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      一種嘧啶類新化合物的制作方法_2

      文檔序號(hào):9229702閱讀:來源:國(guó)知局
      試驗(yàn)結(jié)果表明:給藥后給藥組全部小鼠少動(dòng),部分小鼠呼吸困難,每次 給藥2-4小時(shí)后都逐漸恢復(fù),輔料對(duì)照組全部小鼠未見異常反應(yīng),給藥后14天內(nèi),給藥組 及輔料對(duì)照組動(dòng)物均未見死亡例,體重增長(zhǎng)良好,給藥14天后全部小鼠進(jìn)行尸體解剖,肉 眼未見異常變化,這些研宄結(jié)果提示Ib對(duì)NIH小鼠的最大耐受量大于800mg/kg,這一結(jié)果 提示Ib的LD 5tl值應(yīng)該遠(yuǎn)大于800mg/kg,而鹽酸吉西他濱的靜脈注射小鼠 LD5tl為500mg/kg, Ib的急性毒性低于鹽酸吉西他濱。
      [0026] 實(shí)施例4 :采用化合物Ib制備的注射液:
      [0028] 按處方量準(zhǔn)確稱取實(shí)施例1制備的化合物Ib置一容器中,加適量注射用水,攪拌 至全溶,并調(diào)節(jié)pH至8. 5-8. 8,加注射用水至4000ml,加入2g針用活性炭,煮沸15min,抽濾 脫碳,溶液經(jīng)〇. 22 μπι微孔濾膜過濾,溶液灌封于玻璃安瓿內(nèi)(每支含化合物I :94mg)制劑 經(jīng)115°C加壓滅菌30min即可。
      [0029] 實(shí)施例5 :化合物Ib注射液溶血性及刺激性試驗(yàn)
      [0030] 液溶血性試驗(yàn):
      [0031] 體外溶血試驗(yàn):向盛有2%紅血球混懸液的各支藥液管中分別加入不等量的實(shí)施 例4制備的注射液的低濃度和高濃度(0. 63mg/mL和I. 88mg/mL),各支藥液管在3小時(shí)內(nèi)不 產(chǎn)生溶血作用。說明實(shí)施例4制備的注射液體外溶血性試驗(yàn)陰性。具體的實(shí)驗(yàn)方法和實(shí)驗(yàn) 結(jié)果如下:
      [0032] 1、受試藥物的配制:
      [0033] (1)高劑量組:取實(shí)施例4制備的注射液(4mL :94mg/瓶)1瓶,吸出0· 5mL后用 0. 9% (0. 9g/100ml)氯化鈉注射液稀釋至6. 25mL,使成濃度為I. 88mg/mL的溶液。
      [0034] (2)低劑量組:取上述濃度為I. 88mg/mL的溶液2mL,用(λ 9% (0· 9g/100ml)氯化 鈉注射液稀釋至6mL,稀釋成濃度為0. 63mg/mL的溶液。
      [0035] 2、給藥方法:
      [0036] (1) 2 %紅血球混懸液的制備:
      [0037] 取兔血數(shù)毫升,放入盛有含玻璃珠的三角瓶中振搖10分鐘,除去纖維蛋白原,使 成脫纖血液。然后分裝在數(shù)支離心管中,每管加約10倍量的0. 9%氯化鈉注射液,搖勻,離 心(1500轉(zhuǎn)/分,15分鐘),除去上清液,沉淀的紅血球再用0. 9 %氯化鈉注射液洗滌2-3 次,直至上清液不顯紅色為止。將所得紅血球用0. 9%氯化鈉注射液配成2%的混懸液,供 試驗(yàn)用。
      [0038] 取口徑大小均勻的潔凈試管7只(每管均設(shè)平行管),編號(hào)后,用移液管按表1所 示配比量依次加入2%紅血球混懸液、0. 9%氯化鈉注射液、注射用水和受試藥液,混勻后立 即置37°C恒溫箱中進(jìn)行溫育,開始每隔15分鐘觀察一次,1小時(shí)后,每隔1小時(shí)觀察一次, 共觀察3小時(shí)。見表1 :
      [0039] 表1 :2%紅血球混懸液的制備編號(hào)
      [0041] 注:其中1-5管為供試品管,第6管為陰性對(duì)照管,第7管為陽性對(duì)照管。
      [0042] (2)結(jié)果觀察:
      [0043] 如試驗(yàn)中溶液呈澄明紅色,管底無細(xì)胞殘留或有少量紅細(xì)胞殘留,即表示有溶血 發(fā)生;如紅細(xì)胞全部下沉,上清液體無色澄明,表明無溶血發(fā)生。如溶液中有棕紅色或紅棕 色絮狀沉淀,振搖后不分散,表明有紅細(xì)胞凝聚發(fā)生。如有紅細(xì)胞凝聚的現(xiàn)象,需進(jìn)一步判 定是真凝聚還是假凝聚。若凝聚物在試管振蕩后又能均勻分散,或?qū)⒕奂锓旁谳d波片上, 在蓋玻片邊緣滴加2滴0. 9%氯化鈉注射液,在顯微鏡下觀察,凝聚紅細(xì)胞能被沖散者為假 凝聚;若凝聚物不被搖散或在玻片上不被沖散者為真凝聚。
      [0044] 3、結(jié)果判定
      [0045] 當(dāng)陰性對(duì)照管無溶血和凝聚發(fā)生,陽性對(duì)照管有溶血發(fā)生時(shí),若受試物管中的溶 液在3小時(shí)內(nèi)不產(chǎn)生溶血和凝聚,則受試物可以注射使用;若受試物管中的溶液在3小時(shí)內(nèi) 產(chǎn)生溶血和(或)凝聚,則受試物不宜注射使用。
      [0046] 4、試驗(yàn)結(jié)果
      [0047] 分別加入低濃度為0. 63mg/mL和高濃度為I. 88mg/mL的注射液溶液的各支藥液 管在3小時(shí)內(nèi)均不產(chǎn)生溶血作用,體外溶血性試驗(yàn)陰性。詳見下表2和表3。
      [0048] 表2 :注射液(高劑量組)溶血性試驗(yàn)結(jié)果(肉眼觀察)
      [0049]
      [0050] 注:" + "表示全溶血,表示不溶血;第6管為陰性對(duì)照管,第7管為陽性對(duì)照管。
      [0051] 表3 :注射液(低劑量組)溶血性試驗(yàn)結(jié)果(肉眼觀察)
      [0052]
      [0053] 注:" + "表示全溶血,表示不溶血;第6管為陰性對(duì)照管,第7管為陽性對(duì)照管。
      [0054] 注射液血管刺激性試驗(yàn)
      [0055] 兔血管刺激性試驗(yàn):試驗(yàn)選用健康新西蘭兔8只,采用同體左右側(cè)耳朵自身對(duì)比 法,左側(cè)耳緣靜脈注射受試藥物,給藥體積5ml/kg體重,各給藥組給予相應(yīng)劑量的實(shí)施例4 制備的注射液,低劑量組和高劑量組劑量分別是3. 15mg/kg · bw和9. 4mg/kg · bw,(按濃度 計(jì)算其低濃度和高濃度分別為〇. 63mg/mL和I. 88mg/mL,是臨床一次靜脈滴注擬用濃度的 0. 7-1. 4倍和2-4倍),右耳給予等體積0. 9 % (0. 9g/100ml)氯化鈉注射液作對(duì)照,每天一 次,連續(xù)3天。8只兔依次給予受試藥的高濃度和低濃度后,再分別給予0. 9%氯化鈉注射 液。各取低劑量和高劑量的2只兔于末次給藥后48小時(shí)剖檢,余下低濃度和高濃度的4只 兔在末次給藥2周恢復(fù)期結(jié)束后剖檢。結(jié)果8只動(dòng)物雙耳血管輪廓較清晰,兔耳厚薄均勻, 未見明顯改變;病理組織學(xué)檢查,動(dòng)物雙耳血管未見有毒理學(xué)意義的改變。說明實(shí)施例4制 備的注射液血管刺激性試驗(yàn)符合規(guī)定。具體的實(shí)驗(yàn)方法和實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下:
      [0056] 1、受試物的配制:
      [0057] (1)高劑量組:取實(shí)施例4制備的注射液(4mL :94mg/瓶)2瓶,吸出8mL后用0· 9% (0. 9g/100ml)氯化鈉注射液稀釋至100.0 mL,使成濃度為I. 88mg/mL的溶液。
      [0058] (2)低劑量組:取上述濃度為1.8811^/1^的溶液3〇1^,用0.9%氯化鈉注射液稀釋 至90.0 mL,稀釋成濃度為0. 63mg/mL的溶液。
      [0059] 2、動(dòng)物稱重:給藥前及末次給藥后48小時(shí)和14天各稱重一次。
      [0060] 3、一般觀察與動(dòng)物取材:
      [0061] 每天給藥前觀察并記錄動(dòng)物和血管注射部位的反應(yīng),末次給藥后48小時(shí),分別放 血處死受試藥物的高濃度和低濃度的2只新西蘭兔,肉眼觀察并記錄血管組織的反應(yīng)后, 從耳根部剪下雙兔耳(先剪左耳,后剪右耳,并標(biāo)記),然后分別剪取一段兔耳標(biāo)本固定在 10%中性甲醛溶液中(標(biāo)本長(zhǎng)約8cm,寬約Icm ;遠(yuǎn)心端切口距第一針眼約0. 5cm處,近心端 切口距第三針眼約2cm處,掛線端為近心端)。各留下受試藥物的高濃度和低濃度2只動(dòng)物 繼續(xù)觀察至末次給藥后14天,進(jìn)行如下病理檢查:以第一針眼為界,遠(yuǎn)端切一段;以第三針 眼為界,近端切二段;制片時(shí)血管橫切,常規(guī)石蠟制片,切片厚度約4-5 μ m,H-E染色,然后 進(jìn)行病理組織學(xué)檢查。
      [0062] 4、結(jié)果判定
      [0063] 根據(jù)肉眼觀察和病理檢查的結(jié)果進(jìn)行綜合判斷。
      [0064] 5、試驗(yàn)結(jié)果
      [0065] 5. 1肉眼觀察:
      [0066] 每天給藥前肉眼觀察并記錄動(dòng)物血管注射部位的反應(yīng),給藥期間肉眼可見受試藥 物高濃度和低濃度的部分動(dòng)物給藥側(cè)和對(duì)照側(cè)兔耳進(jìn)針部位血管表皮內(nèi)外側(cè)呈紅色,面積 由0.1 cmX 0. 2cm至0. 2cmX I. 0cm。在末次給藥后48小時(shí),受試藥物的高濃度和低濃度的 4只兔的雙側(cè)兔耳血管輪廓較清晰,兔耳厚薄均勻,未見明顯改變,詳見表4和表5。末次給 藥后14天剖檢受試藥物的高濃度和低濃度的4只兔,雙側(cè)兔耳血管輪廓較清晰,兔耳厚薄 均勻,未見明顯改變。
      [0067] 5. 2病理檢查:
      [0068] 受試藥物的高濃度和低濃度的4只兔于末次給藥后48小時(shí)剖檢,余下受試藥物 的高濃度和低濃度的4只兔在2周恢復(fù)期結(jié)束后剖檢。病理組織學(xué)檢查均未見血管組織有 變性或壞死等顯著刺激性反應(yīng)。結(jié)果見表4和表5 :
      [0069] 表4 :注射液(高劑量組)對(duì)兔耳血管刺激反應(yīng)(末次給藥后48小時(shí)肉眼觀察結(jié) 果)
      [0070]
      [0073] 以上結(jié)果說明采用實(shí)施例1中的化合物1制備的注射液經(jīng)過溶血性和血管刺激性 試驗(yàn)表明具有良好的安全性,適宜制備成注射液在臨床使用。
      【主權(quán)項(xiàng)】
      1. 如下式所示結(jié)構(gòu)的化合物:2. 權(quán)利要求1所述化合物在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。
      【專利摘要】一種嘧啶類新化合物。一種新化合物(如下式所示),實(shí)驗(yàn)證明可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),用于制備抗腫瘤藥物,具有較好的有效性和安全性,并經(jīng)血管刺激性實(shí)驗(yàn)證明無溶血及刺激性,可以制備成注射液臨床使用。
      【IPC分類】A61P35/00, C07F9/6574
      【公開號(hào)】CN104945437
      【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510259210
      【發(fā)明人】陳秀蘭
      【申請(qǐng)人】廣州諾威生物技術(shù)有限公司
      【公開日】2015年9月30日
      【申請(qǐng)日】2015年5月19日
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