雷奈酸鍶關(guān)鍵中間體3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種雷奈酸鍶關(guān)鍵中間體3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制備方法，該方法為反應器中先加入溶劑后降溫，投入固體超強酸催化劑，再投入一水檸檬酸緩慢升溫，升溫保溫反應，無明顯氣泡后，加熱至保溫反至結(jié)束，過濾得濾液，濾餅為催化劑回收套用，濾液回收溶劑后，加入到冰水中，加二氯甲烷萃取，萃取液依次用碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌后，減壓蒸餾得產(chǎn)品。所述的催化劑為固體超強酸，反應條件為：反應溫度-20℃～60℃，反應時間2h～12h(保溫時間之和)。本發(fā)明涉及的工藝不使用任何液體酸催化劑，反應溫和，步驟短，操作簡便，無酸性廢水排放，綠色環(huán)保。
【專利說明】雷奈酸鍶關(guān)鍵中間體3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體而言，涉及雷奈酸鍶關(guān)鍵中間體3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞導致骨脆性增加和骨折危險性增加為特征的一種系統(tǒng)性、全身性骨骼疾病，多發(fā)于老年人和絕經(jīng)后婦女。該病通常會影響到全身骨骼，其中骨折是骨質(zhì)疏松的主要并發(fā)癥，最常見的是引起脊椎和髖骨的骨折。我國60歲以上老人有2億多，已進入老齡化社會。其中60~70歲的老人有1/3患骨質(zhì)疏松癥，80歲以上的女性患有該病的更多，占到2/3。骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率逐漸增加，使用安全有效的預防和治療骨質(zhì)疏松的藥物很必要。目前臨床用于治療骨質(zhì)疏松癥的藥物主要分為骨吸收抑制劑和骨形成刺激劑兩類，分別作用于破骨細胞和成骨細胞。雷奈酸鍶是目前唯一同時作用于破骨細胞和成骨細胞的藥物，是具有劃時代意義的新一代骨質(zhì)疏松治療藥物，其對降低骨質(zhì)疏松引起的骨折風險、增強骨強度和骨密度都有肯定的療效，因此開發(fā)雷奈酸鍶具有重大社會與經(jīng)濟效益。
[0003]關(guān)于雷奈酸鍶的合成路線，國內(nèi)外大多數(shù)文獻報道以3-氧代戊二酸二乙(甲)酯為起始原料，經(jīng)過環(huán)合、烷基化、水解、成鹽生成。3-氧代戊二酸二乙(甲)酯是最關(guān)鍵的起始原料，目前合成3-氧代戊二酸二乙(甲)酯以無水檸檬酸為原料在發(fā)煙硫酸氧化下脫羧生成3-氧代戊二酸，再以酸為催化劑與乙(甲)醇脂化得到3-氧代戊二酸二乙(甲)酯。1925年，Adams等人用氯化氫為酯化催化劑制備了 3-氧代戊二酸二乙酯，收率低，只有42%左右。1952年，Baker等人用濃硫酸作為酯化催化劑得到3-氧代戊二酸，該法與用氯化氫基本原理一致，只是改變了一下催化劑，催化效果變強，產(chǎn)率提高了 3%。唐新軍利用濃硫酸/氯磺酸為催化劑串聯(lián)法合成了 3-氧代戊二酸二乙酯，合成路線如下:
【權(quán)利要求】
1.一種雷奈酸鍶關(guān)鍵中間體3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制備方法，該方法包括如下步驟:在反應器中先加入溶劑后降溫至_20°C、°C，投入固體超強酸作為催化劑，再投入一水檸檬酸，緩慢升溫，升溫至25°C時保溫反應，無明顯氣泡后，加熱至45°C~60°C保溫反應至結(jié)束，過濾得濾液，濾餅為催化劑回收套用，濾液回收溶劑后，加入到10°C以下的冷水中，加二氯甲烷萃取，萃取液依次用碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌后，減壓蒸餾得3-氧代戊二酸二乙(甲)酯產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雷奈酸鍶關(guān)鍵中間體3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制備方法，其特征在于:所述的固體超強酸為Sa0b27Mx0y固體超強酸，與一水檸檬酸的重量用量比為1:5~50。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的雷奈酸鍶關(guān)鍵中間體3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制備方法，其特征在于:所述的SaObVMxOy固體超強酸選自S0427Sn02、SO42VZrO2, SO42VZnO, SO42VTiO2 和 S0427 Fe2O3 的一種，或選自 S2O8VSnO2、S2O82VZrO2, S2O8VZnO、S2O82VTiO2 和 S2O8VFe2O3 的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的雷奈酸鍶關(guān)鍵中間體3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制備方法，其特征在于:所述的Sa0b2_/Mx0y固體超強酸選自為S0427 TiO2或S2082_/Ti02，與一水檸檬酸的重量用量比為1:15~25。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雷奈酸鍶關(guān)鍵中間體3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制備方法，其特征在于:所述的溶劑 與一水檸檬酸的重量用量比為2~20:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雷奈酸鍶關(guān)鍵中間體3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟:在反應器中先加入乙醇或甲醇作為溶劑后降溫至-5°C，投入so42_/ TiO2或S2O82VTiO2固體超強酸作為催化劑，再投入一水檸檬酸，緩慢升溫，升溫至25°C時保溫反應1-2.5h，無明顯氣泡后，加熱至50°C保溫反應3-4.5h，過濾得濾液，濾餅為催化劑回收套用，濾液經(jīng)回收溶劑后，加入到10°C以下的冷水中，加二氯甲烷萃取，萃取液依次用碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌后，減壓蒸餾得3-氧代戊二酸二乙(甲)酯產(chǎn)品；所述的催化劑與一水檸檬酸的重量用量比為1:15~25，所述的溶劑與一水檸檬酸的重量用量比為2~20:1。
【文檔編號】B01J27/02GK103910631SQ201410121712
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2014年3月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月28日
【發(fā)明者】陳勝勝, 王學政, 林愛弟 申請人:寧波立華制藥有限公司