專利名稱：手性氰醇化合物及其衍生物和制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類手性氰醇化合物及其衍生物。具體地說包括光學(xué)活性的氮雜環(huán)氰醇、氟取代芳香醛氰醇及其衍生物等，系由R-醇腈酶催化醛或酮與HCN反應(yīng)而合成。
光學(xué)活性氰醇及其衍生物是一類重要的中間體，分子中的官能團(tuán)易被轉(zhuǎn)化為許多具有手性的化合物，如α-羥基醇，α-羥基醛或酮，α-羥基酸，α-氨基酸，β-氨基醇，氨腈，氮啶，咪唑雜環(huán)等，是合成手性藥物及中間體的重要原料。許多手性藥物和農(nóng)藥結(jié)構(gòu)中都含有手性氰醇及有關(guān)衍生物的結(jié)構(gòu)單元。通常光學(xué)活性氰醇的合成是利用HCN對醛或酮的化學(xué)加成反應(yīng)來實現(xiàn)，得到的是一對映異構(gòu)體，需要拆分。用酶催化誘導(dǎo)氰基對醛或酮進(jìn)行不對稱加成反應(yīng)以獲光學(xué)活性氰醇及其衍生物的方法隨著手性藥物和農(nóng)藥及其仿生化合物的合成需要而發(fā)展，林國強(qiáng)等曾報導(dǎo)了以杏仁中提取分離的醇腈酶催化合成光學(xué)活性氰醇化合物的方法(CN98110818.0)，發(fā)展了一種適于工業(yè)化連續(xù)生產(chǎn)的方法。雖然很多藥物具有手性氮雜環(huán)或氟取代芳香醛氰醇的單元結(jié)構(gòu)，但是至今無論從化學(xué)合成還是酶催化合成手性吡咯氰醇、含兩個雜原子五元環(huán)醛氰醇、氟取代芳香醛氰醇均無成功的報導(dǎo)。為了滿足人們的不斷需要，仍需不斷提供新的手性氰醇及其衍生物。
本發(fā)明的目的是提供一類新的手性氰醇及其衍生物，具體地說是R-氰醇及其衍生物。
本發(fā)明目的還提供一種制備上述手性氰醇及其衍生物的方法，該方法是利用原料易得、制備和純化方法簡易的酶源制得的R-醇腈酶，由酶催化HCN與醛或酮進(jìn)行不對稱加成反應(yīng)制得。
本發(fā)明提供的手性氰醇及其衍生物具有如下結(jié)構(gòu)式
A＝
B＝H或
，n＝1-5，m＝1-2，R＝H，C1-4的烷基，
(簡稱Ts)，
(簡化Boc)，CH3OCH2-(簡稱MOM)，如
本發(fā)明的上述手性腈醇及衍生物的制備方法，系用粗腈醇酶作為催化劑，在有溶劑中用分子式為ACHO作為原料與HCN反應(yīng)而制得
該產(chǎn)物與醋酸反應(yīng)可獲
其中A如前所述。
本發(fā)明中所述的醛與HCN摩爾比為1∶0.8-20，粗腈醇酶與醛的重量比為1∶0.001-200，將上述物質(zhì)在有機(jī)溶劑中和0-45℃下反應(yīng)0.01-120小時。采用更多的HCN或粗腈醇酶對反應(yīng)沒有影響。推薦醛與HCN摩爾比為1∶1-5，粗醇腈酶與醛的重量比為0.005-20。反應(yīng)溫度為0-35℃，反應(yīng)時間為0.05-48小時。
反應(yīng)中采用的溶劑可以是低碳鏈的酯、醚、芳烴、取代芳烴、烷烴、鹵代烷、醇或二甲基甲酰胺等常用溶劑。如甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、石油醚、煤油、環(huán)己烷、乙醚丁醚、異丙醚、異辛醚、異戊醚、甲醇、乙醇、異丙醇、苯甲醚、苯、甲苯、三氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烷等。
在反應(yīng)體系中可以含有水，含水量為0-10％重量的水。為有利反應(yīng)進(jìn)行，推薦含有0.01-2％重量的水。反應(yīng)體系中含有的水份也可以是溶劑、試劑或粗腈醇酶所含的水帶體系中。
該反應(yīng)不僅可以在上述條件下和反應(yīng)瓶、管或鍋內(nèi)完成，也可以采用醛化合物、HCN和有機(jī)溶劑作為流動相，連續(xù)流過粗醇氰酶固定床，能使反應(yīng)快速、連續(xù)不斷地進(jìn)行。
本發(fā)明所采用的粗醇氰酶系指由苦杏仁、桃仁、批杷仁或大巢菜種子作為酶源而獲的粗醇氰酶，將上述果仁或種子在組織破碎機(jī)中破碎，用1-10倍量的有機(jī)溶劑洗滌1-9次脫酯，即獲粗醇腈酶。該酶粉最好置于冰箱中貯存?zhèn)溆?，所述的果仁或種子最好預(yù)先洗凈、晾干和除皮。所述的有機(jī)溶劑可以是低碳鍵的醇、醚、酯、酮、乙酯、石油醚、鹵代烷、苯或乙腈等常用溶劑。
用上述方法制得的
與醋酐摩爾比為1∶1-10時，在有機(jī)溶劑存在下室溫反應(yīng)0.5-5小時，即可生成
本發(fā)明的化合物可用于進(jìn)一步合成不對稱藥物、農(nóng)藥及仿生化合物。采用本發(fā)明的醇腈酶催化方法，助以N-保護(hù)基策略，合成了(R)-構(gòu)型的氮雜吡咯環(huán)氰醇化合物，當(dāng)使用MOM保護(hù)基團(tuán)時，獲得的氰醇立體選擇性高達(dá)81％。以3-(5氰基-N-甲基)吡咯甲醛為底物時獲得了98％的產(chǎn)率和66.4％ee。含兩個雜原子的2-(1，3-噻唑)甲醛為底物時獲得99％產(chǎn)率和67％比值的R-2-羥基-2-(2-噻唑)氰醇。吡啶-3-醛為底物時獲得了94％產(chǎn)率和50％ee值的R-2-羥基-2-(3-吡啶)氰醇，合成了手性氟或硝基取代芳香醇，對于4-氟苯甲醛底物的不對稱羥氰化反應(yīng)，獲得了90％產(chǎn)率和94.2％ee值的R-2-羥基-2-(4-氟苯基)氰醇。
采用本發(fā)明的方法，不僅簡易，在微水體系中抑制了化學(xué)加成反應(yīng)，提高了反應(yīng)的ee值，不需調(diào)控PH值，反應(yīng)溫度適用范圍較寬松，而且以粗醇腈酶中天然纖維素作載體，脫脂的杏仁粉、枇杷仁粉、桃仁粉或大巢菜種子粉為天然的固定化的<p>表2-2
6大巢素
9222.3*柱層析色譜分離純化產(chǎn)率。產(chǎn)率按轉(zhuǎn)化掉底物計算。**ee值經(jīng)手性柱高壓液相拆分測定。(R)-(+)-2-羥基-2-(2-N-Ts)吡咯乙腈淺黃色油狀液體。Ts-對甲苯磺?；鵞α]D25+60(c 0.83，CHCl3)，ee＝59％。1H NMRδ，2.42(s，3H，CH3)；3.50(br，s，1H，OH)，5.92(s，1H，CH)；6.30(t，1H，J＝3.5Hz，Pyrr-H)；6.66(ddd，1H，J1＝3.5Hz，J2＝1.7Hz，J3＝0.5Hz，Pyrr-H)；7.30(dd，1H，J1＝3.3Hz，J2＝1.7Hz，Pyrr-H)；7.33(ABX，2H，J1＝8.5Hz，J2＝0.5Hz，Ar-H)；7.77(ABX，2H，J1＝8.5Hz，J2＝0.5Hz，Ar-H)；7.77(ABX，2H，J1＝8.5Hz，J2＝1.9Hz，Ar-H).13C NMRδ，146.01(t-C-Ph)；135.40(t-C-Ph)；130.28(C-Ph)；129.10(t-C-Pyrr)；127.07(C-Ph)；125.37(C-Pyrr)；117.23(CN)；116.97(C-Pyrr)；112.13(C-Pyrr)；56.57(CHOH)；21.69(CH3).IR3429，3150，2927，1597，1495，1471，1403，1371，1175，1151，672，591.MSm/z(強(qiáng)度％)277(M++1，2)，276(M+，12)，259(16)，250(25)，195(2)，185(9)，155(41)，139(7)，121(12)，105(18)，91(100)，65(26).HRMSC13H12N2O3S(M)實測值276.0561，計算值276.0569(+)-2-羥基-2-(2-N-Boc)吡咯乙腈淺黃色油狀物。Boc-特丁氧基甲?；鵞α]D25+44(c1.0，CHCl3)，ee＝62％。1H NMRδ，1.64(s，9H，t-Bu)；4.95(br，s，1H，OH)；5.65(s，1H，CH)；6.16(m，1H，Pyrr-H)；6.45(m，1H，Pyrr-H)；7.24(m，1H，Pyrr-H)。IR3444，3159，2984，2938，1743，1480，1460，1416，1353，1327，1129，7436.MSm/z(強(qiáng)度％)222(M+，2)，205(6)，196(5)，167(4)，149(3)，140(60)，122(40)，105(20)，95(9)，57(100)，41(32).HRMSC11H14N2O3(M)實測值222.1003，計算值222.1004.2-(3-N-Boc吲哚)-2-羥基-乙腈油狀液體。[α]D20+19.4(c0.333，CHCl3)，ee＝68％.1H NMRδ，1.68(s，9H，t-Bu)；3.22(br，s，1H，OH)；5.75(s，1H，CH)；7.26-7.41(m.2H，Ar-H)；7.70(d，1H，J＝7.4Hz，Ar-H)；7.80(s，1H，Ar-H)；8.49(d，1H，J＝8.2Hz，Ar-H).IR3491，3123，2987，2932，2243，1730，1597，1573，1451，1370，1160，749.MSm/z(強(qiáng)度％)272(M+，2)，245(12)，216(12)，189(49)，172(17)，145(43)，116(20)，89(11)，57(100).HRMSC15H16N2O3實測值272.1179，計算值272.1161.(+)-2-羥基-2-(2-(N-甲氧甲基)吡咯)乙腈淺黃色油狀液體。[α]D20+104.9(c0.667，CHCl3)，ee＝81％.1H NMRδ，3.30(s，3H，CH3)；3.92(br，s，1H，OH)；5.08，5.68(AB，2H，J＝10.9Hz，CH2)；5.56(s，1H，CH)；6.13(dd，1H，J1＝3.5Hz，J2＝3.0Hz，Pyrr-H)；6.47(dd，1H，J1＝3.6Hz，J2＝1.7Hz，Pyrr-H)；6.83(dd，1H，J1＝2.9Hz，J2＝1.7Hz，Pyrr-H).13C NMRδ，126.38(t-C-Pyrr)；125.59(C-Pyrr)；118.01(CN)；113.18(C-Pyrr)；108.01(C-Pyrr)；78.63(NCH2O)；56.55(CHOH)；55.995(OCH3).IR3402，3117，2934，2851，2247，1486，1464，1444，1400，1277，1097，1025，732.MSm/z(強(qiáng)度％)166(M+，5)，149(4)，139(9)，124(31)，108(17)，94(7)，80(10)，71(9)，57(13)，45(100)，41(12).HRMSC8H10N2O2實測值，166.742，計算值，166.742.(R)-(+)-2-(2-(N-甲基)吡咯)-2-羥基-乙腈淺黃色油狀液體。[α]D20+35.7(c1.15，EtoH)，ee＝40.1％1HNMRδ，2.90(br，s，1H，OH)；3.72(s，3H，CH3)；5.50(s，1H，CH)；6.09(m，1H，Pyrr-H)；6.38(m，1H，Pyrr-H)；6.67(m，1H，Pyrr-H).
實施例3.手性甲基吡咯醇腈化合物的合成在相同于實施例2的條件下，考察了用苦杏仁酶源的粗醇腈酶作催化劑時，N-甲基吡咯醛的5位帶不同的取代基時對反應(yīng)的影響，結(jié)果列于表2序號醛反應(yīng)時 反應(yīng)溫產(chǎn)物產(chǎn)率*ee**間小時 度℃ ％ ％1
7020
78552
7020
8466.43
7020
9934.1(R)-2-羥基-2-[2-(5-乙?；?N-甲基)吡咯]乙腈白色固體 m.p.96-97℃[α]D20+38.8(c0.80，EtOH)，ee＝34.1％1H NMRδ，(D6-丙酮/TMS)2.40(s，3H，CH3CO)；3.30(s，1H，OH)；3.96(s，3H，N-CH3)；5.93(s，1H，CH)；6.37(d，1H，J＝4Hz，Pyrr-H)；7.03(d，1H，J＝4Hz，Pyrr-H).IR3337，3200(w)，3127，2966，2918，2846，2246，1645，1625，1531，1492，1458，1385，1250，1027，768.MSm/z(強(qiáng)度％)179(M++1，5)，178(M+，16)，163(M+-CH3，15).151(M+-HCN，100)，136(M+-CH3-HCN，78)，123(14)，108(19)，80(22)，53(23)，43(19).元素分析C9H10N2O2實測值C60.55％，H5.57％，N15.78％；計算值C60.55％，H5.66％，N15.73％.(R)-2-羥基-2-(2-(5-腈基-N-甲基)吡咯)乙腈白色固體。m.p.104-105℃.[α]D20+24.7(c0.75，EtOH)，ee＝66.4％.1H NMRδ(D6-丙酮/TMS)3.30(s，1H，OH)3.82(s，3H，N-CH3)；5.62(s，1H，CH)；6.96(d，1H，J＝1.8Hz，Pyrr-H)；7.26(d，1H，J＝1.8Hz，Pyrr-H).IR3406，3125，3093，2954，2881，2225(s，CN)，1561，1484，1414，1398，1214，1135，1052，845，600.MSm/z(強(qiáng)度％)162(M++1.8)，161(M+，34)，144(M+-OH，32)，135(M+-CN，52)，134(M+-HCN，65)，133(M+-HCN-H，100)，117(3)，105(14)，78(9)，64(9).HRMSC8H7N3O實測值161.0596，計算值161.0589.(R)-2-羥基-2-[2-(5-氯-N-甲基)吡咯]乙腈白色固體。mp 80-81℃.[α]D20+45.1(C0.92，EtOH)，ee＝70％1H NMRδ，(D6-丙酮/TMS)3.34(s，1H，OH)；3.90(s，3H，N-CH3)，5.81(s，1H，CH)；6.56(d，1H，J＝3Hz，Pyrr-H)；7.00(d，1H，J＝3Hz，Pyrr-H).IR3330，3150，3098，2955，2878，2230，1581，1495，1420，1390，1210，1130，1030，700.元素分析C7H7NOCl實測值C53.59％，H4.61％，N9.10％，Cl23.01％；計算值C53.85％，H4.49％，N8.97％，Cl22.76％.
將(R)-2-羥基-[2-(2-(5-乙?；?N-甲基)吡咯]乙腈1mmol，吡啶0.1ml，CH2Cl43ml，DMAP 1mg，醋酸酐0.1-0.2ml，室溫攪拌1小時，加入乙醚稀釋，飽和Na2SO4溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮，快速柱層析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶4洗滌劑)，獲產(chǎn)物如下(R)-2-乙酰氧基-2-(2-5-乙?；?N-甲基)吡咯)乙腈白色固體。m.p.94-95℃.[α]D20+3.8(c1.48，CHCl3)，ee＝34.1％1H NMRδ，2.18(s，3H，CH3CO2)；2.46(s，3H，CH3CO)；3.97(s，3H，CH3-N)；6.48(AB，1H，J＝4Hz，Pyrr-H)；6.51(s，1H，CH)；6.92(AB，1H，J＝4Hz，Pyrr-H).IR3130，3113，2928，1764，1661，1533，1486，1460，1382，1209，1024，772.MSm/z(強(qiáng)度％)221(M++1，15)，220(M+，30)，205(M+-CH3，5)，178(M++1-CH3CO，89)，161(100)，150(6)，132(16)，119(45)，117(44)，43(64).元素分析C11H12N2O3實測值C60.07％，H5.54％，N12.71％；計算值C59.98％，H5.50％，N12.73％.
實施例4含2個雜原子五元環(huán)氰醇的手性合成1mmol
粗杏仁醇腈酶粉0.3克，1mmol HCN的異戊醚溶液5ml，15℃反應(yīng)16-20小時，過濾，用3×10ml丙酮洗滌酶粉，上述溶液真空濃縮，得無色至淡黃色晶體，用2×10ml乙醚和3×10ml己烷洗滌晶體，分別獲
(產(chǎn)率94％)和
(產(chǎn)率97)，測得ee值依次為＜5％和67％。(R)-2-羥基-2-(2-N-甲基咪唑)乙腈無色至淡黃色晶體。分解.124℃.[α]D20-2(c0.30，CH3OH)，ee＜5％.1H NMRδ，(CD3OD/TMS)4.0(s，4H，CH3，OH)；6.03(s，1H，CH)；7.13(d，1H，J＝1.0Hz，Im-H)；7.35(d，1H，J＝1.0Hz，Im-H).IR2500-3300(w)，3148，3062，2817，2693，2065(CN)，1681，1666，1504，1468，1427，1392，1280，1035，925，748，719.MSm/z(強(qiáng)度％)138(M++1，11)，137(M+，33)，120(M+-OH，35)，111(M+-CN，36)，111(M+-HCN，83)，97(11)，82(100)，81(72)，54(61)，42(66).元素分析C6H7N3O實測值C52.23％，H5.12％，N30.72％，計算值C52.55％，H5.15％，N30.64％.(R)-2-羥基-2-(2-噻唑)乙腈淡黃色固體。m.p.133-134℃.[α]D20+13(c0.038，EtOH)，ee＝67％.1H NMRδ，(CD3OD/TMS)6.17(s，1H，CH)；7.89(AB，1H，Ar-H，J＝3.3Hz)；8.03(AB，1H，Ar-H，J＝3.3Hz).IR3125(w)，2843，2725，1508，1454，1408，1187，1123，1046，909，753.MSm/z(強(qiáng)度％)142(M++2，4)，141(M++1，15)，140(M+，30)，123(M+-OH，13)，114(M+-CN，20)，113(M+-HCN，26)，95(8)，86(68)，85(51)，58(100)，45(21).元素分析C5H4N2OS實測值C42.87％，H2.78％，N20.03％；計算值C42.85％，H2.88％，N19.98％.
實施例5手性氟取代芳香醛氰醇的合成將1-2mmol底物醛，粗醇腈酶粉0.2-0.5g，1-1.5等摩爾比的HCN的乙酸乙酯，乙醚或異戊醚溶液10ml，10-20℃反應(yīng)24-48小時，快速柱層析純化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4-6)，獲產(chǎn)物，結(jié)果如下表。
序號醛 溫度℃ 反應(yīng)時產(chǎn)物 產(chǎn)率*ee**間小時％ ％1杏仁
2024
9094.22枇杷仁
4 24
36 77.33桃仁
2024
96844桃仁
2824
7184.35枇杷仁
4 24
4040.16大巢菜種子
2024
92.1 46.17大巢菜種子
1224
70418大巢菜種子
2024
91599杏仁
303
28.4 3010桃仁
1248
9035*、**同表2。(R)-2-羥基-2-(4-氟代苯基)乙腈無色油狀液體。[α]D20+36.4(c6.38，CHCl3)，ee＝94.2％.1H NMRδ，3.39(br，s，1H，OH)；5.52(s，1H，CH)；7.13(m，2H，Ar-H)；7.49(m，2H，Ar-H).13F-NMR(CDCl3/TFA，δ ppm)-33.93(m，Ar-F).IR3410(w)，2252，1606，1511，1421，1235，1038，837.MSm/z(強(qiáng)度％)151(M+，11)，133(M+-H2O，8)，124(M+-HCN，85)，123(M+-1-HCN，100)，109(11)，95(81)，75(30).HRMS，C8H6FNO實測值151.0413，計算值151.0433.(R)-2-羥基-2-(2-氟代苯基)乙腈無色油狀液體。[α]D20+21.85(c3.60，CHCl3)，ee＝84％.1H NMRδ，3.40(br，s，1H，OH)；5.78(s，1H，CH)；7.14(m，1H，Ar-H)，7.24(td，1H，J1＝7.6Hz，J2＝1.1Hz，Ar-H)，7.43(m，1H，Ar-H)；7.62(td，1H，J1＝7.5Hz，J2＝1.8Hz，Ar-H).19F-NMR(CDCl3/TFA，δ ppm)-41.02(m，Ar-F).IR3412(w)，3080，2928，2255，1618，1592，1494，1460，1234，1043，759.MSm/z(強(qiáng)度％)151(M+，6)，124(M+-HCN，67)，123(M+-1-HCN，100)，109(18)，95(50)，75(20)，70(8)，50(12).HRMSC8H6FNO實測值151.0417，計算值151.0434.(R)-2-羥基-2-(3，4-三氟代苯基)乙腈無色油狀液體。[α]D20+22.5(c2.55，CHCl3)，ee＝84.3％.1H NMRδ，3.00(br，s，1H，OH)；5.54(s，1H，CH)；7.27(m，3H，Ar-H).19F-NMR(CDCl3/TFA，δppm)-58.3(m，Ar-F).IR3412(w)，3086，2928，2254(CN)，1616，1522，1438，1289，1120，1042，875，825，772.MSm/z(強(qiáng)度％)170(M++1，5)，169(M+，49)，158(3)，152(24)，142(74)，141(100)，123(26)，114(26)，113(67)，63(35).元素分析C8H5F2NO計算值C56.81；H2.98；N，8.28.實測值C57.02；H3.14；N8.16.(R)-2-羥基-2-(2，3-二氟代苯基)乙腈無色油狀液體。[α]D20+10.7(c3.50，CHCl3)，ee＝46.1％.1H NMRδ，3.25(br，s，1H，OH)；5.81(s，1H，CH)；7.17-7.23(m，2H，Ar-H)；7.42(m，1H，Ar-H).19F-NMR(CDCl3/TFA，δppm)-59.50(m，1F，Ar-F)；-65.68(m，1F，Ar-F).IR3413，2930，2250，1629，1602，1494，1408，1286，1046，794，759.MSm/z(強(qiáng)度％)169(M+，53)，152(M+-OH，26)，143(M+-CN，100)，141(M+-1-HCN，50)，123(40)，115(12)，114(15)，63(20).HRMSC8H5F2NO-H+實測值168.0288，計算值168.0261.(R)-2-羥基-2-(2，5-二氟代苯基)乙腈無色油狀液體。[α]D20+6.7(c1.90，CHCl3)，ee＝41％.1hNMRδ，3.37(d，1H，J＝6.4Hz，OH)；5.77(d，1H，J＝6.4Hz，CH)；7.12(m，2H，Ar-H)；7.35(m，1H，Ar-H).19F-NMR(CDCl3/TFA，δppm)-39.34(m，1F，Ar-F)；-46.73(m，1F，Ar-F).IR3437(w)，3092，2910，2254，1491，1437，1404，1187，1135，1063，877，817，799，745.MSm/z(強(qiáng)度％)170(M++1，6)，169(M+，61)，152(M+-OH，27)，149(30)，142(80)，141(100)，125(19)，123(59)，115(21)，114(31)，113(57)，95(20)，63(40).元素分析C8H5F2NO計算值C，56.81；H，2.98，N，8.28.實測值C，57.00；H，2.96；N，8.45.HRMSC8H5F2NO計算值169.0313，實測值169.0340.(R)-2-羥基-2-(3，4，5-三氟代苯基)乙腈無色油狀液體[α]D20+28.90(C，1.50，CHCl3)，ee＝59％1HNMRδ，3.10(br，s，1H，OH)；5.65(s，1H，CH)；7.15(s，2H，Ar-H).19F-NMR(CDCl3/TFA，δppm)-58.6(m，2F，Ar-F)；-49.5(m，1F，Ar-F).IR3415，2931，2248，1610，1545，1428，1400，1280，1042，810，796，760.元素分析C8H4F3NO實測值C51.08％，H2.12％，N7.28％；計算值C51.34％，H2.14％，N7.49％.(R)-2-羥基-2-五氟代苯基乙腈無色晶體。m.p.55-56℃.[α]D18+10(c0.655，CHCl3)，ee＝35％.1HNMRδ，3.95(s，1H，OH)；5.83(s，1H，CH).19F-NMR(CDCl3/TFA，δppm)-82.5(m，2F，F(xiàn)-Ar)；-72.3(t，1F，F(xiàn)-Ar)；-64.7(m，2F，F(xiàn)-Ar).IR3494，2953，2266，1660，1515，1137，1052，1002，894，787，658cm-1.MSm/z(強(qiáng)度％)224(M++1，12)，223(M+，100)，206(78)，203(31)，197(43)，196(32)，195(43)，177(41)，168(20)，167(21)，149(10)，117(23)，99(19)，56(7)，43(0.8).元素分析C8H2F5NO計算值C43.05；H0.90；N6.28.實測值C42.97；H0.82；N6.12.
實施例6在干燥反應(yīng)瓶中加入50mg，
吡啶0.1ml，CH2Cl23ml，DMAP1mg，醋酸酐0.2ml，室溫攪拌1-2小時。加入CH2Cl2稀釋，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，快速柱層析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10-15)獲產(chǎn)物結(jié)果如下序號產(chǎn)物產(chǎn)率％ee％1
9994.22
94 77.33
10067.14
98 46.15
93 416
9635(R)-2-乙酰氧基-2-(4-氟代苯基)-乙腈無色油狀液體。[α]D20+3.83(c3.40，CHCl3)，ee＝94.2％.1H NMRδ，2.18(s，3H，CH3)；6.39(s，1H，CH)；7.14(m，2H，Ar-H)；7.52(m，2H，Ar-H).19F-NMR(CDCl3/TFA，δppm)-32.6(m，Ar-F).IR3076，2949，1756，1608，1513，1424，1373，1218，1025，835.MSm/z(強(qiáng)度％)194(M++1，4)，193(M+，25)，167(M+-CN，1)，151(M++1-CH3CO，74)，134(M+-CH3CO2，81)，133(M+-HOAc，100)，123(31)，107(24)，95(12)，43(81).元素分析C10H8FNO2實測值C61.91％，H4.16％，N7.20％；計算值C62.16％，H4.18％，N7.25％.(R)-2-乙酰氧基-2-(2-氟代苯基)乙腈無色油狀液體.[α]D20+17.5(c0.90，CHCl3)，ee＝77.3％.1H NMRδ，2.18(s，3H，CH3)；6.63(s，1H，CH)；7.16(m，1H，Ar-H)；7.26(m，1H，Ar-H)；7.47(m，1H，Ar-H)；7.64(m，1H，Ar-H).19F-NMR(CDCl3/TFA，δppm)-39.4(m，Ar-F).IR2946，1759，1619，1594，1496，1460，1373，1214，1025，761.MSm/z(強(qiáng)度％)194(M++1，2)，193(M+，5)，167(M+-CN，2)，151(M++1-CH3CO，100)，134(74)，133(78)，123(31)，107(26)，95(8)，75(8)，57(8)，43(84).HRMSC10H8FNO2實測值193.0531，計算值193.0539.(R)-2-乙酰氧基-2-(3，4-二氟代苯基)乙腈無色油狀液體。[α]D20+3.1(c1.20，CHCl3)，33＝67.1％.1H NMRδ，2.35(s，3H，CH3)；6.74(s，1H，CH)；7.62(m，2H，Ar-H)；7.72(m，1H，Ar-H).19F-NMR(CDCl3/TFA，δppm)-57.0(m，1F，Ar-F)；-57.6(m，1F，Ar-F).IR3066，2946，1756，1616，1523，1439，1374，1294，1214，1027，825，771cm-1.MSm/z(強(qiáng)度％)212(M++1，5)，211(M+，7)，185(M+-CN，5)，169(M++H-CH3CO，64)，152(90)，151(79)，141(27)，125(28)，113(14)，101(6)，75(11)，63(11)，43(100).HRMSC10H7F2NO2實測值211.0442，計算值211.0445.(R)-2-乙酰氧基-2-(2，3-二氟代苯基)乙腈無色油狀液體[α]D20+11.2(c3.00，CHCl3)，ee＝46.1％.1H NMRδ，2.18(s，3H，CH3)；6.62(s，1H，CH)；7.21-7.43(m，3H，Ar-H).19F-NMR(CDCl3/TFA，δppm)-63.6(m，1F，Ar-F)；-59.0(m，1F，Ar-F).IR3105，3063，2951，1763，1631，1602，1497，1433，1374，1214，1024，790，722.MSm/z(強(qiáng)度％)212(M++1，0.8)，211(M+，3)，185(M+-CN，0.7)，169(M++1-CH3CO，75)，152(53)，151(37)，141(18)，125(17)，113(6)，43(100).HRMSC10H7F2NO2實測值211.0447；計算值211.0445.(R)-2-乙酰氧基-2-(2，6-二氟代苯基)乙腈無色油狀液體[α]D20+7.7(c1.60，CHCl3)，ee＝41％.1H NMRδ，2.20(s，3H，CH3CO)；6.59(s，1H，CH)；7.16(m，2H，Ar-H)；7.35(m，1H，Ar-H).19F-NMR(CDCl3/TFA，δppm)-39.20(m，1F，Ar-F)；-45.07(m，1F，Ar-F).IR3088，2940，1761(CO)，1502，1433，1373，1214，1028，873，825，737.MSm/z(強(qiáng)度％)212(M++1，1)，211(M+，7)，185(M+-CN，1)，169(M++1-CH3CO，99)，152(55)，151(55)，141(26)，125(23)，113(7)，43(100).HRMSC10H7F2NO2實測值211.0448，計算值211.0445.(±)-2-乙酰氧基-2-五氟代苯基乙腈無色油狀液體。[α]D18+20.3(c1.28，CHCl3)，ee＝35％.1H NMRδ，2.19(s，1H，CH3)；6.68(s，1H，CH).19F-NMR(CDCl3/TFA，δppm)-82.2(m，2F，F(xiàn)-Ar)；-70.9(m，1F，F(xiàn)-Ar)；-62.1(m，2F，F(xiàn)-Ar).IR2963，1770，1659，1515，1211，1030，908cm-1.MSm/z(強(qiáng)度％)266(M++1，6)，265(M+，4)，239(2)，223(99)，206(100)，195(12)，179(28)，167(7)，155(7)，117(9)，106(5)，93(6)，69(4)，43(75).HRMSC10H4F5NO2實測值265.0159，計算值265.0162.元素分析實測值F35.62，計算值F35.83.
實施例7在固定相酶柱上連續(xù)流動合成采用直徑φ0.7cm，長度80cm的反應(yīng)柱內(nèi)裝枇杷仁酶源的粗醇腈酶，酶柱體積等于29ml，以分別為1mmol濃度的對氟苯甲醛為底物和HCN，在15℃時以3ml/min流速通過酶柱，連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)200次，分別取樣分析結(jié)果列于表6。<
>*、**同表2。
權(quán)利要求
1.一種手性氰醇化合物及其衍生物，其特征是具有如下分子式
A＝
B＝H或
n＝1-5，m＝1-2，R＝H，C1-4的烷基，
或CH3OCH2-
2.如權(quán)利要求1所述的手性氰醇化合物及其衍生物，其特征是具有如下分子式
其中B如權(quán)利要求1所述。
3.如權(quán)利要求1所述的手性氰醇化合物及其衍生物的制備方法，其特征是通過下述反應(yīng)分別制得(1)在有機(jī)溶劑中和0-45℃時，分子式為ACHO的醛與HCN摩爾比為1∶0.8-20，粗腈醇酶與醛的重量比為1∶0.001-200，反應(yīng)體系中含有0-10％的水，反應(yīng)0.05-48小
(2)在有機(jī)溶劑中和室溫下，
與醋酐摩爾比為1∶1-10時反應(yīng)0.5-5小時生成
其中A如權(quán)利要求1所述。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是所述的粗醇腈酶是由苦杏仁、桃仁、枇杷仁或大巢菜種子經(jīng)破碎、脫脂而獲的粗醇腈酶。
5.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是所述的粗醇腈酶含有8-10％的水份。
6.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是所述的醛與HCN摩爾比為1∶1-5。
7.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是所述的粗醇腈酶與醛的重量比為0.005-20。
8.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是所述的有機(jī)溶劑是低碳鏈的酯、醚、醇、芳烴、取代芳烴、烷烴、鹵代烷或二甲基甲酰胺。
9.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是粗醇腈酶作為固定相，所述的醛、HCN和有機(jī)溶劑混合物為流動反應(yīng)相。
全文摘要
本發(fā)明涉及分子式為(a)式的手性氰醇化合物及其衍生物,其中A=(b)式主要由酶腈酶催化作用下,ACHO與HCN加成反應(yīng)制得,方法簡便。適于連續(xù)工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C12P17/00GK1243879SQ9911388
公開日2000年2月9日 申請日期1999年7月16日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月16日
發(fā)明者林國強(qiáng), 韓世清, 李祖義 申請人:中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所