專利名稱：3-外亞甲基頭孢烷亞砜酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備供β-內(nèi)酰胺類抗生素用的中間體的方法。具體地講，本發(fā)明涉及改進(jìn)的、制備7-取代氨基-3-外亞甲基頭孢烷(cepham)酯亞砜類化合物的方法。
3-外亞甲基頭孢烷亞砜酯類化合物是通過(guò)已知的兩步法制備的，該方法包括，先將青霉素亞砜酯轉(zhuǎn)化成氯亞硫?；s環(huán)丁酮，然后使后者環(huán)化成3-外亞甲基頭孢烷亞砜酯。如Kukolja在美國(guó)專利4，165，315中所述的那樣，青霉素亞砜酯是用N-氯代鹵代劑轉(zhuǎn)化成中間體氯亞硫?；s環(huán)丁酮的。Kukolja在美國(guó)專利4，081，440中對(duì)4-氯亞硫?；s環(huán)丁酮中間體進(jìn)行了描述并要求對(duì)其進(jìn)行保護(hù)。Chou在美國(guó)專利4，075，203中描述了3-外亞甲基頭孢烷亞砜酯的制備，該方法的第一步是，在烯化氧和氧化鈣存在下，用N-氯代鹵化劑將青霉素亞砜酯轉(zhuǎn)化成4-氯亞硫酰基氮雜環(huán)丁酮。后來(lái)，Chou在美國(guó)專利4，289，695中描述了一種改進(jìn)的、制備3-外亞甲基頭孢烷亞砜酯的方法，其中在第一步中使用了清除酸用的聚乙烯基吡啶交聯(lián)聚合物。
Kukolja在美國(guó)專利4，052，387中描述了用路易斯酸型弗瑞德-克來(lái)福特催化劑、布朗斯臺(tái)德質(zhì)子酸型弗瑞德-克來(lái)福特催化劑或用置換型陽(yáng)離子形成劑使4-氯亞硫?；s環(huán)丁酮環(huán)化的方法。后來(lái)，Chou在美國(guó)專利4，190，724中描述了并要求保護(hù)一種改進(jìn)的方法，該方法包括在含氧化合物如醚、酮或氧化膦存在下，用Kukolja的弗瑞德-克來(lái)福特催化劑進(jìn)行4-氯亞硫?；s環(huán)丁酮的催化環(huán)化反應(yīng)。Copp等人在美國(guó)專利4，950，750(在此作為參考引入)中描述了進(jìn)一步改進(jìn)的Kukolja方法，該方法包括在Chou的含氧化合物和一種不飽和化合物同時(shí)存在下進(jìn)行弗瑞德-克來(lái)福特環(huán)化反應(yīng)，其中所述的不飽和化合物的例子有烯類如1-或2-己烯、非共軛二烯如1，4-己二烯、環(huán)烯如環(huán)己烯、丙二烯或非共軛環(huán)狀二烯如1，4-環(huán)己二烯。本發(fā)明提供了進(jìn)一步改進(jìn)的Kukolja方法，該方法包括在硝基化合物如硝基甲烷、硝基苯、硝基乙烷和硝基苯存在下進(jìn)行弗瑞德-克來(lái)福特環(huán)化反應(yīng)。
圖1說(shuō)明在各種條件下4-氯亞硫?；s環(huán)丁酮環(huán)化反應(yīng)速率。
圖2說(shuō)明圖1的反應(yīng)速率大小的比較。
根據(jù)本發(fā)明的方法，在惰性溶劑中，在硝基化合物存在下，使氯亞硫酰基氮雜環(huán)丁酮與能與氯亞硫?；s環(huán)丁酮形成配合物的路易斯酸型弗瑞德-克來(lái)福特催化劑反應(yīng)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，弗瑞德-克來(lái)福特催化劑是氯化錫，硝基化合物為硝基甲烷，并且反應(yīng)在含氧化合物如醚、酮或氧化膦和鏈烯、環(huán)烯、丙二烯類或環(huán)二烯存在下進(jìn)行。以改進(jìn)的收率和改進(jìn)的反應(yīng)速率得到了3-外亞甲基頭孢烷亞砜酯產(chǎn)物，按分離出的產(chǎn)物計(jì)算，收率通?？商岣叽蠹s2-4%。
本發(fā)明的方法提供了式1所示的3-外亞甲基頭孢烷亞砜酯，
式中A為氨基保護(hù)基或下式基團(tuán)
式中R為羧酸RCOOH的殘基;R1為羧基保護(hù)基。本發(fā)明方法的具體作法是，在基本上無(wú)水的條件下，以足以形成式1化合物的時(shí)間和溫度，用路易斯酸型弗瑞德-克來(lái)福特催化劑處理式2所示的氯亞硫?；s環(huán)丁酮使之環(huán)化。
“羧酸的殘基”一詞包括在頭孢菌素和碳頭孢菌素領(lǐng)域中已知的那些7位側(cè)鏈和在青霉素領(lǐng)域中已知的那些6位側(cè)鏈。通常，這些側(cè)鏈為C1-C20羧酸的殘基，其實(shí)例有氫;C1-C6烷基，被氰基、羧基、鹵素、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、三氟甲基或三氟甲硫基取代的C1-C6烷基;萘基，苯基或下式所示的取代的苯基
式中a和a′獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4鏈烷酰氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、氨基、C1-C4鏈烷酰氨基、C1-C4烷磺酰氨基、羧基、氨甲?；⒘u甲基、氨甲基、羧甲基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4全鹵代烷基;下式所示的基團(tuán)
式中a和a′如上所定義，Z為O或S，m為0或1;下式所示的芳基甲基
式中R3為萘基、噻吩基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并氨基噻唑基、苯并呋喃基、吡啶基、4-吡啶硫基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基，以及被氨基、羥基、鹵素、C2-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基、取代的苯基或C1-C4烷磺酰氨基取代的這些芳基;下式所示的取代甲基
式中R4為環(huán)己-1，4-二烯基、苯基或下式的取代苯基
式中a和a′如上所定義，或者R4為如上定義的R3，而Q為羥基、C1-C4鏈烷酰氧基、羧基、磺基、氨基、磺氨基或下式的取代氨基
式中RX為氫或C1-C3烷基，Ry為C1-C4烷基、呋喃基、噻吩基、苯基、鹵代苯基、硝基苯基、苯乙烯基、鹵代苯乙烯基、硝基苯乙烯基或下式基團(tuán)
式中RX如上所定義，RZ為氫、C1-C3烷磺?；?、C1-C3烷基或C1-C4鏈烷酰基;或Q為下式的取代氨基
式中RZ如上所定義，q為2或3;或Q為下式的取代氨基
或者Q為下式的苯甲酰氨基
式中X為1-3;
或者Q為吡啶酮或下式的羥基取代的吡啶酮基羰基氨基
式中RX如上所定義;
或者Q為下式的吡啶羰基氨基
被C1-C4烷基、氨基、羧基、羥基或鹵素任意取代的該基團(tuán);或者Q為下式的咪唑基或吡唑基
以及被C1-C4烷基、羧基、氨基或鹵素任意取代的該咪唑基或吡唑基;或Q為下式所示的苯并噠嗪-4-酮基團(tuán)或其互變異構(gòu)體
或
式中RX如上所定義，t為1-3;或者Q為下式的苯并吡喃酮基團(tuán)
或者R為下式基團(tuán)
式中R5為如上定義的R3或R4，R12為氫或鹵素，R6為氫、C1-C4烷基、被鹵素取代的C1-C4烷基、下式所示的羧基取代的烷基或環(huán)烷基
式中b和b′獨(dú)立地為氫或C1-C3烷基，n為0、1、2或3;當(dāng)b和b′與它們所連的碳原子連在一起時(shí)，它們可以形成3-6元碳環(huán)，R7為羥基、氨基、C1-C4烷氨基或二(C1-C4烷基)氨基;或者R6為被苯基或帶有1或2個(gè)取代基的苯基取代的C1-C4烷基，其中的苯基取代基可相同或不同，選自C1-C4烷基、羥基、鹵素、羧基或保護(hù)的羧基;或者R6為被氨基或保護(hù)的氨基取代的C1-C4烷基;或者R6為C1-C4鏈烯基;或者R6為下式的環(huán)狀內(nèi)酰胺基團(tuán)
式中v為2-4，R8為氫或C1-C3烷基;或R6為下式的芳基甲基
式中R3如上所定義。
本說(shuō)明書中所用的“羧基保護(hù)基”一詞是指當(dāng)在化合物的其它官能團(tuán)上進(jìn)行反應(yīng)時(shí)常用來(lái)封閉或保護(hù)羧基的一種羧酸基團(tuán)的酯衍生物。這種羧酸保護(hù)基的實(shí)例包括4-硝基芐基、4-甲基芐基、3，4-二甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、2，4，6-三甲氧基芐基、2，4，6-三甲基芐基、五甲基芐基、3，4-亞甲二氧基芐基、二苯甲基、4，4′-二甲氧基二苯甲基、2，2′，4，4′-四甲氧基二苯甲基、叔丁基、叔戊基、三苯甲游基、4-甲氧基三苯甲游基、4，4′-二甲氧基三苯甲游基、4，4′，4″-三甲氧基三苯甲游基、2-苯基丙-2-基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、β-(二(正丁基)甲基硅基)乙基、對(duì)甲苯磺?；一?-硝基芐基磺?；一?、烯丙基、肉桂基、1-(三甲基硅基甲基)丙-1-烯-3-基等。所用的羧基保護(hù)基的種類并不嚴(yán)格，只要求衍生化的羧酸對(duì)隨后的在環(huán)體系的其它位置進(jìn)行反應(yīng)時(shí)的反應(yīng)條件是穩(wěn)定的，并且在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候在不影響分子的其余部分的條件下可被除去。優(yōu)選的羧基保護(hù)基是烯丙基。在頭孢菌素、青霉素和肽領(lǐng)域中所用的類似的羧基保護(hù)基也可用于保護(hù)氮雜環(huán)丁酮的羧基取代基。這些保護(hù)基的其它實(shí)例可在下述文獻(xiàn)中找到E.Haslam，“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，Chapter 5及T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wilty and Sons，New York，N.Y.，1981，Chapter5。有關(guān)的術(shù)語(yǔ)“保護(hù)的羧基”是指羧基被上述羧基保護(hù)基之一所取代。
“氨基保護(hù)基”一詞是指當(dāng)在化合物的其它官能團(tuán)上進(jìn)行反應(yīng)時(shí)常用來(lái)封閉或保護(hù)氨基官能團(tuán)的氨基取代基。這樣的氨基保護(hù)基的實(shí)例包括甲酰基、三苯甲游基、鄰苯二甲酰亞氨基等基團(tuán)。在頭孢菌素、青霉素和肽領(lǐng)域中所用的類似的氨基保護(hù)基也包括在上述術(shù)語(yǔ)內(nèi)。上述術(shù)語(yǔ)所指的基團(tuán)的進(jìn)一步實(shí)例在下述文獻(xiàn)中有述J.W.Barton，“Protective Groups In Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Pleum Press，New York，N.Y.，1973，Chapter 2和T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，NewYork，N.Y.，1981，Chapter 7。有關(guān)術(shù)語(yǔ)“保護(hù)的氨基”是指氨基被上述的氨基保護(hù)基所取代。
在上述由式(1)表示的化合物的定義中，C1-C6烷基是指直鏈或支鏈烷基例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基、3-甲基戊基等;由氰基取代的C1-C6烷基是指氰甲基、氰乙基、4-氰基丁基等;由羧基取代的C1-C6烷基是指羧甲基、2-羧基乙基、2-羧基丙基、4-羧基丁基、5-羧基戊基等這樣一些基團(tuán);由鹵素取代的C1-C6烷基是指氯甲基、溴甲基、2-氯乙基、1-溴乙基、4-氯丁基、4-溴戊基、6-氯己基、4-氟丁基、3-氟丙基、氟甲基等;由氨基取代的C1-C6烷基是指2-氨基乙基、氨基甲基、3-氨基丙基和4-氨基丁基這樣一些基團(tuán);由C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基是指甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、乙氧基甲基、3-丙氧基丙基、3-乙氧基丁基、4-叔丁氧基丁基、3-甲氧基戊基、6-甲氧基己基等;由C1-C4烷硫基取代的C1-C6烷基是指例如甲硫基甲基、2-甲硫基乙基、2-乙硫基丙基、4-甲硫基丁基、5-乙硫基己基、3-叔丁硫基丙基等這樣一些基團(tuán);由三氟甲基取代的C1-C6烷基有例如2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基等;由三氟甲硫基取代的C1-C6烷基是指例如三氟甲硫基甲基、2-三氟甲硫基乙基、2-三氟甲硫基丙基、4-三氟甲硫基丁基、5-三氟甲硫基己基等基團(tuán)。
當(dāng)在式(1)中A為式
基團(tuán)而R為取代的苯基(其中的取代基用a和a′表示)時(shí)，則R的實(shí)例有鹵代苯基例如4-氯苯基、3-溴苯基、2-氟苯基、2，4-二氯苯基及3，5-二氯苯基;羥基苯基例如2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2，4-二羥基苯基和3，4-二羥基苯基;烷氧基苯基例如2，6-二甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-叔丁氧基苯基、4-甲氧基-3-乙氧基苯基和4-正丙氧基苯基;鏈烷酰氧基苯基例如2-乙酰氧基苯基、4-丙酰氧基苯基、4-甲酰氧基苯基、4-乙酰氧基苯基、3-丁酰氧基苯基和3-乙酰氧基苯基;烷基苯基例如4-甲基苯基、2-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3-叔丁基苯基、4-乙基苯基、4-乙基-3-甲基苯基和3，5-二甲基苯基;烷硫基苯基例如4-甲硫基苯基、3-正丁硫基苯基、2-乙硫基苯基、3，4-二甲硫基苯基和3-正丙硫基苯基;氨基苯基例如2-氨基苯基、4-氨基苯基、3，5-二氨基苯基和3-氨基苯基;鏈烷酰氨基苯基例如2-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、3-丙酰氨基苯基和4-丁酰氨基苯基;烷磺酰基氨基苯基例如3-甲磺?；被交?-甲磺?；被交?、3，5-二(甲磺?；被?苯基、4-正丁基磺酰基氨基苯基和3-乙基磺?；被交?羧基苯基例如2-、3-或4-羧基苯基、3，4-二羧基苯基和3，4-二羧基苯基;氨甲酰基苯基例如2-氨甲?；交?，4-二氨甲?；交?-氨甲酰基苯基;羥甲基苯基例如4-羥甲基苯基和2-羥甲基苯基;氨甲基苯基例如2-氨甲基苯基和3-氨甲基苯基;羧甲基苯基例如2-羧甲基苯基、4-羧甲基苯基和3，4-二羧甲基苯基;以及帶有不同取代基的取代的苯基例如4-氯-3-甲基苯基、4-氟-3-羥基苯基、3，5-二氯-4-羥基苯基、4-羥基-3-氯苯基、4-羥基-3-甲基苯基、4-乙基-3-羥基苯基、4-甲氧基-3-羥基苯基、4-叔丁氧基-2-羥基苯基、4-乙酰氨基-3-甲氧基苯基、3-氨基-4-乙基苯基、2-氨甲基-4-氯苯基、2-羥甲基-3-甲氧基苯基、2-羥甲基-4-氟苯基、2-乙酰氧基-4-氨基苯基、4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基、3-異丙硫基-4-氯苯基、2-甲硫基-4-羥甲基苯基、4-羧基-3-羥基苯基、4-乙氧基-3-羥基苯基、4-甲磺酰氨基-2-羧基苯基、4-氨基-3-氯苯基和2-羧甲基-4-羥基苯基。
當(dāng)R為取代的苯基、a′或a為C1-C4鹵代烷基或C1-C4全鹵代烷基時(shí)，這些取代基的實(shí)例包括氯甲基、碘甲基、三氯甲基、三氯乙基、2-溴-2-甲基丙基、氯丙基和氟甲基。
當(dāng)R為下式基團(tuán)
并且當(dāng)m為0時(shí)，A的實(shí)例有苯乙酰基、4-羥基苯乙酰基、4-氯苯乙酰基、3，4-二氯苯乙?；?、4-甲氧基苯乙?；?-乙氧基苯乙?；?、2-氨甲基苯乙酰基、3-羧基苯乙酰基、4-乙酰氧基苯乙?；?、3-氨基苯乙?；?-乙酰氨基苯乙?；?當(dāng)m為1、Z為0時(shí)，A的實(shí)例有苯氧基乙?；?、4-氯苯氧基乙?；?、4-氟苯氧基乙?；?-氨基苯氧基乙?；?-羥基苯氧基乙?；?、2-甲氧基苯氧基乙?；?、2-甲硫基苯氧基乙?；?-乙酰氨基苯氧基乙?；?，4-二甲基苯氧基乙酰基和3-羥甲基苯氧基乙?；?當(dāng)m為1、Z為S時(shí)，A的實(shí)例有苯硫基乙?；?、4-氯苯硫基乙?；?，4-二氯苯硫基乙酰基、2-氟苯硫基乙酰基、3-羥基苯硫基乙?；?-乙氧苯硫基乙?；?。
當(dāng)R為R3CH2-而R3為芳基時(shí)，A的實(shí)例有萘乙酰基、2-噻吩基乙?；?、3-噻吩基乙?；?、2-呋喃基乙?；?、2-苯并噻吩基乙?；?、2-苯并呋喃基乙?；?、吲哚-2-基乙?；?、1H-四唑-1-基乙?；?、噁唑-2-基乙?；f唑-4-基乙?；?、噻唑-4-基乙?；?、2-氨基噻唑-4-基乙酰基、1，3，4-噁二唑-2-基乙酰基、1，3，4-噻二唑-2-基乙?；?、5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基乙?；捅讲滨｀邕蚧阴；约捌浞蓟我獾乇话被?、C1-C4烷磺酰氨基、羥基、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的芳基乙?；?。
當(dāng)R為式R4-CH(Q)-所示的取代甲基時(shí)，如果Q為氨基、羧基、羥基或磺基，A的實(shí)例有2-羧基-2-苯基乙?；?、2-羧基-2-(4-羥基苯基)乙?；?、2-氨基-2-苯基乙酰基、2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰基、2-氨基-2-(3-氯-4-羥基苯基)乙酰基、2-氨基-2-(環(huán)己-1，4-二烯-1-基)乙?；?-羥基-2-苯基乙?；?、2-甲酰氧基-2-苯基乙酰基、2-磺基-2-苯基乙?；?、2-磺基-2-(4-甲基苯基)乙?；?、2-乙酰氧基-2-(3-羥基苯基)乙?；?、2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酰基、2-氨基-2-(3-苯并噻吩基)乙酰基、2-氨基-2-(1H-四唑-1-基)乙?；?、2-羥基-2-(1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰基、2-氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙?；?、2-羧基-2-(2-噻吩基)乙?；?-羧基-2-(苯并噻吩-2-基)乙?；?-羧基-2-(苯并呋喃-2-基)乙?；?如果Q為下式所示的取代氨基，
這類酰基的實(shí)例有2-(N-甲基-N-苯甲?；奔柞；被?-2-苯基乙?；?、2-(N-甲基-N-肉桂?；奔柞；被?-2-(2-呋喃基)乙?；?、2-(N，N-二甲基氨甲酰基脲基)-2-(4-氯苯基)乙?；?、2-〔N-甲基-N-(2-氯肉桂?；?氨甲?；被?2-(2-噻吩基)乙?；?-(N-乙基-N-乙酰基氨甲?；被?-2-(4-羥基苯基)乙酰基;如果Q為下式所示的取代的氨基，
所述?；膶?shí)例有2-〔(3-甲基咪唑烷-2-酮-1-基)羰基氨基〕-2-苯基乙?；?、2-〔(3-乙?；溥蛲?2-酮-1-基)羰基氨基〕-2-苯基乙?；?、2-〔(3-甲基磺酰基咪唑烷-2-酮-1-基)-2-(2-噻吩基)乙?；?-〔(3-乙?；鶜溧奏?2-酮-1-基)羰基氨基〕-2-苯基乙?；?如果Q為下式所示的羥基取代的苯甲酰氨基，
所述?；膶?shí)例有2-(2，4-二羥基苯甲酰氨基)-2-苯基乙?；?、2-(4-羥基苯甲酰氨基)-2-(4-羥基苯基)乙?；?-(3，4-二羥基苯甲酰氨基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰基、2-(3，5-二羥基苯甲酰氨基)-2-(3-噻吩基)乙?；?-(2-羥基苯甲酰氨基)-2-(2-苯并呋喃基)乙?；?。
如果Q為羥基取代的吡啶羰基氨基，Q的實(shí)例包括，例如，2-羥基吡啶-4-酮-6-基羰基氨基和3-羥基吡啶-4-酮-6-基羰基氨基。如果Q為吡啶基羰基氨基，其實(shí)例有，例如，吡啶-3-基羰基氨基、4-氨基吡啶-3-基羰基氨基、5-氯吡啶-2-基羰基氨基、3-羧基吡啶-4-基羰基氨基和4-氨基吡啶-2-基羰基氨基。如果Q為如上定義的咪唑或吡唑，其實(shí)例包括，例如，2-氨基咪唑-4-基羰基氨基、5-羧基-2-甲基咪唑-4-基羰基氨基、5-羧基吡唑-3-基羰基氨基、3-氨基吡唑-4-基羰基氨基和4-羥基吡唑-5-基羰基氨基。如果Q為苯并噠嗪-4-酮-3-基羰基氨基，其實(shí)例如下式所示
當(dāng)R為下式所示的酮基或肟基取代的基團(tuán)時(shí)，
所述酮基取代基團(tuán)的實(shí)例有2-氧代-2-苯基乙?；?、2-氧代-2-(2-噻吩基)乙酰基和2-氧代-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙?；鲭炕〈鶊F(tuán)的實(shí)例有2-苯基-2-甲氧基亞氨基乙?；?-(2-噻吩基)-2-乙氧基亞氨基乙?；?、2-(2-呋喃基)-2-甲氧基亞氨基乙酰基、2-(2-苯并噻吩基)-2-羧基甲氧基亞氨基乙?；?、2-(2-噻吩基)-2-(2-羧基乙氧基)亞氨基乙酰基、2-(2-氨基-1，2，4-噻二唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙?；?、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙?；?、2-(2-氯噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙?；?、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙-2-基)氧基亞氨基乙?；?-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰基、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(吡咯烷-2-酮-基)氧基亞氨基乙?；?-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)氧基亞氨基乙?；?、2-(吡咯烷-2-酮-3-基)氧基亞氨基乙?；?、2-(2-氨基噁唑-4-基)-2-(1-乙基吡咯烷-2-酮-3-基)氧基亞氨基乙?；?-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-乙基哌啶-2-酮-3-基)-2-氧基亞氨基乙?；?-(2-呋喃基)-2-(吡咯烷-2-酮-3-基)氧基亞氨基乙?；?br> 當(dāng)R為下式基團(tuán)時(shí)，
其實(shí)例可以在Hamashima的美國(guó)專利4，634，617中找到，該專利在此引作參考。取代基的實(shí)例，對(duì)于R12有氫;對(duì)于R5有苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、任意保護(hù)的氨基異噁唑基、噻唑基、任意保護(hù)的氨基噻唑基、噻二唑基和氨基噻唑基;對(duì)于R6有C1-C3鏈烯基，尤其是亞甲基。
當(dāng)R6為被苯基或取代的苯基取代的C1-C4烷基時(shí)，這樣的基團(tuán)的實(shí)例有芐基、4-羥基芐基、4-氯芐基、3-羧基芐基、3-氯-4-羥基芐基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-羥基-2-苯基丙基、3-苯基丁基等苯基烷基。
當(dāng)R6代表被氨基或保護(hù)的氨基取代的C1-C4烷基時(shí)，其實(shí)例包括2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、2-氨基丙基以及其中的氨基被氨基保護(hù)基保護(hù)的這些基團(tuán)。
當(dāng)R6為C2-C4鏈烯基時(shí)，其實(shí)例包括烯丙基、丁烯-2、丁烯-3、丁烯-1等。
路易斯酸型催化劑的特征是存在空軌道，該空軌道可以接受路易斯堿型化合物的可利用的電子對(duì)形成共價(jià)鍵，該電子對(duì)或是未共享的如在氧、硫或鹵素原子上，或是在π軌道中。合適的路易斯酸型金屬催化劑的實(shí)例有氯化鋁、氯化錫、溴化錫、氯化鋅、溴化鋅、五氯化銻、四氯化鈦、氯化鐵、三氯化鎵、四氯化鋯、氯化汞、三氯化鉻等具有弗瑞德-克來(lái)福特型催化劑活性的金屬鹵化物試劑。優(yōu)選的這類催化劑是氯化錫、四氯化鋯和四氯化鈦。特別優(yōu)選的是氯化錫。就每摩爾亞硫酰氯(2)而言，所用催化劑的量?jī)?yōu)選為大約1.0-3摩爾。
硝基化合物包括C1-C6硝基烷烴和硝基取代的芳族化合物，其代表有硝基甲烷、硝基乙烷、1-硝基丙烷、2-硝基丙烷、對(duì)硝基甲苯、α-硝基甲苯和硝基苯。優(yōu)選的是硝基甲烷、1-硝基丙烷、硝基乙烷和硝基苯。特別優(yōu)選的是硝基甲烷。就每摩爾亞硫酰氯(2)而言，所用硝基化合物的量?jī)?yōu)選為大約1-4摩爾。
在本發(fā)明的方法中所用的式(2)的4-氯亞硫?；s環(huán)丁酮是已知化合物，并在Kukolja的美國(guó)專利4，081，440中有述，該專利在此引作參考。用于本發(fā)明方法中的起始原料的實(shí)例有3-甲基-2-(4-氯亞硫酰基-2-氧化-3-苯基乙酰氨基-1-氮雜環(huán)丁烷基)-3-丁烯酸叔丁酯、3-甲基-2-(4-氯亞硫?；?2-氧代-3-苯氧基乙酰氨基-1-氮雜環(huán)丁烷基)-3-丁烯酸叔丁酯、3-甲基-2-(4-氯亞硫?；?2-氧代-3-苯氧基乙酰氨基-1-氮雜環(huán)丁烷基)-3-丁烯酸二苯甲基酯、3-甲基-2-(4-氯亞硫?；?2-氧代-3-苯基乙酰氨基-1-氮雜環(huán)丁烷基)-3-丁烯酸對(duì)甲氧基芐基酯、3-甲基-2-(4-氯亞硫?；?2-氧代-3-苯氧基乙酰氨基-1-氮雜環(huán)丁烷基)-3-丁烯酸對(duì)硝基芐基酯、3-甲基-2-(4-氯亞硫酰基-2-氧代-3-苯甲酰氨基-1-氮雜環(huán)丁烷基)-3-丁烯酸二苯甲基酯、3-甲基-2-〔4-氯亞硫?；?2-氧代-3-(α-叔丁氧羰基氨基苯基乙酰氨基)-1-氮雜環(huán)丁烷基〕-3-丁烯酸對(duì)硝基芐酯、3-甲基-2-(4-氯亞硫?；?2-氧代-3-苯氧基乙酰氨基-1-氮雜環(huán)丁烷基)-3-丁烯酸芐酯和3-甲基-2-(4-氯亞硫?；?2-氧代-3-乙酰氨基-1-氮雜環(huán)丁烷基)-3-丁烯酸二苯甲基酯。優(yōu)選的氮雜環(huán)丁酮由式(2)代表，其中A為式
基團(tuán)，R為芐基、苯氧甲基或噻吩基甲基。式2中優(yōu)選的酯基R1為芐基或取代的芐基，尤其是對(duì)硝基芐基。
本發(fā)明的方法在惰性有機(jī)溶劑中在大約-15～60℃、優(yōu)選大約-10～0℃的溫度下進(jìn)行。可用的溶劑在Kukolja的美國(guó)專利4，052，387中有述，其中描述了基本環(huán)化過(guò)程，該專利在此引作參考。優(yōu)選的溶劑是非質(zhì)子性溶劑，包括芳烴如苯、甲苯、二甲苯、氯苯等以及鹵代烴如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷等。特別優(yōu)選的溶劑是苯和甲苯。
如上所述，本發(fā)明的方法在基本上無(wú)水的條件下進(jìn)行?？梢源嬖谖⒘康乃?但是，最好保持該方法中反應(yīng)混合物盡可能干燥。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，在環(huán)化反應(yīng)期間還存在含氧化合物。本方法所用的含氧化合物在Chou的美國(guó)專利4，190，724中有述，該專利在此引作參考。本方法所用的含氧化合物選自下列各式所示的一組化合物
式中各R2獨(dú)立地為C1-C4烷基;各R′2獨(dú)立地為C1-C4烷基、C5-C6環(huán)烷基、苯基或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素取代的苯基;Z為(-CH2-)m、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-或-CH2-O-CH2CH2CH2-;m為4或5;Z′為
式中各Ro2為氫或C1-C4烷基，n為3-6。優(yōu)選的含氧化合物為乙醚、正丙醚、丙酮和甲乙酮。特別優(yōu)選的是乙醚。就每摩爾亞硫酰氯(2)而言，本方法中所用的含氧化合物的量?jī)?yōu)選為大約0.75～2摩爾。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，在環(huán)化期間存在不飽和化合物。可用在本方法中的不飽和化合物可以選自C2-C10鏈烯烴、C5-C10環(huán)烯烴、非共軛的C5-C10二烯、C3-C10丙二烯類和非共軛的C6-C10環(huán)二烯。這些烯類化合物的實(shí)例包括，例如，鏈烯烴如乙烯、丙烯、1-丁烯、2-丁烯、1-戊烯、2-戊烯、1-己烯、3-己烯、1-庚烯、3-庚烯、1-辛烯、2-壬烯、3-壬烯、1-癸烯、5-癸烯等末端或非末端鏈烯烴;非共軛鏈二烯如1，4-戊二烯、1，4-己二烯、3-甲基-1，4-己二烯、1，5-己二烯、1，5-庚二烯、1，6-庚二烯等;非共軛環(huán)狀二烯如1，4-環(huán)己二烯、1，4-環(huán)庚二烯等;丙二烯類如丙二烯、甲基丙二烯(1，2-丁二烯)、二甲基丙二烯(2，3-戊二烯)等;環(huán)烯如環(huán)戊烯、1-甲基環(huán)戊-2-烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯、環(huán)辛烯等。所述的鏈烯烴、鏈二烯或丙二烯類可以是直鏈或支鏈，可以被惰性基團(tuán)取代，最好取代在烯類化合物的飽和碳原子上。例如，所述不飽和化合物可以被下述基團(tuán)取代烷基如甲基、乙基或異丙基;鹵素(最好在非烯丙位);酯化羧基;芳基如苯基或甲苯基;硝基;氰基;烷氧基如甲氧基或乙氧基;以及在本方法的條件下為惰性的類似的非質(zhì)子性取代基。
非末端鏈烯烴可以以順式或反式形式使用。優(yōu)選的本發(fā)明的不飽和化合物為，例如，鏈烯類如1-戊烯、2-戊烯、1-己烯、2-己烯、1-庚烯、1-辛烯和1-癸烯;以及環(huán)烯如環(huán)戊烯和環(huán)己烯。特別優(yōu)選的是1-己烯。
就每摩爾亞硫酰氯(2)而言，在本發(fā)明方法中優(yōu)選使用大約1-2摩爾的不飽和化合物，特別優(yōu)選的是大約1-1.5摩爾。每摩爾式(2)化合物用1摩爾不飽和化合物，尤其是1-己烯，可以得到最好的結(jié)果。
在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，在惰性溶劑中，在基本上無(wú)水的條件下，在大約-10～0℃的溫度下，通過(guò)使式(2)的4-氯亞硫酰基氮雜環(huán)丁-2-酮與氯化錫、乙醚、1-己烯和硝基甲烷反應(yīng)，形成式(1)化合物，其中就每摩爾氮雜環(huán)丁酮而言，各化合物的用量如下氯化錫為大約1.5～3摩爾;乙醚為大約0.75～2摩爾;1-己烯為大約1～2摩爾;而硝基甲烷為大約1～4摩爾。使用2.5摩爾當(dāng)量的硝基甲烷和1.0摩爾當(dāng)量的1-己烯及乙醚和氯化錫，得到了最好的收率。
本發(fā)明的方法通常如下進(jìn)行。將4-氯亞硫?；s環(huán)丁酮(2)溶于無(wú)水的惰性有機(jī)溶劑中。將該溶液冷卻至大約0～15℃。向其中加入硝基化合物，冷卻至大約-10℃并攪拌。將催化劑以及含氧化合物和不飽和化合物(如果需要)置于溶劑中，冷卻至大約-10℃，加到亞硫酰氯溶液中。在氮?dú)庀聰嚢柙撊芤翰⑹箿囟壬链蠹s室溫。通過(guò)例如過(guò)濾或離心從反應(yīng)混合物中分出配合物，用惰性溶劑洗滌，用低級(jí)醇如甲醇使其分解，形成3-外亞甲基頭孢烷亞砜酯固體沉淀物，過(guò)濾，洗滌并干燥備用。
如上所述，在已知的環(huán)化方法中使用上述定義的硝基化合物使反應(yīng)速率和3-外亞甲基頭孢烷亞砜酯的收率都得到了改進(jìn)。所得的亞砜酯的收率通常比對(duì)照制備法高2～4%。這種收率增加和反應(yīng)速率改進(jìn)在大量生產(chǎn)3-外亞甲基頭孢烷亞砜酯時(shí)具有很大的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。3-外亞甲基頭孢烷亞砜酯(1)在通過(guò)已知方法制備頭孢菌素類抗生素如頭孢氯即7β-苯基甘氨酰氨基-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸中用作中間體，也可以用中間體(1)來(lái)制備頭孢氨芐即7β-苯基甘氨酰氨基-3-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸。因此，在本發(fā)明方法中所實(shí)現(xiàn)的收率增加，增加了這些有價(jià)值的抗生素化合物的生產(chǎn)能力。
硝基化合物能在改進(jìn)反應(yīng)速率的同時(shí)增加收率，其作用方式目前尚未確定。一種可能性是硝基化合物使不溶的金屬亞硫酰氯配合物具有較大的自由度參與閉環(huán)反應(yīng)而非副產(chǎn)物的形成。然而，硝基化合物是象所述的那樣通過(guò)選擇所希望的反應(yīng)而不利于那些競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)來(lái)起作用，還是以某種其它方式來(lái)起作用，目前還不能確定。
下述實(shí)驗(yàn)部分是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步描述而不是對(duì)其進(jìn)行限制。
一般描述硝基化合物(硝基甲烷、硝基乙烷、1-硝基丙烷和硝基苯)用氧化鋁B(1級(jí)活性)干燥。甲苯用4A型分子篩干燥。所有反應(yīng)均在干燥的氮?dú)猸h(huán)境內(nèi)進(jìn)行。3-亞甲基頭孢烯產(chǎn)物(式1)用HPLC檢測(cè)，HPLC條件為4.5mm×5.0cm辛基封端的3μm柱，波長(zhǎng)設(shè)定在254nm，流速為1.7ml/分，流動(dòng)相為含32%四氫呋喃、0.5%磷酸的水。1H-NMR譜在CDCl3中測(cè)定，記錄儀為QE-300(300MHz)分光計(jì)?？s寫的含義如下s-單峰;d-雙重峰;t-三重峰;q-四重峰;m-多重峰。
制備13-甲基-2-(2-氯亞硫?；?4-氧代-3-亞氨基-1-氮雜環(huán)丁烷基)-3-丁烯酸(在此稱之為亞硫酰氯)該標(biāo)題產(chǎn)物如下制備。給一個(gè)1e的三頸圓底燒瓶裝配以機(jī)械攪拌器、迪安-斯達(dá)克榻分水器、帶有氮?dú)馊肟诠艿睦淠骱蜏囟扔?jì)。然后，向該反應(yīng)燒瓶中裝入29.48g濕的聚(4-乙烯基吡啶/二乙烯基苯共聚物)(KF＝44.9%水)和796ml甲苯。將該漿狀物在氮?dú)夥障录訜峄亓?110°-112℃)，通過(guò)迪安-斯達(dá)克榻裝置收集160ml甲苯共沸物。用冰浴將漿狀物冷卻至60℃，然后向反應(yīng)燒瓶中加入49.28g(97.8%純度，96.1mmol)的(1B)-6-〔(苯氧基乙酰基)氨基〕青霉烷酸(4-硝基苯基)甲基酯-1-氧化物和21.86g(12.1mmol，1.26當(dāng)量)的N-氯鄰苯二甲酰亞胺。用甲苯(20ml)將各試劑沖洗到燒瓶中。將混合物加熱回流120分鐘(在109℃開始計(jì)時(shí))，并收集另外59ml甲苯共沸物。然后立即將反應(yīng)混合物冷卻至15℃，過(guò)濾，固狀聚合物/鄰苯二甲酰亞胺濾餅用104ml甲苯洗滌后棄去。黃色亞硫酰氯溶液可直接使用，也可在氬氣下儲(chǔ)存在0°-5℃下待用。
1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)1.92(s，3H，CH3)，4.504.56(AB，2H，J＝15.1Hz，側(cè)鏈 CH2)，4.99(s，1H，烯的CH2)，5.06(s，1H，-CHCOOpNB)，5.22(d，1H，J＝1.6Hz，烯的CH2)，5.255.33(AB，2H，J＝12.9Hz，pNB CH2)，5.53(d，1H，J＝4.6Hz，氮雜環(huán)丁酮H)，6.27(dd，1H，J＝4.6Hz and 10.8Hz，氮雜環(huán)丁酮H)，6.90(dd，2H，J＝7.4Hz and 8.5Hz，側(cè)鏈ArH)，7.01(t，1H，J＝7.4，side chain ArH)，7.30(dd，2H，J＝7.4Hz and 8.5Hz，側(cè)鏈ArH)，7.50(AA′BB′，2H，J＝8.9Hz，pNB ArH)，7.98(d，1H，J＝10.8Hz，N-H)，8.23(AA′BB′，2H，J＝8.9Hz，pNB ArH).
在下述各實(shí)施例中，制得了3-亞甲基-7-〔(苯氧基乙?；?氨基〕頭孢烯-4-羧酸(4-硝基苯基)甲基酯1-氧化物(1)。表1是對(duì)各實(shí)施例的結(jié)果綜述。
實(shí)施例1給500ml三頸圓底燒瓶裝配以機(jī)械攪拌器、氮?dú)馊肟诠芎蜏囟扔?jì)。將220ml亞硫酰氯(按(1B)-6-〔(苯氧基乙?；?氨基〕青霉烷酸(4-硝基苯基)甲基酯-1-氧化物計(jì)算為25.5mmol)的甲苯溶液加到反應(yīng)燒瓶中。在另一50ml燒瓶中加入10ml甲苯和乙醚〔2.5ml(1.76g，23.9mmol〕，將該溶液冷卻至0～-5℃。向甲苯/乙醚溶液中加入氯化錫(Ⅳ)〔5.1ml(11.36g)，43.6mmol〕，用丙酮/干冰浴將所得漿狀物立即冷卻至0℃。將亞硫酰氯的甲苯溶液冷卻至15℃，在5-10秒內(nèi)用5ml甲苯?jīng)_洗液將氯化錫(Ⅳ)/乙醚/甲苯漿狀物加到亞硫酰氯中。令生成的漿狀物放熱，使溫度升至21-23℃，在氮?dú)庀聰嚢?8小時(shí)。
將漿狀物過(guò)濾，用25ml甲苯洗滌，與70ml甲醇一起返回到反應(yīng)燒瓶中。攪拌所得漿狀物，使其在21～23℃結(jié)晶15分鐘。然后將漿狀物冷卻至0～5℃，再攪拌3小時(shí)45分鐘。在此甲醇處理進(jìn)行到2小時(shí)時(shí)，加入15ml去離子水。
將漿狀物過(guò)濾，用30ml甲醇洗滌產(chǎn)物。在真空爐中將淺色固體物于45～60℃下干燥15～16小時(shí)。3-亞甲基-7-〔(苯氧基乙酰基)氨基〕頭孢烷-4-羧酸(4-硝基苯基)甲基酯1-氧化物(1)的實(shí)驗(yàn)校正后的孤立收率(isolated yield)為68.1%(9.21g，理論量為12.74g)。經(jīng)HPLC平行測(cè)定，其純度為94.2%。
1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)3.57∶3.74(AB，2H，J＝14.1Hz，CH2)，4.55(s，2H，側(cè)鏈CH2)，4.89(d，1H，J＝4.80Hz，氮雜環(huán)丁酮H)，5.28(s，2H，pNB CH2)，5.31(s，1H，-CHCOOpNB)，5.48(d，1H，J＝1.50Hz，外CH2)，5.78(s，1H，外CH2)，6.03(dd，1H，J＝4.80Hz和10.70Hz，氮雜環(huán)丁酮H)，6.93(dd，2H，J＝8.30Hz和7.40Hz，側(cè)鏈ArH)，7.0(t，1H，J＝Hz，側(cè)鏈ArH)，7.29(dd，2H，J＝8.30Hz and 7.40Hz，側(cè)鏈ArH)，7.49(AA′BB′，2H，J＝8.90Hz，pNB ArH)，8.11(d，1H，J＝10.70Hz，N-H)，8.25(AA′BB′，2H，J＝8.90Hz，pNB ArH).
實(shí)施例2重復(fù)上述實(shí)施例1，不同的是，在加入0℃的氯化錫(Ⅳ)/乙醚/甲苯漿狀物之前，先將亞硫酰氯的甲苯溶液冷卻至-50℃;在甲醇攪拌期間不加水。實(shí)驗(yàn)校正后，(1)的孤立收率為65.3%(8.5g，理論量＝12.33g)。經(jīng)HPLC平行測(cè)定，純度為94.7%。
實(shí)施例3重復(fù)上述實(shí)施例1，不同的是，在加入0℃的氯化錫(Ⅳ)/乙醚/甲苯漿狀物之前先將亞硫酰氯的甲苯溶液冷卻至-10℃;在甲醇攪拌期間不加水。實(shí)驗(yàn)校正后，(1)的孤立收率為66.3%(8.45g，理論量＝12.33g)。經(jīng)HPLC平行測(cè)定，純度為96.7%。
實(shí)施例4重復(fù)上述實(shí)施例1，不同的是，在反應(yīng)中未使用乙醚;在甲醇攪拌期間不加水，實(shí)驗(yàn)校正后，(1)的孤立收率為50.5%(10.15g，理論量＝19.58g)。經(jīng)HPLC平行測(cè)定，純度為97.3%。
實(shí)施例5在裝配有機(jī)械攪拌器、氮?dú)馊肟诠芎蜏囟扔?jì)的500ml三頸圓底燒瓶中裝入192ml亞硫酰氯的甲苯溶液(按(1B)-6-〔(苯氧基乙?；?氨基〕青霉烷酸(4-硝基苯基)甲基酯-1-氧化物計(jì)算為25.5mmol)。在另一50ml燒瓶中加入10ml甲苯。將該甲苯冷卻至0～-5℃然后加入氯化錫(Ⅳ)〔5.1ml(11.36g)，43.6mmol〕。用丙酮/干冰浴立即將所得溶液冷卻至-10℃。向亞硫酰氯溶液中加入硝基甲烷〔3.5ml(3.94g)，64.6mmol〕，用丙酮/干冰浴將所得溶液冷卻至-10℃。在5～10秒鐘內(nèi)用5ml甲苯?jīng)_洗液將氯化錫(Ⅳ)/甲苯溶液加到-10℃的亞硫酰氯溶液中。令所得漿狀物放熱使溫度升至21～23℃，在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。
將漿狀物過(guò)濾，用25ml甲苯洗滌，然后與70ml甲醇一起返回到反應(yīng)燒瓶中。攪拌所得漿狀物，使其在21～23℃結(jié)晶15分鐘。然后將該漿狀物冷卻至0～5℃，再攪拌3小時(shí)45分鐘。在用甲醇處理進(jìn)行到2小時(shí)時(shí)，加入15ml去離子水。
將漿狀物過(guò)濾，用30ml甲醇洗滌產(chǎn)物。將淺色固體在真空爐中于45～60℃下干燥15～16小時(shí)。實(shí)驗(yàn)校正后，(1)的孤立收率為60.9%(7.96g，理論量＝12.74g)。經(jīng)HPLC平行測(cè)定，純度為97.4%。
實(shí)施例6重復(fù)上述實(shí)施例5，不同的是，在加入氯化錫(Ⅳ)/甲苯之前，還在亞硫酰氯的甲苯溶液中加入了1-己烯〔3.2ml(2.17g)，25.8mmol〕。實(shí)驗(yàn)校正后，(1)的孤立收率為65.2%(8.47g，理論量＝12.74g)。經(jīng)HPLC平行測(cè)定，純度為98.0%。
實(shí)施例7在裝配有機(jī)械攪拌器、氮?dú)馊肟诠芎蜏囟扔?jì)的500ml三頸圓底燒瓶中裝入179ml亞硫酰氯的甲苯溶液(按(1B)-6-〔(苯氧基乙?；?氨基〕青霉烷酸(4-硝基苯基)甲基酯-1-氧化物計(jì)算為24.7mmol)。在另一50ml燒瓶中加入10ml甲苯和乙醚〔2.4ml(1.70g)，22.9mmol〕。將該溶液冷卻至0～5℃，然后向甲苯/乙醚溶液中加入氯化錫(Ⅳ)〔4.9ml(10.91g)，41.9mmol〕。用丙酮/干冰浴立即將所得漿狀物冷卻至并維持在0℃。向亞硫酰氯溶液中加入1-己烯〔3.1ml(2.10g)，25.0mmol〕，然后將所得溶液冷卻至10℃。在5～10秒鐘內(nèi)用5ml甲苯?jīng)_洗液將0℃的氯化錫(Ⅳ)/乙醚/甲苯漿狀物加到亞硫酰氯中。令所得漿狀物放熱使溫度升至21～23℃，在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。
將漿狀物過(guò)濾，用25ml甲苯洗滌，然后與80ml甲醇一起返回到反應(yīng)燒瓶中。攪拌所得漿狀物，使其在21～23℃結(jié)晶15分鐘。然后將該漿狀物冷卻至0～5℃，再攪拌3小時(shí)45分鐘。在甲醇攪拌期間不加水。
將漿狀物過(guò)濾，用30ml甲醇洗滌產(chǎn)物。將淺色固體在真空爐中于45～60℃下干燥15～16小時(shí)。實(shí)驗(yàn)校正后，(1)的孤立收率為70.0%(8.9g，理論量＝12.34g)。經(jīng)HPLC平行測(cè)定，純度為97.1%。
實(shí)施例8重復(fù)上述實(shí)施例5，不同的是，如實(shí)施例1所述的那樣使用乙醚〔2.5ml(1.76g)，23.9mmol〕。實(shí)驗(yàn)校正后，(1)的孤立收率為71.1%(9.60g，理論量＝12.74g)，經(jīng)HPLC平行測(cè)定，純度為94.3%。
實(shí)施例9在裝配有機(jī)械攪拌器、氮?dú)馊肟诠芎蜏囟扔?jì)的500ml三頸圓底燒瓶中裝入179ml亞硫酰氯的甲苯溶液(按(1B)-6-〔(苯氧基乙酰基)氨基〕青霉烷酸(4-硝基苯基)甲基酯-1-氧化物計(jì)算為24.7mmol)。在另一50ml燒瓶中加入10ml甲苯和乙醚〔2.4ml(1.70g)，22.9mmol〕。將該溶液冷卻至0～5℃，然后向該甲苯/乙醚溶液中加入氯化錫(Ⅳ)〔4.9ml(10.91g)，41.9mmol〕。用丙酮/干冰浴立即將所得漿狀物冷卻至并保持在0℃。向亞硫酰氯溶液中加入1-己烯〔3.1ml(2.10g)，25.0mmol〕和硝基甲烷〔3.3ml(3.72g)，60.9mmol〕，用丙酮/干冰浴將所得溶液冷卻至0℃。在5～10秒鐘內(nèi)用5ml甲苯?jīng)_洗液將0℃的氯化錫(Ⅳ)/乙醚/甲苯漿狀物加到0℃的亞硫酰氯中。令所得漿狀物放熱使溫度升至21～23℃，在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。
將漿狀物過(guò)濾，用25ml甲苯洗滌，然后與80ml甲醇一起返回到反應(yīng)燒瓶中。攪拌所得漿狀物，使其在21～23℃結(jié)晶15分鐘。然后將該漿狀物冷卻至0～5℃，再攪拌3小時(shí)45分鐘。在甲醇攪拌期間不加水。
將漿狀物過(guò)濾，用30ml甲醇洗滌產(chǎn)物。將淺色固體在真空爐中于45～60℃下干燥15～16小時(shí)。實(shí)驗(yàn)校正后，(1)的孤立收率為72.2%(9.16g，理論量＝12.34g)。經(jīng)HPLC平行測(cè)定，純度為97.3%。
實(shí)施例10重復(fù)上述實(shí)施例5，不同的是，如實(shí)施例1所述的那樣使用乙醚(2.5ml(1.76g)，23.9mmol〕，并用硝基苯〔6.6ml(8.21g)，64.1mmol〕代替硝基甲烷。另外亞硫酰氯/氯化錫(Ⅳ)/乙醚/甲苯/硝基苯漿狀物在21～23℃下也只攪拌90分鐘而不是4小時(shí)。實(shí)驗(yàn)校正后，(1)的孤立收率為70.5%(9.50g，理論量＝12.74g)。經(jīng)HPLC平行測(cè)定，純度為94.6%。
實(shí)施例11重復(fù)上述實(shí)施例5，不同的是，如實(shí)施例1所述的那樣使用乙醚〔2.5ml(1.76g)，23.9mmol〕，并用1-硝基丙烷〔5.7ml(5.68g)，63.8mmol〕代替硝基甲烷。另外亞硫酰氯/氯化錫(Ⅳ)/乙醚/甲苯/1-硝基丙烷漿狀物在21～23℃下也只攪拌90分鐘而不是4小時(shí)。實(shí)驗(yàn)校正后，(1)的孤立收率為69.7%(9.13g，理論量＝12.74g)。經(jīng)HPLC平行測(cè)定，純度為97.2%。
實(shí)施例12重復(fù)上述實(shí)施例5，不同的是，如實(shí)施例1所述的那樣使用乙醚〔2.5ml(1.76g)，23.9mmol〕，并用硝基乙烷〔4.6ml(4.80g)，64.0mmol〕代替硝基甲烷。另外亞硫酰氯/氯化錫(Ⅳ)/乙醚/甲苯/硝基乙烷漿狀物在21～23℃下也只攪拌90分鐘而不是4小時(shí)。實(shí)驗(yàn)校正后，(1)的孤立收率為69.5%(9.18g，理論量＝12.74g)。經(jīng)HPLC平行測(cè)定，純度為96.4%。
實(shí)施例13在裝配有機(jī)械攪拌器、氮?dú)馊肟诠芎蜏囟扔?jì)的500ml三頸圓底燒瓶中裝入220ml亞硫酰氯的甲苯溶液(按(1B)-6-〔(苯氧基乙?；?氨基〕青霉烷酸(4-硝基苯基)甲基酯-1-氧化物計(jì)算為25.5mmol)。將該亞硫酰氯溶液冷卻至15℃，然后通過(guò)容量吸液管加入凈態(tài)氯化鈦(Ⅳ)〔5.6ml(9.69g)，51.1mmol〕。立即在氮?dú)猸h(huán)境中將所得漿狀物溫?zé)嶂敛⒈Ｗo(hù)在60℃，總的反應(yīng)時(shí)間為4小時(shí)。
將漿狀物過(guò)濾，用25ml甲苯洗滌，然后與70ml甲醇一起返回到反應(yīng)燒瓶中。攪拌所得漿狀物，使其在21～23℃結(jié)晶15分鐘。然后將該漿狀物冷卻至0～5℃，再攪拌3小時(shí)45分鐘。在甲醇攪拌期間不加水。
將漿狀物過(guò)濾，用30ml甲醇洗滌產(chǎn)物。將淺色固體在真空爐中于45～60℃下干燥15～16小時(shí)。實(shí)驗(yàn)校正后，(1)的孤立收率為65.4%(8.82g)，理論量＝12.74g)。經(jīng)HPLC平行測(cè)定，純度為94.4%。
實(shí)施例14重復(fù)上述實(shí)施例13，不同的是，先將硝基甲烷〔2.8ml(3.16g)，51.7mmol〕加到亞硫酰氯的甲苯溶液中，然后將其冷卻至15℃，再加入氯化鈦(Ⅳ)。實(shí)驗(yàn)校正后，(1)的孤立收率為68.8%(9.45g，理論量＝12.74g)，經(jīng)HPLC平行測(cè)定，純度為92.7%。
實(shí)施例15重復(fù)上述實(shí)施例13，不同的是，先將硝基甲烷〔3.5ml(3.94g)，64.6mmol〕和1-己烯〔3.2ml(2.17g)，25.8mmol〕加到亞硫酰氯的甲苯溶液中，然后將其冷卻至15℃，再加入氯化鈦(Ⅳ)。另外，亞硫酰氯/氯化鈦(Ⅳ)/硝基甲烷/1-己烯漿狀物在60℃也只攪拌3小時(shí)而不是4小時(shí)。實(shí)驗(yàn)校正后，(1)的孤立收率為68.2%(8.99g，理論量＝12.74g)。經(jīng)HPLC平行測(cè)定，純度為96.7%。
實(shí)施例16在裝配有機(jī)械攪拌器、氮?dú)馊肟诠芎蜏囟扔?jì)的500ml三頸圓底燒瓶中裝入216ml亞硫酰氯的甲苯溶液(按(1B)-6-〔(苯氧基乙?；?氨基〕青霉烷酸(4-硝基苯基)甲基酯-1-氧化物計(jì)算為25.5mmol)。將該亞硫酰氯溶液冷卻至5℃。在充氮的手套袋中，將氯化鋯(Ⅳ)〔20.3g(99.6%純度)，86.8mmol〕稱到50ml圓底燒瓶中，蓋好該燒瓶，用注射器加入25ml甲苯。用另外25ml甲苯作清洗液，將氯化鋯(Ⅳ)/甲苯漿狀物加到5℃的亞硫酰氯甲苯溶液中。令所得漿狀物放熱使溫度升至21-23℃，并在氮?dú)庵袛嚢?8小時(shí)。HPLC分析表明，反應(yīng)尚未進(jìn)行完全，所以將漿狀物加熱至60℃并維持3小時(shí)。
將漿狀物過(guò)濾，然后與70ml甲醇一起返回到反應(yīng)燒瓶中。經(jīng)甲醇處理后未結(jié)晶出產(chǎn)物，所以未回收到(1)。
實(shí)施例17在裝配有機(jī)械攪拌器、氮?dú)馊肟诠芎蜏囟扔?jì)的500ml三頸圓底燒瓶中裝入136ml亞硫酰氯的甲苯溶液(按(1B)-6-〔(苯氧基乙?；?氨基〕青霉烷酸(4-硝基苯基)甲基酯-1-氧化物計(jì)算為19.3mmol)。將該亞硫酰氯溶液冷卻至15℃。在充氮的手套袋中，將氯化鋯(Ⅳ)〔7.7g(99.6%純度)，32.9mmol〕稱到50ml圓底燒瓶中，蓋好該燒瓶，用注射器加入25ml甲苯和乙醚〔1.9ml(1.34g)，18.1mmol〕。用丙酮/干冰浴將氯化鋯(Ⅳ)/乙醚/甲苯漿狀物冷卻至0℃，然后加到15℃的亞硫酰氯甲苯溶液中。用甲苯(5ml)沖洗試劑。令所得的漿狀物放熱使溫度升至21～23℃，并在氮?dú)庀聰嚢?8小時(shí)。HPLC表明，反應(yīng)尚未進(jìn)行完全，所以將漿狀物加熱至60℃并維持1小時(shí)。
將漿狀物過(guò)濾，然后與55ml甲醇一起返回到反應(yīng)燒瓶中。攪拌所得漿狀物，使其在21～23℃結(jié)晶15分鐘。向漿狀物中加入去離子水(10ml)，然后將該漿狀物冷卻至0～5℃，再攪拌1小時(shí)。
將漿狀物過(guò)濾，用20ml甲醇洗滌產(chǎn)物。將淺色固體在真空爐中于45～60℃下干燥15～16小時(shí)。實(shí)驗(yàn)校正后，(1)的孤立收率為32.1%(3.36g，理論量＝9.64g)。經(jīng)HPLC平行測(cè)定，純度為92.0%。
實(shí)施例18在裝配有機(jī)械攪拌器、氮?dú)馊肟诠芎蜏囟扔?jì)的500ml三頸圓底燒瓶中裝入216ml亞硫酰氯的甲苯溶液(按(1B)-6-〔(苯氧基乙酰基)氨基〕青霉烷酸(4-硝基苯基)甲基酯-1-氧化物計(jì)算為25.5mmol)。向該亞硫酰氯溶液中加入硝基甲烷〔80ml(90.16g)，1.48mmol〕，將所得溶液冷卻至15℃。在充氮的手套袋中，將氯化鋯(Ⅳ)〔10.1g(99.6%純度)，43.2mmol〕稱到50ml圓底燒瓶中，蓋好燒瓶，用注射器加入甲苯(25ml)。用丙酮/干冰浴將氯化鋯(Ⅳ)/甲苯漿狀物冷卻至0℃，然后加到15℃的亞硫酰氯/硝基甲烷的甲苯溶液中。開始時(shí)形成溶液，但在6分鐘后開始沉淀出固體物。令反應(yīng)放熱使溫度升至21～23℃，攪拌105分鐘。在該反應(yīng)期間內(nèi)加入另外的硝基甲烷〔35ml(39.45g)，646.2mmol〕，將反應(yīng)混合物維持在均相。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到一個(gè)圓底燒瓶中(供減壓蒸發(fā))，其間使用了另外的硝基甲烷〔35ml(39.45g)，646.2mmol〕幫助轉(zhuǎn)移。
將反應(yīng)液減壓蒸發(fā)，得到油狀物，加入70ml甲醇。將所得漿狀物冷卻后，在0～5℃下攪拌100分鐘。在用甲醇處理進(jìn)行到50分鐘時(shí)加入去離子水(15ml)。
將漿狀物過(guò)濾，用30ml甲醇洗滌產(chǎn)物。將淺色固體在真空爐中于45～60℃下干燥15～16小時(shí)。實(shí)驗(yàn)校正后，(1)的孤立收率為66.2%(8.76g，理論量＝12.74g)。經(jīng)HPLC平行測(cè)定，純度為96.4%。(表1A～表1C見35頁(yè)至38頁(yè))下面參見附圖1，該


用硝基甲烷改進(jìn)的、借助氯化錫(Ⅳ)進(jìn)行的等溫閉環(huán)反應(yīng)。附圖中所用的各符號(hào)的定義如下
-15℃，硝基甲烷 (A1)◆-15℃ (A2)■-0℃，硝基甲烷 (B1)◇-0℃ (B2)■--15℃，硝基甲烷 (C1)□ --15℃ (C2)在所給出的亞硫酰氯的溫度下，在加或不加硝基甲烷(2.5當(dāng)量)的條件下，按照實(shí)驗(yàn)1進(jìn)行操作。圖1表明，與不加硝基甲烷的反應(yīng)相比，加硝基甲烷的反應(yīng)顯示出較快的閉環(huán)速率。此外，與不加硝基甲烷的反應(yīng)相比，加硝基甲烷的反應(yīng)外亞甲基產(chǎn)物的收率較高。
圖2是速率比較的數(shù)學(xué)表示，該

，在反應(yīng)的前30分鐘期間，閉環(huán)速率(外亞甲基產(chǎn)物形成的百分率)在15℃、0℃和-15℃時(shí)分別增加了85%、191%和41%。數(shù)學(xué)上，A1由方程式Y(jié)＝3.6467X表示，而A2由Y＝1.9667X表示;B1由Y＝0.68000X，而B2由Y＝0.23333X表示;C1由Y＝0.10333X表示，而C2由Y＝7.3333×10-2表示。
權(quán)利要求
1.制備式(1)所示的3-外亞甲基頭孢烷亞砜酯的方法，
式中A為氨基保護(hù)基或下式基團(tuán)
式中R為羧酸的殘基，R1為羧酸保護(hù)基，該方法包括，在基本上無(wú)水的條件下，在惰性溶劑中，將式(2)氯亞硫?；s環(huán)丁酮與路易斯酸型弗瑞德-克來(lái)福特催化劑和硝基化合物合并，反應(yīng)溫度和時(shí)間足以提供式(1)化合物
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述硝基化合物選自硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯或硝基丙烷。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述路易斯酸型弗瑞德-克來(lái)福特催化劑選自氯化鈦、氯化鋯或氯化錫。
4.權(quán)利要求1的方法，其中合并步驟是在不飽和化合物存在下進(jìn)行的。
5.權(quán)利要求4的方法，其中不飽和化合物為非共軛的C5-C10鏈二烯。
6.權(quán)利要求4的方法，其中不飽和化合物為C3-C10丙二烯類。
7.權(quán)利要求4的方法，其中不飽和化合物為C5-C10環(huán)烯。
8.權(quán)利要求7的方法，其中環(huán)烯為環(huán)戊烯或環(huán)己烯。
9.權(quán)利要求4的方法，其中不飽和化合物為C2-C10鏈烯烴。
10.權(quán)利要求9的方法，其中鏈烯烴為C5-C8鏈烯烴。
11.權(quán)利要求10的方法，其中鏈烯烴為直鏈或支鏈鏈烯烴。
12.權(quán)利要求11的方法，其中鏈烯烴為1-戊烯、1-己烯、2-己烯、1-庚烯或1-辛烯。
13.權(quán)利要求1的方法，其中合并步驟在含氧化合物存在下進(jìn)行。
14.權(quán)利要求13的方法，其中含氧化合物具有下列各式結(jié)構(gòu)
式中各R2獨(dú)立地為C1-C4烷基;各R2′獨(dú)立地為C1-C4烷基、C5-C6環(huán)烷基、苯基或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素取代的苯基;Z為(-CH2-)m、-CH2CH2-O-CH2CH2-或-CH2-O(-CH2-)3;m為4或5;Z′為
式中各R02為氫或C1-C4烷基，n為3～6。
15.權(quán)利要求14的方法，式中A具有下式結(jié)構(gòu)
R為芐基、苯氧甲基或2-噻吩基;R1為芐基或取代的芐基。
16.權(quán)利要求15的方法，其中R為苯氧甲基，R1為對(duì)硝基芐基。
17.權(quán)利要求16的方法，其中含氧化合物具有下式結(jié)構(gòu)
18.權(quán)利要求17的方法，其中含氧化合物為乙醚或丙酮。
19.權(quán)利要求1的方法，其中合并步驟是在含氧化合物和不飽和化合物存在下進(jìn)行的。
20.權(quán)利要求19的方法，其中，就每摩爾4-氯亞硫?；s環(huán)丁酮而言，不飽和化合物的用量為大約1～2摩爾，而含氧化合物的用量為大約0.75～2摩爾。
21.權(quán)利要求20的方法，其中A為具有下式的基團(tuán)
R為苯氧甲基，R1為4-硝基芐基;含氧化合物為乙醚;不飽和化合物為C5-C8鏈烯烴。
22.權(quán)利要求21的方法，其中鏈烯烴為直鏈烯烴。
23.權(quán)利要求1的方法，其中溫度為大約-15～60℃。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述溫度為大約-10～0℃。
25.制備下式所示的3-外-亞甲基-亞砜酯的方法，
式中A為氨基保護(hù)基或下式基團(tuán)
式中R為羧酸的殘基，R1為羧酸保護(hù)基，該方法包括，在基本上無(wú)水的條件下，將下式(2)的氯亞硫?；s環(huán)丁酮與路易斯酸型弗瑞德-克來(lái)福特催化劑和硝基化合物合并在惰性溶劑中，反應(yīng)溫度為大約-15～60℃，反應(yīng)時(shí)間足以提供式(1)化合物;其中所述的催化劑選自氯化鈦、氯化鋯和氯化錫;硝基化合物選自硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯和硝基丙烷
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述的合并步驟在不飽和化合物存在下進(jìn)行，所述不飽和化合物選自C2-C10鏈烯烴、C5-C10環(huán)烯、C5-C10非共軛二烯、C3-C10丙二烯類和C6-C10非共軛環(huán)二烯。
27.權(quán)利要求25的方法，其中所述的合并步驟在含氧化合物存在下進(jìn)行。
28.權(quán)利要求25的方法，其中所述的合并步驟在不飽和化合物和含氧化合物存在下進(jìn)行。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述硝基化合物為硝基甲烷，所述路易斯酸型弗瑞德-克來(lái)福特催化劑為氯化錫。
30.權(quán)利要求29的方法，其中就每摩爾氮雜環(huán)丁酮而言，所述的硝基甲烷的用量為大約1～4摩爾;弗瑞德-克來(lái)福特催化劑的用量為大約1.0～3摩爾;含氧化合物的用量為大約0.75～2摩爾;所述不飽和化合物的用量為大約1～2摩爾。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述的不飽和化合物為1-己烯;所述的含氧化合物為乙醚。
32.權(quán)利要求31的方法，其中A為下式基團(tuán)
R為芐基、苯氧甲基或2-噻吩基，R1為芐基或取代的芐基。
33.制備下式所示的3-外亞甲基頭孢烷亞砜酯的方法，
式中A為氨基保護(hù)基或下式基團(tuán)，
式中R為羧酸殘基，R1為羧酸保護(hù)基，所述方法包括，在基本上無(wú)水的條件下，將式(2)所示的氯亞硫?；s環(huán)丁酮與路易斯酸型弗瑞德-克來(lái)福特催化劑、含氧化合物、不飽和化合物和硝基化合物在惰性溶劑中合并，反應(yīng)溫度為大約-15～60℃，反應(yīng)時(shí)間足以提供式(1)化合物;其中所述催化劑選自氯化鈦、氯化鋯和氯化錫，而硝基化合物選自硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯和硝基丙烷;其中就每摩爾氮雜環(huán)丁酮而言，所述催化劑的用量為大約1.0～3摩爾，含氧化合物用量為大約0.75～2摩爾，不飽和化合物用量為大約1～2摩爾，而硝基化合物用量為大約1～4摩爾，
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述不飽和化合物為1-己烯。
35.權(quán)利要求33的方法，其中所述含氧化合物為乙醚或丙酮。
36.權(quán)利要求33的方法，其中所述溫度為大約-10～0℃。
37.權(quán)利要求33的方法，其中所述路易斯酸型催化劑為氯化錫。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述硝基化合物為硝基甲烷，其用量就每摩爾氮雜環(huán)丁酮而言為大約2.5摩爾。
39.權(quán)利要求33的方法，其中A為下式基團(tuán)
R為芐基、苯氧甲基或2-噻吩基，R1為芐基或取代的芐基。
全文摘要
經(jīng)過(guò)在無(wú)水條件下，在硝基化合物如硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷或硝基苯存在下，用路易斯酸型弗瑞德－克來(lái)福特催化劑使3-甲基-2-(4-氯亞硫?；?2-氧代-3-氨基-1-氮雜環(huán)丁烷基)-3-丁烯酸酯環(huán)化，以改進(jìn)的收率得到了3-外亞甲基頭孢烷亞砜酯。
文檔編號(hào)B01J27/135GK1063106SQ92100040
公開日1992年7月29日 申請(qǐng)日期1992年1月3日 優(yōu)先權(quán)日1991年1月4日
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