專利名稱：去除含胺聚合物中殘余單體和低聚物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及液體聚合物或聚合物水溶液的純化。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及用陽(yáng)離子交換及后續(xù)的超濾處理方法從含胺基的聚合物中去除殘余的單體和低聚物。
單體聚合形成聚合物后，殘余單體和低聚物趨向于留在反應(yīng)混合物中。目前有許多不同的方法用于去除單體和低聚物，這些方法包括對(duì)反應(yīng)混合物追加(Chasing)額外的聚合引發(fā)劑，或讓混合物通過(guò)超濾膜處理，這種膜的分子量切分界限高于低聚物的分子量，但大大低于聚合物的分子量。離子交換也被用于從聚合物中去除單體和低聚物。
當(dāng)含有殘余單體和低聚物的聚合物以靜脈注射、口服或其它方式被引入體時(shí)，這些單體和低聚物可能會(huì)具有不同程度的毒性。因此對(duì)于擬作醫(yī)藥用的聚合物，尤其需要將其中殘余單體和低聚物的含量降到很低的水平，低于1000ppm(百萬(wàn)分之一千)較好，低于100ppm更好。
特別令人感興趣的是可用于控制動(dòng)物或人類血液中膽固醇的聚合物。強(qiáng)堿性的聚合的離子交換材料可與膽汁酸的酸性基團(tuán)形成離子鍵，在膽汁酸形成膽固醇之前將其從消化道中去除。降低這類聚合材料中殘余單體和低聚物的含量對(duì)它們能否用作藥物是極其重要的。
我們發(fā)現(xiàn)的方法可從聚合物組分中去除分子量小于約500道爾頓的殘余單體和低聚物，該方法包括一系列的步驟，先將組分用交聯(lián)劑含量約2%至約25%的強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂進(jìn)行處理，隨后用超濾膜對(duì)組合物進(jìn)行超濾，從超濾保留液中去除剩余的單體和低聚物，這里的聚合物組分含有線型含胺聚合物，其分子量范圍從約2，000至約10，000，000道爾頓，或者是其在水中或低級(jí)醇中的溶液;這里的膜的分子量切分限為約10，000至約15，000道爾頓(對(duì)含胺聚合物測(cè)量)。我們還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了經(jīng)本法制備的聚合物組分包括含胺基的線型聚合物，其殘余單體和低聚物的含量非常低。
本發(fā)明的方法特別令人驚奇的是當(dāng)聚合物先用陽(yáng)離子交換處理后接超濾時(shí)，含胺基聚合物中和低聚物的減少幅度明顯大于聚合物先進(jìn)行超濾再接陽(yáng)離子交換處理時(shí)的減少幅度。由于這兩種處理方法看起來(lái)互不相關(guān)，因此在這方面具有一般經(jīng)驗(yàn)的人都會(huì)預(yù)計(jì)它們進(jìn)行的先后次序?qū)τ趩误w和低聚物的去除效果有會(huì)有什么影響。
可用于實(shí)施本發(fā)明的離子交換樹脂為強(qiáng)酸性芳香族陽(yáng)離子交換樹脂，也就是說(shuō)它們是用強(qiáng)酸性官能團(tuán)(以磺酸基團(tuán)、膦酸基團(tuán)較好)使芳香族共聚物官能團(tuán)化而制備的。共聚物宜用交聯(lián)單體交聯(lián)約2%至約25%，從約2%至約10%更好。我們認(rèn)為交聯(lián)度高于約25%的樹脂其微孔太小，因而不能讓單體進(jìn)入，但不希望受這種理論的限制。交聯(lián)度低于約2%的樹脂在吸附一再生循環(huán)過(guò)程中有體積變化過(guò)大的問(wèn)題，這對(duì)于通過(guò)柱子的流動(dòng)會(huì)產(chǎn)生不希望有的過(guò)高阻力。實(shí)施本發(fā)明時(shí)凝膠結(jié)構(gòu)和大孔結(jié)構(gòu)的樹脂均可使用。
我們發(fā)現(xiàn)在本發(fā)明實(shí)施中特別適用的超濾膜其分子量切分限為約10，000至約15，000道爾頓(用待去除單體和低聚物的特定聚合物測(cè)量)。用聚乙二醇(以下稱PEG)得到的測(cè)量值是通常用來(lái)表示膜的滲透性的工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)PEG而言的特定切分限值不一定表示對(duì)另一種聚合物也有相同的值。例如有的膜對(duì)聚二甲氨丙基甲基丙烯酰胺(以下稱聚DMAPMA)測(cè)得的分子量切分限為約15，000道爾頓，但它們的制造廠商則按用PEG測(cè)定的結(jié)果將其分子量切分值定為500，000道爾頓。我們期望本發(fā)明的方法可用于下面提到的其它聚合物，并可用其它的膜;但所用膜的分子量切分值應(yīng)按使用此膜的特定聚合物進(jìn)行測(cè)量，至少要有足夠的準(zhǔn)確性以保證這種膜能使單體和低分子量低聚物通過(guò)，同時(shí)截留所需的高分子量聚合物。
對(duì)任何給定聚合物而言的分子量切分限接近能通過(guò)膜的最大的聚合物分子的分子量。也就是說(shuō)，對(duì)PEG而言分子量切分值為500，000道爾頓的膜允許分子量低于約500，000道爾頓的PEG與水一起通過(guò)膜，形成富集有低分子量聚合物的滲透液。分子量高于500，000道爾頓的PEG則留在膜的輸入側(cè)的保留液中。膜的較好型式是中空纖維狀，保留液通過(guò)纖維的空心管腔循環(huán)，從纖維外側(cè)收集含有單體和低聚物的透過(guò)液。
可按本發(fā)明處理的聚合物組分包括分子量范圍從約2，000至約10，000，000道爾頓的線型聚合物，從約30，000至約1，500，000道爾頓較好，也可以是這類聚合物在水或低級(jí)醇中的溶液，組分中含有聚合物的原料單體以及這些單體的低聚物。對(duì)任何給定的聚合物組分，實(shí)際存在的聚合物分子其分子量有一定范圍;也就是說(shuō)即使試圖控制該聚合物的分子量為單一值，聚合物的實(shí)際分子的分子量會(huì)在該值周圍有一個(gè)分布。這里用的“聚合物”一詞是指構(gòu)成某種聚合物組分并有一定分子量分布的聚合物分子。低分子量(即低于約2，000道爾頓)聚合物趨向于透過(guò)膜過(guò)濾器，也易于被陽(yáng)離子交換樹脂吸附。分子量高于約10，000，000道爾頓的聚合物則要進(jìn)行過(guò)量稀釋以使其粘度降到適合于超濾和離子交換的實(shí)用水平。可按本發(fā)明處理的聚合物含有連在聚合物骨架上的胺基，它即可以是作為取代基連在聚合物骨架的某個(gè)碳原子上，或者是在聚合物骨架本身中作為連接基團(tuán)。若胺基為取代基，它可以通過(guò)連接基團(tuán)連到聚合物骨架的碳上，連接基團(tuán)可以是烴基(包括烷基、芳基、烷芳基或芳烷基)，取代的烴基，或者是取代的或未取代的含雜原子鍵接的烴(如胺、酰胺、羰基、酯、醚和硫醚鍵接等等)。盡管根據(jù)本發(fā)明的方法，聚合物在低級(jí)醇(碳原子數(shù)為1至5的醇)中的溶解度可使聚合物稀釋以供處理用，但聚合物也能溶于水更好。粘度特別低的含胺聚合物可按本發(fā)明處理而不必稀釋，因此不管其溶解度多大均屬本發(fā)明范圍之內(nèi)。
用本發(fā)明方法去除的單體和低聚物為上述聚合物的原料單體、聚合過(guò)程中的低分子量聚合產(chǎn)物、或低聚物，一般是單體的二聚、三聚或四聚物，但也包括分子量不超過(guò)約500道爾頓的任何這類低分子量聚合物。分子量高于約500道爾頓的低聚物較難擴(kuò)散進(jìn)入樹脂的凝膠相，因此不能有效去除。本文中的“殘余單體”一詞是指含胺聚合物中分子量不超過(guò)約500道爾頓的單體和低聚物。
本發(fā)明方法可在被處理聚合物溶液的冰點(diǎn)與沸點(diǎn)之間的溫度下實(shí)施。較適宜溫度為從室溫至約60℃;高于約60℃超濾膜容易過(guò)度降解。超濾膜兩側(cè)壓差為約70至約210千帕斯卡較好;低于此范圍的壓力也可以用，但過(guò)濾時(shí)間較長(zhǎng);如果特定的膜能經(jīng)受高壓則也可用更高的壓力。擬按本發(fā)明處理的聚合物或聚合物溶液的粘度以在使用溫度下低于約100厘泊較好;改變?nèi)軇┲芯酆衔餄舛燃案淖儾僮鳒囟染蓪⒄扯瓤刂圃诤侠淼慕缦拗畠?nèi)。
以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明加以限制(除如在權(quán)利要求中所限制的外)。若無(wú)特殊說(shuō)明，所有的百分比均按重量計(jì)。若非另有說(shuō)明，所有的試劑均為優(yōu)質(zhì)商品級(jí)。
實(shí)施例1本實(shí)施例通過(guò)從二甲氨丙基甲基丙烯酰胺的線型聚合物中除去殘余單體來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的方法。
在直徑15毫米、長(zhǎng)60厘米的離子交換柱中充填30厘米深的強(qiáng)酸性凝膠型陽(yáng)離子交換樹脂，該樹脂的陽(yáng)離子交換容量為5.1毫克當(dāng)量/克，是用8%二乙烯基苯交聯(lián)的苯乙烯共聚物經(jīng)磺化制成。聚二甲氨丙基甲基丙烯酰胺的陰離子交換容量為5.7毫克當(dāng)量/克，重量平均分子量為212，267道爾頓，數(shù)量平均分子量為653，567道爾頓，統(tǒng)計(jì)眾數(shù)(最頻值)(mode)為498，333道爾頓，聚合物中的3.53%(重量)為分子量低于50，000道爾頓(以聚丙烯酰胺為標(biāo)準(zhǔn)用凝膠滲透色譜法測(cè)定)，該聚合物用去離子水稀釋至含10%固體，然后泵入通過(guò)交換柱，流量約為400毫升/小時(shí)(8床容/小時(shí))。從柱子流出的聚二甲氨丙基甲基丙烯酰胺溶液用去離子水稀釋至含3%固體，循環(huán)通過(guò)Romicon HF1-43-PM500中空纖維超濾器，其中空纖維表面積為0.093平方米，纖維直徑為1.1毫米，對(duì)PEG而言的分子量切分值為500，000道爾頓，長(zhǎng)度為30.5厘米(馬薩諸塞州沃本市Romicon公司生產(chǎn))。在這一步驟中給保留液(繼續(xù)循環(huán)的溶液)添加去離子水以替代通過(guò)膜析出的水(透過(guò)液)?！巴笧V(diafiltration)”一詞適用于這種特定類型的超濾，此處是向保留液中添加水以替代除去的水份。以通過(guò)膜的透過(guò)液總體積相對(duì)于保留液起始體積的倍數(shù)為基準(zhǔn)對(duì)保留液取樣作殘余單體分析。透濾到通過(guò)膜的透過(guò)液體積等于保留液起始體積時(shí)，定為透濾了一個(gè)置換體積。
將未處理的聚合物樣品、未過(guò)濾的交換柱流出液樣品、以及按下面表Ⅰ所示的不同置換體積后所取的透濾保留液樣品溶于甲醇中，經(jīng)分子量切分限為10，000道爾頓的過(guò)濾器過(guò)濾后準(zhǔn)備進(jìn)行殘余單體分析。每個(gè)樣品的殘余單體含量用氮磷探測(cè)器以氣相色譜法測(cè)定，結(jié)果以樣品中每克聚合物固體所含單體微克數(shù)表示(微克/克或ppm)，如下面的表Ⅰ所示。
表Ⅰ 用凝膠陽(yáng)離子交換樹脂和透濾法去除單體樣品 單體(微克/克)稀釋的未處理聚合物 37，498經(jīng)離子交換處理的聚合物 280超濾-1倍置換體積 179超濾-3倍置換體積 41
超濾-7倍置換體積 14超濾-9倍置換體積 7超濾-10倍置換體積 8實(shí)施例2本實(shí)施例通過(guò)用兩個(gè)離子交換樹脂柱去除二甲氨丙基甲基丙烯酰胺線型聚合物中的殘余單體來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的方法。
準(zhǔn)備一個(gè)與第一個(gè)柱子相同的第二離子交換柱，兩個(gè)柱子均裝有加熱夾套，操作中保持在60℃。實(shí)施例1中的聚二甲氨丙基甲基丙烯酰胺用去離子水稀釋至含8%固體，依次泵入并通過(guò)兩個(gè)柱子，速率為約400毫升/小時(shí)(8床容/小時(shí))。柱子流出液稀釋后進(jìn)行10倍置換體積的透濾，按實(shí)施例1所述的方法測(cè)定溶液中的殘余單體含量。結(jié)果示于下面的表Ⅱ中。
表Ⅱ 用凝膠陽(yáng)離子交換樹脂和透濾法去除單體樣品 單體(微克/克)稀釋的未處理聚合物 40，749經(jīng)離子交換處理的聚合物 202超濾-1倍置換體積 155超濾-3倍置換體積 59超濾-5倍置換體積 43超濾-7倍置換體積 23超濾-9倍置換體積 21超濾-10倍置換體積 10實(shí)施例3
本實(shí)施例說(shuō)明了按本發(fā)明在較低的溫度和較低的流速下處理二甲氨丙基異丁烯酰胺聚合物。
重復(fù)實(shí)施例2中的步驟，不同的是離子交換柱不加熱，聚合物溶液在室溫下泵入柱子。由于溶液粘度較高，聚合物冷溶液通過(guò)柱子的流速為每小時(shí)1倍床容或接近50毫升/小時(shí)。柱流出液分3份收集，每份為15倍床容(750毫升)，每一份中的殘余單體含量按實(shí)施例1的方法進(jìn)行測(cè)定。第一份流出液用去離子水稀釋到含固體2.5%，如上所述10倍置換體積的透濾，所用的設(shè)備及過(guò)濾器與實(shí)施例1中相同。殘余單體含量的測(cè)定及其報(bào)告形式按實(shí)施例1所述方法進(jìn)行，結(jié)果示于下面表Ⅲ中。
表Ⅲ 用凝膠陽(yáng)離子交換樹脂和透濾法去除單體(室溫)樣品 單體(微克/克)稀釋的未處理聚合物 40，760經(jīng)離子交換處理的聚合物，第1份 240經(jīng)離子交換處理的聚合物，第2份 171經(jīng)離子交換處理的聚合物，第3份 161超濾-1倍置換體積 128超濾-3倍置換體積 46超濾-5倍置換體積 01超濾-7倍置換體積 01超濾-9倍置換體積 01超濾-10倍置換體積 01注1-未測(cè)出;分析操作的檢測(cè)下限為大約5微克/克。
實(shí)施例4這一供比較用的實(shí)施例說(shuō)明當(dāng)聚合物先經(jīng)超濾處理后接離子交換步驟時(shí)，從實(shí)施例1所用的聚合物中去除殘單體的效果變差。
仍采用實(shí)施例3中的步驟和樣品，但聚合物用去離子水稀釋以達(dá)到適宜的流速，采用同一設(shè)備和Romicon HF4-75-PM500中空纖維超濾膜進(jìn)行3倍置換體積的透濾，超濾膜的表面積為0.372平方米，纖維直徑為1.9毫米，對(duì)PEG而言的分子量切分值為500，000道爾頓，長(zhǎng)度為61厘米.在透濾時(shí)不再向保留液中添加去離子水，使透濾后的聚合物溶液濃縮到含固體6%，濃縮后的溶液泵入一對(duì)離子交換樹脂柱，流量為大約200毫升/小時(shí)(每小時(shí)4倍床容)。柱子流出液按每份250毫升(5倍床容)收集，起始聚合物溶液、透濾后的溶液、以及依次的6份柱子流出液中的殘余單體含量按前述實(shí)施例中的方法加以測(cè)定，結(jié)果列于下面的表Ⅳ中。
表Ⅳ 透濾后進(jìn)行離子交換以去除單體樣品 單體(微克/克)稀釋的未處理聚合物 39，938超濾-3倍置換體積 840超濾+離子交換，第1份流出液 103超濾+離子交換，第2份流出液 55超濾+離子交換，第3份流出液 50超濾+離子交換，第4份流出液 52超濾+離子交換，第5份流出液 54超濾+離子交換，第6份流出液 53
表Ⅳ的結(jié)果清楚地表明，單獨(dú)用超濾處理對(duì)去除殘余單體不那么有效，就去除單體而言，超濾后接離子交換的效果明顯差于離子交換后接超濾的效果，這一點(diǎn)是令人驚奇的。
實(shí)施例5這個(gè)供比較用的實(shí)施例說(shuō)明了在本發(fā)明方法中交聯(lián)劑含量較高的大網(wǎng)型陽(yáng)離子交換樹脂的應(yīng)用，聚合物仍然是先透濾后進(jìn)行陽(yáng)離子交換。
重復(fù)實(shí)施例4中的步驟，不同的是用3個(gè)離子交換柱充填以17厘米深的強(qiáng)酸性大網(wǎng)型陽(yáng)離子交換樹脂，其陽(yáng)離子交換容量為4.85毫克當(dāng)量/克，這種樹脂是由用20%二乙烯基苯交聯(lián)的苯乙烯共聚物經(jīng)磺化而制備的。經(jīng)過(guò)透濾后的聚合物溶液泵入3個(gè)平行的離子交換柱，流量分別為每小時(shí)4，8和16倍床容(120，240，480毫升/小時(shí))。聚合物溶液處理體積達(dá)到表中所示床容數(shù)值時(shí)，對(duì)每種流量分別測(cè)定柱子流出液中的殘余單體含量，結(jié)果示于下面的表Ⅴ中。
表Ⅴ中所示結(jié)果肯定了以下事實(shí)，即在陽(yáng)離子交換之前使用超濾會(huì)導(dǎo)致離子交換柱流出液中較高的單體漏過(guò)率。但這些結(jié)果也進(jìn)一步表明，高交聯(lián)度的大網(wǎng)型樹脂的容量可以適用于本發(fā)明的方法，盡管這種特殊樹脂比前幾個(gè)實(shí)施例中所用的凝膠型樹脂會(huì)更快地失效。我們認(rèn)為在應(yīng)用本方法的過(guò)程中，上述事實(shí)是由于這種樹脂的交聯(lián)度較高的凝膠相的動(dòng)力學(xué)性能較差而造成的，而不是因?yàn)榇缶W(wǎng)型樹脂的任何缺陷;可以認(rèn)為是這種樹脂的凝膠相的較為緊密的結(jié)構(gòu)阻止了單體迅速地?cái)U(kuò)散進(jìn)入樹脂或從樹脂中擴(kuò)散出來(lái)，但不希望受這種理論限制。
實(shí)施例6這一供比較用的實(shí)施例說(shuō)明了具有較低的交聯(lián)度的陽(yáng)離子交換樹脂的應(yīng)用，聚合物溶液的透濾仍在陽(yáng)離子交換之前。
重復(fù)實(shí)施例4的步驟，不同的是3個(gè)離子交換柱中裝填17厘米深的強(qiáng)酸性凝膠型陽(yáng)離子交換樹脂，該樹脂的陽(yáng)離子交換容量為5.2毫克當(dāng)量/克，是由用4.5%二乙烯基苯交聯(lián)的苯乙烯共聚物經(jīng)磺化而制備的。經(jīng)過(guò)透濾后的聚合物溶液泵入3個(gè)平行的離子交換柱，流速分別為每小時(shí)1，8和16倍床容(30，240，480毫升/小時(shí))。在聚合物溶液處理體積達(dá)到表中所示床容數(shù)值，對(duì)每種流量測(cè)定柱子流出液中的殘余單體含量，結(jié)果示于下面的表Ⅵ中。
表Ⅵ所示的結(jié)果再次證實(shí)，超濾在陽(yáng)離子交換之前會(huì)導(dǎo)致交換柱流出液中較高的單體漏過(guò)率。它還證實(shí)了交聯(lián)劑含量較低的陽(yáng)離子交換樹脂具有足夠的容量，適合于在本發(fā)明的方法中使用。
用實(shí)施例1中的離子交換樹脂處理時(shí)也觀察到聚二甲氨丙基甲基丙烯酰胺中的殘余單體含量從大約350，000ppm降到約175ppm;接著用超濾處理可以類似地將單體含量降到極低的水平。
權(quán)利要求
1.從聚合物組分中去除分子量小于約500道爾頓的殘余單體和低聚物的方法，該方法包括一系列的步驟，先將該組分用強(qiáng)酸性芳香族陽(yáng)離子交換樹脂(交聯(lián)劑含量從約2%至約25%)處理，隨后用超濾膜對(duì)組分進(jìn)行超濾以從超濾保留液中去除余留的單體及低聚物，其中的聚合物組分是由分子量范圍從約2，000至約10，000，000道爾頓的線型含胺聚合物組成的，或者是其在水中或低級(jí)醇中的溶液，該方法使用的膜的分子量切分限為約10，000至約15，000道爾頓，該切分限是用擬從其中去除單體和低聚物的聚合物測(cè)定的。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中含胺聚合物的分子量從約30，000至約1，500，000道爾頓。
3.按照權(quán)利要求1的方法，其中聚合物組分的粘度為約100厘泊或更低。
4.按照權(quán)利要求3的方法，其中聚合物組分為聚合物在水中的溶液。
5.按照權(quán)利要求3的方法，其中聚合物組分為聚合物在低級(jí)醇中的溶液。
6.按照權(quán)利要求5的方法，其中的低級(jí)醇為甲醇。
7.按照權(quán)利要求5的方法，其中的低級(jí)醇為乙醇。
8.按照權(quán)利要求5的方法，其中的低級(jí)醇為正丙醇。
9.按照權(quán)利要求1的方法，其中的陽(yáng)離子交換樹脂的交聯(lián)劑含量從約2%至約10%。
10.按照權(quán)利要求1的方法，其中的陽(yáng)離子交換樹脂具有磺酸陽(yáng)離子交換基團(tuán)。
11.按照權(quán)利要求1的方法，其中的陽(yáng)離子交換樹脂具有膦酸陽(yáng)離子交換基團(tuán)。
全文摘要
用由2％至25％聚乙烯基交聯(lián)劑交聯(lián)的芳香族共聚物所制備的強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂處理水溶性含胺聚合物，隨后用分子量切分限為約10,000至約15,000道爾頓(用待處理的聚合物測(cè)定)的膜過(guò)濾器進(jìn)行超濾，可以十分有效地去除分子量低于500道爾頓的殘余單體和低聚物。
文檔編號(hào)B01D61/14GK1065464SQ9110879
公開日1992年10月21日 申請(qǐng)日期1991年9月9日 優(yōu)先權(quán)日1991年4月5日
發(fā)明者羅伯特·L·奧伯里福特, 艾里克·G·愛(ài)薩考夫, 兼·R·飛施爾, 艾里克·C·皮特斯 申請(qǐng)人:羅姆和哈斯公司