專利名稱：：生成大型編目化學(xué)物質(zhì)庫的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及生成大型的編目反應(yīng)產(chǎn)物庫的方法，該庫可用于例如藥理活性的篩選、提供藥物先導(dǎo)物(pharmacologicalLead)、以及優(yōu)化先導(dǎo)物的選擇。更具體地講，本發(fā)明提供生成含有大量用溶液相化學(xué)方法合成的反應(yīng)產(chǎn)物的化學(xué)物質(zhì)庫的方法，并且還提供電子數(shù)據(jù)庫，從而可以通過各反應(yīng)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)對其方便地進行識別和鑒定。
背景技術(shù)：
：以前，新的藥物/化學(xué)產(chǎn)品的先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)來自微生物發(fā)酵中天然產(chǎn)物的分離、植物提取物、以及動物器官。此外，這些結(jié)構(gòu)還可以通過篩選藥品公司的化合物數(shù)據(jù)庫得到，最近，則可以通過基于機制和基于結(jié)構(gòu)的途徑通過合理藥物設(shè)計得到。然而，當使用常規(guī)的有機化學(xué)方法制備用作藥物先導(dǎo)物或用于活性篩選的有機化合物時，每個化合物的成本很高。例如，每個化學(xué)工作者每年一般通過常規(guī)方法制得50至100個純凈的化合物。這意味著每個化合物的成本為$2250.00至$4500.00(假設(shè)每個化學(xué)工作者一年的花費為$225000.00，包括總的開銷)。由于在所合成的全部化合物中僅有很少一部分具有藥理用途，則每個有用的化合物的成本就更高。因此，迫切需要降低制備每個化合物時的成本。此外，當發(fā)現(xiàn)某個具體的化合物具有藥理活性時，最好能夠知道該化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，從而可以對與其有關(guān)的化合物(在結(jié)構(gòu)上有輕微的改變)進行研究以選擇出具有最佳藥理活性的組合。因此，化學(xué)物質(zhì)庫最好不僅能夠提供化合物本身，而且還能夠提供化合物的結(jié)構(gòu)。此外，一旦確定了藥理活性(一般由取自化學(xué)物質(zhì)庫的非常少的樣品確定)，進一步的試驗則需要有關(guān)底物和反應(yīng)物、包括反應(yīng)路線的資料，以制備大量的活性化合物。因此，需要與化合物的合成有關(guān)的資料以便于隨后的試驗。從編排的角度來講，最好能迅速簡便地得到有關(guān)活性有機化合物的結(jié)構(gòu)、合成化合物中使用的化學(xué)物質(zhì)、反應(yīng)路線的資料，以及化學(xué)工作者可能認為有用的其它任何資料。用于對大量有機化合物進行藥理活性以及藥物先導(dǎo)物篩選的自動化技術(shù)的發(fā)展，形成了對非常大的化學(xué)物質(zhì)庫的需求，庫內(nèi)的化合物屬于必需測試的預(yù)定組合類型之列。此外，這些庫如此之大，需要一個有效的機制來對化學(xué)物質(zhì)庫中每一個化合物的合成、結(jié)構(gòu)、以及任何其它有用特征方面的資料排列目錄，從而使化學(xué)研究工作者可以方便地得到這些資料。發(fā)明概述本發(fā)明提供生成非常大的化學(xué)物質(zhì)庫、特別是相對較小的有機化合物的化學(xué)物質(zhì)庫的非常有效的方法。一般地，這些庫可用于藥理活性的篩選、用作藥物先導(dǎo)物、在農(nóng)業(yè)化學(xué)中作為除草劑和殺蟲劑進行試驗、在食品化學(xué)中用作調(diào)味劑或芳香劑等。盡管本發(fā)明的方法以反應(yīng)產(chǎn)物的形式生成大量不同的化合物，但卻可以非常肯定該庫編目的反應(yīng)產(chǎn)物中含有某個具體的化合物，因為本發(fā)明的方法是使用熟知的溶液化學(xué)方法進行合成。此外，本發(fā)明的化學(xué)物質(zhì)庫帶有編碼及查找系統(tǒng)，從而可以方便地查找出存在于任何大量反應(yīng)產(chǎn)物中的化合物及其化學(xué)結(jié)構(gòu)、合成方法、合成中使用的底物和反應(yīng)物、以及其它有用的資料。本發(fā)明提供生成用于藥理活性篩選的反應(yīng)產(chǎn)物庫的方法。在該方法中，首先確立進行藥理活性篩選的化合物的預(yù)定種類。然后，該方法需要選擇至少一種底物，該底物與反應(yīng)物反應(yīng)時可以產(chǎn)生屬于預(yù)定種類范圍的反應(yīng)產(chǎn)物。選擇大量可與底物反應(yīng)生成預(yù)定種類化合物中的反應(yīng)產(chǎn)物的反應(yīng)物。確定反應(yīng)路線，該路線可使底物的大量單個樣品中的每一個與多種反應(yīng)物中的至少一種反應(yīng)，生成大量反應(yīng)產(chǎn)物。然后制定反應(yīng)方陣(reactionmatrix)，使各底物樣品與適量的反應(yīng)物通過選定的反應(yīng)路線結(jié)合。此時，本發(fā)明為制備提供大量分裝的底物樣品并將預(yù)定量的各反應(yīng)物與分裝的底物樣品按照制定的反應(yīng)方陣結(jié)合。最好將這些分裝的底物樣品置于彼此獨立的小瓶內(nèi)，并將其放置在能容納許多小瓶的托盤內(nèi)并將托盤置于振蕩器上，從而使大量的單個底物樣品與加入的反應(yīng)物均同時通過所需的反應(yīng)路線進行反應(yīng)。當測定出反應(yīng)已進行到所需的程度時，通過加入終止反應(yīng)劑終止各分裝小瓶內(nèi)的反應(yīng)。然后，根據(jù)本發(fā)明，用溶劑從終止反應(yīng)的溶液中提取出反應(yīng)產(chǎn)物。將得到的提取物(含有所需的反應(yīng)產(chǎn)物)分裝到各儲藏容器內(nèi)。然后分別從各儲藏容器中取樣并將其在樣品容器內(nèi)再溶解于合適的溶劑中。然后從樣品產(chǎn)物中除去溶劑得到可用于藥理活性篩選的干燥的反應(yīng)產(chǎn)物。應(yīng)當注意，根據(jù)該方法，一個反應(yīng)方陣可以包括例如x個底物，其中的每一個底物必需與y個反應(yīng)物通過多條反應(yīng)路線(例如z條)反應(yīng)。其結(jié)果是，化學(xué)物質(zhì)庫中的反應(yīng)產(chǎn)物的總數(shù)是x、y和z的乘積。根據(jù)本發(fā)明，通過上述合成方法(將在下面更詳細地描述)可以迅速有效地生成大量反應(yīng)產(chǎn)物。為了能方便識別化學(xué)物質(zhì)庫中的各反應(yīng)產(chǎn)物，本發(fā)明提供識別的方法和提供反應(yīng)產(chǎn)物中化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、其合成方法，包括底物和反應(yīng)物的資料電子數(shù)據(jù)庫。為了便于識別，在創(chuàng)建化學(xué)物質(zhì)庫之前將各底物和反應(yīng)物用機器可讀的代碼(例如可被激光閱讀器讀取的條形碼)進行物理標記。對所形成的反應(yīng)產(chǎn)物也進行標記，以便隨后識別所存在的化合物、其化學(xué)結(jié)構(gòu)、用于生成反應(yīng)產(chǎn)物的底物和反應(yīng)物、以及反應(yīng)路線。將反應(yīng)方陣可檢索地儲存于電子數(shù)據(jù)庫中，所述反應(yīng)方陣包括各反應(yīng)產(chǎn)物中含有的有機化合物的結(jié)構(gòu)、用于制備該反應(yīng)產(chǎn)物的底物和反應(yīng)物、以及反應(yīng)路線。因此，一旦證實了某個反應(yīng)產(chǎn)物是有用的，就可以方便地從數(shù)據(jù)庫中得到其化學(xué)結(jié)構(gòu)以及其它詳細資料。本發(fā)明還提供生成用于提供或優(yōu)化藥物先導(dǎo)物的化學(xué)物質(zhì)庫。這些庫用與上述篩選庫基本相同的方式生成，所不同的是底物、反應(yīng)物以及化學(xué)路線的選擇取決于其它的因素。因此，化學(xué)物質(zhì)先導(dǎo)物的庫通常集中在已發(fā)現(xiàn)具有藥理活性的某個具體的化學(xué)物質(zhì)上，以及通過對已知的活性化合物的功能基和結(jié)構(gòu)在有限范圍內(nèi)進行改變來發(fā)展其它化合物。識別化學(xué)物質(zhì)庫中各反應(yīng)產(chǎn)物的方法與篩選庫相同。優(yōu)選實施方案的詳細描述本發(fā)明生成大型化學(xué)物質(zhì)庫的組合的有機合成方法特別適用于藥物篩選、提供藥物先導(dǎo)物或最佳先導(dǎo)物的選擇，但也適用于其它的應(yīng)用。以反應(yīng)產(chǎn)物形式生成的有機化合物其分子量優(yōu)選在大約200至大約500道爾頓的范圍內(nèi)，但也可以制備更大或更小的化合物。此外，本發(fā)明還可用于生成肽類化合物的庫。在權(quán)利要求書和說明書中的術(shù)語“反應(yīng)產(chǎn)物”指由選定的底物和選定的反應(yīng)物通過選定的反應(yīng)路線所形成的未精制的反應(yīng)產(chǎn)物，該產(chǎn)物在經(jīng)過一步純化的步驟(例如溶劑提取)后主要生成所需的化合物。因此，盡管在反應(yīng)產(chǎn)物中含有所需的化合物，但它通常并不以高純度的形式存在。然而，將反應(yīng)產(chǎn)物純化以生成所需的化合物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。盡管以下討論主要集中在用于藥物工業(yè)的化學(xué)物質(zhì)庫，但應(yīng)當理解，同樣的方法也可用于形成其它用于對大量化合物進行某種性質(zhì)的篩選的庫。例如，用于除草劑或殺蟲劑的篩選、食品芳香劑和調(diào)味劑的篩選等。為了便于解釋，可將本發(fā)明的化學(xué)物質(zhì)庫分成兩種類型。在第一種情況下，例如，化學(xué)物質(zhì)庫可用于最初的藥物先導(dǎo)物的識別。在本發(fā)明方法的該實施方案中，分子結(jié)構(gòu)的目標是不確定的，只是得到的化合物應(yīng)是有藥理活性的。通常，為了提供用于最初的先導(dǎo)物識別的庫，最好在方法學(xué)中摻入帶有多個結(jié)構(gòu)單元和多種反應(yīng)或反應(yīng)順序的可變的合成方案。雖然某些生物分析可以允許和固體載體連接的化合物，但最好是形成“游離的”化合物(不與固體載體連接)。由于必需對大量樣品進行篩選以尋找先導(dǎo)物，每個樣品最好是低成本的。此外，為了對先導(dǎo)物繼續(xù)研究以開發(fā)出具有更佳的藥理活性的化合物，該化學(xué)物質(zhì)庫必需更加集中，從而庫中分子的變化也更有限。為了生成這樣的庫，根據(jù)本發(fā)明，采用了更集中的合成方案，該合成方案使用特定的結(jié)構(gòu)單元和特定的反應(yīng)及反應(yīng)順序。因為已鑒定出了一些生物活性，對先導(dǎo)物的繼續(xù)研究幾乎總是優(yōu)選游離的化合物，并可以忍受每個樣品的較高成本。必需注意，本發(fā)明的化學(xué)方法使用溶液化學(xué)方法。這種類型的化學(xué)方法的優(yōu)點是該方法已被充分理解從而是可預(yù)測的，因此可以生成大量反應(yīng)產(chǎn)物并可以高度確信在反應(yīng)產(chǎn)物中含有所需的化合物。因此，根據(jù)本發(fā)明，為了質(zhì)量控制的目的，僅需對大約5至大約10％的反應(yīng)產(chǎn)物取樣以確保整個庫滿足反應(yīng)方陣的目的。本發(fā)明的另一個優(yōu)點是，各反應(yīng)產(chǎn)物是在小的反應(yīng)容器內(nèi)分別形成的，隨后可將各樣品轉(zhuǎn)移至甚至更小的容器內(nèi)(例如微滴定板的孔中)進行試驗。因此，一旦確定了活性，就可以對反應(yīng)產(chǎn)物方便地進行識別，這不僅由于它是分裝的，而且還取決于本發(fā)明的識別、編目以及查找方法。根據(jù)本發(fā)明，生成用于藥理活性測試的化學(xué)物質(zhì)庫的方法首先是確定要進行活性測試的化合物的種類。一旦確定了化合物的種類，就選擇要與反應(yīng)物反應(yīng)生成預(yù)定種類范圍內(nèi)的化合物的底物。然后選擇反應(yīng)物以與選定的底物通過至少一種、并且可能更多的反應(yīng)路線反應(yīng)生成屬于預(yù)定種類化合物的反應(yīng)產(chǎn)物。此時，制定將底物和反應(yīng)物通過反應(yīng)路線結(jié)合生成反應(yīng)產(chǎn)物的反應(yīng)方陣。因此，反應(yīng)方陣是，例如Amn+Bpn＝(AmBp)n(1)其中m是底物A的數(shù)量，p是反應(yīng)物B的數(shù)量，n是反應(yīng)路線的數(shù)量。因此，根據(jù)上述反應(yīng)方陣，將形成總數(shù)為mnp個反應(yīng)產(chǎn)物。在某些情況下，反應(yīng)產(chǎn)物可能不是AB，而是A′和一個副產(chǎn)物。例如，通過使用另一化合物(該化合物可能被改變而形成副產(chǎn)物或者該化合物是一個催化劑)從線型的底物形成環(huán)狀化合物的反應(yīng)。另外，根據(jù)本發(fā)明，底物和反應(yīng)物均可以是前一化學(xué)物質(zhì)庫的反應(yīng)產(chǎn)物。制定了反應(yīng)方陣后，根據(jù)本發(fā)明，可將反應(yīng)方陣輸入電子數(shù)據(jù)庫中，從而該數(shù)據(jù)庫對于各反應(yīng)產(chǎn)物可獨特識別底物、反應(yīng)物、以及生成該反應(yīng)產(chǎn)物的化學(xué)路線。另外，由于反應(yīng)產(chǎn)物是通過溶液化學(xué)方法生成的，反應(yīng)產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)是已知的，優(yōu)選也將其與前述的資料一起輸入到電子數(shù)據(jù)庫中。一個數(shù)據(jù)庫的例子是ISIS，由加利福尼亞的MDL信息系統(tǒng)出售。在以下討論中，為簡單起見，將以單一的底物和反應(yīng)路線作為參照，但必需理解，可以使用多個底物，并且反應(yīng)可以通過多條反應(yīng)路線進行。此外，參照單一底物和單一反應(yīng)路線進行的解釋是舉例性的，它用來說明本發(fā)明的方法，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以將其方便地應(yīng)用于多個底物和反應(yīng)路線。將選定的底物用識別記號進行標記，優(yōu)選使用可被激光閱讀器讀取的條形碼，但也可使用其它的標記方法。將反應(yīng)物進行同樣的標記，并為選定的反應(yīng)路線選擇一個代碼。將這些資料也如上所述輸入到電子數(shù)據(jù)庫中。底物與反應(yīng)物之間的分別的反應(yīng)必需以物理的方法進行。為了進行這些反應(yīng)并生成分別的反應(yīng)產(chǎn)物，必需將分別量的底物在合適的無反應(yīng)活性溶劑中的溶液置于彼此獨立的反應(yīng)瓶中。為了識別這些反應(yīng)瓶，可將它們分別進行標記，或?qū)⑺鼈円钥v橫排列置于托盤內(nèi)，從而可以通過各個瓶在排列中占據(jù)的位置對其進行識別。在使用行和列的識別方法的情況下，僅需通過條形碼識別各托盤。因此，可將反應(yīng)瓶置于用條形碼分別標記的托盤內(nèi)，托盤上的各個瓶則通過其行和列的位置進行識別。根據(jù)選定的反應(yīng)方陣將溶劑、反應(yīng)起始原料以及任何其它化學(xué)物質(zhì)例如催化劑加入到反應(yīng)瓶中。為了方便加料，優(yōu)選將反應(yīng)物制成等分溶液，從而可以將預(yù)定的所需等分液加入到各反應(yīng)瓶中，優(yōu)選以自動或半自動的液體轉(zhuǎn)移過程進行。然后將大量反應(yīng)瓶(仍處于其標記的托盤內(nèi))置于軌道振蕩器中并根據(jù)反應(yīng)方陣將其振蕩預(yù)定的時間，以使化學(xué)反應(yīng)進行到生成所需反應(yīng)產(chǎn)物的所需程度?？蓪φ袷幤魃戏胖猛斜P或反應(yīng)瓶的管線進行修改，以將反應(yīng)瓶的溫度控制在所需的范圍內(nèi)。此外，可隨需要將反應(yīng)在惰性氣體(例如氮氣或氦氣)的氛圍下進行。在所需反應(yīng)進行了足夠長的時間后，向各反應(yīng)瓶中加入終止反應(yīng)劑。優(yōu)選終止反應(yīng)劑也是溶液的形式以便向各反應(yīng)瓶中自動添加其等分液。終止反應(yīng)后，向各反應(yīng)瓶中加入預(yù)先選定的提取反應(yīng)產(chǎn)物的溶劑并將反應(yīng)產(chǎn)物溶于該溶劑中。從反應(yīng)瓶中取出含有反應(yīng)產(chǎn)物的提取液并將其轉(zhuǎn)移至儲藏瓶內(nèi)。一般地，如果每個反應(yīng)瓶含有1毫摩爾的反應(yīng)產(chǎn)物，則四個平行測定的儲藏瓶將會每個含有大約250微摩爾的反應(yīng)產(chǎn)物。在將反應(yīng)產(chǎn)物從反應(yīng)瓶再分裝到儲藏瓶的過程中，必需注意保持標記和識別系統(tǒng)。因此，儲藏瓶的位置(瓶子在條形碼標記的托盤上排列的行和列)必需與反應(yīng)瓶的位置以及反應(yīng)瓶所在的原具體托盤相對應(yīng)。用自動真空干燥器(例如Savant公司生產(chǎn)的SavantSpeedVac)除去儲藏瓶內(nèi)的提取溶劑以及任何揮發(fā)性組分。優(yōu)選不對反應(yīng)產(chǎn)物施行加熱或其它任何可能導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)物分解或改變的條件。優(yōu)選將儲藏瓶中隨機取樣的反應(yīng)產(chǎn)物通過可靠的方法(例如離子噴霧質(zhì)譜)進行分析以確證反應(yīng)的成功。一般應(yīng)對大約5至大約10％的反應(yīng)產(chǎn)物進行取樣和測試。為了生成足夠多的樣品以用于例如藥物篩選或先導(dǎo)物的選擇，將各反應(yīng)產(chǎn)物的儲藏瓶之一用合適的溶劑再溶解并將足以提供大約25微摩爾反應(yīng)產(chǎn)物的溶液等分液分裝到條形碼標記的微滴定板的孔中，優(yōu)選使用標準的96孔微滴定板，其中的孔為縱橫排列。該操作方法與其它的溶液轉(zhuǎn)移操作方法一樣，可以用多探頭的自動多通道液體轉(zhuǎn)移系統(tǒng)進行，例如Packard儀器公司提供的Packard多探頭。然后，除去微滴定板中的溶劑，優(yōu)選以自動的真空除溶劑方法進行，應(yīng)注意避免加熱或其它的分解條件引起反應(yīng)產(chǎn)物分解。盡管優(yōu)選的微滴定板有96個孔，但優(yōu)選僅在大約72個孔中放置反應(yīng)產(chǎn)物，而留下剩余的孔供最終用戶進行篩選或先導(dǎo)物的優(yōu)化。再次指出，當將樣品從儲藏瓶轉(zhuǎn)移至微滴定板時，根據(jù)本發(fā)明，應(yīng)記錄下某個具體的反應(yīng)產(chǎn)物在具體的微滴定板上的位置(孔在條形碼標記的微滴定板上排列的行和列)，從而反應(yīng)產(chǎn)物可以追溯到其來源的儲藏瓶，并由此追溯到反應(yīng)瓶以及反應(yīng)方陣中所記載的最初的底物、反應(yīng)物、反應(yīng)路線、以及反應(yīng)產(chǎn)物中含有的所需化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。如上所述，本發(fā)明的生成化學(xué)物質(zhì)庫的方法可以提供大量的反應(yīng)產(chǎn)物。例如，當將10個底物與100個反應(yīng)物通過5條反應(yīng)路線結(jié)合時，則生成的反應(yīng)產(chǎn)物的總數(shù)為10×100×5＝5000。根據(jù)本發(fā)明，這些反應(yīng)產(chǎn)物中的每一個均通過其在提供給化學(xué)物質(zhì)庫用戶的微滴定板上的行和列的位置進行識別，并且從電子數(shù)據(jù)庫中可以方便地得到其化學(xué)結(jié)構(gòu)、分子量、以及通過某個具體路線生成它的最初的底物和反應(yīng)物。在本發(fā)明特定的實施方案中，最好向最終用戶直接提供含有反應(yīng)產(chǎn)物的反應(yīng)瓶，從而可以省略隨后向儲藏瓶和微滴定板轉(zhuǎn)移的步驟。在這種情況下，也對庫如上所述進行編目，從而可以對各瓶中的反應(yīng)產(chǎn)物分別進行識別。在其它的實施方案中，不是在反應(yīng)瓶中制備大約1毫摩爾量的反應(yīng)產(chǎn)物樣品，而是直接在微滴定板的孔中在更小量的水平上進行反應(yīng)。在這種情況下，將每個微滴定板均用條形碼標記并將各反應(yīng)產(chǎn)物在各編碼的微滴定板板上的行和列位置記錄于電子數(shù)據(jù)庫中。將反應(yīng)產(chǎn)物如上所述通過真空蒸除溶劑進行干燥，然后就可以供最終用戶使用了。在又一個實施方案中，本發(fā)明的方法省略了儲藏瓶，將反應(yīng)產(chǎn)物從反應(yīng)瓶直接轉(zhuǎn)移至微滴定板的孔中。再次象前面那樣，通過在電子數(shù)據(jù)庫中記錄識別資料將反應(yīng)產(chǎn)物進行標記，以確保對各孔中各個產(chǎn)物的識別。在將反應(yīng)產(chǎn)物向微滴定板的孔中轉(zhuǎn)移時，從反應(yīng)瓶的產(chǎn)物中提取出各反應(yīng)產(chǎn)物，將提取物轉(zhuǎn)移至合適的孔中，然后真空蒸除提取溶劑。以下實施例用來說明本發(fā)明的一個實施方案，但并不以任何方式限定以上所述以及以下所要求保護的本發(fā)明的范圍。實施例1生成了胺和酰氯的600個反應(yīng)產(chǎn)物的化學(xué)物質(zhì)庫。這些產(chǎn)物由60種胺(列于表1)和10種酰氯(列于表2)通過單一的反應(yīng)路線反應(yīng)得到。每一個底物、反應(yīng)物和反應(yīng)路線均配有一個記錄于電子數(shù)據(jù)庫的條形碼標志符。在進行本發(fā)明的程序時，將各底物的樣品溶于合適的溶劑(無水二氯甲烷)中形成溶液。將這些溶液的等分液分別置于10個反應(yīng)瓶中得到600個含有底物的反應(yīng)瓶，將其以縱橫排列放入容量為50瓶的托盤內(nèi)，每個托盤均用條形碼標志符標記并記錄于電子數(shù)據(jù)庫中。將托盤上的條形碼和小瓶在各托盤上的行和列的位置記錄于電子數(shù)據(jù)庫中。將10種酰氯反應(yīng)物的樣品分別以無水二氯甲烷為溶劑配制成10種溶液，然后將這些溶液的等分液按照預(yù)定的反應(yīng)方陣加入到各反應(yīng)瓶中，從而使含有某種胺底物的10個瓶每一個均得到10種反應(yīng)物溶液中的一種不同的等分液。將盛有反應(yīng)瓶的托盤置于軌道振蕩器中，振蕩大約240分鐘。此時，用飽和的碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)。用無水二氯甲烷作為提取溶劑從各反應(yīng)瓶中提取反應(yīng)產(chǎn)物。將含有反應(yīng)產(chǎn)物的提取液分別轉(zhuǎn)移至儲藏瓶中，該儲藏瓶也排列在用條形碼標志符標記的托盤內(nèi)，所述條形碼記錄于電子數(shù)據(jù)庫中。將各儲藏瓶內(nèi)的反應(yīng)產(chǎn)物(通過行和列的位置識別)記錄于電子數(shù)據(jù)庫中，從而可以從它追溯到其來源的反應(yīng)瓶。將盛有儲藏瓶的托盤抽真空，直至得到干燥的反應(yīng)產(chǎn)物。為了制備化學(xué)物質(zhì)庫，從儲藏瓶中取樣并將其再溶解于無水二氯甲烷溶劑中。然后將含有反應(yīng)產(chǎn)物的各種二氯甲烷溶液的等分液轉(zhuǎn)移至96孔微滴定板的孔中，記錄下各反應(yīng)產(chǎn)物的行和列的位置。將各微滴定板用條形碼標記并將該代碼和各反應(yīng)產(chǎn)物的行和列的位置一起記錄于電子數(shù)據(jù)庫中。然后將微滴定板真空除去溶劑得到干燥的化學(xué)物質(zhì)庫，庫中含有600個反應(yīng)產(chǎn)物，各產(chǎn)物均編目于可使用的電子數(shù)據(jù)庫中，并分布于96孔微滴定板的600個標記的孔內(nèi)。在進行上述程序時，按以上所述的方法記錄下與溶液反應(yīng)有關(guān)的資料。這些資料可以從數(shù)據(jù)庫中輸出，如表3的反應(yīng)概述所示。該反應(yīng)概述講述了反應(yīng)(胺和酰氯)、生成的產(chǎn)物(酰胺)、反應(yīng)時間(4小時)、反應(yīng)溫度(RT＝室溫)、所用溶劑(無水二氯甲烷)以及各底物和反應(yīng)物的用量。此外，“后處理”講述了終止反應(yīng)(飽和碳酸氫鈉水溶液)以及將產(chǎn)物提取和真空干燥。此外，反應(yīng)概述還指出了針對底物和反應(yīng)物的保護措施，以及證實的方法(在此，MS＝質(zhì)譜)。當進行取樣以確證在反應(yīng)產(chǎn)物中含有所需化合物時，則確證日期和可查到資料的記錄本一起被記錄下來。反應(yīng)概述還提供其它任何與反應(yīng)有關(guān)的適當注解。表4給出了一個可從電子數(shù)據(jù)庫得到的各反應(yīng)產(chǎn)物之一的輸出資料的例子。應(yīng)當理解，對于600個反應(yīng)產(chǎn)物，將產(chǎn)生600個這樣的輸出資料。表4給出了反應(yīng)產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)(以二維圖形顯示在輸出資料的左上角)、底物識別碼(SubID)和反應(yīng)物識別碼(ReagID)，這些識別碼是指定給底物和反應(yīng)起始原料的條形碼數(shù)字。還給出了反應(yīng)識別碼(RxnID)。該數(shù)字與表3所例舉的反應(yīng)概述中給出的反應(yīng)系列號相關(guān)。還給出了反應(yīng)中心(RxnCtr.)。可根據(jù)需要在題頭為物理特征(Phys.Charact.)的欄中給出反應(yīng)產(chǎn)物的物理特征。在合成日期(Syn.Date)下給出了合成反應(yīng)產(chǎn)物的大概日期。題頭“QC”表示該樣品是否是為質(zhì)量控制的目的而測試過的樣品。給出了理論產(chǎn)物的分子式和分子量。為了便于對任一反應(yīng)產(chǎn)物的迅速識別，在“Master識別碼”下給出了標識儲藏瓶盤的條形碼數(shù)字?！癕aster列”欄記錄了標識某個具體的儲藏瓶在儲藏托盤上列的位置的數(shù)字。在“行”欄下給出了某個具體的儲藏瓶在儲藏托盤上所處的行。如果庫的用戶必需從微滴定板上識別反應(yīng)產(chǎn)物，則“用戶板識別碼”記錄條形碼數(shù)字和反應(yīng)產(chǎn)物在微滴定板上的孔的位置。其它的代碼如“用戶識別碼”、“項目識別碼”和“注釋”可以從字面本身理解其含意。參照優(yōu)選的實施方案對本發(fā)明進行了說明并以上述實施例作為舉例說明。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在閱讀了本公開說明書后，將可以理解在以上所述以及隨后的權(quán)利要求書范圍內(nèi)的改進和改變。盡管對本發(fā)明的優(yōu)選實施方案進行了舉例說明和描述，但應(yīng)當理解，可對其進行各種改變而不超出本發(fā)明的范圍。表1表2<tablesid="table3"num="003"><tablewidth="758">4-氯苯氧基乙酰氯乙酰水楊酰氯4-氰基苯甲酰氯3，4-二甲氧基苯甲酰氯2-噻吩乙酰氯鄰乙?；馓阴Ｂ?-糠酰氯3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯異煙酰氯·HCl4-氯苯甲酰氯</table></tables>表</tables>表權(quán)利要求1.生成編目的反應(yīng)產(chǎn)物化學(xué)物質(zhì)庫的方法，包括(a)預(yù)先確定將要在化學(xué)物質(zhì)庫中編目的化合物的種類；(b)選擇至少一種底物，當該底物與至少一種反應(yīng)物結(jié)合時可以生成屬于預(yù)定種類化合物的反應(yīng)產(chǎn)物；(c)選擇大量反應(yīng)物，該反應(yīng)物可與至少一種選定的底物反應(yīng)生成屬于預(yù)定種類化合物的反應(yīng)產(chǎn)物；(d)確定至少一條反應(yīng)路線，用于選定的至少一種底物與選定的大量反應(yīng)物中的每一個結(jié)合生成大量屬于預(yù)定種類化合物的反應(yīng)產(chǎn)物；(e)制定反應(yīng)方陣，用于使各種選定底物的各個樣品與大量反應(yīng)物的各個樣品通過選定的至少一條反應(yīng)路線結(jié)合生成大量反應(yīng)產(chǎn)物；(f)將預(yù)先確定的至少一種底物的等分溶液分裝到彼此獨立的反應(yīng)瓶中；(g)在電子數(shù)據(jù)庫中可檢索地記錄下在制定反應(yīng)方陣時建立的大量反應(yīng)產(chǎn)物中的每一個產(chǎn)物的識別資料，所述識別資料包括化學(xué)組成、底物、反應(yīng)物、以及生成反應(yīng)產(chǎn)物的反應(yīng)瓶；和(h)將分裝的至少一種底物的各等分液與大量反應(yīng)物中的至少一種反應(yīng)物的溶液在反應(yīng)瓶內(nèi)反應(yīng)生成反應(yīng)產(chǎn)物。2.權(quán)利要求1所述的方法，在步驟(h)的反應(yīng)后還包括用溶劑從各反應(yīng)瓶中提取反應(yīng)產(chǎn)物；將各提取的反應(yīng)產(chǎn)物再分裝到標記的分裝容器內(nèi)；將再分裝的反應(yīng)產(chǎn)物提取液除去溶劑得到干燥的反應(yīng)產(chǎn)物；然后將用于識別明確標記的再分裝各反應(yīng)產(chǎn)物的分裝容器的資料可檢索地記錄于電子數(shù)據(jù)庫中。3.權(quán)利要求2所述的方法，還另外包括將反應(yīng)產(chǎn)物在再分裝步驟中的標記的分裝容器內(nèi)再溶解于合適溶劑中形成溶液；將溶液的等分液轉(zhuǎn)移至分隔的標記的更小的容器內(nèi)；然后干燥轉(zhuǎn)移的等分液以在各分隔的更小的容器中得到反應(yīng)產(chǎn)物樣品，將用于識別明確標記的、各等分液所轉(zhuǎn)移至其中的更小容器的資料可檢索地記錄于電子數(shù)據(jù)庫中。4.權(quán)利要求1所述的方法，其中的可檢索地記錄的步驟包括記錄托盤的條形碼，托盤上盛有縱橫排列的反應(yīng)瓶；記錄托盤上含有反應(yīng)產(chǎn)物的各個瓶的行和列的位置。5.權(quán)利要求2所述的方法，其中記錄具體分裝容器的識別資料的步驟包括記錄托盤的條形碼，托盤上盛有縱橫排列的分裝容器；記錄托盤上含有反應(yīng)產(chǎn)物的各分裝容器的行和列的位置。6.權(quán)利要求1所述的方法，其中的反應(yīng)步驟包括生成分子量在大約200至大約500道爾頓范圍內(nèi)的有機反應(yīng)產(chǎn)物。7.從選定的底物和反應(yīng)物通過預(yù)先選定的化學(xué)反應(yīng)路線生成用于藥理活性或藥物先導(dǎo)物篩選的反應(yīng)產(chǎn)物庫的方法，該方法包括(a)預(yù)先確定要進行藥理活性或藥物先導(dǎo)物篩選的化合物的種類；(b)選擇至少一種底物，當該底物與反應(yīng)物進行化學(xué)反應(yīng)時可以生成預(yù)定種類范圍內(nèi)的反應(yīng)產(chǎn)物；(c)選擇大量反應(yīng)物，該反應(yīng)物可與至少一種底物反應(yīng)生成大量屬于預(yù)定種類化合物的反應(yīng)產(chǎn)物；(d)確定至少一條反應(yīng)路線，用于使至少一種底物的樣品與大量反應(yīng)物的樣品反應(yīng)生成大量屬于預(yù)定種類化合物的反應(yīng)產(chǎn)物；(e)制定反應(yīng)方陣，用于使至少一種底物的樣品與大量反應(yīng)物的樣品通過至少一條反應(yīng)路線結(jié)合生成大量反應(yīng)產(chǎn)物；(f)在電子數(shù)據(jù)庫中可檢索地記錄所制定的反應(yīng)方陣的資料，所述資料包括大量反應(yīng)產(chǎn)物中每一產(chǎn)物的分子量、化學(xué)式和化學(xué)結(jié)構(gòu)、生成所述各產(chǎn)物的底物和反應(yīng)物、生成所述反應(yīng)產(chǎn)物的反應(yīng)瓶的標識符；(g)在彼此獨立的反應(yīng)瓶內(nèi)，將預(yù)定量的大量反應(yīng)物中的每一個與至少一種底物的分別的樣品按照制定的反應(yīng)方陣在溶液相中結(jié)合；(h)在溶液中向反應(yīng)產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化達到所需水平所需的時間后，在反應(yīng)瓶中終止反應(yīng)；(i)用提取溶劑從終止反應(yīng)的溶液中提取反應(yīng)產(chǎn)物；(j)將提取的反應(yīng)產(chǎn)物分裝到各儲藏瓶中；(k)在電子數(shù)據(jù)庫中可檢索地記錄用于識別各儲藏瓶和分裝到其中的反應(yīng)產(chǎn)物的資料；(l)從各容器中對分裝的反應(yīng)產(chǎn)物進行取樣；(m)將取樣的分裝反應(yīng)產(chǎn)物樣品再溶解于合適溶劑中；(n)將再溶解的反應(yīng)產(chǎn)物再分裝到微滴定盤上排列的孔中；(o)在電子數(shù)據(jù)庫中可檢索地記錄用于識別各個孔和再分裝到其中的反應(yīng)產(chǎn)物的資料；然后(p)將再分裝的再溶解反應(yīng)產(chǎn)物除去合適溶劑得到用于藥理活性篩選的含有大量反應(yīng)產(chǎn)物的化學(xué)物質(zhì)庫。8.權(quán)利要求7所述的方法，其中的記錄步驟(f)包括記錄以縱橫排列的方式盛放一系列反應(yīng)瓶的托盤上各反應(yīng)瓶的位置，并記錄用于識別托盤的條形碼。9.權(quán)利要求8所述的方法，其中的記錄步驟(k)包括記錄以縱橫排列的方式盛放一系列儲藏瓶的托盤上各儲藏瓶的行和列的位置，并記錄用于識別各托盤的條形碼。10.權(quán)利要求9所述的方法，其中的記錄步驟(o)包括記錄微滴定盤上孔的位置，所述的孔在微滴定盤上以縱橫方式排列，并記錄用于識別各微滴定盤的條形碼。全文摘要本發(fā)明提供含有大量反應(yīng)產(chǎn)物的編目化學(xué)物質(zhì)庫,該庫可用于多種用途的篩選,包括藥理活性的篩選、提供藥物先導(dǎo)物、優(yōu)化先導(dǎo)物的選擇、除草劑、殺蟲劑的篩選等。該化學(xué)物質(zhì)庫通過半自動和自動的溶液化學(xué)方法生成,并且?guī)в袘?yīng)用電子數(shù)據(jù)庫的編目系統(tǒng),可以方便地存儲和得到關(guān)于任何反應(yīng)產(chǎn)物的各種有用資料。文檔編號B01J19/00GK1173921SQ96191914公開日1998年2月18日申請日期1996年1月11日優(yōu)先權(quán)日1995年1月11日發(fā)明者J·R·派特森,C·D·加爾,J·P·米勒申請人:潘拉布斯有限公司