為 龐大的殼聚糖衍生物。2009年，日本的Yasunori Kuse等人采用脫乙酰度為95. 9%的殼聚 糖在N，N-二甲基乙酰胺溶劑體系中與苯基異氰酸酯反應(yīng)制備成了帶有不同比例雙縮脲和 脲基甲酸酯的殼聚糖苯基氨基甲酸酯 -脲基衍生物。2008年日本的Yamamoto Chiyo等人 采用完全脫乙?；臍ぞ厶窃谝赃拎ぷ鳛槿軇┑臈l件下與6種苯基異氰酸酯反應(yīng)，合成了 殼聚糖類衍生物。但此類殼聚糖衍生物在四氫呋喃中的溶解性非常差，于是在制備手性固 定相時(shí)使用了 DMS0作為涂敷溶劑。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明利用殼聚糖上的氨基和羥基與苯基異氰酸酯或具有側(cè)鏈的苯基異氰酸酯 反應(yīng)，獲得殼聚糖羥基和氨基完全轉(zhuǎn)化為氨基甲酸酯-脲基的殼聚糖類衍生物，該衍生物 結(jié)構(gòu)較小。這樣的衍生物不但大大提高了殼聚糖的溶解性，并且將殼聚糖衍生物制備成手 性固定相在高效液相色譜上能夠有效的分離藥物對(duì)映體，具有很好的工業(yè)化前景。
[0007] 具體地，本發(fā)明提供以下內(nèi)容。
[0008] [1].殼聚糖類苯基氨基甲酸酯-脲基衍生物的制備方法，該方法包括：
[0009] 采用殼聚糖與苯基異氰酸酯或具有側(cè)鏈的苯基異氰酸酯反應(yīng)，合成殼聚糖上的羥 基和氨基完全地轉(zhuǎn)化為氨基甲酸酯和脲基的殼聚糖類苯基氨基甲酸酯-脲基衍生物。
[0010] [2].上述[1]所述的制備方法，其中，作為反應(yīng)原料的殼聚糖是使用完全脫乙酰 化的殼聚糖。
[0011] [3].上述[1]-[2]中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，作為反應(yīng)原料的殼聚糖的分 子量在50000?300000。
[0012] [4].上述[1]_[3]中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，所述苯基異氰酸酯或具有側(cè) 鏈的苯基異氰酸酯選自：苯基異氰酸酯、4-甲氧基苯基異氰酸酯、4-乙基苯基異氰酸酯、 4-甲基苯基異氰酸酯、4-氟苯基異氰酸酯、4-氯苯基異氰酸酯、4-溴苯基異氰酸酯、4-硝基 苯基異氰酸酯、2-氯苯基異氰酸酯、2-甲基苯基異氰酸酯、3-氯苯基異氰酸酯、3-甲基苯基 異氰酸酯、3, 5-二氯苯基異氰酸酯和3, 5-二甲基苯基異氰酸酯中的一種或多種。
[0013] [5].上述[1]-[4]中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，加入的苯基異氰酸酯或具有 側(cè)鏈的苯基異氰酸酯的摩爾質(zhì)量是殼聚糖的羥基和氨基的總摩爾質(zhì)量的1. 5-3倍。
[0014] [6].上述[1]_[5]中任一項(xiàng)所述的制備方法，其包括以下步驟：
[0015] (1)向殼聚糖原料中加入反應(yīng)溶劑進(jìn)行溶脹，
[0016] (2)加入所述苯基異氰酸酯或具有側(cè)鏈的苯基異氰酸酯，在反應(yīng)溫度為40-150°C 反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為0. 5-24小時(shí)，和
[0017] (3)將反應(yīng)產(chǎn)物滴入隔離溶劑中，形成殼聚糖類衍生物沉淀析出。
[0018] [7].上述[6]所述的制備方法，其還包括以下步驟：
[0019] 在上述步驟（1)之前，將殼聚糖原料在60-KKTC真空干燥；和/或在步驟（2)之 前，加入氫鍵消除劑。
[0020] [8]·上述[5]_[7]中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，在步驟（1)中，所述的殼聚糖 原料中加入反應(yīng)溶劑配成質(zhì)量濃度為〇. 013?0. 025g/mL，反應(yīng)溶劑為二甲基亞砜（DMS0)。
[0021] [9].上述[5]-[8]中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，所述的氫鍵消除劑是氯化鋰。
[0022] [10].上述[5]_[9]中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，所述的隔離溶劑選自甲醇和 乙酸乙酯中的一種或多種。
[0023] [11].上述[1]_[10]中任一項(xiàng)所述的制備方法得到的殼聚糖類苯基氨基甲酸 酯-脲基衍生物。
[0024] [12].上述[11]的殼聚糖類苯基氨基甲酸酯-脲基衍生物用于制備涂敷型高效液 相手性固定相的用途。
[0025] [13].涂敷型高效液相手性固定相，其包含上述[12]的殼聚糖類苯基氨基甲酸 酯-脲基衍生物。
[0026] 本發(fā)明上述得到的殼聚糖類苯基氨基甲酸酯-脲基衍生物結(jié)構(gòu)較小，殼聚糖上的 2_、3_和6-位上的羥基和氨基完全地轉(zhuǎn)化為氨基甲酸酯和脲基部分，這不同于現(xiàn)有技術(shù)中 的形成帶有雙縮脲和脲基甲酸酯的龐大體積。而且，本發(fā)明的殼聚糖類衍生物在四氫呋喃 (THF)等多種溶劑中都具有較好的溶解性。由本發(fā)明所獲得的衍生物對(duì)于多種對(duì)映體均顯 示了良好的手性識(shí)別能力，且高于例如Yamamoto Chiyo等現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中的結(jié)果?？梢?，本 發(fā)明得到了新型的殼聚糖衍生物，其在結(jié)構(gòu)、溶解性和手性識(shí)別性能等上都優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0027] 圖1為安息香對(duì)映體在實(shí)施例6制得的殼聚糖-4-氯苯基氨基甲酸酯-脲基衍生 物制備的手性固定相上的色譜拆分圖，溶劑：正己燒/異丙醇（90/10);流速：0. lmL/min。
[0028] 圖2為黃烷酮在實(shí)施例14制得的殼聚糖-3, 5-二甲基苯基氨基甲酸酯-脲基衍 生物制備的手性固定相上的色譜拆分圖，溶劑：正己燒/異丙醇（90/10);流速：0. lmL/min。
[0029] 在圖1和圖2中，h是死時(shí)間，h是分離的對(duì)映體出第一個(gè)峰的保留時(shí)間，t2是分 離的對(duì)映體出第二個(gè)峰的保留時(shí)間。保留時(shí)間的長短代表手性固定相與對(duì)映體之間作用力 的大小。

【具體實(shí)施方式】
[0030] 本發(fā)明合成的是一種新型的殼聚糖類苯基氨基甲酸酯-脲基衍生物，所述的殼聚 糖衍生物的結(jié)構(gòu)可如式1所示。
[0031]

【權(quán)利要求】
1. 殼聚糖類苯基氨基甲酸酯-脲基衍生物的制備方法，該方法包括： 采用殼聚糖與苯基異氰酸酯或具有側(cè)鏈的苯基異氰酸酯反應(yīng)，合成殼聚糖上的羥基和 氨基完全地轉(zhuǎn)化為氨基甲酸酯和脲基的殼聚糖類苯基氨基甲酸酯-脲基衍生物。
2. 權(quán)利要求1的制備方法，其中，作為反應(yīng)原料的殼聚糖是完全脫乙?；臍ぞ厶?。
3. 權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，作為反應(yīng)原料的殼聚糖的分子量在 50000 ?300000。
4. 權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，所述苯基異氰酸酯或具有側(cè)鏈的苯 基異氰酸酯選自：苯基異氰酸酯、4-甲氧基苯基異氰酸酯、4-乙基苯基異氰酸酯、4-甲基苯 基異氰酸酯、4-氟苯基異氰酸酯、4-氯苯基異氰酸酯、4-溴苯基異氰酸酯、4-硝基苯基異氰 酸酯、2-氯苯基異氰酸酯、2-甲基苯基異氰酸酯、3-氯苯基異氰酸酯、3-甲基苯基異氰酸 酯、3, 5-二氯苯基異氰酸酯和3, 5-二甲基苯基異氰酸酯中的一種或多種。
5. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，苯基異氰酸酯或具有側(cè)鏈的苯基異 氰酸酯的摩爾質(zhì)量是殼聚糖的羥基和氨基的總摩爾質(zhì)量的1. 5-3倍。
6. 權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的制備方法，其包括以下步驟： (1) 向殼聚糖原料中加入反應(yīng)溶劑進(jìn)行溶脹， (2) 加入所述苯基異氰酸酯或具有側(cè)鏈的苯基異氰酸酯，在反應(yīng)溫度為40-150°C反 應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為〇. 5-24小時(shí)，和 (3) 將反應(yīng)產(chǎn)物滴入隔離溶劑中，形成殼聚糖類衍生物沉淀析出。
7. 權(quán)利要求6所述的制備方法，其還包括以下步驟： 在上述步驟（1)之前，將殼聚糖原料在60-KKTC真空干燥；和/或在步驟（2)之前，力口 入氫鍵消除劑。
8. 權(quán)利要求6-7中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，在步驟（1)中，所述的殼聚糖原料中 加入反應(yīng)溶劑配成質(zhì)量濃度為〇. 013?0. 025g/mL，反應(yīng)溶劑為二甲基亞砜（DMSO);
9. 權(quán)利要求6-8中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，氫鍵消除劑是氯化鋰。
10. 權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，所述的隔離溶劑選自甲醇、乙醚和 乙酸乙酯中的一種或多種。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的制備方法得到的殼聚糖類苯基氨基甲酸酯-脲 基衍生物。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11的殼聚糖類苯基氨基甲酸酯-脲基衍生物用于制備涂敷型高效液 相手性固定相的用途。
13. 涂敷型高效液相手性固定相，其包含根據(jù)權(quán)利要求11的殼聚糖類苯基氨基甲酸 酯-脲基衍生物。
【文檔編號(hào)】B01J20/24GK104250312SQ201310265412
【公開日】2014年12月31日 申請(qǐng)日期:2013年6月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月28日
【發(fā)明者】張麗麗, 左文麗, 沈軍, 岡本佳男 申請(qǐng)人:株式會(huì)社大賽璐