專利名稱：藥物性和飲酒引起的酒精中毒預(yù)防劑和治療劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及藥物性和飲酒引起的酒精中毒預(yù)防劑和治療劑的制備方法，這些藥物以肌醇六磷酸或其鹽作為有效成份。
以前對(duì)酒精中毒的基本療法，例如，服用驅(qū)除劑以阻止對(duì)引起酒精中毒物質(zhì)的消化，加強(qiáng)消化即激活解毒酶等和對(duì)毒物的絡(luò)合、吸附，及為此目的含有各種化合物和藥物有效成份的中毒治療劑。
另一方面，肌醇六磷酸以鈣鹽、鎂鹽、有時(shí)鉀鹽的形式廣泛存在于植物中。例如，稻糠中含有高達(dá)9.5至14.5%的肌醇六磷酸，為肌醇六磷酸的商業(yè)化生產(chǎn)和由其衍生的肌醇提供了起始原料。
肌醇六磷酸和其鹽具有廣泛的用途，在醫(yī)藥上例如，肌醇六磷酸鈣作為增鈣劑，肌醇六磷酸和肌醇六磷酸鈉作為鈣結(jié)石預(yù)防劑，肌醇六磷酸鉀用于治療高血鈣和肉樣瘤病人的高尿鈣。它們也廣泛用于其它領(lǐng)域，釀制米酒和葡萄酒的發(fā)酵輔助劑，利用肌醇六磷酸的絡(luò)合作用去除金屬，在鐵離子和鈣離子存在下作抗氧化劑和金屬防腐劑。
但是，至今才報(bào)道了肌醇六磷酸及其鹽作為藥物中毒，特別是急性和慢性酒精中毒的預(yù)防劑和治療劑。
令人驚奇的是，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，在作為營(yíng)養(yǎng)品的口服實(shí)驗(yàn)中，肌醇六磷酸能降低體味，特別是，呼吸臭、汗味和尿味。特別是，進(jìn)一步對(duì)其消除呼吸的酒味的研究指出肌醇六磷酸參與體內(nèi)代射物醇類，特別是，醛類的產(chǎn)生和分解并具使它們解毒的性質(zhì)。
但是，由于肌醇六磷酸的強(qiáng)酸性，不能直接作為口服的預(yù)防劑和治療劑。
本發(fā)明的主要目的就是提供一個(gè)制備藥物和酒精中毒治療劑的方法，即加入各種堿把肌醇六磷酸調(diào)PH值至7至9，并由此制成各種制劑。
本發(fā)明的預(yù)防劑和治療劑可用于人和動(dòng)物。
本發(fā)明現(xiàn)對(duì)參考圖例進(jìn)行說(shuō)明，圖單獨(dú)給出

圖1至3給出了隨時(shí)間變化的呼吸中酒精的濃度，用例1的方法測(cè)定。圖1給出了一個(gè)26歲志愿男性的試驗(yàn)結(jié)果，圖2給出了一個(gè)27歲志愿男性的試驗(yàn)結(jié)果，圖3給出了一個(gè)31歲志愿男性的試驗(yàn)結(jié)果。
圖4a和4b給出的是，當(dāng)給兔口服劑量1克/公斤體重的肌醇六磷酸時(shí)，它對(duì)血漿中醇、乙醛、總酮體和血糖值的作用。
圖5a和5b給出的是，當(dāng)給兔口服劑量2克/公斤體重的肌醇六磷酸時(shí)，它對(duì)血漿中醇、乙醛、總酮體和血糖值的影響。
本發(fā)明中所用的無(wú)毒金屬堿，也可以是有機(jī)堿、堿性氨基酸、氨等，將其加入肌醇六磷酸中調(diào)PH值至6-9，形成鹽。
雖然隨堿而不同，這些肌醇六磷酸鹽可以包括無(wú)毒金屬鹽、與有機(jī)堿、堿性氨基酸及有機(jī)酯殘基形成的鹽，如鉀鹽、鈉鹽、銨鹽、精氨酸鹽、鳥(niǎo)氨酸鹽、賴氨酸鹽、組氨酸鹽、肌醇六磷酸單乙醇胺，肌醇六磷酸二乙醇胺、肌醇六磷酸三乙醇胺和肌醇六磷酸葡糖胺。
把肌醇六磷酸調(diào)到PH6到8所需的堿的摩爾數(shù)用表1的例子說(shuō)明。
表1堿/PH6.007.008.00NaOH7.348.218.94KOH7.348.238.94LiOH7.418.389.30NH4OH 7.61 8.55 9.45HOC2HCH2NH27.72 8.68 9.52(HOCH2CH2)2NH 7.54 8.45 9.31(HOCH2CH2)3N 7.20 8.53 12.1N-甲基葡糖胺7.628.499.25L-精氨酸7.798.679.60L-賴氨酸8.018.9810.0L-組氨酸11.3--加入上述提過(guò)的堿把肌醇六磷酸調(diào)至PH7到9后，加入乳糖、水、輕質(zhì)硅酸酐等等制成適于制劑的組合物，然后進(jìn)一步制成酏劑，膠囊、顆粒劑、粉劑、片劑、糖漿、錠劑、蜜餞、檸檬劑、飲料等等。
總而言之，把肌醇六磷酸通過(guò)加堿調(diào)PH到6至9后，然后按本專利制成適于口服的制劑。因此，本發(fā)明的予防劑或治療劑可與人或動(dòng)物的飲水混合或噴灑或混合于食物或草料中，或以粉劑或顆粒劑的形式。
本發(fā)明的制劑對(duì)藥物或酒精中毒具有解毒作用，因?yàn)樗鼈兯饕煞轂榧〈剂姿帷?br> 另外，本發(fā)明的制劑可以防止駕車中的醉酒等等，還可以治療急性酒精中毒和防止酒精中毒。
再者，本發(fā)明的制劑十分安全，它們可以連續(xù)用并且連續(xù)使用或服用后對(duì)慢性酒精中毒的改善一直有效。
人，一般為成人，每天使用本發(fā)明的劑量較合適的為1至100毫克/公斤體重，雖然這決定于病人的狀況和上述制劑的類型。
本發(fā)明用下述非限制性實(shí)施例進(jìn)行更詳細(xì)的說(shuō)明。
實(shí)施例1試驗(yàn)例1.呼吸中酒精脫味試驗(yàn)第一組為三個(gè)健康的試驗(yàn)對(duì)象，他們自稱不能喝酒，空腹喝含肌醇六磷酸鉀105毫克/毫升的酒(300毫升米酒)，而第二組僅使用一異味物質(zhì)進(jìn)行隨時(shí)間變化的傳入感覺(jué)的呼吸試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果由實(shí)驗(yàn)對(duì)象自然說(shuō)明和由三位公正的考察者估計(jì)。
當(dāng)三個(gè)考察者中有二者認(rèn)為如此時(shí)，試驗(yàn)結(jié)果定為陽(yáng)性。
試驗(yàn)結(jié)果三位公正的考察者在此傳入感覺(jué)試驗(yàn)中，他們宣稱在第二組用過(guò)3個(gè)小時(shí)和6小時(shí)后，他們呼吸中有酒精味，而第一組從喝酒的第一小時(shí)就沒(méi)有含酒的呼吸。至于試驗(yàn)對(duì)象自己給出的結(jié)果，第二組抱怨有急性中毒癥狀，如嘔吐、臉紅、中毒和聽(tīng)覺(jué)異常，而第一組無(wú)任何不正常感的抱怨。
2.乙醇定量試驗(yàn)三位自愿男性(26，72公斤;27，56公斤;31，72公斤)飯后喝300mlSAKE米酒，進(jìn)行測(cè)定隨時(shí)間呼吸中酒精濃度的變化。
二天后，相同的對(duì)象喝酒后，立即服用105毫克/10毫升的肌醇六磷酸鉀(PH＝7.0)，然后測(cè)量呼吸中隨時(shí)間變化的酒精濃度。
結(jié)果于圖1至3顯示，表明服用肌醇六磷酸后呼吸中酒精的濃度降低。
3.嗜酒小組的試驗(yàn)三位嗜酒小組的成員在喝酒后服用例1制戀娜芤 一個(gè)月后詢問(wèn)他們的喝酒習(xí)慣，三位成員都回答說(shuō)他們喝酒量在減少。
4.小鼠藥物中毒的改善六只小鼠用80毫克/公斤體重環(huán)己烯巴比妥麻醉，然后10分鐘內(nèi)腹部給予10毫克/公斤體重的醇六磷酸鉀以便比較和研究其蘇醒時(shí)間。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，蘇醒時(shí)間提前30%或更多。
5.味道試驗(yàn)含及不含0.5克(折合成肌醇六磷酸100毫克)制劑例4中的液體制劑的180毫升SAKE米酒和威士忌與水同時(shí)供兩個(gè)二十個(gè)成員的喝酒小組，以供進(jìn)行味道試驗(yàn)，比較兩種酒味道的好壞。結(jié)果如下表與不含肌醇六磷酸比不含肌醇六磷酸壞的水無(wú)區(qū)別的更好味覺(jué)1460嗅覺(jué)1820上表顯示，本發(fā)明的制劑味道很好，是一有效的酒類添加劑。
6.酒精代謝試驗(yàn)乙醇定量試驗(yàn)(2)顯示喝酒時(shí)同時(shí)服用肌醇六磷酸鉀比不服用它時(shí)呼吸中的酒精濃度低。本發(fā)明者認(rèn)為服用肌醇六磷酸加速了乙醇的代謝過(guò)程，即乙醇的氧化。
因此，通過(guò)測(cè)量服用肌醇六磷酸前后兔血中醇的含量，同時(shí)測(cè)量乙醛和酮體，即醇代謝物的含量。
方法(a)動(dòng)物及采血方法3公斤左右的日本白兔(由北山研究所購(gòu)入)作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，耳靜脈采血，然后加枸椽酸鈉分離血漿。
(b)肌醇六磷酸鈉半井化學(xué)制的LotNo.M7k7653用PBS溶解，用6NHCL調(diào)PH至7.2后，再用PBS補(bǔ)至20毫克/毫升。每公斤體重給20毫克，4天或6天腹腔連續(xù)給藥。
(c)乙醇將乙醇(和光純藥制，特級(jí)試劑)用蒸餾水稀釋為15%或30%，每公斤體重用探頭經(jīng)口給1克或2克。
(d)血中乙醇的測(cè)定乙醇LotNo.61319102為標(biāo)準(zhǔn)品。
(e)血中醛的測(cè)定乙醛LotNo.61068301為標(biāo)準(zhǔn)品。
(f)血中酮體的測(cè)定使用“三和”LotNo.K015的酮作標(biāo)準(zhǔn)品。
(g)血糖值的測(cè)定葡萄糖B試驗(yàn)用LotNo.PR020作標(biāo)準(zhǔn)品。
(肌醇六磷酸與乙醇的給藥條件)為了得到明顯的肌醇六磷酸的給藥效果應(yīng)進(jìn)行腹腔給藥。
肌醇六磷酸的給藥量為10倍于有效消除鼠尿異味的量，即為20mg/kg，并且連續(xù)給藥以確定一定程度的作用。
兔血漿中乙醇的濃度(血液中乙醇的濃度為0.08至0.15%)達(dá)到人酒精中毒時(shí)血液中酒精的濃度(輕至中度醉酒)。由此，給兔乙醇的量為1克/公斤體重或2克/公斤體重。
結(jié)果(a)給乙醇量為1克/公鍰逯 在給肌醇六磷前把兩只兔(兔1和2)禁食24小時(shí)。此后，給兔1克/公斤體重的乙醇，隨時(shí)間測(cè)定血中乙醇、乙醛和酮體及血糖的濃度。進(jìn)而，連續(xù)給同一兔肌醇六磷酸4天，給完后禁食24小時(shí)，然后，類似地給乙醇以測(cè)定血液中的指數(shù)。
如圖4所示，給肌醇六磷酸后血中的醇和醛的量減少。而同時(shí)，給肌六醇六磷酸后酮體的量幾乎增大一倍。給乙醇后血糖暫時(shí)降低，而給肌醇六磷酸后對(duì)其無(wú)影響。
(b)給乙醇量為2克/公斤體重在實(shí)驗(yàn)(a)中，乙醇的上述劑量在微醉的人身上沒(méi)有導(dǎo)致可明顯檢測(cè)到的乙醛的生成?；谶@一原因，給兩只兔子(兔3和4)使用了雙倍劑量即2克/公斤。同實(shí)驗(yàn)(a)中一樣，在相同的禁食條件下連續(xù)6天給兔子20毫克/公斤體重劑量的肌醇六磷酸。
使用肌醇六磷酸前和使用后血中組分含量的變化見(jiàn)圖5。象實(shí)驗(yàn)(a)中一樣，發(fā)現(xiàn)在使用肌醇六磷酸后血中乙醇和乙醛的量低于給藥前的量。在收集血樣期間，未發(fā)現(xiàn)酮體含量的增加，然而，當(dāng)血中乙醇消失時(shí)，酮體濃度有增加的趨勢(shì)。實(shí)驗(yàn)表明，使用肌醇六磷酸可以防止血糖值微小的增加或降低。
從給禁食24小時(shí)的兔子口服乙醇的實(shí)驗(yàn)結(jié)果看，乙醇是百分之百由消化道吸收的。實(shí)驗(yàn)結(jié)果還提示使用肌醇六磷酸后的兔子其乙醇的代謝被加快了。另外，又證實(shí)了高毒性的乙醛不僅是乙醇的代謝中間體，而且也是經(jīng)歷顯著性代謝的含醇飲料的代謝中間體。這說(shuō)明肝臟的代謝能力改善了，因?yàn)榫凭拇x主要發(fā)生在肝臟中。
由于乙醇的快速代謝，使酮體的形成顯著增加了，這正反映了正常的代謝反應(yīng)。
如上所述，已發(fā)現(xiàn)肌醇六磷酸可作用于肝臟而增強(qiáng)其酒精代謝能力。這提示肌醇六磷酸不僅增強(qiáng)細(xì)胞胞漿的功能，也增強(qiáng)線粒體的功能。
實(shí)施例2組合物a將29克氫氧化鈉和適量的精制水加到660克肌醇六磷酸(以酸酐形式)中得到-PH為6的溶液。
組合物b412克氫氧化鉀和適量的精制水加到660克肌醇六磷酸(以酸酐的形式)中，得到PH為6的溶液。
組合物c177克氫氧化鋰和適量的精制水加到660克肌醇六磷酸(以酸酐形式)中，得到-PH為6的溶液。
組合物d581克乙醇胺和適量的精制水加到660克肌醇六磷酸(以酸酐形式)中，得到-PH為8的溶液。
組合物e979克二乙醇胺和適量的精制水加到660克肌醇六磷酸(以酸酐形式)中，得到-PH為8的溶液。
組合物f1805克三乙醇胺和適量的精制水加到660克肌醇六磷酸(以酸酐形式)中，得到-PH為8的溶液。
組合物g1657克N-甲基葡糖胺和適量的精制水加到660克肌醇六磷酸(以酸酐形式)中，得到-PH為7的溶液。
組合物h1510克L-精氨酸和適量的精制水加到660克肌醇六磷酸(以酸酐形式)中，得到-PH為7的溶液。
組合物i1753克L-組氨酸和適量的精制水加到660克肌醇六磷酸(以酸酐形式)中，得到-PH為6的溶液。
組合物j116克氫氧化鈉、478克氫氧化鉀、6.08克氯化鉀(以二水合物形式)、157克磷酸氫二鈉(無(wú)水)和適量的精制水加到669克肌醇六磷酸(以酸酐問(wèn)劍┲校玫 PH為9的溶液。
組合物a到j(luò)可以通過(guò)結(jié)晶或加入載體使其成為粉末。
組合物a到j(luò)也可以制成可供制劑用的液體或粉末形式。
實(shí)施例3實(shí)施例2中得到的組合物j做成了可供制劑用的形式，從它可制得許多種制劑。
用于制劑的組合物A往組合物j(含200毫克肌醇六磷酸)中加入乳糖，得到一總量為1000毫克的組合物。
用于制劑的組合物B往組合物j(含100毫克肌醇六磷酸)中加入乳糖，得到一總量為1000毫克的組合物。
用于制劑的組合物C往組合物j(含100毫克肌醇六磷酸)中加入精制水，得到一總量為1000毫克的組合物。
用于制劑的組合物D往組合物j(含200毫克肌醇六磷酸)中加入輕質(zhì)硅酐，然后干燥，得一總量為1000毫克的組合物。
制劑生產(chǎn)的實(shí)施例制劑生產(chǎn)實(shí)施例1(酏劑)組合物C100克(10克，按肌醇六磷酸計(jì))復(fù)合桔子提取物24毫升乙醇400毫升甘油400毫升精制水總體積1000毫升預(yù)計(jì)量的上述組分充分混和，得到一無(wú)色透明的酏劑。在這一酏劑中，每5毫升劑量中含50毫升肌醇六磷酸。
制劑生產(chǎn)實(shí)施例2(膠囊)組合物A200毫克(40毫克，按肌醇六磷酸計(jì))乳糖20毫克玉米淀粉38毫克硬脂酸鎂2毫克預(yù)計(jì)量的上述組分充分混和后，裝入2號(hào)膠囊中，這樣的每個(gè)膠囊中含40毫克肌醇六磷酸。
制劑生產(chǎn)的實(shí)施例3(顆粒劑)組合物A600毫克(120毫克，按肌醇六磷酸計(jì))乳糖140毫克玉米淀粉250毫克羥丙基纖維素10毫克預(yù)計(jì)量的上述組分充分混和，然后將混和物在水和乙醇中濕法?；癁轭w粒。1克這種顆粒中含120毫克肌醇六磷酸。
制劑生產(chǎn)的實(shí)施例4(粉劑)組合物A粉碎后，熱封到鉛箔中，每包1.5克。
制劑生產(chǎn)的實(shí)施例5(片劑)組合物A100毫克(20毫克，按肌醇六磷酸計(jì))玉米淀粉19毫克結(jié)晶纖維素30毫克硬脂酸鎂1毫克預(yù)計(jì)量的上述組分充分混和后，壓成直徑為7毫米的片劑，每片重150毫克。每片中含有20毫克肌醇六磷酸。
制劑生產(chǎn)的實(shí)施例6(糖漿)組合物C50克(5克，按肌醇六磷酸計(jì))白糖300克D-山梨醇(70%)250克對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.3克對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.15克檸檬酸鈉10克精制水總體積1000毫升將預(yù)計(jì)量的上述組分溶解，混和后成為一無(wú)色透明的糖漿，每20毫升劑量的這種糖漿中含有100毫克肌醇六磷酸。
制劑生產(chǎn)的實(shí)施例7(干糖漿)組合物B100毫克(10毫克，按肌醇六磷酸計(jì))檸檬酸鈉2.4毫克檸檬酸酐2.2毫克黃蓍膠粉2.7克白糖適量羥丙基纖維素3.0毫克香料少量預(yù)計(jì)量的上述組分充分混和后，用乙醇和水進(jìn)行濕磨成為干糖漿。1克劑量的這種糖漿中含有10毫克肌醇六磷酸。
制劑生產(chǎn)的實(shí)施例8(錠劑)組合物A100毫克(20毫克，按肌醇六磷酸計(jì))白糖870毫克乳糖20毫克硬脂酸鎂10毫克上述組合中的組分物A和白糖分別以100毫克870克的量充分混和后，在乙醇和水中濕磨，然后在35℃以下進(jìn)行干燥，往干燥的產(chǎn)品中加入20克乳糖和10克硬脂酸鎂，制得直徑為15毫米、重量為1克的錠劑。這樣的錠劑中每粒含20毫克肌醇六磷酸。
制劑生產(chǎn)的實(shí)施例9(蜜餞)組合物B100毫克(10毫克，按肌醇六磷酸計(jì))白糖2400毫克淀粉糖漿1500毫克香料少量上述組分中的240克白糖和150克淀粉糖漿與100克精制水混和，加熱溶化后過(guò)濾混和物除去異物。所得液體在加熱和加壓下濃縮去水，在130到150℃之間得到水分含量為2-3%的淀粉糖漿面團(tuán)。往這一面團(tuán)中加入10克組合物B和少量香料，產(chǎn)物模壓成4克重的蜜餞。每個(gè)蜜餞中含10毫克肌醇六磷酸。
制劑生產(chǎn)的實(shí)施例10(檸檬劑)組合物C3克(300毫克，按肌醇六磷酸計(jì))糖漿2.5毫升精制水總體積30毫升預(yù)計(jì)量的上述組分充分混和得檸檬劑，每30毫升劑量這種檸檬劑中含300毫克肌醇六磷酸。
制劑生產(chǎn)的實(shí)施例11(顆粒劑)組合物D500毫克(100毫克，按肌醇六磷酸計(jì))蒜粉750毫克乳糖適量預(yù)計(jì)量的上述組分充分混和，然后用水和乙醇將其濕磨為顆粒，1.5克劑量的這種顆粒劑中含100毫克肌醇六磷酸。
制劑生產(chǎn)的實(shí)施例12(飲料)組合物C1克(100毫克，按肌醇六磷酸計(jì))蜂蜜0.5克白糖2.0克檸檬酸適量檸檬酸鈉適量薄荷少量精制水適量預(yù)計(jì)量的上述組分充分混和后，得一無(wú)色透明的液體制劑，30毫升的這種液體制劑中含有100毫克肌醇六磷酸。
制劑生產(chǎn)的實(shí)施例13(蒜味制劑)組合物D0.285克(0.1克，按肌醇六磷酸計(jì))微晶纖維素0.18克蒜黃0.75克輕質(zhì)硅酸酐0.256克玉米淀粉適量預(yù)計(jì)量的上述組分用通常的方法粒化。
穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)制劑生產(chǎn)實(shí)施例1到10中的制劑用來(lái)做穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，測(cè)定其中殘留的肌醇六磷酸的量。結(jié)果列于表2。
表2實(shí)施例中制劑的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中殘留的肌醇六磷酸的量(以特定含量的百分比表示)樣品貯存容品貯存的開(kāi)始60℃貯存三周后例1A＊玻璃瓶 100.5 101.2例2B＊PTP＊101.4 99.4例3C＊鉛箔 100.1 100.0例4D＊鉛箔 100.9 102.1例5E＊PTP＊99.2 99.8例6F＊玻璃瓶 102.1 100.3例7G＊鉛箔 100.6 100.1例8H＊鉛制豎管 99.7 100.5例9I＊鉛袋 99.9 99.2例10J＊玻璃瓶 102.1 100.9例11K＊鉛箔 100.3 100.1例12L＊玻璃瓶 100.1 99.8A＊酏劑，B＊膠囊，C＊顆粒劑，D＊粉劑，E＊片劑，F(xiàn)＊糖漿，G＊干糖漿，H＊錠劑，I＊密餞，
J檸檬劑，K顆粒劑，L飲料，PTP＊聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯制容器。
權(quán)利要求
1.一個(gè)制備藥物性或飲酒引起的酒精中毒的預(yù)防劑的方法，它是通過(guò)加各種堿將肌醇六磷酸的pH調(diào)至6到9，然后進(jìn)行制劑。
2.一個(gè)制備藥物性或飲酒引起的酒精中毒的治療劑的方法，它是通過(guò)加各種堿將肌醇六磷酸的PH調(diào)至6到9，然后進(jìn)行制劑。
3.權(quán)利要求1或2中的一個(gè)方法，其中所提到的各種堿為無(wú)毒的金屬堿、有機(jī)堿、堿性氨基酸或堿性氨。
全文摘要
一個(gè)制備藥物性或飲酒引起的酒精中毒的預(yù)防劑或治療劑的方法，它是通過(guò)加各種堿將肌醇六磷酸的pH調(diào)至6到9，然后制劑。這些堿可以為一無(wú)毒的金屬堿、有機(jī)堿、堿性氨基酸或堿性氨。
文檔編號(hào)B01D71/10GK1037843SQ8810303
公開(kāi)日1989年12月13日 申請(qǐng)日期1987年8月28日 優(yōu)先權(quán)日1987年8月28日
發(fā)明者澤井喜一, 黑野昌庸, 淺井宏基, 三谷隆彥, 二宮直久 申請(qǐng)人:株式會(huì)社三和化學(xué)研究所