本發(fā)明屬于干燥方法的
技術(shù)領(lǐng)域：
：。更具體地，本發(fā)明屬于特別地但不排他地應(yīng)用于旨在用于吸入給藥的活性藥物成分（API）、藥品產(chǎn)品中間體和藥品產(chǎn)品的噴霧干燥的
技術(shù)領(lǐng)域：
：?；钚运幬锍煞郑ˋPI）、藥品產(chǎn)品中間體和藥品產(chǎn)品可以是有機化合物。
背景技術(shù)：
：：用于噴霧干燥的吸入粉末的制造工藝的開發(fā)涉及兩個挑戰(zhàn)性約束：i）需要非常小的顆粒尺寸（其中平均直徑低于5微米，通常低于3微米）；以及ii）顆粒尺寸應(yīng)不允許在放大期間增加（盡管事實上，用于口服制劑給藥的被噴霧干燥的大多數(shù)粉末在放大期間將傾向于增加顆粒尺寸）。這些約束在開發(fā)期間提出了重要的挑戰(zhàn)，因為當(dāng)必須管理在放大后的生產(chǎn)量上的增加時，當(dāng)前的現(xiàn)有霧化系統(tǒng)失去效率。這種效率的損失使得需要使用更大量的氣體用于霧化，這導(dǎo)致取決于所使用的霧化系統(tǒng)的類型的不同挑戰(zhàn)：a）在雙流體外部混合噴嘴（對在低壓下的霧化氣體的高消耗物）的情況下，霧化氣體的流率可能增加到這樣的程度——使得干燥室尺寸和工藝流程的其余部分可能對于工藝變得尺寸過低（因為霧化氣體流率要求可以理論上增加到噴霧干燥器中總氣體流率的30-50％的需求）。b）對于雙流體內(nèi)部混合噴嘴（對在高壓下的霧化氣體的低消耗物），霧化氣體流率的增加可促進(jìn)噴嘴中壓降的這種增加，使得氣體供給線的壓力可能通常需要非常復(fù)雜和昂貴的升級。雖然可以通過對噴霧干燥器工藝流程的工程升級來克服這些挑戰(zhàn)，但是仍然存在較難以解決的挑戰(zhàn)，因為在放大后液滴尺寸仍然有可能在預(yù)期范圍之外。由于超過其工作范圍，所以在較小規(guī)模應(yīng)用的噴嘴不能在較大規(guī)模直接應(yīng)用的情況并不罕見。另外，選擇新的噴嘴通常是復(fù)雜的、耗時的和昂貴的，因為需要大量的測試。此外，不能保證這種工藝開發(fā)活動導(dǎo)致成功地識別合適的候選噴嘴，因為在將大流率的液體霧化成目標(biāo)吸入范圍內(nèi)的小液滴存在物理限制。因此，在放大后將顆粒尺寸控制在吸入范圍內(nèi)的當(dāng)前方法受到噴嘴設(shè)計（外部或內(nèi)部混合，和噴嘴型號）和霧化氣體流率的限制。用于控制顆粒尺寸的不同選擇可為降低進(jìn)料混合物中的固體濃度，但是這不是推薦的方法，因為其不利地影響工藝生產(chǎn)量和循環(huán)時間，并且從工藝經(jīng)濟(jì)性角度看最終影響其可行性。對于壓力噴嘴和雙流體噴嘴使用多噴嘴霧化來組合高進(jìn)料容量和精細(xì)霧化的概念在本領(lǐng)域中是已知的[Green，D;Perry，R.“Perry'schemicalengineers'handbook”（2008）]。噴霧干燥文獻(xiàn)包括使用多噴嘴布置的另外示例。例如，US2002/0007869公開了一種用于以高量生產(chǎn)量生產(chǎn)納米顆粒的多噴嘴電噴霧方法。WO03/090893公開了一種工藝，該工藝使用多噴嘴裝置通過在主噴霧羽流附近再次引入細(xì)粉來促進(jìn)粉末團(tuán)聚，其中在壁上具有可忽略的產(chǎn)品沉積物。在US2007/0148325中，公開了一種用于使用與傳統(tǒng)設(shè)計相等價的必要數(shù)量的噴嘴來生產(chǎn)精細(xì)水性顆粒的造粒方法。Turton等人的論文[Turton，R;Cheng，X.“Thescale-upofspraycoatingprocessesforgranularsolidandtablets”;PowderTechnology150（2005）78-85]公開了一種用于顆粒狀固體和片劑的噴涂工藝，其利用多個噴嘴來覆蓋較寬的區(qū)域。US8524279公開了一種主要用于吸入產(chǎn)品的方法，其報道了使用多噴嘴霧化器，該多噴嘴霧化器包括中心氣體噴嘴和圍繞這種中心氣體噴嘴的多個霧化噴嘴。中心氣體噴嘴用于使噴霧羽流相互作用最小化并控制最終的粉末特性，同時進(jìn)料混合物在霧化噴嘴中霧化。雖然這些示例大多公開了目標(biāo)在于增加工藝生產(chǎn)量并且在一些情況下能夠制造可吸入范圍內(nèi)的顆粒的多噴嘴系統(tǒng)，但是在吸入噴霧干燥中仍然存在對于在放大后控制顆粒尺寸的簡單手段的需要。本文公開的發(fā)明通過使用多個低生產(chǎn)量的現(xiàn)成噴嘴克服了現(xiàn)有技術(shù)中確定的缺點。液體和霧化氣體流率之間的比率可以在跨越噴嘴干燥器規(guī)模在每一個噴嘴中保持恒定，這導(dǎo)致跨越規(guī)模的類似尺寸的液滴，并且消除了之前描述的放大期間面臨的挑戰(zhàn)。這使得能夠直接放大工藝，因為在較小規(guī)模中使用的操作條件可以直接用于較大規(guī)模的噴霧干燥器中，原因是跨越規(guī)模每一個噴嘴在幾何上相同。以這種方式，要進(jìn)行的單個放大動作將為：要與噴霧干燥單元的規(guī)模成比例地增加要使用的噴嘴的數(shù)量。因此，本文公開的想法包括克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的局限性并加速工藝開發(fā)的兩個創(chuàng)新概念：1）生成可吸入范圍內(nèi)的顆粒的能力（即，以平均幾何尺寸小于5微米的體積分布為特征），而不管所需的生產(chǎn)量；在本領(lǐng)域中當(dāng)前可以找到的高生產(chǎn)量多噴嘴系統(tǒng)沒有公開這種關(guān)鍵性能標(biāo)準(zhǔn)，以及2）使用相同的噴嘴，不管規(guī)模（只要改變噴嘴數(shù)量，而不是型號和類型），達(dá)到目標(biāo)顆粒尺寸范圍。當(dāng)需要將生產(chǎn)量增加到一定范圍以上時，當(dāng)前可用的多噴嘴系統(tǒng)考慮不同的變型/型號。因此，當(dāng)需要更高的生產(chǎn)量時，用于生產(chǎn)吸入粉末的傳統(tǒng)藥物噴霧干燥方法在滿足關(guān)鍵質(zhì)量屬性（即，在關(guān)于顆粒尺寸分布）方面受到限制；所提出的概念預(yù)期將克服這種限制，并且另外加速工藝開發(fā)。技術(shù)實現(xiàn)要素：根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供了用于制備用于吸入的顆粒的噴霧干燥器，所述噴霧干燥器包括多噴嘴裝置，該多噴嘴裝置包括適用于制備吸入粉末的多個單噴嘴，其中噴霧干燥器的干燥氣體流率大于約80kg/h。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種用于將用于制備用于吸入的顆粒的噴霧干燥工藝相對于彼此在尺寸上從較小規(guī)模的噴霧干燥器放大到較大規(guī)模的噴霧干燥器的方法，所述方法包括在較大規(guī)模的噴霧干燥器中應(yīng)用包括適用于制備吸入粉末的單噴嘴的多噴嘴裝置，其中較小規(guī)模的噴霧干燥器包括數(shù)量為m的噴嘴，而較大規(guī)模的噴霧干燥器包括數(shù)量為n的噴嘴，并且其中n由較大規(guī)模的噴霧干燥器的干燥氣體流率與較小規(guī)模的噴霧干燥器的干燥氣體流率的比率確定。干燥氣體流率可稱為標(biāo)稱干燥氣體流率。根據(jù)本發(fā)明的再另一方面，提供了用于在噴霧干燥器中使用的多噴嘴裝置，所述多噴嘴設(shè)備裝置根據(jù)上述的方法產(chǎn)生，其中多噴嘴裝置包括適用于制備吸入粉末的多個單噴嘴。根據(jù)本發(fā)明的又另一方面，提供了適用于制備吸入粉末的多個單噴嘴在噴霧干燥器中的應(yīng)用，其中噴霧干燥器的干燥氣體流率大于約80kg/h。適用于制備用于吸入的顆粒的噴嘴可以適用于制備包含活性藥物成分、藥品產(chǎn)品中間體或藥品產(chǎn)品——可選地來說包含有機活性藥物成分、藥品產(chǎn)品中間體或藥品產(chǎn)品——的用于吸入的顆粒。用于吸入的顆粒具有小于約5微米，優(yōu)選地小于約3微米的平均顆粒尺寸。在本發(fā)明的方法中，n可等于向上或向下舍入整數(shù)的較大規(guī)模的噴霧干燥器的干燥氣流流率與較小規(guī)模的噴霧干燥器的干燥氣體流率的比率。此外，在本發(fā)明的方法中，m在1和4之間，可選地m=1或2或3，并且n在2和16之間，優(yōu)選地n=2或3或4或5或8或10或16。事實上，在本發(fā)明的噴霧干燥器、多噴嘴裝置和應(yīng)用中使用的單噴嘴的數(shù)量也可在2和16之間，優(yōu)選地n=2或3或4或5或8或10或16。較小規(guī)模的噴霧干燥器的干燥氣體流率可從約20kg/h至約120kg/h，優(yōu)選地從約40kg/h至約80kg/h，最優(yōu)選地約40kg/h。根據(jù)在本發(fā)明的第一方面中使用的噴霧干燥器，較大的噴霧干燥器的干燥氣體流率可大于約80kg/h?？蛇x地，噴霧干燥器的干燥氣體流率可大于約120kg/h，或大于約150kg/h。噴霧干燥器的干燥氣體流率可以是約360kg/h，約650kg/h，或約1250kg/h。在本發(fā)明的方法和裝置中使用的單噴嘴可以是雙流體外部或內(nèi)部混合噴嘴，優(yōu)選地為雙流體外部混合噴嘴。液體進(jìn)料流和霧化氣體流可在n個單噴嘴之間均質(zhì)分布。在本發(fā)明的方法的一些實施例中，較小規(guī)模的噴霧干燥器的干燥氣體流率約80kg/h，并且較大的噴霧干燥器的干燥氣體流率約360kg/h，并且m=1且n=4。可替代地，較大的噴霧干燥器的干燥氣體流率約650kg/h，并且m=1且n=8。本發(fā)明考慮了同時使用多個噴嘴的創(chuàng)新概念。優(yōu)選地，所有噴嘴具有相同的類型，并且它們可以選自通常用于小尺寸（例如尺寸1（SD1）,約為80kg/h的標(biāo)稱干燥氣體流率對應(yīng)于該尺寸）的噴霧干燥器上的任何現(xiàn)成的市場上可獲得的噴嘴。新發(fā)明確保在SD1規(guī)模由單個特定噴嘴獲得的顆粒尺寸分布與在較大規(guī)模（例如尺寸2（SD2）或尺寸3（SD3）規(guī)模，例如干燥氣體流的約360kg/h或約650kg/h的標(biāo)稱干燥氣體流率分別對應(yīng)尺寸2或尺寸3）通過本發(fā)明獲得的顆粒尺寸分布相同，而沒有顯著的開發(fā)工作（即，不需要改變噴嘴類型而是僅經(jīng)由使用的噴嘴在數(shù)量上的增加）?！靶婌F干燥器”或“小規(guī)模的噴霧干燥器”，是指旨在通常用于實驗室設(shè)置或試點規(guī)模的噴霧干燥器，具有典型的標(biāo)稱氣體流率為20至120kg/h，優(yōu)選為40至80kg/h。這樣的噴霧干燥器的示例包括但不限于BUCHI型號B-290，具有典型的標(biāo)稱氣體流率為約20至40kg/h，NiroMobileMinor，具有典型的標(biāo)稱氣體流率為約40至120kg/h，以及SPX的Anhydro噴霧干燥，具有典型的標(biāo)稱氣體流率為約35至150kg/h?！按髧婌F干燥器”，是指旨在用于工業(yè)設(shè)置（即使單元是小生產(chǎn)單元）的噴霧干燥器，其具有>80kg/h的典型的標(biāo)稱流動氣體速率。這樣的噴霧干燥器的示例包括但不限于具有典型約360、650和1250kg/h的標(biāo)稱氣體流率的尺寸2、3和4的Niro噴霧干燥器（或尺寸1的升級單元，準(zhǔn)備用于處理較大的干燥氣體流率）和SPX的Anhydro噴霧干燥，具有典型的標(biāo)稱氣體流率為約400至2500kg/h。附圖說明圖1是打算用于SD2規(guī)模的噴霧干燥器的多噴嘴霧化器的表示（外部視圖和液體回路的視圖）。圖2是SD2規(guī)模的噴霧干燥器中的多噴嘴霧化器的噴霧羽流的側(cè)視圖示。圖3示出靠近噴嘴的計算流體動力學(xué)（CFD）模擬的結(jié)果。圖4是在SD2規(guī)模的噴霧干燥器中的多噴嘴霧化器的噴霧羽流的頂視圖示。圖5示出了干燥室上方的計算流體動力學(xué)（CFD）模擬的結(jié)果。圖6示出了在實驗室實驗中使用的多噴嘴系統(tǒng)：1-溶液進(jìn)料2-氣體供給圖7和圖8示出在實驗室實驗中獲得的顆粒的光學(xué)顯微鏡圖像。圖9示出在SD1單元實驗中獲得的顆粒的掃描電子顯微鏡圖像（左側(cè)-用2個噴嘴操作多噴嘴霧化器，而右側(cè)-用1個噴嘴操作多噴嘴霧化器）。圖10示出在SD1單元實驗中獲得的顆粒的顆粒尺寸分布（左側(cè)-用2個噴嘴操作多噴嘴霧化器，而右側(cè)-用1個噴嘴操作多噴嘴霧化器）。圖11顯示在商業(yè)規(guī)模的噴霧干燥器實驗中獲得的顆粒的掃描電子顯微鏡圖像。具體實施方式現(xiàn)在更詳細(xì)地參考本發(fā)明，本發(fā)明的噴霧干燥器、方法、裝置和應(yīng)用使用在較小規(guī)模的噴霧干燥器中使用的類型的多個單噴嘴，用于制備吸入粉末，以便匹配較大的噴霧干燥器的干燥氣體流率。例如，對于典型的具有約80kg/h的氣體流率的噴霧干燥器（SD1）的單個噴嘴，可以使用4個噴嘴用于具有約360kg/h的干燥氣體的噴霧干燥器（SD2），或可以使用8個噴嘴用于具有約650kg/h的干燥氣體的噴霧干燥器（SD3）-圖1示出了用于較大的SD2規(guī)模的產(chǎn)生的裝置的可能配置。這意味著在較大規(guī)模的噴霧干燥器中使用的單噴嘴的數(shù)量由較大規(guī)模的噴霧干燥器的干燥氣體流率與較小規(guī)模的噴霧干燥器的干燥氣體流率的比率確定。更詳細(xì)地，本發(fā)明提供了一種裝置，其尺寸使得能夠在噴霧干燥室內(nèi)定位n個單噴嘴，并且其尺寸與傳統(tǒng)的現(xiàn)成霧化系統(tǒng)的尺寸相同或相似，從而避免噴霧干燥器的昂貴改裝或易于出現(xiàn)人為錯誤的復(fù)雜組裝過程-參見圖1和圖2。因此，本發(fā)明的裝置可以用于現(xiàn)有的制造工廠中，代替現(xiàn)有的霧化系統(tǒng)。由于裝置的對稱幾何形狀，液體進(jìn)料和霧化氣體流的分布在如圖1中所示的n個單噴嘴之間應(yīng)是均勻的。這使得一組相同的噴霧成為可能并且確保從一個單噴嘴到另一個單噴嘴的液滴尺寸是相同的，且因此不影響獲得的粉末的最終顆粒尺寸分布。裝置的形狀、尺寸和定位不顯著影響如圖3中所示的噴霧干燥室內(nèi)的干燥氣體流動模式，這避免了對氣體分布的任何破壞和由此產(chǎn)生的所有典型的操作問題。此外，每一個單噴嘴（相對于彼此）的噴霧角度可以布置成使得不會發(fā)生顯著的噴射重疊（這可導(dǎo)致液滴聚結(jié)，并且因此導(dǎo)致顆粒尺寸增加）-參見圖4。如在圖5中所示，每一個單噴嘴（相對于腔室）的噴霧角度可以布置成使得噴霧貫穿將不會引起液滴（也不會引起濕顆粒）對設(shè)備的壁的撞擊（這可導(dǎo)致產(chǎn)量損失和產(chǎn)品劣化）。圖5還示出了噴霧形狀不需要受到影響，因此避免了二次霧化的現(xiàn)象（這可導(dǎo)致液滴聚結(jié)和分裂，伴隨對最終顆粒尺寸的隨之發(fā)生的影響）。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地設(shè)計噴嘴的其它配置。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以布置一組四個噴嘴以從單個點在四個不同方向引導(dǎo)噴霧，或者可以設(shè)計兩個噴嘴的兩組從兩個不同點在兩個不同方向引導(dǎo)噴射。本發(fā)明的優(yōu)點包括但不限于，噴霧干燥的吸入粉末的放大的簡化（在很大程度上），因為不涉及開發(fā)（或涉及最小的開發(fā)），原因是來自較小規(guī)模的操作條件可以保持近似恒定。基本上，所需的單個放大動作將會是:增加使用的噴嘴的數(shù)量。本發(fā)明的另一個優(yōu)點是它可以用作使能技術(shù)，因為當(dāng)移至較大規(guī)模的噴霧干燥器（例如SD2或更大）時，在本領(lǐng)域中目前沒有用于吸入粉末的放大方法。類似地，對于吸入粉末沒有合適的噴嘴是已知的，因為噴嘴制造商不保證命中目標(biāo)顆粒尺寸，降低了當(dāng)前技術(shù)的適用性。為了更全面地理解本發(fā)明，僅通過說明的方式包括以下實施例。實例實例1該實例通過考慮本發(fā)明的縮小版本（如圖6所示）來演示概念驗證。通過將1.2g賴氨酸和4.8g海藻糖溶解在234g的水中制備進(jìn)料混合物（總固體濃度約2.5％w/w）。已知這種賦形劑體系產(chǎn)生無定形粉末，其中顆粒尺寸對霧化條件的變化較敏感。因此，該賦形劑體系對于目前的概念驗證是理想的。使用實驗室規(guī)模的噴霧干燥器（BUCHI型號B-290Advanced）來處理上述進(jìn)料溶液。在試驗#1中，BUCHI單元配備有單個雙流體噴嘴，其中噴嘴帽和直徑分別為1.4和0.7mm。在試驗#2中，BUCHI單元配備有一對雙流體噴嘴（圖6），每一個噴嘴具有1.4和0.7mm的噴嘴帽和直徑（即，與試驗＃1的噴嘴相同）。在第一試驗期間，供給到單噴嘴的溶液的流率為約3g/min，并且供給到單噴嘴的霧化氣體的流率為約9g/min（相當(dāng)于轉(zhuǎn)子流量計中的30mm）。在第二試驗期間，供給到裝置（一對噴嘴）的溶液的流率為6g/min，并且供給到裝置的霧化氣體的流率為約20g/min（相當(dāng)于轉(zhuǎn)子流量計中的60mm）?；谏鲜鰲l件，在類似的霧化條件（霧化比=F_霧化/F_進(jìn)料(F_atomiz/F_feed)約為3）下使用每一個噴嘴（獨立于試驗）。在兩個測試中施加的熱分布（即，T_in和T_out之間的關(guān)系）是類似的（因為顯著不同的熱分布可能影響顆粒形成）。小的差異來自于如下事實，即在試驗#2中，在相同的干燥氣體流率下蒸發(fā)兩倍溶劑，因此需要稍更高的入口溫度（以便實現(xiàn)熱力學(xué)平衡）。注：F_干燥-干燥氣體流率；F_進(jìn)料-溶液流率；R_霧化-霧化比；T_in-入口干燥溫度；T_out-出口干燥溫度。如從圖7（單噴嘴）和圖8（一對噴嘴）可以看出，當(dāng)比較經(jīng)由“單噴嘴”和“一對噴嘴”獲得的粉末時，顆粒尺寸分布和形態(tài)是相同的，表明當(dāng)前概念驗證的成功，并且以這種方式表明多噴嘴概念的可行性，能夠?qū)崿F(xiàn)所有之前的目的和目標(biāo)。實例2該實例通過考慮在SD1單元中利用的本發(fā)明的多噴嘴霧化器（圖1中所示）演示了概念驗證。通過將1.225kg亮氨酸和4.9kg海藻糖溶解在33.8kg乙醇和135.1kg水中制備進(jìn)料混合物（總固體濃度約3.5％w/w）。在約110kg/h的標(biāo)稱干燥氣體流率下操作的SD1用于處理上述進(jìn)料溶液。在試驗#1中，SD1單元配備有采用2NIROETFN（孔=0.5mm）操作的多噴嘴霧化器和特殊殼體用于均勻液體和氣體分配。在試驗#2中，SD1單元配備有采用1NIROETFN（孔=0.5mm）操作的多噴嘴霧化器。在第一試驗期間，供給到多噴嘴霧化器的兩個噴嘴的溶液的流率為約2kg/h，并且供給到裝置的霧化氣體的流率為約20kg/h。在第二試驗期間，供給到多噴嘴霧化器的單噴嘴的溶液的流率為1kg/h，并且供給到裝置的霧化氣體的流率為約10kg/h?；谏鲜鰲l件，在類似的霧化條件（霧化比=F_霧化/F_進(jìn)料約為10）下使用每一個噴嘴（獨立于試驗）。在兩個測試中施加的熱分布（即，T_in和T_out之間的關(guān)系）呈現(xiàn)出來自以下事實的差異：在試驗#1中，在相同的干燥氣體流率下蒸發(fā)兩倍溶劑，因此需要更高的入口溫度（以便實現(xiàn)熱力學(xué)平衡）。如從圖9和圖10中可以看出，當(dāng)比較粉末時，形態(tài)和顆粒尺寸分布是相同的，表明了當(dāng)前概念驗證的成功，并且以這種方式表明多噴嘴概念的可行性，能夠?qū)崿F(xiàn)所有以前的目的和目標(biāo)。實例3該實例通過考慮在商業(yè)規(guī)模的噴霧干燥器單元中利用的本發(fā)明的多噴嘴霧化器（圖1所示）演示了概念驗證。通過將1.225kg亮氨酸和4.9kg海藻糖溶解在33.8kg乙醇和135.1kg水中制備進(jìn)料混合物（總固體濃度約3.5％w/w）。使用在約360kg/h的標(biāo)稱干燥氣體流率下操作的SD2來處理上述進(jìn)料溶液。SD2裝置配有采用4NIROETFN（孔=0.5mm）操作的多噴嘴霧化器特殊殼體用于均勻液體和氣體分配。在試驗期間，供給到多噴嘴霧化器的溶液的流率為約8kg/h，并且供給到裝置的霧化氣體的流率為約20g/h。如從圖11（采用4個噴嘴操作的多噴嘴霧化器）可以看出，顆粒尺寸分布和形態(tài)與實施例2中生成的粉末相同，表明了當(dāng)前概念驗證的成功，并且以這種方式表明多噴嘴概念的可行性，能夠?qū)崿F(xiàn)所有以前的目的和目標(biāo)。雖然本發(fā)明的前述書面描述使得普通技術(shù)人員能夠制造和使用目前被認(rèn)為是其最佳實現(xiàn)方式的發(fā)明，但是普通技術(shù)人員將理解和領(lǐng)會在此的本發(fā)明具體實施例、方法和示例的變化、組合和等同物的存在。因此，本發(fā)明不應(yīng)受上述實施例、方法和示例的限制，而是由所要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍和精神內(nèi)的所有實施例和方法限制。當(dāng)前第1頁1 2 3 當(dāng)前第1頁1 2 3