作為混合模式色譜介質(zhì)的環(huán)氧基化學(xué)衍生材料、用于合成和使用它們的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了混合模式固定相組合物、包含這些固定相的裝置和系統(tǒng)、以及使用環(huán)氧化物開環(huán)反應(yīng)產(chǎn)生這些組合物的方法。還提供了使用本發(fā)明的固定相進(jìn)行分離的方法。
【專利說明】作為混合模式色譜介質(zhì)的環(huán)氧基化學(xué)衍生材料、用于合成 和使用它們的方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 環(huán)氧基開環(huán)反應(yīng)是一種在有機(jī)合成中引入不同官能團(tuán)的眾所周知且通用的方法。 這種合成方法可以應(yīng)用于固體基質(zhì)，包括含有環(huán)氧基、羥基、巰基、和氨基的無機(jī)材料和聚 合樹脂，以開發(fā)用于色譜應(yīng)用的廣泛范圍的新穎混合模式固定相。 發(fā)明背景
[0002] 主要受柱化學(xué)過程支配的選擇性是HPLC分離中的關(guān)鍵。盡管反相柱(例如，C18) 最常用于藥物應(yīng)用中，但它們通常無法保留高度極性分子(例如，抗衡離子)，并且提供有限 的選擇性。離子交換（IEX)色譜被用以分離離子型或可電離的分子?？蓪㈦x子配對(duì)劑添加 到流動(dòng)相以定制用于多種樣品類型的分離能力，但是這經(jīng)常導(dǎo)致延長(zhǎng)的平衡時(shí)間、與MS不 相容的復(fù)雜的流動(dòng)相、以及專用的柱。
[0003] 混合模式色譜通過使用反相和離子交換保留機(jī)制提供了對(duì)這些挑戰(zhàn)的一種可行 解決方法。這種方法的一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)在于柱選擇性可以通過調(diào)節(jié)流動(dòng)相離子強(qiáng)度、pH值和 /或有機(jī)溶劑濃度而容易地改進(jìn)。因此，不僅一個(gè)混合模式柱的選擇性與反相柱的選擇性互 補(bǔ)，而且允許開發(fā)對(duì)一個(gè)既定的柱在不同適當(dāng)條件下的多種互補(bǔ)選擇性?；旌夏Ｊ缴V非 常適于保留疏水性(例如，萘普生（Naproxen))或親水性(例如，Na+和C1-離子）的離子分析 物，并且在該方法中不需要離子配對(duì)試劑，由此顯著改善MS相容性。這種技術(shù)已經(jīng)由于其 優(yōu)于常規(guī)色譜的優(yōu)勢(shì)(諸如其高分辨率、可調(diào)節(jié)的選擇性、高樣品負(fù)載以及無需離子配對(duì)試 劑)而迅速發(fā)展。在一個(gè)混合模式柱上容易解決對(duì)于一個(gè)C18柱成問題的、涉及親水性可電 離化合物的多種應(yīng)用。
[0004] 基于柱化學(xué)可將混合模式介質(zhì)分成三種類別。第一種類型包括兩種不同的固定相 (RP和IEX)的共混物。第二種類型涉及鍵合的二氧化硅，在鍵合步驟通過RP和IEX兩種配 體的混合物進(jìn)行了改性。盡管這兩種材料看起來對(duì)于合成是直截了當(dāng)?shù)模鼈冊(cè)谠S多應(yīng)用 中的用途受到選擇性漂移的限制，主要是由于在RP和IEX配體鍵合位點(diǎn)之間的水解穩(wěn)定性 上的差異。較新的混合模式介質(zhì)(第三類型）使用包含RP和IEX官能團(tuán)的官能性硅烷基配 體以共價(jià)地改性二氧化硅顆粒。在RP和IEX鍵合點(diǎn)之間的恒定比率極大提高了產(chǎn)出相的 選擇性的穩(wěn)固性（ruggedness)，使得可開發(fā)更可靠的色譜法。本發(fā)明提出一種新且單一的 方法使用環(huán)氧化合物開環(huán)反應(yīng)來制做第三類型的混合模式介質(zhì)。
[0005] 已經(jīng)產(chǎn)生了可用于色譜分離的組合物以及制造和使用這些組合物的方法，并且在 此進(jìn)行描述。本發(fā)明的其他實(shí)施例、優(yōu)點(diǎn)以及目的在詳細(xì)說明中進(jìn)行闡述。 附圖簡(jiǎn)要說明
[0006] 圖1示出了用于制作反相/離子交換混合模式相的環(huán)氧基開環(huán)反應(yīng)的一般合成路 線。
[0007] 圖2示出了新固定相的一般組成。
[0008] 圖3示出了基于二氧化硅的新固定相的一般組成。
[0009] 圖4示出了相10至16的制備。
[0010] 圖5示出了相21至23的制備。
[0011] 圖6示出了相24的制備。
[0012] 圖7示出了相25的制備。
[0013] 圖8示出了相26至28的制備。
[0014] 圖9示出了相29的制備。
[0015] 圖10示出了相30的制備。
[0016] 圖11示出了相31的制備。
[0017] 圖12示出了相32的制備。
[0018] 圖13示出了相33和34的制備。
[0019] 圖14示出了相35的制備。
[0020] 圖15示出了這些組合物的疏水性特性。
[0021] 圖16示出了這些組合物的離子交換特性。
[0022] 圖17示出了離子在相22上的分離。
[0023] 圖18示出了藥物分子和抗衡離子在相22上的測(cè)定。
[0024] 圖19示出了藥物分子和抗衡離子在相23上的測(cè)定。
[0025] 圖20示出了在相14和相24之間的疏水性比較。
[0026] 圖21示出了在相14和相24之間的離子交換特性。
[0027] 圖22示出了在相13和相25之間的疏水性比較。
[0028] 圖23示出了在相13和相25之間的離子交換特性。
[0029] 圖24示出了在相14和相29之間的疏水性比較。
[0030] 圖25示出了在相14和相29之間的離子交換特性。
[0031] 圖26示出了在相14和相30之間的疏水性比較。
[0032] 圖27示出了在相14和相30之間的離子交換特性。
[0033] 圖28示出了相43至46的制備。 發(fā)明概述
[0034] 在一個(gè)第一方面，本發(fā)明提供了一種組合物，該組合物包含與一個(gè)基質(zhì)共價(jià)結(jié)合 的一種化合物，所述化合物具有根據(jù)以下化學(xué)式（I)的結(jié)構(gòu)
【權(quán)利要求】
1. 一種組合物，包含一種共價(jià)地結(jié)合到一種基質(zhì)上的化合物，所述化合物具有根據(jù)以 下化學(xué)式（I)的結(jié)構(gòu)
其中η是選自0和1的一個(gè)整數(shù) X是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：NRfR21R22、SRf、或0R f 其中 Rf是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：未被取代的烷基或被以下成員取代的烷基，該成 員是選自羧酸、磺酸、磷酸、氨基酸、和它們的組合；以及被取代未被取代的雜烷基 R21是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：H、被取代或未被取代的烷基、和被取代或未被 取代的雜烷基 R22是選自以下組，該組由以下各項(xiàng)組成：孤對(duì)電子、H、被取代或未被取代的烷基、以及 被取代或未被取代的雜烷基 R1、R2、和R3是獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、OR'NfR 11、0C(0)R12、 OS (0)2R12、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳 基、被取代或未被取代的雜芳基、被取代或未被取代的雜環(huán)烷基、以及與所述基質(zhì)的一個(gè)鍵 其中每個(gè)R 1(l和每個(gè)R11是獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：H、被取代或未被取 代的烷基、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的雜 芳基、被取代或未被取代的雜環(huán)烷基、以及與硅膠基質(zhì)的一個(gè)鍵 其條件是，R1、R2和R3中的至少一個(gè)是未被取代的烷基或0H 每個(gè)R12是獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：被取代或未被取代的烷基、被取代 或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的雜芳基、以及被取代 或未被取代的雜環(huán)烷基； 其條件是，R1、R2和R3中的至少一個(gè)與所述基質(zhì)共價(jià)地結(jié)合的； L1和L2是獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的接頭基團(tuán)：被取代或未被取代的烷基、被取代或未被 取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的雜芳基、以及被取代或未被 取代的雜環(huán)燒基；并且 Y是0。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R1、R2和R3是獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：0R1(I、0C(0)R 12、0S(0)2R12、以及未 被取代的燒基， 其中每個(gè)R1(l和每個(gè)R11是獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：H、被取代或未被取 代的烷基、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的雜 芳基、被取代或未被取代的雜環(huán)烷基、以及與硅膠基質(zhì)的一個(gè)鍵 其條件是，R1、R2和R3中的至少一個(gè)是未被取代的烷基或0H 每個(gè)R12是獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：被取代或未被取代的烷基、被取代 或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的雜芳基、以及被取代 或未被取代的雜環(huán)烷基， L1是C3未被取代的烷基；并且 L2是未被取代的烷基。
3. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中該結(jié)構(gòu)是根據(jù)以下化學(xué)式（II)
4. 如權(quán)利要求2所述的組合物，其中R21是未被取代的烷基并且R22是未被取代的烷基。
5. 如權(quán)利要求2所述的組合物，其中R21是未被取代的Q或C2或C3烷基并且R 22是未 被取代的Q或C2或C3烷基。
6. 如權(quán)利要求2所述的組合物，其中R22是孤對(duì)電子。
7. 如權(quán)利要求2所述的組合物，其中R21是Η并且R22是孤對(duì)電子。
8. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中Rf是用選自以下各項(xiàng)的一個(gè)成員取代的烷基：羧 酸、磺酸、磷酸、氨基酸、以及它們的組合。
9. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中該結(jié)構(gòu)是根據(jù)以下化學(xué)式（III)
10. 如權(quán)利要求9所述的組合物，其中Rf是用羧酸取代的烷基。
11. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其條件是，R1、R2和R3中的至少一個(gè)是與所述基質(zhì)共 價(jià)地結(jié)合的。
12. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其條件是，R1和R2是與所述基質(zhì)共價(jià)地結(jié)合的，并且 R3是未被取代的烷基或OH。
13. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其條件是，R1和R2是與所述基質(zhì)共價(jià)地結(jié)合的，并且 R3是甲基。
14. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其條件是，R1和R2是與所述基質(zhì)共價(jià)地結(jié)合的，并且 R3 是 OH。
15. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中η是0,并且L2是未被取代的烷基。
16. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中η是0,并且L2是C5-C8未被取代的烷基。
17. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中η是0,并且L2是C8未被取代的烷基。
18. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中η是1，并且L1是C2-C5未被取代的烷基，并且L 2 是(^-(：3未被取代的烷基。
19. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中η是1，并且L1是C3未被取代的烷基，并且L2是 Q未被取代的烷基。
20. -種分離液體樣品中的分析物的方法，包括使所述液體樣品流過一種根據(jù)權(quán)利要 求1所述的陰離子交換色譜介質(zhì)。
21. -種色譜系統(tǒng)，在色譜柱中包括如權(quán)利要求1所述的組合物，該色譜柱與以下中的 一者或多者處于流體連通： a) 抑制器； b) 注射閥； c) 洗脫劑源；以及 d) 檢測(cè)器。
【文檔編號(hào)】B01J20/30GK104043437SQ201410095693
【公開日】2014年9月17日 申請(qǐng)日期:2014年3月14日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月15日
【發(fā)明者】劉曉東, 曹亮, C·A·波爾 申請(qǐng)人:戴安公司