專利名稱：納米微粒組合物及其相關(guān)方法
納米微粒組合物及其相關(guān)方法背景
本發(fā)明一般涉及形成穩(wěn)定的水性混懸液的納米微粒組合物，特別是基于過渡金屬氧化物的納米微粒組合物。這樣的納米微粒組合物被用于包括診斷顯像的各種應(yīng)用。納米微粒，即其直徑以納米適當(dāng)測量的顆粒，已被考慮用于廣泛種類的最終用途。這些用途中的一些需要相當(dāng)程度的親水性。然而，在許多情況下，納米微粒所基于的材料可能缺乏這種屬性。例如，對于用作MR和/或X-射線成像的造影劑具有合適的成像性能的納米微粒，通?；谶^渡金屬氧化物，其缺乏形成對于此類應(yīng)用需要的穩(wěn)定的水性混懸液要求的親水性水平。因此，已經(jīng)努力改變這樣的納米微粒的表面性質(zhì)，以與水性介質(zhì)更加適配，并且從而提高這樣的納米微粒的水性混懸液的穩(wěn)定性。在一些應(yīng)用中，也期望納米微粒具有相對單分散性的粒度分布。然而，這樣的表面處理通常導(dǎo)致相對多分散性的粒度分布。通常，水性混懸液中的納米微粒組合物受到成分納米微粒的聚集和沉淀。表面處理可用于抑制這種聚集和沉淀，并可采取向納米微粒芯物質(zhì)在稀釋劑中的混懸液加入一種或多種穩(wěn)定劑物質(zhì)的形式。這樣的穩(wěn)定劑物質(zhì)被認(rèn)為附著于所懸浮的納米微粒芯物質(zhì)的表面，并形成介于納米微粒芯物質(zhì)的至少一部分表面與納米微粒芯物質(zhì)懸浮于其中的稀釋劑之間的屏障(或殼)。包含適用于醫(yī)學(xué)成像應(yīng)用的納米微粒組合物的制劑通常需要在給予受試者之前進行凈化。所采用的各種凈化技術(shù)可降低納米微粒組合物的親水性，并可改變納米微粒組合物的粒度分布。謹(jǐn)慎的醫(yī)療實踐和邏輯強烈地建議，含有用作在人受試者體內(nèi)應(yīng)用的造影劑的納米微粒組合物的制劑應(yīng)受到嚴(yán)格凈化，并且要求在例如以150 mM氯化鈉溶液存在的等滲水性介質(zhì)中呈現(xiàn)穩(wěn)固的懸浮穩(wěn)定性。因此，需要具有改善的性能，特別是與增加的親水性、膠態(tài)混懸液的穩(wěn)定性和提高的安全性有關(guān)的納米微 粒組合物。簡述
在一個實施方案中，本發(fā)明提供包含納米微粒金屬氧化物的納米微粒組合物；和含有至少兩個磷酸根基團(phosphate groups)的磷酸化多元醇,其中多元醇包含一個或多個選自聚乙烯醚部分、聚丙烯醚部分、聚丁烯醚部分的親水性基團，以及上述親水性部分中兩個或更多個的組合。在進一步的實施方案中，本發(fā)明提供適合于注射到哺乳動物受試者體內(nèi)的包含這種納米微粒組合物的診斷劑組合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供包含納米微粒氧化鐵芯的納米微粒組合物；和包含含有至少兩個磷酸根基團的磷酸化多元醇的殼，其中至少兩個磷酸根基團占據(jù)磷酸化多元醇中的位置，其相互構(gòu)成1，2或1，3空間關(guān)系，并且多元醇包含選自聚乙烯醚部分、聚丙烯醚部分、聚丁烯醚部分的親水性基團，以及上述親水性部分中兩個或更多個的組合。在進一步的實施方案中，本發(fā)明提供適合于注射到哺乳動物受試者體內(nèi)的包含這種納米微粒組合物的診斷劑組合物。在又一個實施方案中，本發(fā)明提供包含納米微粒金屬氧化物芯的納米微粒組合物，其中金屬氧化物包含選自鐵、鉭、鋯和鉿的金屬；和包含含有至少兩個磷酸根基團的磷酸化多元醇的殼，其中至少兩個磷酸根基團占據(jù)磷酸化多元醇中的位置，其相互構(gòu)成1，2或1，3空間關(guān)系，并且多元醇包含選自聚乙烯醚部分、聚丙烯醚部分、聚丁烯醚部分的親水性基團，以及上述親水性部分中兩個或更多個的組合。在另一進一步的實施方案中，本發(fā)明提供適合于注射到哺乳動物受試者體內(nèi)的包含這種納米微粒組合物的診斷劑組合物。在還一個實施方案中，本發(fā)明提供用于制備納米微粒組合物的方法，所述方法包括使納米微粒金屬氧化物芯與包含磷酸化多元醇的殼組合物接觸，所述磷酸化多元醇包含至少兩個磷酸根基團和一個或多個選自聚乙烯醚部分、聚丙烯醚部分、聚丁烯醚部分的親水性基團，以及上述親水性部分中兩個或更多個的組合。在仍然另一個實施方案中，本發(fā)明提供診斷顯像的方法，所述方法包括:(a)給予受試者診斷劑組合物，其中所述診斷劑組合物包含納米微粒組合物，所述納米微粒組合物包含選自氧化鐵、氧化錳、氧化鉭、氧化鋯、氧化鉿的納米微粒金屬氧化物，以及上述金屬氧化物中兩種或更多種的組合；和磷酸化多元醇，所述磷酸化多元醇包含至少兩個磷酸根基團和一個或多個選自聚乙烯醚部分、聚丙烯醚部分、聚丁烯醚部分的親水性基團，以及上述親水性部分中兩個或更多個的組合；和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑；和(b)使受試者經(jīng)受診斷顯像，其中納米微粒組合物起造影劑的作用。附圖簡述
當(dāng)參照附圖閱讀以下詳述時，本發(fā)明的這些和其它特征、方面和優(yōu)點將變得更易于被解，其中在整個繪圖中同樣的字符代表同樣的部分，其中:


圖1為依據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，包含芯和殼的納米微粒的理想的橫斷面視圖。圖2A為在給予氧化鐵納米微粒組合物之前，依據(jù)實施例29的腫瘤的T1加權(quán)像(weighted image) (TE = 4.1 ms)。圖2B為在給予實施 例10的納米微粒造影劑之后30分鐘，依據(jù)實施例29的腫瘤的 T1 加權(quán)像(TE = 4.1 ms) ο圖2C為圖2A與圖2B之間差異的差異圖像。圖2D為在給予氧化鐵納米微粒組合物之前，依據(jù)實施例29的腫瘤的T2*-加權(quán)像(TE = 24.5 ms)。圖2E為在給予實施例10的納米微粒造影劑之后15分鐘，依據(jù)實施例29的腫瘤的 T2*-加權(quán)像(TE = 24.5 ms)。圖2F為呈現(xiàn)腫瘤和肌肉組織之間明確差別的圖2D與圖2E之間差異的R2*松弛差異圖像(relaxation difference map)。詳述
在以下說明書和隨后的權(quán)利要求中，將引用一些術(shù)語，這些術(shù)語將定義為具有以下含義。單數(shù)形式“一”、“一個”和“該”包括復(fù)數(shù)指示對象，除非上下文另外明確指出?！叭芜x的”或“任選地”意指隨后描述的事件或情況可發(fā)生或可不發(fā)生，和所述描述包括其中事件發(fā)生的情況和其中事件不發(fā)生的情況。本文使用的術(shù)語“溶劑”可指單一溶劑或溶劑的混合物。如本文在整個說明書和權(quán)利要求中使用的近似語言，可用于修飾任何定量表示，這種定量表示可獲準(zhǔn)變化而不造成與之相關(guān)的基本功能的變化。因此，用一個術(shù)語或多個術(shù)語比如“約”修飾的數(shù)值不限于所指定的精確值。在一些情況中，近似語言可相當(dāng)于用于測量所述值的儀器的精密度。除非另外規(guī)定，本文使用的術(shù)語“磷酸根基團”指以下顯示的用括號括在一起的基團I (及其離子化形式II和III)，并且包括4個組成氧原子和I個組成磷原子，但是不包括所顯示的碳原子。磷酸根基團通過其4個氧原子中的一個經(jīng)鍵合(見虛線)連接于有機部分的碳原子，磷酸根基團和有機部分形成有機分子例如磷酸化多元醇的組成部分(參見本公開的實驗部分中的說明性實例)。因為磷酸根基團易于離子化為相應(yīng)的單陰離子(見基團II)和二陰離子(見基團III)形式，本文使用的術(shù)語磷酸根基團，除了特征為基團I的完全質(zhì)子化形式，還包括這些形式中的每一種。存在于例如磷酸化多元醇中的磷酸根基團的形式1-1II中的每一種形式的相對量，將取決于其中磷酸根基團存在的環(huán)境。在高pH下，于水性介質(zhì)中，相對于例如形式I應(yīng)存在更多的形式III。另外，對于本公開的目的，術(shù)語
權(quán)利要求
1.一種納米微粒組合物，所述組合物包含: 納米微粒金屬氧化物；和 包含至少兩個磷酸根基團的磷酸化多元醇， 其中所述磷酸化多元醇包含一個或多個選自聚乙烯醚部分、聚丙烯醚部分、聚丁烯醚部分的親水性基團，以及上述親水性部分中兩個或更多個的組合。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述磷酸化多元醇包含酯基、酰胺基、氨基甲酸酯基、脲基或碳酸酯基中的至少一種。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述磷酸化多元醇具有以下結(jié)構(gòu)V:
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述磷酸化多元醇具有以下結(jié)構(gòu)VI:
5.權(quán)利要求1的組合物，其中包含至少兩個磷酸根基團和一個或多個親水性基團的所述磷酸化多元醇具有以下結(jié)構(gòu)VIII:
6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述納米微粒金屬氧化物包含超順磁性氧化鐵。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述納米微粒金屬氧化物為氧化鉭。
8.一種權(quán)利要求1的納米微粒組合物,所述組合物包含: 納米微粒氧化鐵芯；和 包含含有至少兩個磷酸根基團的磷酸化多元醇的殼，其中至少兩個磷酸根基團占據(jù)磷酸化多元醇中的位置，其相互構(gòu)成1，2或1，3空間關(guān)系，并且所述多元醇包含選自聚乙烯醚部分、聚丙烯醚部分、聚丁烯醚部分的親水性基團，以及上述親水性部分中兩個或更多個的組合。
9.一種權(quán)利要求1的納米微粒組合物,所述組合物包含: 納米微粒金屬氧化物芯，其中所述金屬氧化物包含選自鐵、鉭、鋯和鉿的金屬；和 包含含有至少兩個磷酸根基團的磷酸化多元醇的殼，其中至少兩個磷酸根基團占據(jù)磷酸化多元醇中的位置，其相互構(gòu)成1，2或1，3空間關(guān)系，并且所述多元醇包含選自聚乙烯醚部分、聚丙烯醚部分、聚丁烯醚部分的親水性基團，以及上述親水性部分中兩個或更多個的組合。
10.一種如在權(quán)利要求8或9的任何一項中要求的納米微粒組合物，所述組合物進一步包含藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
11.一種用于制備納米微粒組合物的方法，所述方法包括: 使納米微粒金屬氧化物芯與包含磷酸化多元醇的殼組合物接觸，所述磷酸化多元醇包含至少兩個磷酸根基團和一個或多個選自聚乙烯醚部分、聚丙烯醚部分、聚丁烯醚部分的親水性基團，以及上述親水性部分中兩個或更多個的組合。
12.—種診斷顯像的方法，所述方法包括: (a)給予受試者診斷劑組合物， 其中所述診斷劑組合物包含納米微粒組合物，所述納米微粒組合物包含選自氧化鐵、氧化錳、氧化鉭、氧化鋯、氧化鉿的納米微粒金屬氧化物，以及上述金屬氧化物中兩種或更多種的組合；和磷酸化多元醇，所述磷酸化多元醇包含至少兩個磷酸根基團和一個或多個選自聚乙烯醚部分、聚丙烯醚部分、聚丁烯醚部分的親水性基團，以及上述親水性部分中兩個或更多個的組合；和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑；和 (b)使受試者經(jīng)受診斷顯像，其中所述納米微粒組合物起造影劑的作用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種納米微粒組合物，其中所述組合物包含納米微粒金屬氧化物；和包含至少兩個磷酸根基團的磷酸化多元醇。所述多元醇包含一個或多個選自聚乙烯醚部分、聚丙烯醚部分、聚丁烯醚部分的親水性基團，以及上述親水性部分中兩個或更多個的組合。本發(fā)明也提供一種制備納米微粒組合物的方法。由本發(fā)明提供的納米微粒組合物可用作醫(yī)學(xué)成像技術(shù)比如X-射線和磁共振成像的造影劑。
文檔編號B82Y5/00GK103237564SQ201180060276
公開日2013年8月7日 申請日期2011年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月15日
發(fā)明者B.C.貝爾斯, B.A.海, M.T.盧特雷爾, B.I.I.坎達帕利爾 申請人:通用電氣公司