專利名稱：納米表面的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物相容性組件，其具有用于植入到骨組織中的改良的性質(zhì)。
背景技術(shù)：
對于將矯形外科或牙科植入物，一般是金屬植入物，植入到骨組織中，目前通常使用一階段法。在該一階段方法中，通常將第一植入部分(諸如牙科固定器)外科手術(shù)地放置在骨組織中，并且然后將愈合帽或第二植入部分(諸如基牙(abutment))在外科手術(shù)操作后與第一植入部分連接。然后允許軟組織在愈合帽或第二植入部分周圍愈合。當使用愈 合帽時，數(shù)周或數(shù)月后不經(jīng)過任何外科方法將該帽移除，而第二植入部分(諸如基牙和臨時齒冠)與第一植入部分連接。該一階段方法例如描述于L Cooper等“A multicenter12-month evaluation ofsingle-tooth implants restored 3weeks after 1-stagesurgery，，，TheInternational Journal of Oral & Maxillofacial Implants,第 16 卷，第2 期(2001)。兩階段方法在某些牙科病例下仍然是優(yōu)選的，其一般涉及在第一階段將第一植入部分(諸如牙科固定器)外科手術(shù)地放置到骨組織中，在這里允許其在愈合期間(通常3個月或更長)保持空載和固定，以使得骨組織在該植入表面生長以允許該植入物與骨組織良好連接，允許覆蓋植入物部位的軟組織中的切口在植入物上愈合。在第二階段，將覆蓋該植入物的軟組織打開，并將第二植入部分(諸如牙科基牙和/或修復齒)與第一植入物(諸如所述的固定器)連接，形成最終的植入結(jié)構(gòu)。這一方法例如由BiAiiemark等“Osseointegrated Implants in theTreatment of the Edentulous Jaw,Experience froma 10-year period，，，Almquist&Wiksell International, Stockholm, Sweden 描述。然而，不應(yīng)當在愈合期間載入植入物的事實意味著該第二植入部分在愈合期間可能不與第一植入部分連接和/或使用?？紤]到與這相關(guān)的不適，期望最小化上述第一階段所需的時間或甚至在單操作(即使用一階段方法)中完成整個植入過程。對于某些患者，可能會認為在功能性地載入植入物前等至少3個月是較佳的，對于一階段和兩階段方法均如此。然而，備選的應(yīng)用一階段方法是在植入后馬上(立即載入)或植入后數(shù)周(早期載入)功能性地放置植入物。這些方法例如由D M Esposito，第836-837 頁，“Titaniumin Medicine, Material Science, Surface Science, Engineering,BiologicalResponses and Medical Application，，，Springer-Verlag(2001)描述。植入物建立植入物和骨組織間充分的穩(wěn)定性和結(jié)合以使得上述公開的植入物的立即或早期載入成為可能是很關(guān)鍵的。還應(yīng)當注意植入物的立即或早期載入可能對于骨形成是有益的。一些用于骨植入物的金屬或合金，諸如鈦、鋯、鉿、鉭、鈮或其合金，能夠與骨組織形成相對強的結(jié)合，可能與骨組織本身一樣強的結(jié)合，并且有時候甚至更強。最值得注意的這一類金屬植入材料是鈦及鈦的合金，它們在這一方面的特性從約1950年即已知。金屬和骨組織之間的結(jié)合已被稱為“骨整合”(Albrektsson T,BranemarkP工，Hansson H A,Lhldstrdm J，“Osseointegrated titanium implants. Requirements forensuring a long-lasting, direct bone anchorage in man，，，Acta Orthop Scand, 52 155-170(1981))o
可能注意到，與氧氣接觸后，鈦、鋯、鉿、鉭、鈮和它們的合金立即被天然氧化物覆蓋。鈦植入物上的這種天然氧化物主要由二氧化鈦(IV) (TiO2)和少量的Ti203、Ti0和Ti3O4組成。盡管(氧化的)金屬，例如鈦，和骨組織之間的結(jié)合比較強，但期望增強這一結(jié)合。目前已有若干種用于處理金屬植入物以獲得更好的植入物連接并因此改善骨整合的方法。這些中的一些涉及改變植入物的形態(tài),例如通過在植入物表面產(chǎn)生凹凸不平以相對于未處理的表面增加表面粗糙度。據(jù)信增加的表面粗糙度提供該植入物和骨組織間更大的接觸和附著面積，提供植入物和骨之間更好的機械固定和強度。本領(lǐng)域公知例如可通過等離子體噴涂、噴砂或酸蝕刻來提供表面粗糙度。此外，已知成骨細胞(即，形成骨的細胞)對下伏表面的多種化學和物理性質(zhì)敏感并作出反應(yīng)。在植入物表面形成骨需要前體細胞分化為分泌的成骨細胞，以產(chǎn)生未礦化的細胞外基質(zhì)(ECM),以及隨后這種基質(zhì)的I丐化,例如Anselme K, “Osteoblast adhesion onbiomaterials”，Biomaterials 21,667-681 (2000)中描述的那樣。已經(jīng)常應(yīng)用植入物表面化學性質(zhì)的改變來達到植入物和骨組織的更佳的連接。若干種方法涉及在植入物表面應(yīng)用陶瓷材料層，諸如羥基磷灰石，以改善植入物和骨的結(jié)合，因為羥基磷灰石與骨頭化學地相關(guān)聯(lián)。US7，169, 317 (Beaty)公開了制備骨植入物表面的方法，其包括從該植入物表面移除天然氧化物，酸蝕刻或用其它方法處理得到的植入物表面，以產(chǎn)生基本上均勻的表面粗糙度，并沉淀分散的骨生長增強材料顆粒，諸如羥基磷灰石、骨礦物質(zhì)及其上的骨形態(tài)發(fā)生蛋白。所述蝕刻和沉淀步驟優(yōu)選通過應(yīng)用惰性氣氛在沒有未反應(yīng)氧的存在下進行。然而，用包含羥基磷灰石的涂層的共同缺點是它們可能是易碎的并且可能從該植入物表面成片剝落或破裂，這是因為在骨和涂層之間形成了比該涂層和植入物之間更強的結(jié)合，這可能導致該植入物的最終失敗。對于使用蛋白質(zhì)涂層，有其它的方面要考慮。由于蛋白質(zhì)的化學性質(zhì)，具有蛋白質(zhì)涂層的表面可能需要特定的消毒和儲存條件，以維持其生物活性。此外，宿主組織對諸如蛋白質(zhì)的生物分子的反應(yīng)(例如，免疫反應(yīng))是不可預測的。US7, 169，317方法的另一缺點是需要沒有氧化物的表面，考慮到在惰性氣氛中工作是不方便的并且需要特殊的設(shè)備。US2007/01100890 及相關(guān)申請 US2007/0112353 和 W02007/050938 (Berckmans III等)以解決陶瓷涂層和植入物之間不好的粘附的問題為目的，并公開了通過將該植入物表面暴露于含有2-甲氧乙醇溶劑和羥基磷灰石(HA)納米晶體(例如，以膠體形式)的溶液的步驟而在粗糙化的植入物表面沉淀分散納米粒子的方法。使HA納米晶體沉淀以形成納米結(jié)構(gòu)，其預期提高植入物的骨整合。然而，這一方法的一個負面方面是配制含有納米晶體的組合物需要有機溶劑，因為表面有機污染的危險性，以及若干個處理步驟應(yīng)用了高級設(shè)備，這可能是不期望的。該沉淀在室溫下進行，需要I至4個小時的溫育時間。已顯示植入物表面的粗糙度影響細胞增殖以及還影響通過植入物周圍細胞的生長因子的局部生產(chǎn)。體外研究人成骨細胞已顯示，與較光滑的表面相比，增加了微尺度粗糙度的表面導致減少的細胞數(shù)目、較低的細胞增殖和增加的基質(zhì)產(chǎn)量(Martin J Y等，Proliferation, differentiation, and protein synthesis of human osteoblast-likecells(MG63)cultured on previously used titanium surfaces, Clin OralImplantsRes，Mar 7 (I)，27-37，1996)。其它研究顯示表面粗糙度增強細胞分化，而減少細胞增殖(Kieswetter K, Schwartz Z, Hummert T W, Cochran D L, Simpson J, Dean D D,Boyan B D, “Surface roughness modulates thelocal production of growth factorsand cytokines by osteoblast-likeMG_63cells”， J Biomed Mater Res,9 月，32(1),55-63，1996)。增加的細胞分化暗示了可能增強的骨形成速率。近來,細胞粘連能力的調(diào)節(jié)已從微米進展到納米模式化(nanopatterning)技術(shù)。 據(jù)信可通過納米結(jié)構(gòu)物理信號，通過刺激依賴貼壁細胞功能中的整聯(lián)蛋白介導的黏著斑和細胞內(nèi)信號傳導而調(diào)節(jié)細胞功能(Bershadsky A, Kozlov Μ,和Geiger B, “Adhesion-mediatedmechanosensitivity a time to experiment, and a time to theorize”，CurrOpinCell Biol，18(5)，472-81，2006)。EP1440669B1 和相關(guān)的 US2004/0153154A1 (Dinkelacker)公開了具有這樣的表面的骨植入物，所述表面被整形為包含用于在細胞區(qū)域中錨定該植入物的微結(jié)構(gòu)。該微結(jié)構(gòu)以施加于之前粗糙化表面的覆蓋層形式提供，其包含由圓形空隙分開的密集填充的圓形半球形物陣列，該微結(jié)構(gòu)的大小與細胞大小大約是相同的數(shù)量級。該微結(jié)構(gòu)覆蓋層可例如通過濺射施加。此外，在該微結(jié)構(gòu)上提供也通過濺射獲得的納米結(jié)構(gòu)，其由被圓形空隙分開的圓形半球形物組成，其中該納米結(jié)構(gòu)的大小約比微結(jié)構(gòu)相應(yīng)大小小一個十進制數(shù)量級。然而，也存在覆蓋層穩(wěn)定性以及該覆蓋層與植入體之間連接的完整性的潛在問題。用于產(chǎn)生期望表面粗糙度的另一技術(shù)公開于EP1449544A1 (Wen等)，其提供了用于提供金屬矯形植入物的方法，所述植入物具有微米或納米級表面粗糙度，同時維持了該植入物的結(jié)構(gòu)完整性。在這一方法中，蝕刻具有與植入物表面粘附的金屬組件并由此限定了多孔表面幾何學的植入物，以產(chǎn)生微米或納米級表面粗糙度。例如，該金屬元件是具有約40 μ m至若干_大小的金屬珠。然而，這一方法是非常費力的并且需要應(yīng)用高級技術(shù)設(shè)備，因為通過涂層技術(shù)并隨后燒結(jié)以使該元件與植入物表面及彼此融合而施加金屬元件。結(jié)果，該方法也是昂貴的。簡而言之，盡管當前存在許多已有的用于改良植入物骨整合的技術(shù)，但這些方法一般都有就可操作性、費用效率和植入后生物學效果和穩(wěn)定性而言的缺點。因此，本領(lǐng)域需要改良植入物的生產(chǎn)，所述植入物具有甚至進一步促進骨整合的特性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供生物相容性組件，在將該組件植入骨組織后，其具有期望的骨組織和該組件之間的連接(attachment)率，并且與所述骨組織形成機械上很強的結(jié)合(bond)。本發(fā)明的另一目的是提供用于生產(chǎn)此類生物相容性組件的方法。
通常在很大程度上覆蓋鈦、鋯、鉿、鉭、鈮及其合金的鈍化氧化物通過阻止該金屬和活組織間的任何化學反應(yīng)而提供了這些金屬的生物相容性。然而，通過在該氧化物結(jié)構(gòu)上產(chǎn)生小的缺陷，金屬組件的生物相容性可實際地進一步提高。本申請人發(fā)現(xiàn)通過用草酸處理具有金屬氧化物表面的組件，得到了該組件的經(jīng)修飾的表面結(jié)構(gòu)，其具有用于植入到活骨內(nèi)的改良的性質(zhì)。因此，一方面，本發(fā)明涉及用于修飾生物相容性組件的方法，其包括以下步驟a)提供至少部分被金屬氧化物覆蓋的生物相容性組件；以及b)用含有草酸的水性組合物處理所述組件的至少一部分，該部分被所述金屬氧化物覆蓋，
由此得到經(jīng)修飾的金屬氧化物。由本發(fā)明的方法得到的組件具有分層的表面構(gòu)形(topography)，其包括微結(jié)構(gòu)和疊加在所述微結(jié)構(gòu)之上的初級納米結(jié)構(gòu)，已發(fā)現(xiàn)其增加了黏附至其上的骨形成細胞的活性。美觀正在變?yōu)橐浦矊W越來越重要的方面，常規(guī)的鈦牙科植入物產(chǎn)生了對完美美學解決辦法的障礙，因為常規(guī)鈦氧化物表面的金屬灰色光澤可以通過患者的牙齦而看到。有利地是，通過本發(fā)明方法得到的修飾的氧化物表面具有稍白的顏色，其比根據(jù)本發(fā)明處理之前的組件表面的金屬灰色更淡且更暗。稍白的顏色對于牙科組件是非常理想的，因為可得到看上去自然的植入物。在經(jīng)噴砂的組件中可見最佳的稍白的顏色。改變的組件顏色還可用作步驟b已完成的標志。步驟b的組合物中草酸的濃度可以是O. 001至5M，優(yōu)選約IM ;并且步驟b的處理時間是10至60分鐘，優(yōu)選20至40分鐘，以及最優(yōu)選約30分鐘。步驟b的組合物的溫度一般是約20°C至約100°C，優(yōu)選60°C至90°C，且更優(yōu)選約80°C。任選地上述方法還包括步驟c)用第二水性組合物處理所述經(jīng)修飾的氧化物的至少一部分，所述組合物包含i)選自電離的氟和電離的氯中的至少一種材料；以及ii)至少一種酸。特別地，應(yīng)當在鈍化氧化物在所述經(jīng)修飾的金屬氧化物上形成之前進行步驟C。通過在步驟b獲得的經(jīng)修飾的氧化物被鈍化氧化物覆蓋之前進行步驟C，可獲得具有均勻分布的次級納米結(jié)構(gòu)的表面，其促進了該組件的骨整合。因此，當在高于0°C的溫度(例如室溫)，在正常大氣壓和在含有氧氣的氣氛中保存該組件時，步驟b和步驟c之間的間隔優(yōu)選盡可能短，以避免在該組件的表面形成鈍化氧化物。在此類條件下，可以在完成步驟b后180小時或更短時間內(nèi)進行步驟C，例如步驟b后72小時、36小時、24小時或I小時。優(yōu)選地，在完成步驟b后30分鐘或更短時間內(nèi)進行步驟C，以及更優(yōu)選在完成步驟b后10分鐘或更短時間內(nèi)進行步驟C。所述第二水性組合物可以具有O. 5至5，優(yōu)選I至3，以及更優(yōu)選約2的pH ;并且電離的氟和/或電離的氯的濃度可以是約O. 05至O. 5M，優(yōu)選約O. 1M。步驟c的活性處理時間為10秒至60分鐘，優(yōu)選10秒至3分鐘，并且更優(yōu)選10秒至50秒。步驟c的組合物的溫度一般為15至25°C，并且優(yōu)選為18至23°C。本發(fā)明的方法僅使用水性溶液，因此避免了與有機溶劑相關(guān)的問題，諸如留在該組件表面上的有機殘留物。步驟C中使用的水性溶液優(yōu)選包括氫氟酸。本方法還使用簡單的設(shè)備，容易進行并且是有效的。因此，根據(jù)本發(fā)明的方法是劃算的并且適于工業(yè)應(yīng)用。此外，處理時間有利地很短。此外，可通過在該組件表面包括骨生長增強材料而增強該組件的骨整合。例如可通過在步驟b和/或步驟c的水性組合物中包括金屬離子或其鹽而得到這一表面，所述金屬離子可選自鈦離子、鎂離子、鈣離子、鋰離子、鍶離子或其任意組合。特別地，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)局部施與骨組織的鋰或鍶離子對所述骨組織中的骨形成和骨質(zhì)量具有局部效果。還發(fā)現(xiàn)，與包含例如含有電離的鈣或鎂的表面氧化物層的植入物相比，包含含有和/或釋放電離的鋰或鍶的表面氧化物的植入物提供改良的骨形成率。因此，步驟b的組合物和/或步驟C的組合物可以包含鋰和/或鍶或其鹽。為提供用于骨整合的有利的基底，該生物相容性組件優(yōu)選至少部分地由鈦或鈦合金組成。因此，所述金屬氧化物優(yōu)選包含鈦氧化物。該金屬氧化物可以基本上由一種鈦氧化物或復數(shù)種鈦氧化物的組合組成。該金屬氧化物可以是鈍化鈦氧化物。 為給該組件提供期望的初始表面粗糙度或期望的化學性質(zhì)，在步驟b之前可使該生物相容性組件經(jīng)歷機械和/或化學表面處理?；瘜W處理例如可以包括清潔程序以移除不期望的物質(zhì)，所述物質(zhì)可能負面地影響本發(fā)明方法的結(jié)果或該組件的生物相容性。諸如噴砂的粗糙化處理可以進一步增強該組件的骨整合并且改善其生物力學性質(zhì)。另一方面，本發(fā)明涉及可通過如上所述的方法獲得的組件。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)具有分層表面構(gòu)形的表面提供了就骨整合及與骨組織生物力學相互作用而言的改良的植入物表面，其中所述的分層表面構(gòu)形包含微結(jié)構(gòu)以及疊加在所述微結(jié)構(gòu)之上的初級納米結(jié)構(gòu)。因此，一方面，本發(fā)明涉及生物相容性組件，其包含具有下述表面的基底，其中所述表面包含a)微結(jié)構(gòu),其包含由平頂和/或脊分開的微凹坑(micropit);以及b)疊加在所述微結(jié)構(gòu)之上的初級納米結(jié)構(gòu)，所述初級納米結(jié)構(gòu)包含以波浪狀構(gòu)造排列的凹陷(depression)。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)上述表面促進成骨細胞分化和骨前體材料的分泌。所述微結(jié)構(gòu)提供了包含孔狀凹坑的內(nèi)在微粗糙度，所述孔狀凹坑類似細胞培養(yǎng)皿，其刺激細胞增殖和分化。包含微結(jié)構(gòu)和初級納米結(jié)構(gòu)的表面構(gòu)形可能類似活骨中發(fā)生骨再吸收部位的構(gòu)形。相信本發(fā)明組件的表面構(gòu)形符合存在于植入部位周圍的前成骨細胞的預期，并且通過模擬由用于骨重造的破骨細胞制備的天然骨的表面，可通過根據(jù)本發(fā)明的組件迅速且很強地誘導成骨細胞活性。該微結(jié)構(gòu)可具有O. 5至15 μ m，優(yōu)選I至10 μ m的凹坑直徑；以及O. I至2. 5 μ m，優(yōu)選O. I至Ιμπι的深度。相鄰微凹坑之間的距離可以最高達10 μ m。初級納米結(jié)構(gòu)的凹陷具有IOnm至I μ m,優(yōu)選IOnm至600nm,以及更優(yōu)選IOnm至500nm的直徑。深度可以是約IOnm至300nm,并且一般為30nm至150nm。此外，初級納米結(jié)構(gòu)的單個凹陷的直徑一般超過所述凹陷的深度。如上所述，該初級納米結(jié)構(gòu)疊加在初級微結(jié)構(gòu)之上。此外,初級納米結(jié)構(gòu)的直徑和深度分別地比微結(jié)構(gòu)的單個凹坑的相應(yīng)尺寸小。因此，微結(jié)構(gòu)的單個凹坑一般地包含多個初級納米結(jié)構(gòu)的凹陷。此外，初級納米結(jié)構(gòu)凹陷的邊界一般地構(gòu)成另一初級納米結(jié)構(gòu)凹陷的邊界。
此外，上述表面還可包含次級納米結(jié)構(gòu)，其包含以均勻分布模式疊加在所述初級納米結(jié)構(gòu)之上且具有圓形凸出形狀的分離的納米元件。相信該次級納米組件改善了細胞至下伏表面的錨定并進一步刺激細胞活性。本發(fā)明生物相容性組件的次級納米結(jié)構(gòu)可以具有20至550nm，優(yōu)選20至150nm的峰直徑；以及5至200nm，優(yōu)選5至IOOnm的平均峰高度。峰與峰的距離一般為10至450nm，優(yōu)選40至200nm。峰密度一般為15至150峰/ μ m2，優(yōu)選50至130峰/ μ m2。在骨組織-骨植入物界面上，一般會形成組織層，其含有降低量的膠原蛋白和礦物質(zhì)，并且因此具有與正常、健康組織相比降低的強度。該組織層的厚度決定了該骨-植入物界面的機械強度(Albrektsson, T 等，“Ultrastructural analysis of theinterface zone of titanium and goldimplants，，，Advances in Biomaterials 4,167-177,1982 ;Albrektsson, T 等，“Interface analysis of titanium and zirconiumbone implants”， Biomaterials 6,97-101,1985 ；Albrektsson T, Hansson, H-A,“Anultrastructural characterization of the interface between bone andsputteredtitanium or stainless steel surfaces，，，Biomaterials 7,201-205,1986 ;Hansson,H-A 等，“Structural aspects of the interface betweentissue and titaniumimplants，，，Journal of Prosthetic Dentistry 50,108-113,1983 ;Johansson, C 等，“Ultrastructural differences of the interface zonebetween bone and Ti6A14V or commercially pure titanium”， Journal ofBiomedical Engineering 11,3-8,1989 ;Johansson, C.等，“Qualitative, intertacial study between bone andtantalum, niobium or commerciallypure titanium，，， Biomaterials 11,277-280,1990 ；Sennerby, L 等，“Structure of the bone-titanium interface in retrieved clinicaloral implantsClinical Oral Implants Research 2, 103-111, 1991 ;Sennerby,L 等，“Ultrastructure of the bone-titanium interface in rabbits，，，JournalofMaterials Science Material in Medicine 3,262-271,1992 ;Sennerby, L 等，“Earlytissue response to titanium implants inserted in rabbit corticalbone, PartII Ultrastructural observations”，Journal of Materials Science Material inMedicine 4，494-502，1993)。包含微結(jié)構(gòu)和初級納米結(jié)構(gòu)的分層表面構(gòu)形提供了該組件和隨后形成的骨組織之間的改良的機械相互作用，其被認為導致形成了降低強度的更薄的組織層。該次級納米結(jié)構(gòu)進一步改善了生物相容性組件和植入后周圍骨組織之間的機械相互作用。因此，本發(fā)明的生物相容性組件提供了具有經(jīng)改善的剪切及張力強度的骨組織-植入物界面。此外，為了提供具有期望初始表面粗糙度或期望化學性質(zhì)的組件，可使該基底進行機械和/或化學表面處理?；瘜W處理例如可包括清潔程序。諸如噴砂的粗糙化處理可提供這樣的表面結(jié)構(gòu)，其中隨后形成的微結(jié)構(gòu)的直徑和深度及初級納米結(jié)構(gòu)的直徑可變性更低(即，具有更小的標準差值)。本發(fā)明組件表面勻質(zhì)性的增加可能進一步提高了該組件的骨整合并改善了其生物力學性質(zhì)。該生物相容性組件基底一般地至少部分由鈦或鈦合金組成。優(yōu)選地,該基底由鈦組成。此外，次級納米結(jié)構(gòu)可包含金屬氧化物，優(yōu)選鈦氧化物。該組件表面的勻質(zhì)性(其可只由金屬氧化物組成)就長期穩(wěn)定性和植入后組件的完整性而言是非常有利的。此外，該組件表面結(jié)構(gòu)就消毒程序和上架貯存而言是穩(wěn)定的。還可通過在組件的表面包含骨生長增強材料而進一步提高本發(fā)明組件的骨整合。此類表面例如可通過在表面包含金屬離子而達到，所述金屬離子例如是選自鈦離子、鎂離子、鈣離子、鋰離子、鍶離子或其任意組合的那些。特別地，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)在骨組織中局部施與的鋰或鍶離子對所述骨組織中的骨形成和骨質(zhì)量可具有局部效果。因此，本發(fā)明組件的表面可以包含鋰和/或鍶或其鹽。本發(fā)明的生物相容性組件可以是牙科組件，例如植入物、固定器、基牙，或其組合，諸如整件植入物。該生物相容性組件還可以是矯形外科組件，諸如意圖植入到患者股骨頸部的髖關(guān)節(jié)組件。另一方面，本發(fā)明涉及用于將生物相容性組件植入到人體或動物體的方法，其包括步驟 i)提供上述生物相容性組件；以及ii)將所述生物相容性組件植入到人體或動物體。例如，可將該組件植入到人體或動物體的牙周區(qū)域。


圖I是定義關(guān)于微結(jié)構(gòu)所使用的參數(shù)的示意圖。圖2是定義關(guān)于初級納米結(jié)構(gòu)所使用的參數(shù)的示意圖。圖3是定義關(guān)于次級納米結(jié)構(gòu)所使用的參數(shù)的示意圖。圖4是分別定義關(guān)于微結(jié)構(gòu)和初級納米結(jié)構(gòu)所使用的角度的示意圖。圖5a是根據(jù)本發(fā)明的鈦樣品的掃描電子顯微鏡術(shù)圖。圖5b是根據(jù)本發(fā)明的鈦樣品的掃描電子顯微鏡術(shù)圖，其中標記了微結(jié)構(gòu)的直徑。圖6a是根據(jù)本發(fā)明的鈦樣品的掃描電子顯微鏡術(shù)圖，其中標記了初級納米結(jié)構(gòu)的凹陷。圖6b是根據(jù)本發(fā)明的鈦樣品的掃描電子顯微鏡術(shù)圖，其中標記了初級納米結(jié)構(gòu)的直徑。圖7是經(jīng)歷了常規(guī)噴砂技術(shù)的鈦樣品的掃描電子顯微鏡術(shù)圖。圖8是根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)噴砂的鈦樣品的掃描電子顯微鏡術(shù)圖。圖9是根據(jù)本發(fā)明的鈦樣品的掃描電子顯微鏡術(shù)圖。圖10是根據(jù)本發(fā)明的鈦樣品的原子力顯微鏡術(shù)3D圖。圖11是根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)噴砂的鈦樣品的掃描電子顯微鏡術(shù)圖，其中標記了微結(jié)構(gòu)的元件。圖12a_b是在氫氟酸和草酸混合物中處理過的鈦參照樣品的掃描電子顯微鏡術(shù)圖。圖12c是在氫氟酸中處理且隨后在草酸中處理的鈦樣品的掃描電子顯微鏡術(shù)圖。圖13a_c是分別顯示了根據(jù)本發(fā)明的鈦樣品中微結(jié)構(gòu)凹坑直徑、深度和相鄰凹坑間距離分布的圖。圖14a_c是分別顯示了根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)噴砂的鈦樣品中微結(jié)構(gòu)凹坑直徑、深度和相鄰微凹坑間距離分布的圖。
圖15a_b是分別顯示了根據(jù)本發(fā)明的鈦樣品中初級納米結(jié)構(gòu)凹陷直徑和深度分布的圖。圖16a_b是分別顯示了根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)噴砂的鈦樣品中初級納米結(jié)構(gòu)凹陷直徑和深度分布的圖。圖17a_c是分別顯示了根據(jù)本發(fā)明的鈦樣品中次級納米結(jié)構(gòu)峰直徑、高度和峰至峰的距離分布的圖。圖18是顯示了分別在商業(yè)鈦植入物表面和根據(jù)本發(fā)明的表面上生長7天的細胞增殖的圖。圖19是顯示了分別在商業(yè)鈦植入物表面和根據(jù)本發(fā)明的表面上培養(yǎng)細胞7天后堿性磷酸酶產(chǎn)量的圖。圖20a是在商業(yè)植入物表面中心生長36小時的細胞的掃描電子顯微鏡術(shù)圖。 圖20b是在根據(jù)本發(fā)明的組件表面生長36小時的細胞的掃描電子顯微鏡術(shù)圖。圖20c是在根據(jù)本發(fā)明的組件表面生長36小時的細胞的掃描電子顯微鏡術(shù)圖。圖21是顯示了分別在商業(yè)鈦植入物表面和根據(jù)本發(fā)明的表面上培養(yǎng)細胞7天和14天后前列腺素E2產(chǎn)量的圖。圖22是顯示了在兔模型中根據(jù)本發(fā)明的植入物和商業(yè)鈦植入物拆除轉(zhuǎn)矩(removal torque)試驗結(jié)果的圖。圖23a_b分別是在兔模型中植入6周后，根據(jù)本發(fā)明的植入物和商業(yè)鈦植入物的組織學斷面圖。圖24a_b分別是在兔模型中植入6周后，根據(jù)本發(fā)明的植入物和商業(yè)鈦植入物的組織學斷面圖。圖25a是代表商業(yè)鈦植入物表面的參照鈦樣品的掃描電子顯微鏡術(shù)圖。圖25b是圖25a所不樣品在浸入模擬體液(SBF)后的掃描電子顯微鏡術(shù)圖。圖26a是根據(jù)本發(fā)明步驟b處理的鈦樣品的掃描電子顯微鏡術(shù)圖。圖26b是圖26a所不樣品在浸入模擬體液(SBF)后的掃描電子顯微鏡術(shù)圖。圖27a是根據(jù)本發(fā)明步驟b和c處理的鈦樣品的掃描電子顯微鏡術(shù)圖。圖27b是圖27a所不樣品在浸入模擬體液(SBF)后的掃描電子顯微鏡術(shù)圖。圖28是顯示了通過能量色散光譜學測量的在參照樣品和根據(jù)本發(fā)明處理的樣品的磷灰石形成后的殘留鈦信號的圖。圖29是在參照樣品和根據(jù)本發(fā)明處理的樣品的磷灰石形成后計算的Ca/P比值的圖。
具體實施例方式如本文所使用的術(shù)語“生物相容性組件”在其范圍內(nèi)包括任何預期長期或短期與活組織接觸且在所述接觸后不引起該組織顯著的不利生物反應(yīng)的組件。生物相容性組件的一個實例是植入物，諸如牙科植入物。本發(fā)明所使用的術(shù)語“植入物”在其范圍內(nèi)包括任何這樣的裝置，其中預期將其至少一部分植入到脊椎動物，特別是哺乳動物(諸如人)身體內(nèi)。應(yīng)用植入物以代替解剖和/或恢復身體的任何功能。
一般而言，植入物由一個或若干個植入物部分組成。例如，牙科植入物通常包含與第二植入部分偶聯(lián)的牙科固定器，所述第二植入部分諸如基牙和/或修復牙。然而，預期用于植入的任何裝置，諸如牙科固定器，可以單獨地稱作植入物，即使其它部分與之相連也如此。本文所使用的術(shù)語“鈍化(金屬)氧化物”是指自然形成的氧化物，也表示為天然氧化物，其是穩(wěn)定的，基本上不會隨著時間而變厚，并且其阻止下面的基底與外界試劑的任何實質(zhì)化學反應(yīng)。在與大氣氧接觸的鈦上形成的鈍化鈦氧化物一般具有2-5nm的厚度。本文所使用的術(shù)語“骨生長增強材料”在其范圍內(nèi)包括能夠單獨或與其它物質(zhì)聯(lián)合促進骨形成(例如，促進成骨細胞或前-成骨細胞黏附、增殖和分化；促進骨基質(zhì)成分生產(chǎn)、骨基質(zhì)成分分泌、骨基質(zhì)礦化；以及抑制破骨細胞活性)的任何物質(zhì)。本文所使用的術(shù)語“微結(jié)構(gòu)”是指大小一般為O. 5 μ m至100 μ m的物理結(jié)構(gòu)，以及 術(shù)語“納米結(jié)構(gòu)”是指大小一般為O. Inm至500nm的物理結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的生物相容性組件可以是牙科組件，例如植入物、固定器、基牙或其組合，例如整體植入物。該生物相容性組件還可以是矯形組件，諸如預期植入到患者股骨頸部的髖關(guān)節(jié)組件。本發(fā)明的生物相容性組件可以由任何合適的材料組成，諸如金屬，例如鈦或其合金、鋯或其合金、鉿或其合金、鈮或其合金、鉭或其合金、鉻-釩合金或這些材料的任意組合，或非金屬。該生物相容性組件可以金屬層提供，例如覆蓋非金屬物體或部分由非金屬材料組成的物體的所施加的金屬表面層。非金屬材料的實例包括陶瓷、塑料和復合材料。該金屬氧化物可以是天然空氣形成的氧化物，或其可以是在根據(jù)本發(fā)明的方法之前以任何種類的處理形成?？蓪⑸锵嗳菪越M件進行任何種類的前處理以產(chǎn)生期望的基底表面，用于根據(jù)本發(fā)明方法的進一步修飾。例如，可通過機械、化學或熱處理、或其任意組合預處理該組件，以獲得期望的初始表面組成或粗糙度。機械處理可以例如包括噴砂過程?；瘜W處理可以例如包括清潔或脫脂過程。一方面，本發(fā)明涉及用于修飾生物相容性組件的方法。根據(jù)本發(fā)明的方法，將該生物相容性組件的至少一部分用包含草酸的水性組合物進行處理，由此獲得經(jīng)修飾的金屬氧化物(稱為“步驟b”)。在這一處理中，溶解經(jīng)修飾的金屬氧化物并蝕刻下面的基底，同時在該生物相容性組件上形成了新的氧化物。氧化物溶解和再氧化過程同時發(fā)生。待處理的生物相容性組件的部分至少部分地被所述金屬氧化物覆蓋。在本發(fā)明的實施方案中，通過在升高的溫度下在劇烈攪拌下將該組件置于草酸水溶液中一段時間進行步驟b。備選地，可僅將該組件的部分浸入該組合物中，例如通過浸潰。在處理過程中，可掩蔽預期不進行處理的組件部分。步驟b的組合物的pH應(yīng)當是酸性的，諸如pH5或以下、pH2或以下、或pHO. 7或以下。優(yōu)選地，考慮到處理方便性，該pH盡可能低。包含草酸的水性組合物可以是包含約O. 001至約5M的濃度的草酸的水溶液，例如在所述范圍內(nèi)濃度的草酸溶液。組合物中草酸濃度優(yōu)選為O. 01至2M，更優(yōu)選約O. I至2M，以及最優(yōu)選為約1M。
對于步驟b的目的，可將生物相容性組件的至少一部分浸入包含草酸的組合物中，歷時約5至約60分鐘的時間段，例如20至40分鐘。一般地，步驟b的處理持續(xù)時間是約25分鐘或約30分鐘。當將該組件從包含草酸的水性組合物中移除的時刻，即認為步驟b的處理已完成。水性組合物的溫度可以是約20°C至約100°C。一般地，包含草酸的水性組合物的溫度可以是60°C至90°C，例如約80°C。作為實例，可以在80°C的溫度應(yīng)用約IM濃度的草酸進行步驟b的處理30分鐘。當使用鈦組件時，在步驟b中得到的經(jīng)修飾的氧化物比在空氣中形成的鈍化鈦氧化物更具反應(yīng)性，并且其比在空氣中形成的鈍化鈦氧化物具有更高的水含量。本發(fā)明的經(jīng)修飾的鈦氧化物可能比在空氣中形成的或在化學清潔預處理中形成的鈍化鈦氧化物是更無定形的。步驟b中獲得的經(jīng)修飾的氧化物的表面結(jié)構(gòu)包含微結(jié)構(gòu)和初級納米結(jié)構(gòu)，其實 例如圖5和圖6所示，并且其將在以下更詳細地描述。步驟b中得到的生物相容性組件表面具有比根據(jù)本發(fā)明的方法處理之前的組件表面的金屬灰色更淡且更暗的顏色。然而，通過噴砂預處理的根據(jù)本發(fā)明的組件和簡單地機械加工的根據(jù)本發(fā)明的組件之間存在顏色差異，經(jīng)噴砂的組件具有比機械加工組件更白的顏色。顏色的改變可用作步驟b已完成的標志。然而，在超聲浴中洗滌2分鐘后，更清楚地看到改變的顏色。步驟b后，可使經(jīng)修飾的氧化物的至少一部分用第二水性組合物進行處理，所述第二水性組合物包含選自電離的氟和電離的氯的至少一種材料、以及至少一種酸(稱為步驟c)。通過步驟C，部分在步驟b中形成的經(jīng)修飾的金屬氧化物溶解，并且隨后沉淀形成次級納米結(jié)構(gòu)，其包含疊加在所述微結(jié)構(gòu)和初級納米結(jié)構(gòu)之上的均勻分布的圓形金屬氧化物凸出。備選地，可以使用與溶解的金屬氧化物的金屬形成絡(luò)合物的任何其它化合物。氟和氯是公知的鈦絡(luò)合劑。當將該組件保持在至少0°C的溫度、正常大氣壓和含氧氣氛(諸如空氣)時，應(yīng)當在步驟b完成后相對短的時間內(nèi)進行步驟C。一旦將該組件從步驟b的水性組合物中移除，就認為步驟b已完成。更具體地，應(yīng)當在步驟b中獲得的經(jīng)修飾的金屬氧化物被在其上形成的鈍化氧化物覆蓋之前進行步驟C。當其阻止下面的材料與外部試劑的任何實質(zhì)化學反應(yīng)時，即認為形成了鈍化氧化物。步驟b中獲得的經(jīng)修飾的氧化物的反應(yīng)性對于實現(xiàn)次級納米結(jié)構(gòu)圓形峰的均勻分布是非常關(guān)鍵的。相信在步驟c的處理過程中，酸在大批活性部位上攻擊該經(jīng)修飾的氧化物，以溶解該氧化物。在這一過程中產(chǎn)生的氫氣在每一活性部位局部地升高了 pH。局部升高的pH使得金屬氧化物在該活性部位沉淀，假如該水性組合物具有足夠高濃度的金屬材料的話。步驟b中獲得的經(jīng)修飾的鈦氧化物的溶解可以提供足夠高的鈦濃度用于沉淀鈦氧化物。當將該組件保持在至少0°C的溫度[例如室溫(15至25°C )]、正常大氣壓和含氧氣氛中時，由于在氧氣的存在下隨時間逐漸形成鈍化氧化物，因此步驟b和步驟c之間較短的時間間隔將改善步驟c的最終結(jié)果。因此，在此類條件下，步驟b和步驟c之間的間隔優(yōu)選保持盡可能短?？稍诓襟Eb完成后最多180小時內(nèi)進行步驟C，例如步驟b后72小時、36小時、24小時或I小時。優(yōu)選在步驟b完成后30分鐘或更短時間內(nèi)進行步驟c，更優(yōu)選在步驟b完成后10分鐘或更短時間內(nèi)，并且最優(yōu)選在3分鐘或更短時間內(nèi)。然而，如果將該組件保持在惰性氣氛中或以其它方式阻止形成鈍化氧化物表面的話，步驟b和步驟C之間的時間間隔可更長相當多。為避免形成鈍化氧化物，可以使用與正?？諝庀啾染哂袦p少的活性氧氣量的任何氣氛。例如，在步驟b后，可將該組件置于惰性氣體中，諸如氮、氦、氖、氬、氪、氙或氡。備選地，可將該組件置于降低氣壓的氣氛中，或置于真空中。備選地，可冷卻或冷凍該組件。還可使用上述用于部分地或完全地抑制鈍化氧化物形成的策略的任何組合。例如，可使該組件經(jīng)歷步驟b，并隨后冷凍或置于惰性氣體中，歷時很長的時間段，并且然后在含氧氣氛中恢復至正常條件(至少0°c的溫度，正常大氣壓)。在這種情況下，該組件在含氧氣氛中在所述正常條件下所經(jīng)歷的步驟b和步驟c之間的時間應(yīng)當是180小時或更短，例如72小時或更短、36小時或更短、24小時或更短、I小時或更短、30分鐘或更短、10分鐘或更短、或3分鐘或更短。在本發(fā)明的實施方案中，通過將該組件浸入氫氟酸水性溶液中完成步驟C。備選地，可僅將該組件的部分浸入(immerse)該組合物中，例如通過浸潰(dipping)。在該處理過程中，可掩蔽預期不處理的組件的部分。該水性組合物包含選自電離的氟和電離的氯的至少一種材料，以及至少一種酸。 該水性組合物可以是具有O. 5至5、優(yōu)選I至3M、以及更優(yōu)選約2的pH的水性溶液。電離的氟和/或電離的氯的濃度可以是約O. 05至O. 5M。例如，該組合物可以是具有所述范圍內(nèi)濃度的氫氟酸(HF)溶液。所使用氫氟酸的濃度優(yōu)選為約O. I至O. 3M，以及更優(yōu)選為約O. 1M。當可觀察到酸對基底表面發(fā)生反應(yīng)時，認為開始了步驟c處理?？赏ㄟ^在該組件表面氫氣的形成檢測這一活性，其在室溫下通常在約20-30秒后發(fā)生。因此，術(shù)語“活性處理”的意思是以第一個氫氣氣泡形成作為開始進行的處理。步驟c的活性處理時間是10秒至60分鐘；諸如10秒至3分鐘、10秒至2分鐘、10至60秒、10至50秒、10至40秒、以及10至30秒。可在環(huán)境溫度下進行步驟C。一般地，步驟c的水性組合物可具有15至25°C的溫度，例如18至23°C的溫度。作為實例，可應(yīng)用約O. IM濃度的氫氟酸在室溫下進行步驟c的處理，歷時40秒活性處理時間。應(yīng)當理解，處理時間、溫度、pH和濃度中任一參數(shù)的調(diào)整可能需要在上述范圍內(nèi)適當?shù)卣{(diào)整任何其它的所述參數(shù)，以獲得可接受的結(jié)果。通過步驟C，步驟b中獲得的分層表面結(jié)構(gòu)一般地得以保持，盡管其更精細結(jié)構(gòu)可能被部分地溶解。步驟c后獲得的表面結(jié)構(gòu)如圖8和9所示，并將在以下更詳細地描述。在本發(fā)明的實施方案中，源自步驟b中獲得的經(jīng)修飾的金屬氧化物溶解的金屬氧化物沉淀以形成次級納米結(jié)構(gòu)，其包含在微結(jié)構(gòu)和初級納米結(jié)構(gòu)頂部均勻分布的圓形峰。在本發(fā)明的實施方案中，該次級納米結(jié)構(gòu)的峰因此由金屬氧化物組成。還可獨立地將可溶的金屬化合物添加到步驟c的水性組合物中，以增加步驟c組合物的金屬濃度。任選地，步驟b和步驟c中使用的組合物可包含骨生長增強材料。該骨生長增強材料可以包含金屬離子，諸如鈦離子、鎂離子、鈣離子、鋰離子和/或鍶離子，或其鹽?？蓪⑦@些離子獨立地添加到組合物中。例如，步驟b的組合物或步驟c的組合物可以包含任意的上述金屬離子。備選地，兩種組合物均可包含金屬離子。當兩種組合物包含金屬離子時，它們可以包含相同種類或不同種類的金屬離子。通過摻入以上金屬離子或其任意組合，可獲得包含所述離子和/或其鹽的經(jīng)修飾的表面，其具有經(jīng)改變的化學性質(zhì)。因此可改善該組件的生物相容性并且可刺激該組件的骨整合。特別地，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)局部施與骨組織的鋰或鍶離子對所述骨組織中的骨形成和骨質(zhì)量具有局部效果。還發(fā)現(xiàn)，與包含例如含有電離的鈣或鎂的表面氧化物的植入物相t匕，包含含有和/或釋放電離的鋰或鍶的表面的植入物提供了改善的骨形成率，并且因此提供了改善的骨組織和該植入物之間的連接率。因此，在本發(fā)明的實施方案中，步驟b和步驟c的組合物兩者，或僅步驟b的組合物包含電離的鋰或鍶或其組合。備選地，僅步驟c的組合物包含電離的鋰或鍶或其組合。備選地，可在完成根據(jù)本發(fā)明的步驟b或步驟c之后將諸如電離的鋰或鍶的骨生長增強材料施加在組件的表面上。另一方面，本發(fā)明涉及可由上述方法獲得的生物相容性組件，以及涉及用于將該生物相容性組件植入人體或動物體的方法。例如,可將該生物相容性組件植入到人體或動 物體的牙周區(qū)域。另一方面，本發(fā)明涉及具有分層表面結(jié)構(gòu)的生物相容性組件，所述分層表面結(jié)構(gòu)包含微結(jié)構(gòu)、疊加在所述微結(jié)構(gòu)上的初級納米結(jié)構(gòu)，以及任選地，疊加在所述初級納米結(jié)構(gòu)之上的次級納米結(jié)構(gòu)。在圖I中定義了就微結(jié)構(gòu)的剖面而言的術(shù)語“深度” 0^)、“直徑”(X1)和“距離”(D1)15凹坑(pit)的深度OO定義為在相鄰兩個峰之間所畫的假想線和在其最低點的中間表面之間的距離。如果不存在界限清楚的峰，在這樣的點之間繪制假想線，其中表面剖面在所述點開始偏離基本上平的表面剖面(平頂)。凹坑的直徑(X1)和相鄰凹坑間的距離(D1)是圖I所定義的所述相鄰點之間的距離。在圖I中，疊加的初級納米結(jié)構(gòu)也在微結(jié)構(gòu)上圖示提供。就初級納米結(jié)構(gòu)而言的術(shù)語“深度”(h2)和“直徑”(X2)相應(yīng)于圖2的定義。圖3中定義了就次級納米結(jié)構(gòu)而言的術(shù)語“高度”(h3)、“直徑”(X3)和“峰至峰的距離”。峰高度定義為在兩個相鄰峰之間所畫的假想線和在其最低點的中間表面之間的距離。在峰的這樣的點之間測量峰直徑(X3)，其中表面剖面在所述點開始偏離基本上平的表面剖面。圖4中，定義了就微結(jié)構(gòu)剖面而言的角α和就初級納米結(jié)構(gòu)而言的角β。角α定義為兩條假想線間的角度，其中一條代表微結(jié)構(gòu)凹坑的壁在這樣的點上的坡度，其中表面剖面在該點上開始偏離基本上平的表面剖面(Pla);以及其中一條代表微結(jié)構(gòu)相鄰凹坑的相鄰壁在這樣的點上的坡度，其中表面剖面在該點上開始偏離基本上平的表面剖面(Plb)。所述彼此相鄰的凹坑因此可以被平頂分離。因此，在兩個相鄰凹坑由峰隔開的情況下，假想線代表壁在所述峰的坡度。角β定義為兩條假想線間的角度，所述假想線分別代表初級納米結(jié)構(gòu)凹陷的壁在其拐點上的坡度(P2a)以及初級納米結(jié)構(gòu)的相鄰凹陷的相鄰壁在其拐點上的坡度(P2b)。在其中兩個凹面凹陷被峰分開的情況下，所述拐點因此位于所述峰中。本發(fā)明組件的微結(jié)構(gòu)和初級納米結(jié)構(gòu)基本上在上述方法的步驟b中獲得。如上所述，步驟b提供了經(jīng)修飾的氧化物表面，其是加厚了的、有活性的、并且具有白色或稍白的顏色。圖5a是在本發(fā)明方法的步驟b后的組件的SEM圖，其顯示了所述微結(jié)構(gòu)和所述初級納米結(jié)構(gòu)。該組件通過噴砂進行預處理。如在該圖中所見，微結(jié)構(gòu)包含不同大小的孔狀凹陷和凹坑。圖5b是在根據(jù)本發(fā)明的步驟b之后的組件的SEM圖，其中標記了該微結(jié)構(gòu)某些凹坑的直徑。圖13和14展示了凹坑直徑、凹坑深度和微結(jié)構(gòu)彼此相鄰的凹坑間的距離的分布。例如，微結(jié)構(gòu)的凹坑可具有O. 5至15 μ m、優(yōu)選I至10 μ m、以及更優(yōu)選I至5 μ m的直徑X1 ；以及O. I至2. 5 μ m、優(yōu)選O. I至I μ m、以及更優(yōu)選O. I至O. 7 μ m的深度hp相鄰的凹坑一般由平頂或脊分開，所述平頂或脊具有最高10 μ m、優(yōu)選最高5 μ m、以及更優(yōu)選最高3 μ m的直徑。因此，相鄰凹坑間的距尚D1可最聞達10 μ m、最聞達5 μ m、或最聞達3 μ m。然而，因為通常的情況是具有分離的脊，因此可認為兩個相鄰的凹坑完全沒有被任何距離分開。如圖5所示，微結(jié)構(gòu)的單個凹坑的一般形狀可以是大致的圓形或卵形，或其可以是不規(guī)則的。該微結(jié)構(gòu)還可以包含咬邊(undercuts)。此外,較大直徑的凹坑可包含一個或若干個更小直徑的凹坑。 微結(jié)構(gòu)可以具有20°至130°的如上和在圖4定義的角α，優(yōu)選30°至120°，更優(yōu)選40°至110°，以及最優(yōu)選50°至100°。在上述微結(jié)構(gòu)上，提供了疊加的初級納米結(jié)構(gòu)。該初級納米結(jié)構(gòu)可在圖5中看到，并且在圖6中得到進一步闡釋，其中在圖6中標記了該初級納米結(jié)構(gòu)的元件?？蓪⒃摮跫壖{米結(jié)構(gòu)描述為波浪狀連續(xù)結(jié)構(gòu)。該初級納米結(jié)構(gòu)包含許多在微結(jié)構(gòu)凹坑壁和底部以及在分開所述微結(jié)構(gòu)凹坑的平頂和/或脊中的淺凹陷。初級納米結(jié)構(gòu)凹陷的直徑X2可以是IOnm至I μ m,優(yōu)選IOnm至600nm,以及更優(yōu)選IOnm至500nm ;初級納米結(jié)構(gòu)凹陷的深度h2可以是10至300nm,優(yōu)選30至150nm。該凹陷一般很淺,意味著凹陷的直徑超過其深度。初級納米結(jié)構(gòu)的凹陷具有基本上圓形或卵形形狀。圖15和16顯示了初級納米結(jié)構(gòu)凹陷的直徑和深度分布。初級納米結(jié)構(gòu)凹陷可具有明顯的邊界或邊緣。然而，初級納米結(jié)構(gòu)凹陷也可以具有這樣的壁，其從所述凹陷底部升起并隨后柔和地穿到下一個凹陷而不在它們之間形成清晰的邊界。然而，在上述情況的任一種中，沒有使初級納米結(jié)構(gòu)凹陷邊界與另一個凹陷邊界分離的可定義的距離。而是，所述凹陷并列地形成具有相當規(guī)則的外形的波浪狀樣式。初級納米結(jié)構(gòu)可以具有80°至160°的如上和在圖4定義的角β，優(yōu)選90°至150°，更優(yōu)選100°至140°，以及最優(yōu)選110°至130°。如上所述，初級納米結(jié)構(gòu)疊加在初級微結(jié)構(gòu)之上。此外，初級納米結(jié)構(gòu)的直徑和深度分別比單個微結(jié)構(gòu)凹坑的相應(yīng)尺寸要更小。因此，單個微結(jié)構(gòu)凹坑一般包含多個初級納米結(jié)構(gòu)凹陷。例如，微結(jié)構(gòu)凹坑可包含約5至約50個所述凹陷。此外，初級納米結(jié)構(gòu)凹陷邊界的部分一般構(gòu)成另一初級納米結(jié)構(gòu)凹陷邊界的部分。圖8和圖9是根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)修飾的組件的SEM圖。圖8中，通過噴砂預處理了該樣品，而在圖9中，對樣品進行了簡單的機械加工。在這些圖中，可看到疊加在上述微結(jié)構(gòu)和初級納米結(jié)構(gòu)之上的次級納米結(jié)構(gòu)。圖10是通過原子力顯微術(shù)(AFM)獲得的圖片，其進一步闡明了次級納米結(jié)構(gòu)。如在圖10中所看到的那樣，次級納米結(jié)構(gòu)包含具有圓形峰形狀的分離的凸出元件。該納米峰稠密且均勻地分布在下面的表面結(jié)構(gòu)上。例如，每單位面積的峰數(shù)目可以是15至150峰/ μ m2,優(yōu)選50至130峰/ μ m2。圖17顯示了次級納米結(jié)構(gòu)的峰直徑、平均峰高度和峰與峰的距離分布。該次級納米結(jié)構(gòu)的平均峰高度h3 —般為5至200nm,優(yōu)選5至lOOnm。單個次級納米結(jié)構(gòu)峰的直徑X3 一般為20至550nm,優(yōu)選20至150nm。峰與峰的距離D3 —般為10至450nm,優(yōu)選40至200nm。圖11顯示了包含微結(jié)構(gòu)、初級納米結(jié)構(gòu)和次級納米結(jié)構(gòu)的組件，其中標記了微結(jié)構(gòu)的凹坑。在本發(fā)明的實施方案中，其中在草酸處理之前使本發(fā)明的組件經(jīng)受噴砂處理，存在較好的表面結(jié)構(gòu)，在其上疊加了微結(jié)構(gòu)。通過噴砂預處理的本發(fā)明組件的表面結(jié)構(gòu)一般包含具有10至70 μ m長和3至20 μ m深的大凹坑。該大凹坑一般具有基本上卵形形狀。相鄰凹坑間的距離可以是I至20 μ m。疊加在這種大凹坑結(jié)構(gòu)之上的是上述微結(jié)構(gòu)。因此，大凹坑側(cè)面和底部以及大凹坑之間的表面包含上述微結(jié)構(gòu)的凹坑和分離的平頂和/或脊。常規(guī)噴砂的表面的SEM圖顯示于圖7。噴砂預處理影響了隨后形成的微結(jié)構(gòu)、初級納米結(jié)構(gòu)和任選的次級納米結(jié)構(gòu)的尺寸。在進行了噴砂的根據(jù)本發(fā)明的組件中，隨后形成的微結(jié)構(gòu)一般比簡單地機械加工的根據(jù)本發(fā)明的組件的微結(jié)構(gòu)具有稍微更大的尺寸，并且隨后形成的初級納米結(jié)構(gòu)一般地比簡單地機械加工的根據(jù)本發(fā)明的組件的初級納米結(jié)構(gòu)具有稍微更小的尺寸。此外，在噴砂的組件中，微結(jié)構(gòu)和初級納米結(jié)構(gòu)的直徑以及微結(jié)構(gòu)的深度比機械加工組件相應(yīng)的特征更均勻，如通過表I所示的標準差值所證實的那樣。另一方面，本發(fā)明涉及用于將生物相容性組件植入人體或動物體的方法。該方法 包括如下步驟i)提供如上所述的生物相容性組件，以及ii)將該組件植入人或動物身體。例如，可將生物相容性組件植入到所述人體或動物體的牙周區(qū)域。實施例實施例I表面修飾⑴樣品制備通過常規(guī)化學處理清潔具有硬幣形狀的鈦樣品(分別進行機械加工和噴砂)、固定器(噴砂)和基牙(機械加工)。將樣品浸入IM草酸水溶液，并在劇烈攪拌下在80°C放置30分鐘。30分鐘后，從草酸溶液中移出該樣品，并且用水漂洗，隨后在超聲浴中在水中漂洗2分鐘。漂洗約10分鐘后，將該樣品浸入室溫下的O. IM氫氟酸(HF)水溶液中，并且攪拌直到開始活性溶解，隨后是另外40秒的活性處理時間。之后，將該樣品從HF溶液中移出，并在水中漂洗，隨后在超聲浴中在水中漂洗5分鐘。消毒前，將該樣品在室溫下風干約60分鐘。(ii)表面構(gòu)形測量在步驟b后的漂洗之后，以及在步驟c后的干燥之后，應(yīng)用ESEMXL 30 (FEI)對樣品進行掃描電子顯微術(shù)(SEM)。獲得應(yīng)用500x至15000X放大倍數(shù)的立體圖象，并通過MeX5. O程序(Alicona)評價。沒有使用過濾。確定了微結(jié)構(gòu)凹坑和初級納米結(jié)構(gòu)凹陷的深度和直徑，以及相鄰微結(jié)構(gòu)凹坑之間的距離。初級微結(jié)構(gòu)的結(jié)果如圖13a-c(機械加工樣品)和圖14a_c (噴砂樣品)所示，初級納米結(jié)構(gòu)的結(jié)果如圖15a_b(機械加工樣品)和圖16a_b(噴砂樣品)所不。步驟b之后獲得的SEM圖如圖5a_b和6a_b所不。消毒后獲得的SEM圖如圖8、9和11所示。應(yīng)用納秒示波器IIIa儀器(Digital Instruments)進行TappingMode 原子力顯微鏡術(shù)(AFM)。分析了根據(jù)本發(fā)明的3個樣品(機械加工)的次級納米結(jié)構(gòu)，每個樣品在兩個點上分析，每一個點位于從樣品邊緣約Imm處。分析的面積為2 μ mx2 μ m。確定了峰高度、峰直徑、峰與峰的距離以及峰數(shù)量/μ m2。以mm測量所述尺寸，并且應(yīng)用在獲得的剖面圖中提供的比例尺轉(zhuǎn)換為nm。峰高度、峰直徑和峰與峰的距離的分布分別如圖17a-c所示。表I分別概述了所確定的噴砂和機械加工組件的微結(jié)構(gòu)和初級納米結(jié)構(gòu)尺寸的最大、最小和平均值，所述尺寸通過SEM/MeX 5. O得以確定。還顯示了通過AFM確定的機械加工組件的次級納米結(jié)構(gòu)的最大、最小和平均值。表I.根據(jù)本發(fā)明的噴砂和機械加工的樣品的表面結(jié)構(gòu)尺寸
權(quán)利要求
1.生物相容性組件，其包含具有下述表面的基底，所述表面包含 a)微結(jié)構(gòu)，其包含由平頂和/或脊分開的凹坑；以及 b)疊加在所述微結(jié)構(gòu)之上的初級納米結(jié)構(gòu)，所述初級納米結(jié)構(gòu)包含以波浪狀構(gòu)造排列的凹陷。
2.權(quán)利要求I的生物相容性組件，其中所述的微結(jié)構(gòu)具有0.5至15 ii m，優(yōu)選I至10 ii m的凹坑直徑；0. I至2. 5 m,優(yōu)選0. I至m的深度；以及0至10 y m的相互相鄰凹坑之間的距離。
3.權(quán)利要求I或2的生物相容性組件，其中所述的初級納米結(jié)構(gòu)的所述凹陷具有IOnm至I U m,優(yōu)選IOnm至600nm,以及更優(yōu)選IOnm至500nm的直徑；以及IOnm至300nm,優(yōu)選 30至150nm的深度。
4.權(quán)利要求I至3任一項的生物相容性組件，其中所述初級納米結(jié)構(gòu)的單個凹陷的直徑超過所述單個凹陷的深度。
5.權(quán)利要求I至4任一項的生物相容性組件，其中所述初級納米結(jié)構(gòu)凹陷的所述直徑比所述凹陷疊加在其上的所述微結(jié)構(gòu)的凹坑直徑要更??；并且所述初級納米結(jié)構(gòu)凹陷的所述深度比所述凹陷疊加在其上的所述微結(jié)構(gòu)的凹坑的深度要更小。
6.權(quán)利要求I至5任一項的生物相容性組件，其中所述初級納米結(jié)構(gòu)凹陷的至少部分邊界構(gòu)成所述初級納米結(jié)構(gòu)另一凹陷的至少部分邊界。
7.權(quán)利要求I至6任一項的生物相容性組件，其中所述組件已經(jīng)經(jīng)歷了機械表面處理。
8.權(quán)利要求7的生物相容性組件，其中所述機械表面處理包括噴砂。
9.權(quán)利要求I至8任一項的生物相容性組件，其中所述的基底至少部分地由鈦或鈦合金組成。
10.權(quán)利要求I至8任一項的生物相容性組件，其中所述的基底由鈦組成。
11.權(quán)利要求I至10任一項的生物相容性組件，其中所述基底具有分層表面結(jié)構(gòu)，所述分層表面結(jié)構(gòu)包含微結(jié)構(gòu)、疊加在所述微結(jié)構(gòu)上的初級納米結(jié)構(gòu)，以及疊加在所述初級納米結(jié)構(gòu)之上的次級納米結(jié)構(gòu)。
12.權(quán)利要求I至11任一項的生物相容性組件，其包含次級納米結(jié)構(gòu)，所述次級納米結(jié)構(gòu)包含以均勻分布模式疊加在所述初級納米結(jié)構(gòu)之上且具有圓形峰形狀的分離的凸出。
13.權(quán)利要求11或12的生物相容性組件，其中所述次級納米結(jié)構(gòu)具有20至550nm，優(yōu)選20至150nm的峰直徑；5至200nm,優(yōu)選5至IOOnm的平均峰高度；以及10至450nm,優(yōu)選40至200nm的峰與峰的距離。
14.權(quán)利要求11至13任一項的生物相容性組件，其中所述次級納米結(jié)構(gòu)具有15至150峰/ U m2，優(yōu)選50至130峰/ ii m2的峰密度。
15.權(quán)利要求11至13任一項的生物相容性組件，其中所述次級納米結(jié)構(gòu)由金屬氧化物優(yōu)選鈦氧化物組成。
16.權(quán)利要求15的生物相容性組件，其中所述金屬氧化物是沉淀的金屬氧化物。
17.權(quán)利要求I至16任一項的生物相容性組件，其中所述的表面包含骨生長增強材料。
18.權(quán)利要求12至17任一項的生物相容性組件，其中至少一部分所述的納米元件包含骨生長增強材料。
19.權(quán)利要求17或18的生物相容性組件，其中所述的骨生長增強材料包含選自鈦離子、鎂離子、鈣離子、鋰離子、鍶離子或其任意組合的金屬離子或其鹽。
20.權(quán)利要求17或18的生物相容性組件，其中所述的骨生長增強材料包含鋰離子。
21.權(quán)利要求17、18和20的任一項的生物相容性組件，其中所述的骨生長增強材料包含鍶離子。
22.權(quán)利要求I至21任一項的生物相容性組件，其中所述的組件是選自植入物、固定器、基牙、整件植入物及其組合的牙科組件。
23.權(quán)利要求I至21任一項的生物相容性組件，其中所述的組件是矯形外科組件。
24.用于將生物相容性組件植入到人體或動物體的方法，其包括步驟 i)提供權(quán)利要求I至23任一項的生物相容性組件；以及 ii)將所述生物相容性組件植入到人體或動物體。
25.權(quán)利要求24的方法，其中將所述組件植入到所述人體或動物體的牙周區(qū)域。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于修飾生物相容性組件的方法，其包括以下步驟a)提供至少部分被金屬氧化物覆蓋的生物相容性組件；以及b)用含有草酸的水性組合物處理所述組件的至少一部分，該部分被所述金屬氧化物覆蓋，由此得到經(jīng)修飾的金屬氧化物。本發(fā)明還涉及生物相容性組件，其包含具有下述表面的基底，所述表面包含a)微結(jié)構(gòu)，其包含由平頂和/或脊分開的凹坑；以及b)疊加在所述微結(jié)構(gòu)之上的初級納米結(jié)構(gòu)，所述初級納米結(jié)構(gòu)包含以波浪狀構(gòu)造排列的凹陷。
文檔編號B82Y30/00GK102961193SQ20121047282
公開日2013年3月13日 申請日期2008年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月9日
發(fā)明者I.彼得松, A.弗雷德里克松 申請人:艾斯特勒科技公司