專利名稱：：穩(wěn)定明膠制品的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種提高明膠制品對高存儲溫度、潮濕和/或化學(xué)交聯(lián)的穩(wěn)定性的方法，同時也涉及合適的明膠組合物和它們在膠囊制、作為片劑的包衣劑或粘合劑、作為腸衣原料等方面的應(yīng)用。明膠除用于健康食品添加劑市場外，還廣泛用于制藥工業(yè)，它可用來生產(chǎn)作為外殼的膠囊或者用作膠囊及其它藥劑形式的包衣劑，或者在藥品生產(chǎn)中，例如片劑的生產(chǎn)中，作為輔劑或賦形劑。這些藥劑形式的一個主要目的是使其在服用后具有良好的崩解性，這就能夠使活性物質(zhì)在合適的消化器官內(nèi)快速溶解。崩解過程的任何延遲都會延緩甚至減弱藥物的效果。因此，在制品生產(chǎn)出來并保存至使用之前，這一崩解特性應(yīng)保持不變。應(yīng)用了廣泛的溶解穩(wěn)定性檢驗方法來評估這種穩(wěn)定性。遺憾的是，正如文獻所廣泛報導(dǎo)的，明膠制品隨時間變化而顯示出崩解延遲的可能性很大。許多文獻報導(dǎo)了導(dǎo)致這一問題的一個主要原因是因為暴露于某種醛類之下，這些醛類或包含于初始階段的膠囊成分中，或由藥劑或賦形劑的一種隨時間變化而降解產(chǎn)生。對這種被稱作“交聯(lián)”的化學(xué)連接過程的機理人們已經(jīng)有充分的認識，它被認為是醛類作用于氨基酸，特別是賴氨酸和精氨酸的自由氨基的結(jié)果(參見.Digenis&al，在J.ofPharm.Sci.中即將刊出)。人們更進一步地認識到，明膠的過度交聯(lián)將導(dǎo)致它完全不溶并且不適于作腸內(nèi)藥劑形式(參見G.Gutierrez，F(xiàn)R-8201127)。關(guān)于這個問題已有各種專利報導(dǎo)。為防止由甲醛而導(dǎo)致的交聯(lián)，可以通過對明膠進行化學(xué)修飾(琥珀?；拿髂z參見ToyoJozoCo，JP61/186315NipponElancoCo，JP-61/186314)，通過加入離子(參見Sanofi，F(xiàn)R-8708828)或硅氧烷(參見R.P.Scherer，F(xiàn)R-2346/69)或肽(參見NITTA，EP-0335982)來實現(xiàn)的。另一個防止明膠交聯(lián)的方法是在藥品的配方中加入甲醛脫除劑(參見TeikokuHormoneMfgCo，JP-168874/1989和LionCorporationEP-O242855)。一些文獻還報導(dǎo)了暴露或存儲于熱、濕的環(huán)境下是導(dǎo)致明膠制品崩解延遲的另一個原因。據(jù)報導(dǎo)這些條件的溫度范圍是25至55℃，濕度范圍是40％至90％的相對濕度。這對于明膠在藥品中的應(yīng)用顯得十分重要，它要求藥品在40℃、相對濕度75％下存儲3至6個月后沒有明顯的藥品溶解延遲現(xiàn)象。這一現(xiàn)象已經(jīng)在文獻中進行了深入的描述，但是還沒有誰對導(dǎo)致明膠的溶解性降低的化學(xué)反應(yīng)機理進行解釋參見H.W.GOUDA&al.，Intl.Jour.Pharmaceutics，18，1984，213-215；S.A.KHALIL&al.，Pharmazie，29H1，1974，36-37；T.C.HAHL&al.，DrugDvptIndustr.Pharmacy，17(7)，1991，1001-1016；M.DEY&al.，PharmaceuticalRes.，10(9)，1993，1295-1300；K.S.MURPHY&al.，Pharm，Techno.，Marck，1989，74-82。在本領(lǐng)域中，如前所述，還沒有一個用于提高凝膠對熱、潮條件下存儲的耐受性的方法。本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)明膠制品的方法，該制品具有改進的穩(wěn)定性，可以耐受熱、濕條件下的存儲和/或醛類的影響，以此來提高明膠制品的溶解性，該方法包括向明膠溶液中摻入添加劑以及生產(chǎn)通常的最終產(chǎn)品。本發(fā)明的另一方面是用于用本方法所生產(chǎn)的明膠制品的明膠組合物。用于本發(fā)明的明膠可以是從酸性法處理過的豬皮得到的稱為A明膠，從灰退法處理過的骨頭中得到的稱為B明膠，從小牛皮中得到的稱為C明膠，從酸性法處理過的骨頭中得到的稱為AB明膠，也可以是兩種或多種這些明膠的混合物。添加劑從下組物質(zhì)中選出硫酸銨、硫酸氫銨、碳酸氫銨、磷酸銨、磷酸氫銨、磷酸二氫銨、硫氰酸銨、硫酸鈉、氯化鈉、硫酸鉀、氯化鉀、硫酸鋰、氯化鋰、硫酸鈣、氯化鈣、硫酸鎂、氯化鎂、硫酸亞鐵、氯化亞鐵、硫酸鐵、氯化鐵、硫酸錳(II)、氯化錳(II)、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、賴氨酸、色氨酸、精氨酸、胍、脲、檸檬酸、抗壞血酸、乙二胺四乙酸鹽、次氮基三亞甲基膦酸。添加劑的用量達到25％，最好是明膠干重的0.1至10wt％。每種添加劑可以單獨加入或者與一種或多種添加劑混合加入?？疾炝藘煞N存儲條件1)熱、濕條件溫度范圍20至55℃，相對溫度40％至95％。2)甲醛a)將用甲醛滅菌的乳糖填充到膠囊中，甲醛濃度范圍0-200ppm，最好是1至60ppm。這些膠囊或存儲于封閉的瓶子中，在50℃下保存2個月，或在開放且熱、濕的條件下保存6個月。b)將明膠膜存儲在用甲醛滅菌的乳糖粉末中，甲醛濃度范圍0至200ppm，最好是1至50ppm。在一封閉的塑料盒中，膜被埋在滅菌過的乳糖粉末中，在50℃下保存1個月。溶解的測定溶解的測定是用USPXXII，方法II(槳葉50rpm)所描述的儀器進行的。介質(zhì)是37℃±0.5℃的軟化水。使用了兩種方法，一種用于膠囊，一種用于明膠膜。將樣品加入一個特殊沉降器中的介質(zhì)中，該沉降器可防止樣品上浮。1.膠囊溶解將膠囊事先存儲于上面所描述的一種或兩種存儲環(huán)境中。膠囊填充有醋氨酚，在攪拌下(漿葉50rpm)溶于37℃的水中。醋氨酚的溶解百分數(shù)由紫外分光光度法在300nm下確定。所需的醋氨酚的溶解程度是在45分鐘時高于80％。2.明膠膜溶解將明膠澆注在玻璃板上形成膜。將這些膜存儲于上面所描述的一種或兩種環(huán)境中。然后在攪拌下(槳葉50rpm)將膜加入37℃的軟化水中，其溶解百分數(shù)由紫外分光光度法在217nm處確定。沒有交聯(lián)的膜在6分鐘時溶解90％以上。下述實施例將顯示加入所發(fā)明的物質(zhì)將如何提高明膠的抗交聯(lián)能力，其中交聯(lián)是由熱、濕的存儲條件和/或甲醛引起的。實施例1我們考察了加入硫酸銨(明膠的2％w/w)對明膠抗甲醛交聯(lián)的能力的影響?？疾炝薃240型和B200型明膠或每種有兩個批次的兩種不同的明膠。將含有2％w/w的硫酸銨((NH4)2SO4)且沒有添加劑(對照組)的30％的明膠溶液澆注而得到明膠膜。將膜在室內(nèi)環(huán)境下干燥24小時并制成溶解樣品，將該樣品存儲于用甲醛滅菌的乳糖粉末中(甲醛濃度5ppm，50℃保存1周)。溶解結(jié)果(％)列于表1并與在室內(nèi)條件下保存1周的4批的平均值相比較。表1</tables>表1顯示有十分明顯的抗甲醛交聯(lián)能力。含有硫酸銨的明膠膜實際上與存儲于室內(nèi)條件下的明膠膜(4批的平均值)在3分鐘和6分鐘時有相同溶解結(jié)果。沒有添加劑時(對照組)，膜的溶解性有明顯的下降，特別是在3分鐘時進行溶解測量時。實施例2考察了加入次氮基三亞甲基膦酸(AMP，MasquolP320)對存儲時有甲醛存在的明膠膜的溶解性影響。膜通過將含有MasquolP320(明膠的1％w/w)的明膠溶液(30％w/w水)澆注在玻璃板上、并在室內(nèi)條件下干燥24天而制得。然后制成溶解樣品并將其存儲于一個封閉塑料盒子中的用甲醛滅菌的乳糖中，在溶解測定前在50℃下存儲1周。溶解結(jié)果列于下面的表2。表2這里明顯顯示出加入一種添加劑MasquolP320后，對于明膠膜的抗甲醛交聯(lián)性有利。對于A240膜(+150％，在15分鐘時)和B200膜(+85％，在6分鐘時)，可以看到明膠膜的溶解性有顯著的提高。實施例3制備以氨基酸為添加劑的明膠膜并在溶解測量前存儲于熱、濕的環(huán)境中。明膠膜是將含有1％色氨酸或1％谷氨酸的30％w/w的明膠溶液澆注而制得。制成了明膠膜A240和B200。在制作樣品前將膜在室內(nèi)環(huán)境下干燥24小時。在溶解實驗前，樣品在50℃、相對濕度80％的條件下存儲3(A240)或4(B200)個月。結(jié)果列于表3，并與存儲于室溫下不含添加劑的明膠(對照組)進行比較。表3(50℃/相對濕度80％下保存3個月(A240)和4個月(B200)與對照實驗相比，溶解結(jié)果顯示加入氨基酸后，特別是加入1％(占明膠的干重)的谷氨酸和色氨酸后，提高了明膠膜的溶解性，特別是對于3分鐘時的B200和9分鐘時的A240明膠。在兩種情況下，當明膠膜達到完全溶解(100％溶解)時，在相同的條件下含有添加劑的膜要比對照組的膜快得多。實施例4用實施例3的方法制備含有鹽類或有機化合物的明膠膜。以明膠干重的1％加入下列物質(zhì)脲和MasquolP320(AMP)。用實施例3的方法進行溶解測量，結(jié)果示于表4表4有機化合物(脲，MasquolP320)的加入明顯提高了A240和B200型明膠膜的溶解性。在大約6分鐘時，對比于不含添加劑明膠膜僅僅8％的溶解度，A240明膠膜達到了100％的溶解。這一結(jié)果與存儲于正常條件下的對照膜(對照組)相當。對于B200明膠，僅3分鐘后其溶解度就高于75％(沒有添加劑的B200膜是3％)。這些結(jié)果與存儲于正常條件下的對照B200膜(對照組)相當。如這些實施例所示，在有甲醛存在或存儲于熱、濕條件下時，在明膠膜中加入所選擇的添加劑提高了明膠膜和膠囊的抗交聯(lián)性能。實施例5考察了含有添加劑并填充有用甲醛(5ppm或20ppm)滅菌的乳糖的膠囊的溶解；該膠囊在封閉的瓶子中于50℃下存儲1或2個月。結(jié)果用填充在膠囊中的醋氨酚的溶解程度來表達，根據(jù)USPXXII方法2進行測定。表5</tables>實驗A在50℃下存儲4周，20ppm的甲醛實驗B在50℃下存儲2個月，5ppm的甲醛實驗C存儲于室內(nèi)條件下的對照組添加劑(I)硫酸銨添加劑(II)天冬氨酸含有添加劑的膠囊的溶解好于對照組。這一溶解性與存儲于室內(nèi)條件下的一般膠囊的溶解性相當。盡管這里描述了一些有關(guān)本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案，本領(lǐng)域的技術(shù)人員能認識到，可以對本發(fā)明進行各種變和改進但并不背離本發(fā)明的本質(zhì)，我們意圖聲明，這些改變和改進都落入本發(fā)明要求保護的范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1.一種生產(chǎn)明膠制品的方法，該制品在熱、濕的存儲條件下和/或醛類存在時有改進的穩(wěn)定性，該方法的特征在于，在制成最終的明膠制品之前，至少從下組添加劑中選出一種加入到明膠中，主要有硫酸銨、硫酸氫銨、碳酸氫銨、磷酸銨、磷酸氫銨、磷酸二氫銨、硫氰酸銨、硫酸鈉、氯化鈉、硫酸鉀、氯化鉀、硫酸鋰、氯化鋰、硫酸鈣、氯化鈣、硫酸鎂、氯化鎂、硫酸亞鐵、氯化亞鐵、硫酸鐵、氯化鐵、硫酸錳(II)、氯化錳(II)、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、賴氨酸、色氨酸、精氨酸、胍、脲、檸檬酸、抗壞血酸、乙二胺四乙酸鹽、次氮基三亞甲基膦酸或它們的混合物。2.根據(jù)權(quán)利要求1的一種方法，其中加入明膠中的添加劑或添加劑的混合物的量達25％。3.根據(jù)權(quán)利要求2的一種方法，其中加入明膠中的添加劑或添加劑的混合物的量占明膠干重的大約0.1％至大約10％。4.根據(jù)權(quán)利要求3的一種方法，用于生產(chǎn)明膠膜、膠囊、腸衣或包衣。5.一種含有添加劑的明膠組合物，它在熱、濕的存儲條件下和/或醛類存在時有改進的穩(wěn)定性，它至少包含從下組添加劑中選出的一種，主要有硫酸銨、硫酸氫銨、碳酸氫銨、磷酸銨、磷酸氫銨、磷酸二氫銨、硫氰酸銨、硫酸鈉、氯化鈉、硫酸鉀、氯化鉀、硫酸鋰、氯化鋰、硫酸鈣、氯化鈣、硫酸鎂、氯化鎂、硫酸亞鐵、氯化亞鐵、硫酸鐵、氯化鐵、硫酸錳(II)、氯化錳(II)、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、賴氨酸、色氨酸、精氨酸、胍、脲、檸檬酸、抗壞血酸、乙二胺四乙酸鹽、次氮基三亞甲基膦酸或它們的混合物。6.一種由組合物制得的明膠產(chǎn)品，它在熱、濕的存儲條件下和/或醛類存在時有改進的穩(wěn)定性，它至少包含從下組添加劑中選出的一種，主要有硫酸銨、硫酸氫銨、碳酸氨銨、磷酸銨、磷酸氫銨、磷酸二氫銨、硫氰酸銨、硫酸鈉、氯化鈉、硫酸鉀、氯化鉀、硫酸鋰、氯化鋰、硫酸鈣、氯化鈣、硫酸鎂、氯化鎂、硫酸亞鐵、氯化亞鐵、硫酸鐵、氯化鐵、硫酸錳(II)、氯化錳(II)、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、賴氨酸、色氨酸、精氨酸、胍、脲、檸檬酸、抗壞血酸、乙二胺四乙酸鹽、次氮基三亞甲基膦酸或它們的混合物。7.根據(jù)權(quán)利要求6的一種明膠制品，其中所說的明膠制品包括明膠膜、膠囊、腸衣或包衣。8.根據(jù)權(quán)利要求6的一種明膠制品，其中所說的明膠膜、膠囊、腸衣或包衣包含有0.1至10wt％的下組添加劑中的至少一種脲、色氨酸、谷氨酸或次氮基三亞甲基膦酸或它們的混合物。9.一種由組合物制得的藥用膠囊外殼，它在熱、濕的存儲條件下和/或醛類存在時有改進的穩(wěn)定性，它至少包含從下組添加劑中選出的一種，主要有硫酸銨、硫酸氫銨、碳酸氫銨、磷酸銨、磷酸氫銨、磷酸二氫銨、硫氰酸銨、硫酸鈉、氯化鈉、硫酸鉀、氯化鉀、硫酸鋰、氯化鋰、硫酸鈣、氯化鈣、硫酸鎂、氯化鎂、硫酸亞鐵、氯化亞鐵、硫酸鐵、氯化鐵、硫酸錳(II)、氯化錳(II)、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、賴氨酸、色氨酸、精氨酸、胍、脲、檸檬酸、抗壞血酸、乙二胺四乙酸鹽、次氮基三亞甲基膦酸或它們的混合物。10.一種藥用膠囊外殼，它包含0.1至10wt％的下組添加劑中的至少一種，主要有硫酸銨、硫酸氫銨、碳酸氫銨、磷酸銨、磷酸氫銨、磷酸二氫銨、硫氰酸銨、硫酸鈉、氯化鈉、硫酸鉀、氯化鉀、硫酸鋰、氯化鋰、硫酸鈣、氯化鈣、硫酸鎂、氯化鎂、硫酸亞鐵、氯化亞鐵、硫酸鐵、氯化鐵、硫酸錳(II)、氯化錳(II)、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、賴氨酸、色氨酸、精氨酸、胍、脲、檸檬酸、抗壞血酸、乙二胺四乙酸鹽、次氮基三亞甲基膦酸或它們的混合物，脲，色氨酸，谷氨酸或次氮基三亞甲基膦酸或它們的混合物。11.根據(jù)權(quán)利要求10的一種藥用膠囊外殼，它包含0.1至10wt％的下組添加劑中的至少一種，主要有脲、色氨酸、谷氨酸或次氮基三亞甲基膦酸或它們的混合物。全文摘要生產(chǎn)明膠制品的方法，該制品在熱、濕的存儲條件下和/或醛類存在時有改進的穩(wěn)定性。該方法的特征在于在制成最終產(chǎn)品之前至少有一種添加劑，最好是谷氨酸、色氨酸、次氮基三亞甲基膦酸或它們的混合物被加入到明膠中。還披露了所使用的明膠組合物以及通過本方法得到的產(chǎn)品。文檔編號B01J13/06GK1162971SQ95196082公開日1997年10月22日申請日期1995年10月31日優(yōu)先權(quán)日1994年11月7日發(fā)明者D·凱德,N·麥迪特申請人:沃尼爾·朗伯公司