專利名稱：多環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥用物質(zhì)，更具體而言，涉及對(duì)治療由β-淀粉樣蛋白(下文稱為Aβ)引起的神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病或唐氏綜合征有效的多環(huán)肉桂酰胺衍生物，以及藥物，更具體而言，用于預(yù)防或治療由Aβ引起的疾病的包含作為活性成分的該衍生物的藥物。

背景技術(shù)：
阿爾茨海默病是以神經(jīng)元變性和損失以及老年斑形成和神經(jīng)原纖維變性為特征的疾病。目前，阿爾茨海默病僅通過采用以乙酰膽堿酯酶抑制劑為代表的癥狀改善劑的對(duì)癥治療來(lái)進(jìn)行治療，還沒有研制出抑制該疾病發(fā)展的基礎(chǔ)治療法。為了產(chǎn)生用于阿爾茨海默病的基礎(chǔ)治療法，需要研制控制發(fā)病原因的方法。
認(rèn)定作為淀粉樣蛋白前體蛋白(下文稱為APP)的代謝物的Aβ-蛋白高度參與神經(jīng)元的變性和損失以及癡呆癥狀的發(fā)作(例如參見非專利文獻(xiàn)1和2)。Aβ-蛋白的主要分子種類是由40個(gè)氨基酸組成的Aβ40及在C-末端增加了兩個(gè)氨基酸的Aβ42。已知Aβ40和Aβ42具有高聚集性(例如參見非專利文獻(xiàn)3)并且是老年斑的主要組分(例如參見非專利文獻(xiàn)3、4和5)。此外，還已知APP和早老素基因中的突變可增加Aβ40和Aβ42，這在家族性阿爾茨海默病中觀察到(例如參見非專利文獻(xiàn)6、7和8)。因此，預(yù)期減少Aβ40和Aβ42生成的化合物可作為阿爾茨海默病的進(jìn)程抑制劑或預(yù)防劑。
Aβ通過由β-分泌酶和隨后由γ-分泌酶切割A(yù)PP而生成。出于該原因，為了減少Aβ生成，已經(jīng)作出努力來(lái)得到γ-分泌酶和β-分泌酶抑制劑。已知的這些分泌酶抑制劑中有許多例如是肽和肽模擬物，例如L-685,458(例如參見非專利文獻(xiàn)9)、LY-411,575(例如參見非專利文獻(xiàn)10、11和12)和LY-450,139(例如參見非專利文獻(xiàn)13、14和15)。非肽類化合物是例如，MRK-560(參見非專利文獻(xiàn)16和17)和專利文獻(xiàn)1中公開的含有多個(gè)芳香環(huán)的化合物。然而在其說明書第17頁(yè)公開的由式(VI)所表示的化合物與本發(fā)明的化合物的不同之處在于該化合物限于含有2-氨基噻唑基作為主要結(jié)構(gòu)的化合物。
[非專利文獻(xiàn)1]Klein WL和其他7位作者，“阿爾茨海默病所侵襲的腦低聚Aβ配體(ADDL)存在提示可逆性記憶損失的分子基礎(chǔ)”(Alzheimer′sdisease-affected brainPresence of oligomeric Aβligands(ADDLs)suggestsa molecular basis for reversible memory loss)，Proceeding of the NationalAcademy of Science USA，2003年9月2日；100(18)，第10417-10422頁(yè)。
[非專利文獻(xiàn)2]Nitsch RM和其他16位作者，“對(duì)抗β-淀粉樣蛋白的抗體減緩阿爾茨海默病中的認(rèn)知衰退”(Antibodies against β-amyloid slowcognitive decline in Alzheimer’s disease)，Neuron，2003年5月22日；38，第547-554頁(yè)。
[非專利文獻(xiàn)3]Jarrett JT和其他2位作者，“β-淀粉樣蛋白的羧基末端對(duì)引發(fā)淀粉樣蛋白形成是關(guān)鍵的對(duì)阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制的推斷”(Thecarboxy terminus of the βamyloid protein is critical for the seeding ofamyloid formationImplications for the pathogenesis of Alzheimer′sdisease)，Biochemistry，1993，32(18)，第4693-4697頁(yè)。
[非專利文獻(xiàn)4]Glenner GG和另一位作者，“阿爾茨海默病新的腦血管淀粉樣蛋白的純化和表征的初始報(bào)告”(Alzheimer′s diseaseinitialreport of the purification and characterization of a novel cerebrovascularamyloid protein)，Biochemical and Biophysical Research Communications，1984年5月16日，120(3)，第885-890頁(yè)。
[非專利文獻(xiàn)5]Masters CL和其他5位作者，“阿爾茨海默病和唐氏綜合征中的淀粉樣蛋白斑核心蛋白”(Amyloid plaque core protein in Alzheimerdisease and Down syndrome)，Proceeding of the National Academy ofScience USA，1985年6月，82(12)，第4245-4249頁(yè)。
[非專利文獻(xiàn)6]Gouras GK和其它11位作者，“人腦中神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Aβ42聚集”(Intraneuronal Aβ42 accumulation in human brain)，AmericanJournal of Pathology，2000年1月，156(1)，第15-20頁(yè)。
[非專利文獻(xiàn)7]Scheuner D和其他20位作者，“所分泌的與阿爾茨海默病的老年斑中類似的β-淀粉樣蛋白通過早老素1和2以及與家族性阿爾茨海默病有關(guān)的APP突變?cè)隗w內(nèi)被增加”(Secreted amyloid β-protein similar tothat in the senile plaques of Alzheimer′s disease is increased in vivo by thepresenilin 1and 2and APP mutations linked to familial Alzheimer′sdisease)，Nature Medicine，1996年8月，2(8)，第864-870頁(yè)。
[非專利文獻(xiàn)8]Forman MS和其他4位作者，“瑞士型突變淀粉樣蛋白前體蛋白對(duì)神經(jīng)元和非神經(jīng)元細(xì)胞中β-淀粉樣蛋白聚集和分泌的差別作用”(Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein onβ-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells)，The Journal of Biological Chemistry，1997年12月19日，272(51)，第32247-32253頁(yè)。
[非專利文獻(xiàn)9]Shearman MS和其他9位作者，“天冬氨酰蛋白酶中間態(tài)模擬物L(fēng)-685,458是β-淀粉樣蛋白前體γ-分泌酶活性的強(qiáng)效抑制劑”(L-685,458，an Aspartyl Protease Transition State Mimic，Is a PotentInhibitor of Amyloid β-Protein Precursor γ-Secretase Activity)，Biochemistry，2000年8月1日，39(30)，第8698-8704頁(yè)。
[非專利文獻(xiàn)10]Shearman MS和其他6位作者，“指向催化位點(diǎn)的γ-分泌酶復(fù)合物抑制劑在Notch S3和β-APP切割之間沒有藥理學(xué)上的區(qū)別”(Catalytic Site-Directed γ-Secretase Complex Inhibitors Do NotDiscriminate Pharmacologically between Notch S3and β-APP Cleavages)，Biochemistry，2003年6月24日，42(24)，第7580-7586頁(yè)。
[非專利文獻(xiàn)11]Lanz TA和其他3位作者，“采用γ-分泌酶抑制劑N2-[(2S)-2-(3，5-二氟苯基)-2-羥基乙?；鵠-N1-[(7S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜

-7-基]-L-丙氨酸酰胺(LY-411575)在年輕(無(wú)斑)Tg2576小鼠的腦、腦脊髓液和血漿中進(jìn)行的Aβ藥效學(xué)的研究”(Studiesof Aβpharmacodynamics in the brain，cerebrospinal fluid，and plasma inyoung(plaque-free)Tg2576mice using the γ-secretase inhibitorN2-[(2S)-2-(3，5-difluorophenyl)-2-hydroxyethanoyl]-N1-[(7S)-5-methyl-6-oxo-6，7-dihydro-5H-dibenzo[b，d]azepin-7-基]-L-alaninamide(LY-411575))，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2004年4月，309(1)，第49-55頁(yè)。
[非專利文獻(xiàn)12]Wong GT和其他12位作者，“用γ-分泌酶抑制劑LY-411,575進(jìn)行的長(zhǎng)期治療抑制β-淀粉樣蛋白肽生成和改變淋巴組織生成和腸細(xì)胞分化”(Chronic treatment with the γ-secretase inhibitorLY-411,575inhibits β-amyloid peptide production and alters lymphopoiesisand intestinal cell differentiation)，The journal of biological chemistry，2004年5月26日，279(13)，第12876-12882頁(yè)。
[非專利文獻(xiàn)13]Gitter BD和其他10位作者，“通過LY450139--一種新穎的功能性γ分泌酶抑制劑選擇性抑制β-淀粉樣蛋白肽的分泌”(Stereoselective inhibition of amyloid beta peptide secretion by LY450139，a novel functional gamma secretase inhibitor)，Neurology of Aging 2004，25，增刊2，第571頁(yè)。
[非專利文獻(xiàn)14]Lanz TA和其他8位作者，“采用γ-分泌酶抑制劑--LY-450139在體內(nèi)和體外濃度依賴性調(diào)節(jié)β-淀粉樣蛋白”(Concentration-dependent modulation of amyloid-βin vivo and in vitrousing the γ-secretase inhibitor，LY-450139)，The Journal of Pharmacologyand Experimantal Therapeutics，2006年11月，319(2)，第924-933頁(yè)。
[非專利文獻(xiàn)15]Siemers ER和其他13位作者，“γ-分泌酶抑制劑在阿爾茨海默病患者的隨機(jī)研究中的作用”(Effects of a γ-secretase inhibitor ina randamized study of patients with Alzheimer disease)，Neurology，2006，66，第602-604頁(yè)。
[非專利文獻(xiàn)16]Best JD和其他9位作者，“采用新穎的γ-分泌酶抑制劑N-[順-4-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-(2，5-二氟苯基)環(huán)己基]-1，1，1-三氟甲磺酰胺(MK-560)進(jìn)行在大鼠腦和腦脊髓液中Aβ(40)變化的體內(nèi)鑒定”(In vivocharacterization of Aβ(40)changes in brain and cerebrospinal fluid usingthe novel γ-secretase inhibitor N-[cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2，5-difluorophenyl)cyclohexyl]-1，1，1-trifluoromethanesulphonlamide(MK-560)in the rat)，The Journal of Pharmacology and ExperimantalTherapeutics，2006年5月，317(2)，第786-790頁(yè)。
[非專利文獻(xiàn)17]Best JD和其他13位作者，“新穎的γ-分泌酶抑制劑N-[順-4-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-(2，5-二氟苯基)環(huán)己基]-1，1，1-三氟甲磺酰胺(MK-560)在Tg2576小鼠中減少淀粉樣蛋白斑沉積而沒有notch相關(guān)病變的跡象”(The novel γ-secretase inhibitor N-[cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2，5-difluorophenyl)cyclohexyl]-1，1，1-trifluoromethanesulphonlamide(MK-560)reduces amylid plaque deposition without evidence notch-relatedpathology in the Tg2576mouse)，The Journal of Pharmacology andExperimantal Therapeutics，2007年二月，320(2)，第552-558頁(yè)。
[專利文獻(xiàn)1]WO 2004/110350

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問題 如上所述，已經(jīng)預(yù)期抑制由APP生成Aβ40和Aβ42的化合物作為由Aβ引起的疾病(以阿爾茨海默病為代表)的治療劑或預(yù)防劑。但是，抑制Aβ40和Aβ42生成的高效非肽類化合物尚且是未知的。因此，需要有新的抑制Aβ40和Aβ42生成的低分子量化合物。
解決該問題的方法 由于進(jìn)行了廣泛細(xì)致的研究，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了抑制由APP生成Aβ40和Aβ42的非肽類多環(huán)化合物，因而發(fā)現(xiàn)了用于由Aβ引起的疾病(以阿爾茨海默病為代表)的預(yù)防劑或治療劑。該發(fā)現(xiàn)已經(jīng)使本發(fā)明得以完成。
具體而言，本發(fā)明涉及以下1)至19) 1)式(I)化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽 [式1]
其中 Ar1代表可被C1-6烷基取代的咪唑基， Ar2代表苯基或吡啶基，其可被1至3個(gè)選自以下的取代基所取代(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)羥基和(4)C1-6烷氧基， X1代表-CR1＝CR2-(其中R1和R2是相同的或不同的且各自代表(1)氫原子、(2)C1-6烷基或(3)鹵素原子)且 Het是一價(jià)或二價(jià)的且代表(1)5元芳族雜環(huán)基團(tuán)、(2)與6至14元非芳族烴環(huán)基團(tuán)稠合的5元芳族雜環(huán)基團(tuán)或(3)與5至14元非芳族雜環(huán)基團(tuán)稠合的5元芳族雜環(huán)基團(tuán)，其可被1至3個(gè)選自以下取代基集合A1的取代基所取代 [取代基集合A1(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)羥基，(4)氰基，(5)硝基，(6)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C3-8環(huán)烷基，(7)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C2-6鏈烯基，(8)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C2-6炔基，(9)C3-8環(huán)烷氧基，(10)C3-8環(huán)烷硫基，(11)甲酰基，(12)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷基羰基，(13)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷硫基，(14)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷基亞磺?；?15)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷基磺?；?16)肟基，(17)C1-6烷氧基亞氨基，(18)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷基，(19)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷氧基，(20)可被1或2個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的氨基，(21)可被1或2個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的氨基甲?；?22)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)，(23)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的5至14元芳族雜環(huán)基團(tuán)，(24)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元非芳族烴環(huán)基團(tuán)，(25)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的5至14元非芳族雜環(huán)基團(tuán)，(26)C2-6鏈烯基氧基，(27)C2-6炔基氧基，(28)C3-8環(huán)烷基亞磺?；?29)C3-8環(huán)烷基磺?；?，(30)-X-A(其中X代表亞氨基、-O-或-S-，且A代表可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)或5至14元芳族雜環(huán)基團(tuán))，(31)-CO-A(其中A如上文所定義)，(32)＝CH-A(其中A如上文所定義)，(33)羧基，(34)C1-6烷氧基羰基和(35)疊氮基； 取代基集合A2(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)羥基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8環(huán)烷基，(7)C2-6鏈烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8環(huán)烷氧基，(10)C3-8環(huán)烷硫基，(11)甲?；?，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亞磺酰基，(15)C1-6烷基磺酰基，(16)肟基，(17)C1-6烷氧基亞氨基，(18)C1-6烷基(其中C1-6烷基可被1至3個(gè)選自以下的取代基所取代鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基、可被1至3個(gè)鹵素原子取代的苯基和可被1至3個(gè)鹵素原子取代的吡啶基)，(19)C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可被1至3個(gè)選自以下的取代基所取代鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基、可被1至3個(gè)鹵素原子取代的苯基和可被1至3個(gè)鹵素原子取代的吡啶基)，(20)可被1或2個(gè)C1-6烷基或C1-6烷基羰基所取代的氨基，(21)可被1或2個(gè)C1-6烷基所取代的氨基甲?；?22)6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)，(23)5至14元芳族雜環(huán)基團(tuán)，(24)6至14元非芳族烴環(huán)基團(tuán)，(25)5至14元非芳族雜環(huán)基團(tuán)，(26)C2-6鏈烯基氧基，(27)C2-6炔基氧基，(28)C3-8環(huán)烷基亞磺酰基，(29)C3-8環(huán)烷基磺?；?30)-X-A′(其中X代表亞氨基、-O-、-S-或-SO2-，且A′代表可被1至3個(gè)鹵素原子所取代的6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)或5至14元芳族雜環(huán)基團(tuán))，(31)-CO-A′(其中A′如上文所定義)和(32)＝CH-A′(其中A′如上文所定義)]； 2)根據(jù)上文1)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中化合物用式(I-1)、(I-2)或(I-3)表示 [式2]
其中X1和Het如上文所定義； 3)根據(jù)上文1)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中化合物用式(I-1)或(I-3)表示； 4)根據(jù)上文1)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中化合物用式(I-1)表示； 5)根據(jù)上文1)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中X1代表-CR1＝CR2-(其中R1和R2是相同的或不同的且各自代表氫原子或氟原子)； 6)根據(jù)上文1)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中X1代表-CH＝CH-； 7)根據(jù)上文1)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中Het代表可被1或2個(gè)選自取代基集合A1的取代基所取代的三唑基； 8)根據(jù)上文1)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中Het代表可被1至3個(gè)選自取代基集合A1的取代基所取代的基團(tuán)，且用下式表示 [式3]
其中R3和R4是相同的或不同的且各自代表選自取代基集合A1的取代基，或R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成＝CH-A(其中A代表可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)或5至14元芳族雜環(huán)基團(tuán))，X2代表可被選自取代基集合A1的取代基所取代的亞甲基或者氧原子，且na代表0至2的整數(shù)； 9)根據(jù)上文1)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中Het代表可被1至3個(gè)選自取代基集合A1的取代基所取代的基團(tuán)，且用下式表示 [式4]
其中R5和R6是相同的或不同的且各自代表選自取代基集合A1的取代基，X3代表可被選自取代基集合A1的取代基所取代的亞甲基或者氧原子，且nb代表0至2的整數(shù)； 10)根據(jù)上文1)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中Het代表可被1至3個(gè)選自取代基集合A1的取代基所取代的基團(tuán)，且用下式表示 [式5]
其中nc代表0至3的整數(shù)； 11)根據(jù)上文6)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中nc代表0或2； 12)根據(jù)上文1)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中Het代表可被1至3個(gè)選自取代基集合A1的取代基所取代的基團(tuán)，且用下式表示 [式6]
其中nd代表0至3的整數(shù)； 13)根據(jù)上文1)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中Het代表可被1至3個(gè)選自取代基集合A1的取代基所取代的基團(tuán)，且用以下各式表示 [式7]
其中R3和R4如上文所定義； 14)根據(jù)上文1)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中取代基集合A1由以下基團(tuán)組成(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)羥基，(4)氰基，(5)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C3-8環(huán)烷基，(6)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷基，(7)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)，(8)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的5至14元芳族雜環(huán)基團(tuán)，(9)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元非芳族烴環(huán)基團(tuán)，(10)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的5至14元非芳族雜環(huán)基團(tuán)，(11)-X-A(其中X代表亞氨基、-O-或-S-，且A代表可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)或5至14元芳族雜環(huán)基團(tuán))，(12)＝CH-A(其中A代表可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)或5至14元芳族雜環(huán)基團(tuán))和(13)疊氮基； 15)根據(jù)上文1)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中取代基集合A2由以下基團(tuán)組成(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)C1-6烷基(其中C1-6烷基可被1至3個(gè)選自鹵素原子和C1-6烷氧基的取代基所取代)和(4)C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可被鹵素原子取代)； 16)根據(jù)上文1)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中化合物選自 1)(-)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 2)(-)-8-(4-異丙基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 3)(-)-8-(4-氟-2-甲氧基甲基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 4)(-)-8-(2-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇， 5)(+)-8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇， 6)8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-6-甲基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 7)8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-甲基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 8)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑， 9)(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并-[1，5-a]吡啶， 10)(-)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 11)(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 12)(-)-8-(3-氯-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 13)(+)-8-(2，4，5-三氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 14)(+)-8-(2，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 15)(-)-8-(2-溴-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 16)(-)-8-(2-氯-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 17)(+)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 18)(-)-8-(2-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 19)(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 20)(+)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(萘-1-基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 21)(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 22)(-)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 23)(+)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 24)(-)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 25)(+)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 26)(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈， 27)(-)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪， 28)(-)-8-(2，3-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 29)(-)-8-(2-氟-3-甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 30)(-)-8-(2-三氟甲氧基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 31)(-)-8-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 32)(-)-8-(2-二氟甲氧基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 33)(-)-8-(2-溴苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 34)(-)-8-(3-氟-2-甲基苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 35)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 36)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-(2-三氟甲基苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑， 37)(-)-8-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 38)(5R，8S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5-甲基-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 39)(S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-1-基]乙烯基}-7-(2-三氟甲基苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑，和 40)(S)-7-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-1-基]乙烯基}-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑； 17)藥物，其包含作為活性成分的根據(jù)1)至16)中任意一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽； 18)根據(jù)上文17)的藥物，該藥物用于預(yù)防或治療由β-淀粉樣蛋白引起的疾病；和 19)根據(jù)上文18)的藥物，其中由β-淀粉樣蛋白引起的疾病是阿爾茨海默病、癡呆、唐氏綜合征或淀粉樣變性。
本發(fā)明的通式(I)化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽以及本發(fā)明的用于由Aβ引起的疾病的預(yù)防劑或治療劑是尚未在任何文件中描述過的新發(fā)明。
下文將解釋本說明書中所用的符號(hào)、術(shù)語(yǔ)等的含義并將詳細(xì)描述本發(fā)明。
在本說明書中，為了方便起見，化合物的結(jié)構(gòu)式可以代表某種異構(gòu)體。但是，本發(fā)明包括所有異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物，例如能由化合物的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的幾何異構(gòu)體、基于不對(duì)稱碳的旋光異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體。為了方便，本發(fā)明不限于化學(xué)式的描述并且可以包括任一種異構(gòu)體或其混合物。因此，本發(fā)明的化合物可以在分子中具有不對(duì)稱碳原子并且作為旋光活性化合物或外消旋物而存在，本發(fā)明未加任何限制地包括各旋光活性化合物和外消旋物。雖然可以存在化合物的結(jié)晶多晶型物，但是化合物同樣不限于此并且可以作為單晶形式或單晶形式的混合物而存在。化合物可以是脫水物或水合物。
“由Aβ引起的疾病”指諸如以下的多種疾病阿爾茨海默病(例如參見Klein WL和其他7位作者，“阿爾茨海默病所侵襲的腦低聚Aβ配體(ADDL)存在提示可逆性記憶損失的分子基礎(chǔ)”，Proceding NationalAcademy of Science USA，2003年9月2日；100(18)，第10417-10422頁(yè)；Nitsch RM和其他16位作者，“對(duì)抗β-淀粉樣蛋白的抗體減緩阿爾茨海默病中的認(rèn)知衰退”，Neuron，2003年5月22日，38(4)，第547-554頁(yè)；Jarrett JT和其他2位作者，“β-淀粉樣蛋白的羧基末端對(duì)引發(fā)淀粉樣蛋白形成是關(guān)鍵的對(duì)阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制的推斷”，Biochemistry，1993年5月11日，32(18)，32(18)，第4693-4697頁(yè)；Glenner GG和另一位作者，“阿爾茨海默病新的腦血管淀粉樣蛋白的純化和表征的初始報(bào)告”，Biochemical andbiophysical research communications，1984年5月16日，120(3)，第885-890頁(yè)；Masters CL和其他6位作者，“阿爾茨海默病和唐氏綜合征中的淀粉樣蛋白斑核心蛋白”，Proceding National Academy of Science USA，1985年6月，82(12)，第4245-4249頁(yè)；Gouras GK和其他11位作者，“人腦中神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Aβ42聚集”，American journal of pathology，2000年1月，156(1)，第15-20頁(yè)；Scheuner D和其他20位作者，“所分泌的與阿爾茨海默病的老年斑中類似的β-淀粉樣蛋白通過早老素1和2以及與家族性阿爾茨海默病有關(guān)的APP突變?cè)隗w內(nèi)被增加”，Nature Medicine，1996年8月，2(8)，第864-870頁(yè)；Forman MS和其他4位作者，“瑞士型突變淀粉樣蛋白前體蛋白對(duì)神經(jīng)元和非神經(jīng)元細(xì)胞中β-淀粉樣蛋白聚集和分泌的差別作用”，The journal ofbiological chemistry，1997年12月19日，272(51)，第32247-32253頁(yè))、老年性癡呆(例如參見Blass JP，“腦代謝和腦疾病代謝缺乏是否是阿爾茨海默性癡呆的近因？”(Brain metabolism and brain diseaseIs metabolicdeficiency the proximate cause of Alzheimer dementia？)，Journal ofNeuroscience Research，2001年12月1日，66(5)，第851-856頁(yè))、額顳葉癡呆(frontotemporal dementia)(例如參見Evin G和其他11位作者，“與額顳葉癡呆有關(guān)的早老素-1的可選擇性的轉(zhuǎn)錄物”(Alternative transcripts ofpresenilin-1associated with frontotemporal dementia)，Neuroreport，2002年4月16日，13(5)，第719-723頁(yè))、皮克病(例如參見Yasuhara O和其他3位作者，“皮克病患者腦損失中的淀粉樣蛋白前體蛋白的聚集”(Accumulation ofamyloid precursor protein in brain lesions of patients with Pick disease)，Neuroscience Letters，1994年4月25日，171(1-2)，第63-66頁(yè))、唐氏綜合征(例如參見Teller JK和其他10位作者，“唐氏綜合征中可溶性淀粉樣蛋白β-肽的存在先于淀粉樣蛋白斑的形成”(Presence of soluble amyloid β-peptideprecedes amyloid plaque formation in Down′s syndrome)，Nature Medicine，1996年1月，2(1)，第93-95頁(yè)；Tokuda T和其他6位作者，“在唐氏綜合征中β-淀粉樣蛋白Aβ1-40和Aβ1-42(43)的血漿水平升高”(Plasma levels ofamyloid βproteins Aβ1-40and Aβ1-42(43)are elevated in Down′ssyndrome)，Annals of Neurology，1997年2月，41(2)，第271-273頁(yè))、腦血管病(例如參見Hayashi Y和其他9位作者，“早老素-1在阿爾茨海默病的淀粉樣血管病中有參與的證據(jù)”(Evidence for presenilin-1involvement inamyloid angiopathy in the Alzheimer′s disease-affected brain)，BrainResearch，1998年4月13日，789(2)，第307-314頁(yè)；Barelli H和其他15位作者，“新的對(duì)40和42個(gè)氨基酸長(zhǎng)度的β-淀粉樣蛋白肽有特異性的多克隆抗體的表征使用它們來(lái)檢查早老素的細(xì)胞生物學(xué)和偶發(fā)性阿爾茨海默病和腦淀粉樣血管病病例的免疫組織化學(xué)”(Characterization of new polyclonalantibodies specific for 40and 42amino acid-long amyloid βpeptidestheiruse to examine the cell biology of presenilins and theimmunohistochemistry of sporadic Alzheimer′s disease and cerebralamyloid angiopathy cases)，Molecular Medicine，1997年10月，3(10)，第695-707頁(yè)；Calhoun ME和其他10位作者，“突變型淀粉樣蛋白前體蛋白的神經(jīng)過表達(dá)導(dǎo)致腦血管淀粉樣蛋白的顯著沉積”(Neuronal overexpressionof mutant amyloid precursor protein results in prominent deposition ofcerebrovascular amyloid)，Proceding National Academy of Science USA，1999年11月23日，96(24)，第14088-14093頁(yè)；Dermaut B和其他10位作者，“由于新的早老素-1突變，腦淀粉樣血管病是阿爾茨海默病中的病原性損傷”(Cerebral amyloid angiopathy is a pathogenic lesion in Alzheimer′sDisease due to a novel presenilin-1mutation)，Brain，2001年12月，124(12)，第2383-2392頁(yè))、遺傳性腦出血伴淀粉樣變性(荷蘭型)(例如參見Cras P和其他9位作者，“以淀粉樣血管病和APP 692Ala-→Gly突變中大的淀粉樣蛋白核型老年斑為特征的早老阿爾茨海默性癡呆”(Presenile Alzheimerdementia characterized by amyloid angiopathy and large amyloid coretype senile plaques in the APP 692Ala-→Gly mutation)，ActaNeuropathologica(Berl)，1998年9月，96(3)，第253-260頁(yè)；Herzig MC和其他14位作者，“在遺傳性腦出血伴淀粉樣變性小鼠模型中Aβ靶向于脈管系統(tǒng)”(Aβis targeted to the vasculature in a mouse model of hereditarycerebral hemorrhage with amyloidosis)，Nature Neuroscience，2004年9月，7(9)，第954-960頁(yè)；van Duinen SG和其他5位作者，“荷蘭起源的患者中的遺傳性腦出血伴淀粉樣變性與阿爾茨海默病相關(guān)”(Hereditary cerebralhemorrhage with amyloidosis in patients of Dutch origin is related toAlzheimer disease)，Proceding National Academy of Science USA，1987年8月，84(16)，第5991-5994頁(yè)；以及Levy E和其他8位作者，“荷蘭型遺傳性腦出血中阿爾茨海默病淀粉樣蛋白基因的突變”(Mutation of the Alzheimer′sdisease amyloid gene in hereditary cerebral hemorrhage，Dutch type)，Science，1990年6月1日，248(4959)，第1124-1126頁(yè))、認(rèn)知缺損(例如參見Laws SM和其他7位作者，“早老素-1突變Glu318Gly和認(rèn)知缺損疾病之間的聯(lián)系”(Association between the presenilin-1mutation Glu318Gly andcomplaints of memory impairment)，Neurobiology of Aging，2002年1-2月，23(1)，第55-58頁(yè))、記憶障礙和學(xué)習(xí)能力缺失(例如參見Vaucher E和其他5位作者，“在表達(dá)人早老素-1轉(zhuǎn)基因的小鼠中的客觀認(rèn)可記憶和膽堿能參數(shù)”(Object recognition memory and cholinergic parameters in miceexpressing human presenilin 1transgenes)，Experimental Neurology，2002年6月，175(2)，第398-406頁(yè)；Morgan D和其他14位作者，“Aβ肽接種在阿爾茨海默病動(dòng)物模型中防止記憶缺損”(Aβpeptide vaccination preventsmemory loss in an animal model of Alzheimer′s disease)，Nature，2000年12月21-28日，408(6815)，第982-985頁(yè)；Moran PM和其他3位作者，“在表達(dá)人β-淀粉樣蛋白前體蛋白的751-氨基酸同工型的轉(zhuǎn)基因小鼠中的年齡相關(guān)性學(xué)習(xí)缺陷”(Age-related learning deficits in transgenic mice expressingthe 751-amino acid isoform of human β-amyloid precursor protein)，Proceding National Academy of Science USA，1995年6月6日，92(12)，第5341-5345頁(yè))、淀粉樣變性、腦缺血(例如參見Laws SM和其他7位作者，“早老素-1突變Glu318Gly和認(rèn)知缺損疾病之間的聯(lián)系”，Neurobiology ofAging，2002年1-2月，23(1)，第55-58頁(yè)；Koistinaho M和其他10位作者，“包含散布Aβ沉積但不形成斑的β-淀粉樣蛋白前體蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠顯示出升高的缺血易損性炎癥的作用”(β-amyloid precursor protein transgenicmice that harbor diffuse Aβdeposits but do not form plaques showincreased ischemic vulnerabilityRole of inflammation)，ProcedingNational Academy of Science USA，2002年2月5日，99(3)，第1610-1615頁(yè)；以及Zhang F和其他4位作者，“在過表達(dá)淀粉樣蛋白前體蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠中對(duì)缺血腦損傷的增加的易感性”(Increased susceptibility to ischemicbrain damage in transgenic mice overexpressing the amyloid precursorprotein)，The journal of neuroscience，1997年10月15日，17(20)，第7655-7661頁(yè))、血管性癡呆(例如參見Sadowski M和其他6位作者，“阿爾茨海默病的病理學(xué)與血管性癡呆之間的聯(lián)系”(Links between the pathologyof Alzheimer′s disease and vascular dementia)，Neurochemical Research，2004年6月，29(6)，第1257-1266頁(yè))、眼肌麻痹(例如參見O′Riordan S和其他7位作者，“早老素-1突變(E280G)、痙攣性輕截癱和顱MRI白質(zhì)異?！?Presenilin-1mutation(E280G)，spastic paraparesis，and cranial MRIwhite-matter abnormalities)，Neurology，2002年10月8日，59(7)，第1108-1110頁(yè))、多發(fā)性硬化癥(例如參見Gehrmann J和其他4位作者，“多發(fā)性硬化損傷中的淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)表達(dá)”(Amyloid precursorprotein(APP)expression in multiple sclerosis lesions)，Glia，1995年10月，15(2)，第141-51頁(yè)；Reynolds WF和其他6位作者，“髓過氧化物酶多形性與阿爾茨海默病的性別特異性風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)”(Myeloperoxidase polymorphism isassociated with gender specific risk for Alzheimer′s disease)，ExperimentalNeurology，1999年1月，155(1)，第31-41頁(yè))、頭損傷、顱創(chuàng)傷(例如參見SmithDH和其他4位作者，“創(chuàng)傷性腦損傷中的蛋白質(zhì)聚集”(Protein accumulationin traumatic brain injury)，NeuroMolecular Medicine，2003，4(1-2)，第59-72頁(yè))、運(yùn)用不能(例如參見Matsubara-Tsutsui M和其他7位作者，“女性早發(fā)作性癡呆中早老素-1突變的分子證據(jù)”(Molecular evidence ofpresenilin 1mutation in familial early onset dementia)，American j ournalof Medical Genetics，2002年4月8日，114(3)，第292-298頁(yè))、朊病毒病、家族性淀粉樣神經(jīng)病、三核苷酸重復(fù)疾病(triplet repeat disease)(例如參見Kirkitadze MD和其他2位作者，“阿爾茨海默病和其它神經(jīng)變性疾病中的轉(zhuǎn)換低聚裝配體的新作用”(Paradigm shifts in Alzheimer′s disease andother neurodegenerative disordersthe emerging role of oligomericassemblies)，Journal of Neuroscience Research，2002年9月1日，69(5)，第567-577頁(yè)；Evert BO和8位其他作者，“在表達(dá)擴(kuò)展的ataxin-3細(xì)胞系和脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)3型腦中炎性基因被上調(diào)”(Inflammatory genes areupreglulated in expanded ataxin-3-expressing cell lines and spinocerebellarataxia type 3brains)，The Journal of Neuroscience，2001年8月1日，21(15)，第5389-5396頁(yè)；Mann DM和另一位作者，“淀粉樣蛋白(A4)在患有除阿爾茨海默病和唐氏綜合征的癡呆性疾病的患者的腦中的沉積”(Deposition ofamyloid(A4)protein within the brains of persons with dementing disordersother than Alzheimer′s disease and Down′s syndrome)，NeuroscienceLetters，1990年2月5日，109(1-2)，第68-75頁(yè))、帕金森病(例如參見Primavera J和其他4位作者，“非阿爾茨海默性神經(jīng)變性中β-淀粉樣蛋白在腦中的聚集”(Brain accumulation of amyloid-βin Non-AlzheimerNeurodegeneration)，Journal of Alzheimer′s Disease，1999年10月，1(3)，第183-193頁(yè))、盧伊體癡呆(例如參見Giasson BI和其他2位作者，“致淀粉樣變性的蛋白質(zhì)的相互作用”(Interactions of amyloidogenic proteins).NeuroMolecular Medicine，2003，4(1-2)，第49-58頁(yè)；Masliah E和其他6位作者，“β-淀粉樣蛋白肽在阿爾茨海默病和帕金森病的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中增加α-突觸核蛋白聚集和神經(jīng)缺陷”(β-amyloid peptides enhance α-synucleinaccumulation and neuronal deficits in a trancgenic mouse model linkingAlzheimer′s disease and Parkinson′s disease)，Proceding National Academyof Science USA，2001年10月9日，98(21)，第12245-12250頁(yè)；Barrachina M和其他6位作者，“在具有盧伊體的癡呆中β-淀粉樣蛋白在大腦皮質(zhì)中的沉積伴有在含有Kuniz蛋白酶抑制劑的AβPP mRNA同工型中的相關(guān)增加”(Amyloid-βdeposition in the cerebral cortex in Dementia with Lewy bodiesis accompanied by a relative increase in AβPP mRNA isoforms containingthe Kunitz protease inhibitor)，Neurochemistry International，2005年2月，46(3)，第253-260頁(yè)；以及Primavera J和其他4位作者，“在非阿爾茨海默性神經(jīng)變性中的腦β-淀粉樣蛋白聚集”(Brain accumulation of amyloid-βinNon-Alzheimer Neurodegeneration，Journal of Alzheimer′s Disease)，1999年10月，1(3)，第183-193頁(yè))、帕金森-癡呆綜合征(例如參見Schmidt ML和其他6位作者，“在Guam肌萎縮性側(cè)索硬化癥/帕金森-癡呆綜合征中的淀粉狀斑含有Aβ，其與阿爾茨海默病和病理性衰老的淀粉狀斑中所發(fā)現(xiàn)的那些類似”(Amyloid plaques in Guam amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism-dementia complex contain species of Aβsimilar to thosefound in the amyloid plaques of Alzheimer′s disease and pathologicalaging)，Acta Neuropathologica(Berl)，1998年2月，95(2)，第117-122頁(yè)；ItoH和其他3位作者，“在Guam上帕金森-癡呆綜合征中含有β淀粉樣蛋白的神經(jīng)原纖維纏結(jié)的證明”(Demonstration of βamyloid protein-containingneurofibrillary tangles in parkinsonism-dementia complex on Guam)，Neuropathology and applied neurobiology，1991年10月，17(5)，第365-373頁(yè))、與17號(hào)染色體關(guān)聯(lián)的額顳葉癡呆和帕金森綜合征(例如參見Rosso SM和3其他位作者，“具有Tau突變的遺傳學(xué)額顳葉癡呆中的共存的Tau和淀粉樣蛋白病變”(Coexistent tau and amyloid pathology in hereditaryfrontotemporal dementia with tau mutations)，Annals of the New Yorkacademy of sciences，2000，920，第115-119頁(yè))、具有嗜銀性顆粒的癡呆(例如參見Tolnay M和其他4位作者，“低淀粉樣蛋白(Aβ)斑負(fù)荷和相對(duì)顯著的散布斑將嗜銀性顆粒疾病與阿爾茨海默病區(qū)分開”(Low amyloid(Aβ)plaque load and relative predominance of diffuse plaques distinguishargyrophilic grain disease from Alzheimer′s disease)，Neuropathology andapplied neurobiology，1999年8月，25(4)，第295-305頁(yè))、尼曼-皮克病(例如參見Jin LW和其他3位作者，“β-淀粉樣蛋白前體蛋白的致淀粉樣片段在具有C型尼曼-皮克缺陷的神經(jīng)元中的胞內(nèi)聚集與胞內(nèi)體異常有關(guān)”(Intracellular accumulation of amyloidogenic fragments of amyloid-βprecursor protein in neurons with Niemann-Pick type C defects isassociated with endosomal abnormalities)，American Journal of Pathology，2004年3月，164(3)，第975-985頁(yè))、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(例如參見Sasaki S和另一位作者，“β-淀粉樣蛋白前體蛋白在肌萎縮性側(cè)索硬化癥中的免疫反應(yīng)性”(Immunoreactivity of β-amyloid precursor protein in amyotrophiclateral sclerosis)，Acta Neuropathologica(Berl)，1999年5月，97(5)，第463-468頁(yè)；Tamaoka A和其他4位作者，“肌萎縮性側(cè)索硬化癥患者的皮膚中β-淀粉樣蛋白增加”(Increased amyloid βprotein in the skin of patientswith amyotrophic lateral sclerosis)，Journal of neurology，2000年8月，247(8)，第633-635頁(yè)；Hamilton RL和另一位作者，“肌萎縮性側(cè)索硬化癥中阿爾茨海默病病狀”(Alzheimer disease pathology in amyotrophic lateralsclerosis)，Acta Neuropathologica，2004年6月，107(6)，第515-522頁(yè)；Turner BJ和其他6位作者，“表達(dá)突變型超氧化物歧化酶-1的轉(zhuǎn)基因小鼠中的腦β-淀粉樣蛋白的聚集”(Brain β-amyloid accumulation in transgenicmice expressing mutant superoxide dismutase 1)，Neurochemical Research，2004年12月，29(12)，第2281-2286頁(yè))、腦積水(例如參見Weller RO，“腦脊髓液和CNS間隙液的病理學(xué)對(duì)阿爾茨海默病、朊病毒病和多發(fā)性硬化癥而言的重要性”(Pathology of cerebrospinal fluid and interstitial fluid of theCNSSignificance for Alzheimer disease，prion disorders and multiplesclerosis)，Journal of Neuropathology and Experimental Neurology，1998年10月，57(10)，第885-894頁(yè)；Silverberg GD和其他4位作者，“阿爾茨海默病、正常壓腦積水和CSF循環(huán)生理學(xué)中的衰老變化假說”(Alzheimer′s disease，normal-pressure hydrocephalus，and senescent changes in CSF circulatoryphysiologya hypothesis)，Lancet neurology，2003年8月，2(8)，第506-511頁(yè)；Weller RO和其他3位作者，“腦淀粉樣血管病阿爾茨海默病中Aβ在間隙液排除通路中的聚集”(Cerebral amyloid angiopathyAccumulation ofAβin interstitial fluid drainage pathways in Alzheimer′s disease)，Annals ofthe New York academy of sciences，2000年4月，903，第110-117頁(yè)；Yow HY和另一位作者，“在測(cè)定阿爾茨海默病中β-淀粉樣蛋白沉積的圖形中對(duì)腦血管疾病而言的作用”(A role for cerebrovascular disease in determining thepattern of β-amyloid deposition in Alzheimer′s disease)，Neurology andapplied neurobiology，2002，28，第149頁(yè)；Weller RO和其他4位作者，“腦血管疾病是不能從衰老的人腦中除去Aβ的主要因素”(Cerebrovasculardisease is a major factor in the failure of elimination ofAβfrom the aging human brain)，Annals of the New York academy ofsciences，2002年11月，977，第162-168頁(yè))、輕截癱(例如參見O′Riordan S和其他7位作者，“早老素-1突變(E280G)、痙攣性輕截癱和顱MRI白質(zhì)異?！?，Neurology，2002年10月8日，59(7)，第1108-1110頁(yè)；Matsubara-Tsutsui M和其他7位作者，“女性早發(fā)作性癡呆中早老素-1突變的分子證據(jù)”，Americanjournal of Medical Genetics，2002年4月8日，114(3)，第292-298頁(yè)；SmithMJ和其他11位作者，“具有痙攣性輕截癱的阿爾茨海默病的不同表型”(Variable phenotype of Alzheimer′s disease with spastic paraparesis)，Annals of Neurology，2001，49(1)，第125-129頁(yè)；Crook R和其他17位作者，“具有痙攣性輕截癱和歸因于早老素-1缺乏外顯子9的不尋常斑的阿爾茨海默病的變體”(A variant of Alzheimer′s disease with spastic pararesis andunusual plaques due to deletion of exon 9of presenilin 1)，Nature Medicine，1998年4月；4(4)，第452-455頁(yè))、進(jìn)行性核上性麻痹(例如參見BarrachinaM和其他6位作者，“在具有盧伊體的癡呆中β-淀粉樣蛋白在大腦皮質(zhì)中的沉積伴有在含有Kuniz蛋白酶抑制劑的AβPP mRNA同工型中的相關(guān)增加”，Neurochemistry International，2005年2月，46(3)，第253-260頁(yè)；PrimaveraJ和其他4位作者，“在非阿爾茨海默性神經(jīng)變性中的腦β-淀粉樣蛋白聚集”，Jornal of Alzheimer′s Disease，1999年10月，1(3)，第183-193頁(yè))、腦內(nèi)出血(例如參見Atwood CS和其他3位作者，“允許維持血管完整性和血液供應(yīng)的封閉劑、抗凝血?jiǎng)┖椭厮芊肿拥哪X血管要求”(Cerebrovascular requirementfor sealant，anti-coagulant and remodeling molecules that allow for themaintenance of vascular integrity and blood supply)，Brain ResearchReviews，2003年9月，43(1)，第164-78頁(yè)；Lowenson JD和其他2位作者，“蛋白質(zhì)老化胞外淀粉樣蛋白形成和細(xì)胞內(nèi)修復(fù)”(Protein agingExtracellular amyloid formation and intracellular repair)，Trends incardiovascular medicine，1994，4(1)，第3-8頁(yè))、驚厥(例如參見Singleton AB和其他13位作者，“帶有Thr113-114ins早老素-1突變的早發(fā)性阿爾茨海默病的病理學(xué)”(Pathology of early-onset Alzheimer′s disease cases bearing theThr113-114ins presenilin-1mutation)，Brain，2000年12月，123(Pt12)，第2467-2474頁(yè))、輕度認(rèn)知缺損(例如參見Gattaz WF和其他4位作者，“阿爾茨海默病和輕度認(rèn)知缺損中的血小板磷脂酶A2活性”(Plateletphospholipase A2 activity in Alzheimer′s disease and mild cognitiveimpairment)，Journal of Neural Transmission，2004年5月，111(5)，第591-601頁(yè)；Assini A和其他14位作者，“β-淀粉樣蛋白42的血漿水平在患有輕度認(rèn)知缺損的女性中增加”(Plasma levels of amyloid β-protein 42areincreased in women with mild cognitive impariment)，Neurology，2004年9月14日，63(5)，第828-831頁(yè))和動(dòng)脈硬化(例如參見De Meyer GR和其他8位作者，“作為動(dòng)脈粥樣硬化中巨噬細(xì)胞活化機(jī)理的β-淀粉樣蛋白前體蛋白的血小板吞噬作用和加工”(Platelet phagocytosis and processing of β-amyloidprecursor protein as a mechanism of macrophage activation inatherosclerosis)，Circulation Reserach，2002年6月14日，90(11)，第1197-1204頁(yè))。
對(duì)由Aβ引起的疾病的治療和預(yù)防有效的由式(I)表示的本發(fā)明化合物中的″5元芳族雜環(huán)基團(tuán)″、″6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)″、″5至14元芳族雜環(huán)基團(tuán)″、″6至14元非芳族烴環(huán)基團(tuán)″和″5至14元非芳族雜環(huán)基團(tuán)″如下定義。
″5元芳族雜環(huán)基團(tuán)″是含有一個(gè)或多個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5元芳族雜環(huán)基團(tuán)，例如 [式8]
″6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)″指具有6至14個(gè)碳原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳族烴環(huán)基團(tuán)。該基團(tuán)的優(yōu)選的實(shí)例包括6至14元單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳族烴環(huán)基團(tuán)，例如苯基、茚基、萘基、薁基、庚搭烯基、聯(lián)苯基、芴基、非那烯基(phenalenyl)、菲基和蒽基。
″5至14元芳族雜環(huán)基團(tuán)″指具有5至14個(gè)碳原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳族雜環(huán)基團(tuán)。該基團(tuán)的優(yōu)選的實(shí)例包括(1)含氮芳族雜環(huán)基團(tuán)，例如吡咯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑啉基、咪唑基、吲哚基、異吲哚基、中氮茚基、嘌呤基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咪唑并三嗪基、吡嗪并噠嗪基、吖啶基、菲啶基、咔唑基、咱啶基、菲咯啉基和苯甲酰基甲基，(2)含硫芳族雜環(huán)基團(tuán)，例如噻吩基和苯并噻吩基，(3)含氧芳族雜環(huán)基團(tuán)，例如呋喃基、吡喃基、環(huán)戊二烯并吡喃基、苯并呋喃基和異苯并呋喃基，以及(4)含有兩個(gè)或更多個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)，例如噻唑基、異噻唑基、苯并噻唑啉基、苯并噻二唑基、吩噻嗪基、異噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基、吡唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡咯基和吡啶并噁嗪基。
″6至14元非芳族烴環(huán)基團(tuán)″指具有6至14個(gè)碳原子的環(huán)狀脂肪族烴基團(tuán)。該基團(tuán)的實(shí)例包括具有6至14個(gè)碳原子的環(huán)狀脂肪族烴基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、螺[3.4]辛基、癸基、茚滿基、1-二氫苊基、環(huán)戊二烯并環(huán)辛四烯基、苯并環(huán)辛四烯基、茚基、四氫萘基、6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯基和1，4-二氫萘基。
″5至14元非芳族雜環(huán)基團(tuán)″1)具有5至14個(gè)成環(huán)原子，2)在成環(huán)原子中含有1至5個(gè)雜原子如氮原子、-O-或-S-，且3)在環(huán)中可以含有一個(gè)或多個(gè)羰基、雙鍵或三鍵，該基團(tuán)不僅指5至14元非芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，而且還指與芳族烴環(huán)基團(tuán)稠合的飽和雜環(huán)基團(tuán)或者與芳族雜環(huán)基團(tuán)稠合的飽和烴環(huán)基團(tuán)或飽和雜環(huán)基團(tuán)。5至14元非芳族雜環(huán)基團(tuán)的具體實(shí)例包括氮雜環(huán)丁基環(huán)、吡咯烷基環(huán)、哌啶基環(huán)、氮雜環(huán)庚基環(huán)、氮雜環(huán)辛基環(huán)、四氫呋喃基環(huán)、四氫吡喃基環(huán)、嗎啉基環(huán)、硫代嗎啉基環(huán)、哌嗪基環(huán)、噻唑烷基環(huán)、二噁烷基環(huán)、咪唑啉基環(huán)、噻唑啉基環(huán)、1，2-苯并吡喃基環(huán)、異色滿基環(huán)、色滿基環(huán)、二氫吲哚基環(huán)、異二氫吲哚基環(huán)、氮雜茚滿基、氮雜四氫萘基、氮雜色滿基、四氫苯并呋喃基、四氫苯并噻吩基、2，3，4，5-四氫-苯并[b]噻吩基、3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜

基、茚滿-1-酮基、6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并吡嗪基、6，7-二氫-5H-[1]吡啶基、6，7-二氫-5H-[1]吡啶基、5，6-二氫-4H-環(huán)戊二烯并[b]噻吩基、4，5，6，7-四氫-苯并[b]噻吩基、3，4-二氫-2H-萘-1-酮基、2，3-二氫-異吲哚-1-酮基、3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮基和3，4-二氫-2H-苯并[1，4]氧雜

基。
取代基集合A1和A2是指以下集合。
取代基集合A1是指(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)羥基，(4)氰基，(5)硝基，(6)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C3-8環(huán)烷基，(7)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C2-6鏈烯基，(8)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C2-6炔基，(9)C3-8環(huán)烷氧基，(10)C3-8環(huán)烷硫基，(11)甲?；?，(12)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷基羰基，(13)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷硫基，(14)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷基亞磺?；?，(15)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷基磺?；?，(16)肟基，(17)C1-6烷氧基亞氨基，(18)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷基，(19)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷氧基，(20)可被1或2個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的氨基，(21)可被1或2個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的氨基甲?；?，(22)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)，(23)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的5至14元芳族雜環(huán)基團(tuán)，(24)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元非芳族烴環(huán)基團(tuán)，(25)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的5至14元非芳族雜環(huán)基團(tuán)，(26)C2-6鏈烯基氧基，(27)C2-6炔基氧基，(28)C3-8環(huán)烷基亞磺?；?29)C3-8環(huán)烷基磺?；?30)-X-A(其中X代表亞氨基、-O-或-S-，且A代表可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)或5至14元芳族雜環(huán)基團(tuán))，(31)-CO-A(其中A如上文所定義)，(32)＝CH-A(其中A如上文所定義)，(33)羧基，(34)C1-6烷氧基羰基或(35)疊氮基。
取代基集合A2是指(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)羥基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8環(huán)烷基，(7)C2-6鏈烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8環(huán)烷氧基，(10)C3-8環(huán)烷硫基，(11)甲?；?，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亞磺?；?，(15)C1-6烷基磺?；?16)肟基，(17)C1-6烷氧基亞氨基，(18)C1-6烷基(其中C1-6烷基可被1至3個(gè)選自以下的取代基所取代鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基、可被1至3個(gè)鹵素原子取代的苯基和可被1至3個(gè)鹵素原子取代的吡啶基)，(19)C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可被1至3個(gè)選自以下的取代基所取代鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基、可被1至3個(gè)鹵素原子取代的苯基和可被1至3個(gè)鹵素原子取代的吡啶基)，(20)可被1或2個(gè)C1-6烷基或C1-6烷基羰基所取代的氨基，(21)可被1或2個(gè)C1-6烷基所取代的氨基甲?；?，(22)6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)，(23)5至14元芳族雜環(huán)基團(tuán)，(24)6至14元非芳族烴環(huán)基團(tuán)，(25)5至14元非芳族雜環(huán)基團(tuán)，(26)C2-6鏈烯基氧基，(27)C2-6炔基氧基，(28)C3-8環(huán)烷基亞磺?；?，(29)C3-8環(huán)烷基磺?；?，(30)-X-A′(其中X代表亞氨基、-O-、-S-或-SO2-，且A′代表可被1至3個(gè)鹵素原子所取代的6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)或5至14元芳族雜環(huán)基團(tuán))，(31)-CO-A′(其中A′如上文所定義)或(32)＝CH-A′(其中A′如上文所定義)。
″鹵素原子″指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，優(yōu)選是氟原子、氯原子或溴原子。
″C3-8環(huán)烷基″指具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基。該基團(tuán)的優(yōu)選的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
″C2-6鏈烯基″指具有2至6個(gè)碳原子的鏈烯基。該基團(tuán)的優(yōu)選的實(shí)例包括直鏈或支鏈鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、1-丁烯-3-基、2-丁烯-1-基和2-丁烯-2-基。
″C2-6炔基″指具有2至6個(gè)碳原子的炔基。該基團(tuán)的優(yōu)選的實(shí)例包括直鏈或支鏈炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
″C3-8環(huán)烷氧基″指其中一個(gè)氫原子被氧原子代替的具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基。該基團(tuán)的優(yōu)選的實(shí)例包括環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基和環(huán)辛氧基。
″C3-8環(huán)烷硫基″指其中一個(gè)氫原子被硫原子代替的具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基。該基團(tuán)的優(yōu)選的實(shí)例包括環(huán)丙基硫基、環(huán)丁基硫基、環(huán)戊基硫基、環(huán)己基硫基、環(huán)庚基硫基和環(huán)辛基硫基。
″C1-6烷氧基″指其中一個(gè)氫原子被氧原子代替的具有1至6個(gè)碳原子的烷基。該基團(tuán)的優(yōu)選的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、異己氧基、1，2-二甲基丙氧基、2-乙基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基和己氧基。
″C1-6烷硫基″指其中一個(gè)氫原子被硫原子代替的具有1至6個(gè)碳原子的烷基。該基團(tuán)的優(yōu)選的實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、正己硫基和1-甲基丙硫基。
″C1-6烷基羰基″指其中一個(gè)氫原子被羰基代替的具有1至6個(gè)碳原子的烷基。該基團(tuán)的優(yōu)選的實(shí)例包括乙?；⒈；投□；?。
″C1-6烷基亞磺酰基″指其中一個(gè)氫原子被亞磺?；娴木哂?至6個(gè)碳原子的烷基。該基團(tuán)的優(yōu)選的實(shí)例包括甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；⒄鶃喕酋；?、異丙基亞磺?；⒄』鶃喕酋；?、異丁基亞磺?；?、叔丁基亞磺?；⒄旎鶃喕酋；愇旎鶃喕酋；?、新戊基亞磺酰基、正己基亞磺?；?-甲基丙基亞磺?；?。
″C1-6烷基磺?；逯钙渲幸粋€(gè)氫原子被磺?；娴木哂?至6個(gè)碳原子的烷基。該基團(tuán)的優(yōu)選的實(shí)例包括甲磺?；鸵一酋；?br> ″C1-6烷氧基亞氨基″指其中一個(gè)氫原子被C1-6烷氧基代替的亞氨基。該基團(tuán)的優(yōu)選的實(shí)例包括甲氧基亞氨基和乙氧基亞氨基。
″C1-6烷基″指具有1至6個(gè)碳原子的烷基。該基團(tuán)的優(yōu)選的實(shí)例包括直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、1-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，3-二甲基丁基、2-甲基戊基和3-甲基戊基。
″C2-6鏈烯基氧基″指其中一個(gè)氫原子被氧原子代替的具有2至6個(gè)碳原子的鏈烯基。該基團(tuán)的優(yōu)選的實(shí)例包括直鏈或支鏈鏈烯基氧基，例如乙烯基氧基、烯丙氧基、1-丙烯基氧基、異丙烯基氧基、1-丁烯-1-基氧基、1-丁烯-2-基氧基、1-丁烯-3-基氧基、2-丁烯-1-基氧基和2-丁烯-2-基氧基。
″C2-6炔基氧基″指其中一個(gè)氫原子被氧原子代替的具有2至6個(gè)碳原子的炔基。該基團(tuán)的優(yōu)選的實(shí)例包括直鏈或支鏈炔基氧基，例如乙炔基氧基、1-丙炔基氧基、2-丙炔基氧基、丁炔基氧基、戊炔基氧基和己炔基氧基。
″C3-8環(huán)烷基磺?；逯钙渲幸粋€(gè)氫原子被磺?；娴木哂?至8個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基。該基團(tuán)的優(yōu)選的實(shí)例包括環(huán)丙基磺?；?、環(huán)丁基磺酰基、環(huán)戊基磺?；h(huán)己基磺?；h(huán)庚基磺?；铜h(huán)辛基磺?；?。
″C3-8環(huán)烷基亞磺?；逯钙渲幸粋€(gè)氫原子被亞磺酰基代替的具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基。該基團(tuán)的優(yōu)選的實(shí)例包括環(huán)丙基亞磺酰基、環(huán)丁基亞磺?；?、環(huán)戊基亞磺?；?、環(huán)己基亞磺?；?、環(huán)庚基亞磺酰基和環(huán)辛基亞磺?；?。
″C1-6烷氧基羰基″指其中一個(gè)氫原子被C1-6烷基代替的羰基。該基團(tuán)的優(yōu)選的實(shí)例包括乙氧基羰基。
作為Ar2的可被羥基取代的吡啶基實(shí)例包括下式表示的互變異構(gòu)體 [式9]
″下式10所表示基團(tuán)的Het″的實(shí)例包括下式11所表示的基團(tuán) [式10]
其中R3和R4是相同的或不同的且各自代表選自取代基集合A1的取代基，或R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成＝CH-A(其中A代表可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)或5至14元芳族雜環(huán)基團(tuán))，X2代表亞甲基或氧原子且na代表0至2的整數(shù)， [式11]
其中R3和R4是相同的或不同的且各自代表選自取代基集合A1的取代基，或R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成＝CH-A(其中A代表可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)或5至14元芳族雜環(huán)基團(tuán))。
″下式12所表示的Het″包括下式13 [式12]
其中R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成＝CH-A， [式13]
″下式14所表示基團(tuán)的Het″包括式15 [式14]
其中R5和R6是相同的或不同的且各自代表選自取代基集合A1的取代基， X3代表亞甲基或氧原子且nb代表0至2的整數(shù)， [式15]
其中R5和R6是相同的或不同的且各自代表選自取代基集合A1的取代基。
″下式所表示基團(tuán)的Het″的實(shí)例包括式17 [式16]
其中nc代表0至3的整數(shù)， [式17]
″下式18所表示基團(tuán)的Het″包括式19 [式18]
其中nd代表0至3的整數(shù)， [式19]
在本發(fā)明中，對(duì)″藥理學(xué)上可接受的鹽″不受特別限制，其范圍是它是與通式(I)化合物形成的藥理學(xué)上可接受的鹽，所述的通式(I)化合物是用于由Aβ引起的疾病的預(yù)防劑或治療劑。該鹽的優(yōu)選的特定實(shí)例包括氫鹵酸鹽(例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽和氫碘酸鹽)、無(wú)機(jī)酸鹽(例如硫酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽和碳酸氫鹽)、有機(jī)羧酸鹽(例如乙酸鹽、草酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽和枸櫞酸鹽)、有機(jī)磺酸鹽(例如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和樟腦磺酸鹽)、氨基酸鹽(例如天冬氨酸鹽和谷氨酸鹽)、季銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)和堿土金屬鹽(例如鎂鹽和鈣鹽)。
接下來(lái)將描述本發(fā)明的式(I)化合物。
在式(I)化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽中，Ar1優(yōu)選是被C1-6烷基取代的咪唑基，Ar1更優(yōu)選是被甲基取代的咪唑基。
在式(I)化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽中，Ar2優(yōu)選是可被鹵素原子、羥基或C1-6烷氧基所取代的吡啶基或苯基，Ar2更優(yōu)選是被C1-6烷氧基取代的苯基或吡啶基，Ar2特別優(yōu)選是被甲氧基取代的苯基或吡啶基，且Ar2最優(yōu)選是被甲氧基取代的吡啶基。
在式(I)化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽中，X1優(yōu)選是-CR1＝CR2-，其中R1和R2是相同的或不同的且各自代表氫原子或氟原子，且X1最優(yōu)選是-CH＝CH-。
在式(I)化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽中，Ar1和Ar2更優(yōu)選地具有以下結(jié)構(gòu)式
且最優(yōu)選地具有以下結(jié)構(gòu)式
在式(I)化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽中，Het優(yōu)選是可被1或2個(gè)選自取代基集合A1的取代基所取代的三唑基， Het優(yōu)選是可被1至3個(gè)選自取代基集合A1的取代基所取代的基團(tuán)，且用下式表示 [式22]
其中R3和R4是相同的或不同的且各自代表選自取代基集合A1的取代基，或R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成＝CH-A(其中A代表可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)或5至14元芳族雜環(huán)基團(tuán))，X2代表氧原子或可被選自取代基集合A1的取代基所取代的亞甲基且na代表0至2的整數(shù)， Het優(yōu)選是可被1至3個(gè)選自取代基集合A1的取代基所取代的基團(tuán)且，且用下式表示 [式23]
其中R5和R6是相同的或不同的且各自代表選自取代基集合A1的取代基，X3代表可被選自取代基集合A1的取代基所取代的亞甲基或氧原子，且nb代表0至2的整數(shù)， Het優(yōu)選是可被1至3個(gè)選自取代基集合A1的取代基所取代的基團(tuán)，且用下式表示 [式24]
其中nc代表0至3的整數(shù)，或 Het優(yōu)選是可被1至3個(gè)選自取代基集合A1的取代基所取代的基團(tuán)，且用下式表示 [式25]
其中nd代表0至3的整數(shù)， Het更優(yōu)選是可被1至3個(gè)選自取代基集合A1的取代基所取代的基團(tuán)，且用下式表示 [式26]
其中R3和R4是相同的或不同的且各自代表選自取代基集合A1的取代基，或R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成＝CH-A(其中A代表可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)或5至14元芳族雜環(huán)基團(tuán))，X2代表可被選自取代基集合A1的取代基所取代的亞甲基或氧原子，且na代表0至2的整數(shù)，且 Het更優(yōu)選是可被1至3個(gè)選自取代基集合A1的取代基所取代的基團(tuán)，且用下式表示 [式27]
其中nc代表0至3的整數(shù)，且 Het最優(yōu)選是可被1至3個(gè)選自取代基集合A1的取代基所取代的基團(tuán)，且用下式表示 [式28]
取代基集合A1優(yōu)選地由以下的基團(tuán)組成(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)羥基，(4)氰基，(5)硝基，(6)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C3-8環(huán)烷基，(7)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C2-6鏈烯基，(8)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C2-6炔基，(9)C3-8環(huán)烷氧基，(10)C3-8環(huán)烷硫基，(11)甲酰基，(12)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷基羰基，(13)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷硫基，(14)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷基亞磺?；?，(15)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷基磺?；?16)肟基，(17)C1-6烷氧基亞氨基，(18)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷基，(19)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷氧基，(20)可被1或2個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的氨基，(21)可被1或2個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的氨基甲酰基，(22)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)，(23)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的5至14元芳族雜環(huán)基團(tuán)，(24)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元非芳族烴環(huán)基團(tuán)，(25)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的5至14元非芳族雜環(huán)基團(tuán)，(26)C2-6鏈烯基氧基，(27)C2-6炔基氧基，(28)C3-8環(huán)烷基亞磺酰基，(29)C3-8環(huán)烷基磺酰基，(30)-X-A(其中X代表亞氨基、-O-或-S-，且A代表可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)或5至14元芳族雜環(huán)基團(tuán))，(31)-CO-A(其中A如上文所定義)，(32)＝CH-A(其中A如上文所定義)，(33)羧基，(34)C1-6烷氧基羰基和(35)疊氮基。
取代基集合A1更優(yōu)選由以下基團(tuán)組成(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)羥基，(4)氰基，(5)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C3-8環(huán)烷基，(6)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷基，(7)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)，(8)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的5至14元芳族雜環(huán)基團(tuán)，(9)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元非芳族烴環(huán)基團(tuán)，(10)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的5至14元非芳族雜環(huán)基團(tuán)，(11)-X-A(其中X代表亞氨基、-O-或-S-，且A代表可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)或5至14元芳族雜環(huán)基團(tuán))，(12)＝CH-A(其中A代表可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)或5至14元芳族雜環(huán)基團(tuán))和(13)疊氮基。
當(dāng)取代基集合A1是6至14元的芳族烴環(huán)基團(tuán)或5至14元的芳族雜環(huán)基團(tuán)時(shí)，取代基集合A2優(yōu)選地由以下基團(tuán)組成(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)羥基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8環(huán)烷基，(7)C2-6鏈烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8環(huán)烷氧基，(10)C3-8環(huán)烷硫基，(11)甲酰基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亞磺?；?，(15)C1-6烷基磺?；?16)肟基，(17)C1-6烷氧基亞氨基，(18)C1-6烷基(其中C1-6烷基可被1至3個(gè)選自以下的取代基所取代鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基、可被1至3個(gè)鹵素原子取代的苯基和可被1至3個(gè)鹵素原子取代的吡啶基)，(19)C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可被1至3個(gè)選自以下的取代基所取代鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基、可被1至3個(gè)鹵素原子取代的苯基和可被1至3個(gè)鹵素原子取代的吡啶基)，(20)可被1或2個(gè)C1-6烷基或C1-6烷基羰基所取代的氨基，(21)可被1或2個(gè)C1-6烷基所取代的氨基甲?；?，(22)6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)，(23)5至14元芳族雜環(huán)基團(tuán)，(24)6至14元非芳族烴環(huán)基團(tuán)，(25)5至14元非芳族雜環(huán)基團(tuán)，(26)C2-6鏈烯基氧基，(27)C2-6炔基氧基，(28)C3-8環(huán)烷基亞磺酰基，(29)C3-8環(huán)烷基磺?；?，(30)-X-A′(其中X代表亞氨基、-O-、-S-或-SO2-，且A′代表可被1至3個(gè)鹵素原子所取代的6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)或5至14元芳族雜環(huán)基團(tuán))，(31)-CO-A′(其中A′如上文所定義)和(32)＝CH-A′(其中A′如上文所定義)； 更優(yōu)選地由以下基團(tuán)組成(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)硝基，(4)C1-6烷基羰基，(5)C1-6烷硫基，(6)C1-6烷基磺?；?，(7)C1-6烷基(其中C1-6烷基可被1至3個(gè)選自以下的取代基所取代鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基、可被1至3個(gè)鹵素原子取代的苯基和可被1至3個(gè)鹵素原子取代的吡啶基)，(8)C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可被1至3個(gè)選自以下的取代基所取代鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基、可被1至3個(gè)鹵素原子取代的苯基和可被1至3個(gè)鹵素原子取代的吡啶基)，(9)可被1或2個(gè)C1-6烷基或C1-6烷基羰基所取代的氨基和(10)5至14元的芳族雜環(huán)基團(tuán)；和 最優(yōu)選地由以下基團(tuán)組成(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)C1-6烷基(其中C1-6烷基可被1至3個(gè)選自鹵素原子和C1-6烷氧基的取代基所取代)和(4)C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可被鹵素原子取代)。
當(dāng)取代基集合A1是6-14元的非芳族烴環(huán)基團(tuán)或5-14元的非芳族雜環(huán)基團(tuán)時(shí)，取代基集合A2優(yōu)選地由以下基團(tuán)組成(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)羥基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8環(huán)烷基，(7)C2-6鏈烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8環(huán)烷氧基，(10)C3-8環(huán)烷硫基，(11)甲酰基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亞磺酰基，(15)C1-6烷基磺酰基，(16)肟基，(17)C1-6烷氧基亞氨基，(18)C1-6烷基(其中C1-6烷基可被1至3個(gè)選自以下的取代基所取代鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基、可被1至3個(gè)鹵素原子取代的苯基和可被1至3個(gè)鹵素原子取代的吡啶基)，(19)C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可被1至3個(gè)選自以下的取代基所取代鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基、可被1至3個(gè)鹵素原子取代的苯基和可被1至3個(gè)鹵素原子取代的吡啶基)，(20)可被1或2個(gè)C1-6烷基或C1-6烷基羰基所取代的氨基，(21)可被1或2個(gè)C1-6烷基所取代的氨基甲?；?22)6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)，(23)5至14元芳族雜環(huán)基團(tuán)，(24)6至14元非芳族烴環(huán)基團(tuán)，(25)5至14元非芳族雜環(huán)基團(tuán)，(26)C2-6鏈烯基氧基，(27)C2-6炔基氧基，(28)C3-8環(huán)烷基亞磺?；?，(29)C3-8環(huán)烷基磺?；?，(30)-X-A′(其中X代表亞氨基、-O-、-S-或-SO2-，且A′代表可被1至3個(gè)鹵素原子所取代的6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)或5至14元芳族雜環(huán)基團(tuán))，(31)-CO-A′(其中A′如上文所定義)和(32)＝CH-A′(其中A′如上文所定義)；且 更優(yōu)選地由以下基團(tuán)組成(1)氫原子，(2)C1-6烷基羰基，(3)C1-6烷基(其中C1-6烷基可被1至3個(gè)選自以下的取代基所取代鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基、可被1至3個(gè)鹵素原子取代的苯基和可被1至3個(gè)鹵素原子取代的吡啶基)，(4)6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)，(5)-X-A′(其中X代表亞氨基、-O-、-S-或-SO2-，且A′代表可被1至3個(gè)鹵素原子取代的6至14元的芳族烴環(huán)基團(tuán)或5至14元的芳族雜環(huán)基團(tuán))和(6)-CO-A′(其中A′如上文所定義)。
例如選自以下的至少一個(gè)的化合物或藥理學(xué)可接受的鹽是特別適合的，且可用作對(duì)由β-淀粉樣蛋白所引起的疾病如阿爾茨海默病、老年性癡呆、唐氏綜合征或淀粉樣變性的治療劑或預(yù)防劑。
1)(-)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 2)(-)-8-(4-異丙基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 3)(-)-8-(4-氟-2-甲氧基甲基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 4)(-)-8-(2-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇， 5)(-)-8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇， 6)8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-6-甲基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 7)8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-甲基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 8)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑， 9)(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并-[1，5-a]吡啶， 10)(-)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 11)(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 12)(-)-8-(3-氯-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 13)(+)-8-(2，4，5-三氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 14)(+)-8-(2，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 15)(-)-8-(2-溴-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 16)(-)-8-(2-氯-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 17)(+)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 18)(-)-8-(2-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 19)(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 20)(+)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(萘-1-基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 21)(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 22)(-)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 23)(+)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 24)(-)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 25)(+)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 26)(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈， 27)(-)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪， 28)(-)-8-(2，3-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 29)(-)-8-(2-氟-3-甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 30)(-)-8-(2-三氟甲氧基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 31)(-)-8-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 32)(-)-8-(2-二氟甲氧基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 33)(-)-8-(2-溴苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和 34)(-)-8-(3-氟-2-甲基苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 35)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 36)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-(2-三氟甲基苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑， 37)(-)-8-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 38)(5R，8S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5-甲基-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 39)(S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-1-基]乙烯基}-7-(2-三氟甲基苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑和 40)(S)-7-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-1-基]乙烯基}-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑。
以下將描述制備本發(fā)明的通式(I)化合物的方法。
例如，通式(I)化合物按照如以下通用制備方法1至通用制備方法8的方法來(lái)合成 [式29]
其中Ar1、Ar2、X1和Het如上文所定義。很明顯，為方便地制備本發(fā)明的化合物，所述方法中適合地包含保護(hù)反應(yīng)步驟和脫保護(hù)反應(yīng)步驟，使用為各步驟適合地選擇的本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的保護(hù)基團(tuán)(參見T.Greene等人，″有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)″，John Wiley&Sons，Inc.，紐約，1981)。還很明顯地是，為方便地制備本發(fā)明的化合物，所有的異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物如可由化合物結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的幾何異構(gòu)體、基于不對(duì)稱碳原子的旋光異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體能通過適于各步驟的本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的技術(shù)如分級(jí)結(jié)晶或柱色譜法作為單一的化合物而制備。
[通用制備方法1] 以下將描述用于本發(fā)明的通式(I)化合物的通常使用的通用制備方法1。
[式30]
在式中，以下的局部結(jié)構(gòu)(式III-3，III-4，III-6，III-7或III-8) [式31]
是與以上所述的Het相對(duì)應(yīng)的局部結(jié)構(gòu)， 其中Ar1、Ar2和X1如上文所定義；X5、X6、Y10和Y11是相同的或不同的且各自代表碳原子、氮原子或硫原子；R10、R11和R12是相同的或不同的且代表選自以上取代基集合A1的基團(tuán)，其可任選地形成環(huán)；L1代表鹵素原子如氯原子、溴原子或碘原子，磺酸酯基如甲磺酸酯基、對(duì)甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基或羥基；L2代表鹵素原子如氯原子、溴原子或碘原子，磺酸酯基如甲磺酸酯基、對(duì)甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，二羥基甲硼烷(boronic acid)基或二羥基甲硼烷酯(boronate)基團(tuán)如二羥基甲硼烷頻哪醇酯(boronic acid pinacol ester)基團(tuán)；X4代表碳原子或氧原子；nd、ne、ni和nj各代表1至2的整數(shù)；且nl代表0至2的整數(shù)。
以上通用制備方法1包括如下方法在步驟1-1中使羧酸化合物(1)與化合物(2a)縮合以將羧酸化合物(1)轉(zhuǎn)化為酯化合物(3)以及在步驟1-2中使酯化合物(3)與氨、銨鹽或甲酰胺進(jìn)行反應(yīng)以制備通式(I-9)化合物；在步驟1-3中使通式(I-9)化合物與化合物(2b)進(jìn)行反應(yīng)以制備通式(I-4)化合物；在步驟1-4中使酯化合物(3)與氨、銨鹽或甲酰胺進(jìn)行反應(yīng)以將酯化合物(3)轉(zhuǎn)化為噁唑化合物(21)以及然后在步驟1-5中使噁唑化合物(21)與胺化合物(22)進(jìn)行反應(yīng)以制備通式(I-4)化合物；在步驟1-6中由通式(I-9)化合物制備通式(I-6)化合物或通式(I-7)化合物；在步驟1-7中由噁唑化合物(21)制備通式(I-6)化合物或通式(I-7)化合物；在步驟1-8中由酯化合物(3)和氨、銨鹽或甲酰胺制備通式(I-8)化合物；和在步驟1-9中由噁唑化合物(21)制備通式(I-8)化合物。
[通式(I-6)化合物或通式(I-7)化合物的制備] 通式(I-6)化合物或通式(I-7)化合物可以按照步驟1-6由通式(I-9)化合物通過分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)來(lái)制備。具體而言，作為分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)的步驟1-6可以采用在多篇文獻(xiàn)中描述的已知方法，例如N-烷基化反應(yīng)(例如參見TheJournal of Organic Chemistry，1977，第42卷，第3925頁(yè))。所述化合物還可以按照步驟1-7由噁唑化合物(21)通過分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)來(lái)制備。具體而言，步驟1-7可以采用在有或無(wú)氮原子源的存在下形成三唑或咪唑環(huán)并同時(shí)環(huán)化第二個(gè)環(huán)的方法(例如參見The Chemistry of HeterocyclicCompounds.Imidazole and Derivatives，第I部分，第33頁(yè)，Inters.Publish.1953)。
步驟1-6優(yōu)選是例如下述方法在相對(duì)于通式(I-9)化合物而言1.0至10.0當(dāng)量堿的存在下將通式(I-9)化合物在溶劑中攪拌，其中X1是-CR1＝CR21-，且R21代表被鹵素原子取代的C1-6烷基或被鹵素原子取代的C1-6烷氧基，或者R11代表C1-6烷基(其中C1-6烷基被如下基團(tuán)取代鹵素原子、被鹵素原子取代的C1-6烷氧基或被鹵素原子取代的C1-6烷基氨基)。所用的堿根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括堿金屬氫化物(例如氫化鈉和氫化鋰)、堿金屬鹽(例如碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸銫)、金屬醇鹽(例如甲醇鈉和叔丁醇鉀)和有機(jī)金屬鹽(例如二異丙基氨基鋰和六甲基二硅胺鋰)。所用的溶劑根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括醚溶劑，例如四氫呋喃、1，4-二噁烷和乙醚；鹵化溶劑，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；極性溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非極性溶劑，例如甲苯和苯；以及它們的混合物。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選例如是-78℃至200℃。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。
步驟1-7優(yōu)選是例如下述方法在相對(duì)于噁唑化合物(21)而言1.0至100當(dāng)量氨或銨鹽如乙酸銨的存在下將噁唑化合物(21)在溶劑中攪拌，其中X1是-CR1＝CR21-，且R21代表被鹵素原子取代的C1-6烷基或被鹵素原子取代的C1-6烷氧基，或者R11代表C1-6烷基(其中C1-6烷基被如下基團(tuán)取代鹵素原子、被鹵素原子取代的C1-6烷氧基或被鹵素原子取代的C1-6烷基氨基。步驟1-7還可以是如下方法將噁唑化合物(21)在溶劑中攪拌，其中X1是-CR1＝CR21-，且R21代表被氨基取代的C1-6烷基或被氨基取代的C1-6烷氧基，或者R11代表C1-6烷基(其中C1-6烷基被如下基團(tuán)取代氨基、被氨基取代的C1-6烷氧基或被氨基取代的C1-6烷基氨基)。所用的溶劑不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括非極性溶劑，例如甲苯和苯；醇溶劑，例如甲醇和乙醇；有機(jī)酸，例如乙酸；水；以及它們的混合物。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選例如是室溫至250℃。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。
[通式(I-8)化合物的制備] 通式(I-8)化合物可以例如按照步驟1-8使用氨、銨鹽或甲酰胺作為氮源由酯化合物(3)來(lái)制備。該化合物還可以例如按照步驟1-9使用氨、銨鹽或甲酰胺作為氮源由噁唑化合物(21)來(lái)制備。具體而言，步驟1-8或步驟1-9根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是條件類似于在該反應(yīng)中的那些。在多篇文獻(xiàn)中述及的已知方法可以用于該反應(yīng)(例如參見TheChemistry of Heterocyclic Compounds.Imidazole and Derivatives(咪唑和衍生物)，第I部分，第33頁(yè)，Inters.Publish.1953)。該反應(yīng)優(yōu)選是如下方法例如將酯化合物(3)或噁唑化合物(21)與相對(duì)于酯化合物(3)或噁唑化合物(21)而言1.0至100.0當(dāng)量氨或銨鹽如乙酸銨在溶劑中攪拌。所用的溶劑不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括非極性溶劑，例如甲苯和苯；醇溶劑，例如甲醇和乙醇；有機(jī)酸，例如乙酸；水；以及它們的混合物。甲酰胺可以任選地用作氮原子源和溶劑。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選例如是室溫至250℃。當(dāng)使用密閉容器進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，可以提高產(chǎn)率。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。
[通式(I-4)化合物的制備] 通式(I-4)化合物可以按照步驟1-3通過使通式(I-9)化合物與通式(2b)化合物進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。具體而言，步驟1-3可以采用在多篇文獻(xiàn)中述及的已知方法如N-烷基化反應(yīng)(例如參見The Journal of Organic Chemistry，1977，第42卷，第3925頁(yè))或N-芳基化反應(yīng)(例如參見The Journal ofOrganic Chemistry，2001，第66卷，第7892頁(yè)；Journal of MedicinalChemistry，1981，第24卷，第1139頁(yè)；或Journal of Medicinal Chemistry，1991，第39卷，第2671頁(yè))。
例如N-烷基化反應(yīng)優(yōu)選是如下方法在相對(duì)于通式(I-9)化合物而言1.0至10.0當(dāng)量堿的存在下將通式(I-9)化合物和相對(duì)于通式(I-9)化合物而言1.0至10.0當(dāng)量化合物(2b)在溶劑中攪拌，其中L2代表鹵素原子如氯原子、溴原子或碘原子，或者磺酸酯基如甲磺酸酯基、對(duì)甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基。所用的堿根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括堿金屬氫化物(例如氫化鈉和氫化鋰)、堿金屬鹽(例如碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸銫)和金屬醇鹽(例如甲醇鈉和叔丁醇鉀)。所用的溶劑根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括醚溶劑，例如四氫呋喃、1，4-二噁烷和乙醚；鹵化溶劑，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；極性溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非極性溶劑，例如甲苯和苯；以及它們的混合物。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選例如是0℃至200℃。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。
N-芳基化反應(yīng)可以是i)烏爾曼(Ullmann)反應(yīng)，ii)使用銅化合物進(jìn)行的芳基硼酸衍生物的偶聯(lián)反應(yīng)，或iii)親核取代反應(yīng)。
對(duì)于i)烏爾曼反應(yīng)，反應(yīng)條件沒有特別的限制。例如烏爾曼反應(yīng)優(yōu)選是如下方法在相對(duì)于通式(I-9)化合物而言0.01至1.0當(dāng)量銅試劑如銅、溴化銅或碘化銅的存在下加入相對(duì)于通式(I-9)化合物而言1.0至10.0當(dāng)量堿將通式(I-9)化合物與相對(duì)于通式(I-9)化合物而言1.0至10.0當(dāng)量化合物(2b)在溶劑中攪拌，其中L2代表鹵素原子如氯原子、溴原子或碘原子。所用的堿根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括堿金屬鹽(例如碳酸鉀、碳酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈉和碳酸銫)和金屬醇鹽(例如甲醇鈉和叔丁醇鉀)。所用的溶劑根據(jù)原料、試劑等而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括醚溶劑，例如四氫呋喃、1，4-二噁烷和乙醚；鹵化溶劑，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；醇溶劑，例如戊醇和異丙醇；極性溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非極性溶劑，例如甲苯、苯和二氯苯；以及它們的混合物。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選例如是室溫至200℃。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。
ii)例如使用銅化合物進(jìn)行的芳基硼酸衍生物的偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選是如下方法在相對(duì)于通式(I-9)化合物而言0.01至1.0當(dāng)量銅試劑如銅、溴化銅或碘化銅的存在下加入相對(duì)于通式(I-9)化合物而言1.0至10.0當(dāng)量堿將通式(I-9)化合物與相對(duì)于通式(I-9)化合物而言1.0至10.0當(dāng)量化合物(2b)在溶劑中攪拌，其中L2代表二羥基甲硼烷基或二羥基甲硼烷酯基團(tuán)如二羥基甲硼烷頻哪醇酯基團(tuán)。所用的堿根據(jù)原料、所用溶劑等而不同，并且不受特別限制，其范圍是堿不抑制反應(yīng)。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括有機(jī)堿，例如三乙胺、吡啶和四甲基乙二胺；堿金屬鹽，例如碳酸鉀、碳酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈉和碳酸銫；以及金屬醇鹽，例如甲醇鈉和叔丁醇鉀。所用的銅試劑根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制。銅試劑的優(yōu)選的實(shí)例包括醋酸銅和氯化二-μ-羥基-雙[(N，N，N′，N′-四甲基乙二胺)銅(II)](di-μ-hydroxo-bis[(N，N，N′，N′-tetramethylethylenediamine)copper(II)]chloride，ジ-ミユ一-ヒドロキソ-ビス[(N，N，N’，N’-テトラメチルエチレンジアミン)銅(II)])。所用的溶劑根據(jù)原料、試劑等而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括醚溶劑，例如四氫呋喃、1，4-二噁烷和乙醚；鹵化溶劑，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；極性溶劑，例如乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非極性溶劑，例如甲苯、苯、二氯苯；以及它們的混合物。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選例如是室溫至200℃。當(dāng)反應(yīng)在氧氛圍或空氣流中進(jìn)行時(shí)，可以獲得良好的結(jié)果，例如反應(yīng)時(shí)間減少和產(chǎn)率提高。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。
在iii)親核取代反應(yīng)中，例如，在有和無(wú)相對(duì)于通式(I-9)化合物而言1.0至5.0當(dāng)量堿的存在下，優(yōu)選將通式(I-9)化合物與相對(duì)于通式(I-9)化合物而言2.0至5.0當(dāng)量化合物(2b)在溶劑中攪拌，其中L2代表鹵素原子如氯原子、溴原子或碘原子，或者磺酸酯基如甲磺酸酯基、對(duì)甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基。所用的堿根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋇、吡啶、二甲基吡啶和三乙胺。所用的溶劑根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括乙腈、四氫呋喃、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷。堿任選地可以用作溶劑。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選例如是室溫至150℃。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)或/和結(jié)晶來(lái)除去。
通式(I-4)化合物可以按照步驟1-5通過使噁唑化合物(21)與胺化合物(22)進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。具體而言，步驟1-5根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是條件類似于在該反應(yīng)中的那些。在多篇文獻(xiàn)中述及的已知方法可以用于該反應(yīng)(例如參見Heterocyclic Compounds，第5卷，威利(Wiley)公司，紐約，N.Y.1950，第214頁(yè))。優(yōu)選地，例如將噁唑化合物(21)和相對(duì)于噁唑化合物(21)而言1.0至100.0當(dāng)量胺化合物(22)在溶劑中攪拌。所用的溶劑不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括醚溶劑，例如四氫呋喃、1，4-二噁烷和乙醚；鹵化溶劑，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；醇溶劑，例如戊醇和異丙醇；極性溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非極性溶劑，例如甲苯、苯和二氯苯；有機(jī)酸，例如乙酸；水；以及它們的混合物。進(jìn)行反應(yīng)的胺化合物(22)可以用作溶劑。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選例如是室溫至200℃。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。
[通式(I-9)化合物的制備] 通式(I-9)化合物可以例如按照步驟1-2使用氨、銨鹽或甲酰胺作為氮原子源由酯化合物(3)來(lái)制備。具體而言，步驟1-2根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是條件類似于在該反應(yīng)中的那些。在多篇文獻(xiàn)中述及的已知方法可以用于該反應(yīng)(例如參見The Chemistry of HeterocyclicCompounds.Imidazole and Derivatives(咪唑和衍生物)，第I部分，第33頁(yè)，Inters.Publish.1953)。該反應(yīng)優(yōu)選是例如下述方法將酯化合物(3)和相對(duì)于酯化合物(3)而言1.0至100.0當(dāng)量氨或銨鹽如乙酸銨在溶劑中攪拌。所用的溶劑不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括非極性溶劑，例如甲苯和苯；醇溶劑，例如甲醇和乙醇；有機(jī)酸，例如乙酸；水；以及它們的混合物。甲酰胺可以任選地用作氮原子源和溶劑。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選例如是室溫至250℃。當(dāng)使用密閉容器進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，可以提高產(chǎn)率。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。
[酯化合物(3)的制備] 酯化合物(3)按照步驟1-1通過羧酸化合物(1)與化合物(2a)的縮合反應(yīng)來(lái)制備。具體而言，步驟1-1根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是條件類似于在該反應(yīng)中的那些。在多篇文獻(xiàn)中述及的已知方法可以用于該反應(yīng)。反應(yīng)的優(yōu)選的實(shí)例包括i)羧酸化合物(1)與化合物(2a)(其中L1代表鹵素原子如氯原子、溴原子或碘原子，或者磺酸酯基如甲磺酸酯基、對(duì)甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基)的親核取代反應(yīng)(例如參見Shin JikkenKagaku Koza(實(shí)驗(yàn)化學(xué)中的新過程)，第22卷，Yuki Gosei(有機(jī)合成)[IV]，由日本化學(xué)會(huì)編寫，丸善(Maruzen)株式會(huì)社，1992年11月，第49-50頁(yè))，和ii)羧酸化合物(1)與化合物(2a)的脫水縮合反應(yīng)(例如參見Shin JikkenKagaku Koza(實(shí)驗(yàn)化學(xué)中的新過程)，第22卷，Yuki Gosei(有機(jī)合成)[IV]，由日本化學(xué)會(huì)編寫，丸善有限公司，1992年11月，第43-47頁(yè))。
i)親核取代反應(yīng)優(yōu)選是例如下述方法在相對(duì)于羧酸化合物(1)而言1.0至10.0當(dāng)量堿的存在下將羧酸化合物(1)與相對(duì)于羧酸化合物(1)而言1.0至10.0當(dāng)量化合物(2a)在溶劑中攪拌。所用的堿根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉；醇的堿金屬鹽，例如甲醇鈉和叔丁醇鉀；有機(jī)堿，例如三乙胺、吡啶和聯(lián)二氮雜環(huán)壬烯(diazabicyclononene)；有機(jī)金屬，例如丁基鋰和二異丁基氨基鋰；堿金屬氫化物，例如氫化鈉；和堿金屬氨鹽，例如氨基鈉。所用的溶劑根據(jù)原料和所用的堿而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括極性溶劑，例如硝基甲烷、乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜；醚溶劑，例如四氫呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非極性溶劑，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶劑，例如乙醇和甲醇；鹵化溶劑，例如氯仿和二氯甲烷；水；以及它們的混合物。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選例如是-78至150℃。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。
ii)脫水縮合反應(yīng)優(yōu)選是例如下述方法在相對(duì)于羧酸化合物(1)而言0.1至10.0當(dāng)量縮合劑的存在下將羧酸化合物(1)與相對(duì)于羧酸化合物(1)而言1.0至10.0當(dāng)量化合物(2a)在溶劑中攪拌。所用的縮合劑根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制?？s合劑的優(yōu)選的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸和硫酸；有機(jī)酸，例如對(duì)甲苯磺酸和甲磺酸；和1，3-二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亞胺、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓、氰基膦酸二乙酯、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯和二苯基磷?；B氮化物。優(yōu)選例如可以加入1.0至5.0當(dāng)量N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基苯并三唑或二甲基氨基吡啶以使反應(yīng)有效地進(jìn)行。所用的溶劑根據(jù)原料和所用的縮合劑而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括鹵化溶劑，例如氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷；極性溶劑，例如四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺；以及它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選例如是冰冷溫度至150℃。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)或/和結(jié)晶來(lái)除去。
[噁唑化合物(21)的制備] 噁唑化合物(21)可以例如按照步驟1-4通過使酯化合物(3)與作為氮原子源的氨、銨鹽或甲酰胺反應(yīng)來(lái)制備。具體而言，步驟1-4根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是條件類似于在該反應(yīng)中的那些。在多篇文獻(xiàn)中述及的已知方法可以用于該反應(yīng)(例如參見Synthesis，1998，第9卷，第1298頁(yè))。優(yōu)選例如將酯化合物(3)和相對(duì)于酯化合物(3)而言1.0至100.0當(dāng)量氨或銨鹽如乙酸銨在溶劑中攪拌。所用的溶劑不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括非極性溶劑，例如甲苯和苯；醇溶劑，例如甲醇和乙醇；有機(jī)酸，例如乙酸；水；以及它們的混合物。甲酰胺可以任選地用作氮原子源和溶劑。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選例如是室溫至250℃。當(dāng)使用密閉容器進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，可以提高產(chǎn)率。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。
[化合物(2b)的制備] 化合物(2b)可商購(gòu)獲得或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來(lái)制備(例如參見Shin Jikken Kagaku Koza(實(shí)驗(yàn)化學(xué)中的新過程)，第19卷，Yuki Gosei(有機(jī)合成)[I]，由日本化學(xué)會(huì)編寫，丸善株式會(huì)社，1992年9月，第363-482頁(yè)；和Shin Jikken Kagaku Koza(實(shí)驗(yàn)化學(xué)中的新過程)，第24卷，Yuki Gosei(有機(jī)合成)[VI]，由日本化學(xué)會(huì)編寫，丸善株式會(huì)社，1992年6月，第61-90頁(yè))。
[化合物(22)的制備] 化合物(22)可商購(gòu)獲得或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來(lái)制備(例如參見Shin Jikken Kagaku Koza(實(shí)驗(yàn)化學(xué)中的新過程)，第20卷，Yuki Gosei(有機(jī)合成)[II]，由日本化學(xué)會(huì)編寫，丸善株式會(huì)社，1992年7月，第279-372頁(yè))。
[化合物(2a)的制備] 化合物(2a)可商購(gòu)獲得或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來(lái)制備(例如參見Shin Jikken Kagaku Koza(實(shí)驗(yàn)化學(xué)中的新過程)，第19卷，Yuki Gosei(有機(jī)合成)[I]，由日本化學(xué)會(huì)編寫，丸善株式會(huì)社，1992年9月，第363-482頁(yè)；和Shin Jikken Kagaku Koza(實(shí)驗(yàn)化學(xué)中的新過程)，第20卷，Yuki Gosei(有機(jī)合成)[II]，由日本化學(xué)會(huì)編寫，丸善株式會(huì)社，1992年7月，第1-110頁(yè))。
[羧酸化合物(1)的制備] [式32]
在式中，Ar1、Ar2、R1和X1如上文所定義；V1代表羧酸基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)，例如甲基、乙基、芐基、烯丙基、三苯基甲基、叔丁基或叔丁基二甲基硅烷基；L3和L6各自代表氫原子，鹵素原子如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基，三烷基錫基團(tuán)，或者離去基團(tuán)如二羥基甲硼烷基或二羥基甲硼烷酯基團(tuán)；L4代表甲酰基、烷?；缫阴；?、烷氧基羰基如甲基酯基、鹵素原子如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子、磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基、三烷基錫基團(tuán)或者二羥基甲硼烷基或二羥基甲硼烷酯基團(tuán)；L5代表鹵素原子如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子或者磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基；W代表磷酸酯基(phosphate group，リン酸エステル基)如二乙基膦?；?diethylphosphonyl group，ジエチルホスホニル基)、二苯基膦?；螂p(2，2，2-三氟乙基)膦酰基、鏻鹽如三苯基溴化鏻或硅烷基如三甲基硅烷基；R26如對(duì)R1所定義；R13如對(duì)R2所定義；且R14和R15各自代表C1-6烷基。
羧酸化合物(1)可按照步驟2-3通過酯化合物(8)的水解來(lái)制備。具體而言，步驟2-3根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是條件類似于在該反應(yīng)中的那些。在多篇文獻(xiàn)中述及的已知方法可以用于該反應(yīng)(例如參見Shin Jikken Kagaku Koza(實(shí)驗(yàn)化學(xué)中的新過程)，第22卷，Yuki Gosei(有機(jī)合成)[IV]，由日本化學(xué)會(huì)編寫，丸善株式會(huì)社，1992年11月，第6-11頁(yè))。優(yōu)選例如在相對(duì)于酯化合物(8)而言1.0至100.0當(dāng)量堿或酸的存在下將酯化合物(8)在溶劑中攪拌。所用的堿根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫和碳酸鋇。所用的酸根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制。酸的優(yōu)選的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸和硫酸；有機(jī)酸，例如三氟乙酸和對(duì)甲苯磺酸；和路易斯酸，例如三氯化硼。所用的溶劑根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括醇溶劑，例如甲醇、乙醇和乙二醇；醚溶劑，例如四氫呋喃；鹵化溶劑如二氯甲烷和氯仿；水；以及它們的混合溶劑。對(duì)于酸水解，有機(jī)酸如乙酸或甲酸可以用作溶劑。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選例如是室溫至100℃。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)或/和結(jié)晶來(lái)除去。
[酯化合物(8)的制備] 酯化合物(8)可以按照以上反應(yīng)式所示的方法來(lái)制備，但是制備不限于此。具體而言，酯化合物(8)可以例如通過如下方法來(lái)制備在步驟2-1中使化合物(4)與化合物(5)進(jìn)行反應(yīng)以得到羰基化合物(6)，然后在步驟2-2中通過縮合反應(yīng)如霍納-埃蒙斯(Horner-Emmons)反應(yīng)、維梯希(Wittig)反應(yīng)或彼得森(Peterson)反應(yīng)將羰基化合物(6)縮合。或者，酯化合物(8)可以通過如下方法來(lái)制備在步驟2-4中將羰基化合物(6)作為原料制備化合物(10)，并在步驟2-5中通過縮合反應(yīng)如霍納-埃蒙斯反應(yīng)、維梯希反應(yīng)或彼得森反應(yīng)將化合物(10)與化合物(11)縮合?；蛘撸セ衔?8)可以通過如下方法來(lái)制備在步驟2-7中由作為原料的氨基化合物(13)通過三階段反應(yīng)在化合物(17)中形成Ar1，然后按照步驟2-11使化合物(17)與化合物(18a)或化合物(18b)進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。酯化合物(8)還能通過如下方法來(lái)制備按照步驟2-9將作為原料的化合物(15)轉(zhuǎn)化為化合物(17)，然后使化合物(17)進(jìn)行步驟2-11。
[羰基化合物(6)轉(zhuǎn)化為酯化合物(8)和化合物(10)轉(zhuǎn)化為酯化合物(8)] 可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將羰基化合物(6)轉(zhuǎn)化為酯化合物(8)以及將化合物(10)轉(zhuǎn)化為酯化合物(8)。例如，酯化合物(8)可以按照步驟2-2由羰基化合物(6)和化合物(7)來(lái)制備?；蛘?，酯化合物(8)可以按照步驟2-5由化合物(10)和化合物(11)來(lái)制備。具體而言，步驟2-2或步驟2-5中的偶聯(lián)反應(yīng)根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是條件類似于在該反應(yīng)中的那些。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法可以用于該反應(yīng)。方法的優(yōu)選的實(shí)例包括維梯希反應(yīng)、霍納-埃蒙斯反應(yīng)和彼得森反應(yīng)(例如參見Shin Jikken Kagaku Koza(實(shí)驗(yàn)化學(xué)中的過程)，第19卷，Yuki Gosei(有機(jī)合成)[I]，由日本化學(xué)會(huì)編寫，丸善株式會(huì)社，1992年6月，第57-85頁(yè))。
在維梯希反應(yīng)中，優(yōu)選例如在相對(duì)于化合物(7)或化合物(10)而言1.0至5.0當(dāng)量堿的存在下將化合物(7)或化合物(10)(其中W代表鏻鹽)與相對(duì)于化合物(7)或化合物(10)而言0.5至2.0當(dāng)量羰基化合物(6)或化合物(11)在溶劑中攪拌。該反應(yīng)可以是如下方法首先將化合物(7)或化合物(10)與堿進(jìn)行處理以形成磷葉立德，然后將羰基化合物(6)或化合物(11)加入到葉立德中；或者可以是如下方法在化合物(7)或化合物(10)和羰基化合物(6)或化合物(11)的存在下加入堿。從操作性和攪拌效率的觀點(diǎn)考慮，該反應(yīng)優(yōu)選在溶劑的存在下進(jìn)行。所用的溶劑根據(jù)原料和所用的堿而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括極性溶劑，例如硝基甲烷、乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜；醚溶劑，例如四氫呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非極性溶劑，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶劑，例如乙醇和甲醇；鹵化溶劑，例如氯仿和二氯甲烷；水；以及它們的混合溶劑。所用的堿根據(jù)原料和溶劑而不同。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉；醇的堿金屬鹽，例如甲醇鈉和叔丁醇鉀；有機(jī)堿，例如三乙胺、吡啶和聯(lián)二氮雜環(huán)壬烯；有機(jī)金屬，例如丁基鋰和二異丁基氨基鋰；以及堿金屬氫化物，例如氫化鈉。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選例如是-78至150℃。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。
在霍納-埃蒙斯反應(yīng)中，優(yōu)選例如在相對(duì)于化合物(7)或化合物(10)而言1.0至5.0當(dāng)量堿的存在下將化合物(7)或化合物(10)(其中W代表亞磷酸酯基(phosphite group))與相對(duì)于化合物(7)或化合物(10)而言0.5至2.0當(dāng)量羰基化合物(6)或化合物(11)在溶劑中攪拌。該反應(yīng)可以是如下方法首先將化合物(7)或化合物(10)與堿進(jìn)行處理以形成負(fù)碳離子，然后將羰基化合物(6)或化合物(11)加入到負(fù)碳離子中；或者可以是如下方法在化合物(7)或化合物(10)和羰基化合物(6)或化合物(11)的存在下加入堿。從操作性能和攪拌效率的觀點(diǎn)考慮，該反應(yīng)優(yōu)選在溶劑的存在下進(jìn)行。所用的溶劑根據(jù)原料和所用的堿而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括極性溶劑，例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜；醚溶劑，例如四氫呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非極性溶劑，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶劑，例如乙醇和甲醇；水；以及它們的混合溶劑。所用的堿根據(jù)原料和溶劑而不同。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉；醇的堿金屬鹽，例如甲醇鈉和叔丁醇鉀；有機(jī)堿，例如三乙胺、吡啶和聯(lián)二氮雜環(huán)壬烯；有機(jī)金屬，例如丁基鋰和二異丁基氨基鋰；堿金屬氫化物，例如氫化鈉；和堿金屬銨鹽，例如氨基鈉。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選例如是-78至150℃。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。
在彼得森反應(yīng)中，優(yōu)選例如在相對(duì)于化合物(7)或化合物(10)而言1.0至5.0當(dāng)量堿的存在下將化合物(7)或化合物(10)(其中W代表硅烷基)與相對(duì)于化合物(7)或化合物(10)而言0.5至2.0當(dāng)量羰基化合物(6)或化合物(11)在溶劑中攪拌。該反應(yīng)可以是如下方法首先將化合物(7)或化合物(10)與堿進(jìn)行處理以形成負(fù)碳離子，然后將羰基化合物(6)或化合物(11)加入到負(fù)碳離子中；或者可以是如下方法在化合物(7)或化合物(10)和羰基化合物(6)或化合物(11)的存在下加入堿。從操作性能和攪拌效率的觀點(diǎn)考慮，該反應(yīng)優(yōu)選在溶劑的存在下進(jìn)行。所用的溶劑根據(jù)原料和所用的堿而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括極性溶劑，例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜；醚溶劑，例如四氫呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非極性溶劑，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶劑，例如乙醇和甲醇；水；以及它們的混合溶劑。所用的堿根據(jù)原料和溶劑而不同。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉；醇的堿金屬鹽，例如甲醇鈉和叔丁醇鉀；有機(jī)堿，例如三乙胺、吡啶和聯(lián)二氮雜環(huán)壬烯；有機(jī)金屬，例如丁基鋰和二異丁基氨基鋰；堿金屬氫化物，例如氫化鈉；和堿金屬銨鹽，例如氨基鈉。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選例如是-78至150℃。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。
[化合物(17)轉(zhuǎn)化為酯化合物(8)] 可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將化合物(17)轉(zhuǎn)化為酯化合物(8)。酯化合物(8)可以例如按照步驟2-11由化合物(17)以及化合物(18a)或化合物(18b)來(lái)制備。具體而言，步驟2-11中的偶聯(lián)反應(yīng)根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是條件類似于在該反應(yīng)中的那些。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法可以用于該反應(yīng)。方法的優(yōu)選的實(shí)例包括米索克-海克(Mizoroki-Heck)反應(yīng)(例如參見R.F.Heck，“有機(jī)反應(yīng)”(Org.Reactions.)，1982，第27卷，第345頁(yè))、鈴木宮浦(Suzuki-Miyaura)反應(yīng)(例如參見A.Suzuki，“化學(xué)綜述”(Chem.Rev.)，1995，第95卷，第2457頁(yè))、菌頭(Sonogashira)反應(yīng)(參見K.Sonogashira，“綜合有機(jī)合成”(ComprehensiveOrganic Synthesis)，1991，第3卷，第521頁(yè))和斯提勒(Stille)偶聯(lián)反應(yīng)(例如參見J.K.Stille，″Angew.Chem.Int.Ed.Engl.″，1986，第25卷，第508頁(yè))。
在米索克-?？?Mizoroki-Heck)反應(yīng)中，優(yōu)選例如在相對(duì)于化合物(17)而言0.01至0.2當(dāng)量過渡金屬催化劑的存在下使鹵素化合物或三氟甲磺酸酯化合物(17)(其中L4代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)與相對(duì)于化合物(17)而言1.0至5.0當(dāng)量烯烴化合物(18a；其中L6是氫原子)進(jìn)行偶聯(lián)。從操作性能和攪拌效率的觀點(diǎn)考慮，該反應(yīng)優(yōu)選在溶劑的存在下進(jìn)行。所用的溶劑根據(jù)原料和所用的過渡金屬催化劑而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括乙腈、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反應(yīng)溫度必須是可以完成偶聯(lián)反應(yīng)的溫度，優(yōu)選是室溫至150℃。該反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣體氛圍中進(jìn)行，更優(yōu)選在氮?dú)饣驓宸諊鷩羞M(jìn)行。過渡金屬催化劑優(yōu)選例如是鈀絡(luò)合物，更優(yōu)選是已知的鈀絡(luò)合物例如醋酸鈀(II)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)、四(三苯膦)鈀(0)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)。還優(yōu)選適宜地加入磷配體(優(yōu)選例如三苯膦、三-鄰甲苯基膦、三-叔丁基膦或2-(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯)以使反應(yīng)有效地進(jìn)行。在堿的存在下可以獲得優(yōu)選的結(jié)果。所用的堿不受特別限制，其范圍是堿在類似于該反應(yīng)的偶聯(lián)反應(yīng)中使用。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、N，N-二環(huán)己基甲胺和四丁基氯化銨。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。
在鈴木宮浦(Suzuki-Miyaura)反應(yīng)中，優(yōu)選例如在相對(duì)于化合物(17)而言0.01至0.5當(dāng)量過渡金屬催化劑的存在下使鹵素化合物或三氟甲磺酸酯化合物(17)(其中L4代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)與相對(duì)于化合物(17)而言1.0至5.0當(dāng)量烴基硼酸化合物或烴基硼酸酯化合物(18a；其中L6是二羥基甲硼烷基或二羥基甲硼烷酯基團(tuán))進(jìn)行偶聯(lián)。從操作性和攪拌效率的觀點(diǎn)考慮，該反應(yīng)優(yōu)選在溶劑的存在下進(jìn)行。所用的溶劑根據(jù)原料和所用的過渡金屬催化劑而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括乙腈、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、水以及它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度必須是可以完成偶聯(lián)反應(yīng)的溫度，優(yōu)選是室溫至200℃。該反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣體氛圍中進(jìn)行，更優(yōu)選在氮?dú)饣驓鍤夥諊羞M(jìn)行。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。過渡金屬催化劑優(yōu)選是已知的鈀絡(luò)合物，更優(yōu)選是已知的鈀絡(luò)合物例如醋酸鈀(II)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)、四(三苯膦)鈀(0)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)。可以適宜地加入磷配體(優(yōu)選例如三苯膦、三-鄰甲苯基膦、三環(huán)己基膦或三-叔丁基膦)以使反應(yīng)有效地進(jìn)行。還可以適宜地加入季銨鹽、優(yōu)選例如四丁基氯化銨或四丁基溴化銨以使反應(yīng)有效地進(jìn)行。在該反應(yīng)中，在堿的存在下可以獲得優(yōu)選的結(jié)果。此時(shí)所用的堿根據(jù)原料、所用的溶劑等而不同，并且不受特別限制。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括氫氧化鈉、氫氧化鋇、氟化鉀、氟化銫、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫和磷酸鉀。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。在該反應(yīng)中，甚至當(dāng)化合物(18a)例如是鹵化物或三氟甲磺酸酯化合物(其中L6是氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酸酯基)和化合物(17)例如是烴基硼酸化合物或烴基硼酸酯化合物(其中L4是二羥基甲硼烷基或二羥基甲硼烷酯基團(tuán))時(shí)，仍可以有效地獲得所需的酯化合物(8)。
菌頭(Sonogashira)反應(yīng)中的反應(yīng)條件根據(jù)原料、溶劑和過渡金屬催化劑而不同，并且不受特別限制，其范圍是條件類似于在該反應(yīng)中的那些。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法可以用于該反應(yīng)。優(yōu)選例如在溶劑中將化合物(17)(其中L4代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)與相對(duì)于化合物(17)而言1.0至5.0當(dāng)量炔烴化合物(18b)攪拌。所用溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括乙腈、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。溶劑的更優(yōu)選的實(shí)例包括四氫呋喃、1，4-二噁烷、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反應(yīng)溫度必須是可以完成偶聯(lián)反應(yīng)的溫度，優(yōu)選是室溫至150℃。該反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣體氛圍中進(jìn)行，更優(yōu)選在氮?dú)饣驓鍤夥諊羞M(jìn)行。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。過渡金屬催化劑優(yōu)選是相對(duì)于化合物(17)而言0.01至0.5當(dāng)量已知的鈀絡(luò)合物，更優(yōu)選是已知的鈀絡(luò)合物例如醋酸鈀(II)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)、四(三苯膦)鈀(0)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)。例如可以適宜地加入磷配體(優(yōu)選例如三苯膦、三-鄰甲苯基膦或三-叔丁基膦)以使反應(yīng)有效地進(jìn)行。在反應(yīng)中，可以加入金屬鹵化物或季銨鹽，優(yōu)選碘化銅(I)、氯化鋰、四丁基氟化銨或氧化銀(I)。在堿的存在下可以獲得優(yōu)選的結(jié)果。此處所用的堿不受特別限制，其范圍是堿在類似于該反應(yīng)的偶聯(lián)反應(yīng)中使用。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括堿性溶劑，例如二乙胺、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、哌啶和吡啶。
在斯提勒(Stille)偶聯(lián)反應(yīng)中，優(yōu)選例如在溶劑中在相對(duì)于化合物(17)而言0.01至0.2當(dāng)量過渡金屬催化劑的存在下將三烷基錫化合物(17)(其中L4代表烷基錫基團(tuán))與相對(duì)于化合物(17)而言1.0至5.0當(dāng)量鹵化物或三氟甲磺酸酯化合物(18a)(其中L6代表氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酸酯基)攪拌。優(yōu)選適宜地使用0.1至5.0當(dāng)量鹵化銅(I)或/和氯化鋰以使反應(yīng)有效地進(jìn)行。在該反應(yīng)中所用的溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亞砜。反應(yīng)溫度必須是可以完成偶聯(lián)反應(yīng)的溫度，優(yōu)選是室溫至150℃。優(yōu)選的過渡金屬催化劑是鈀絡(luò)合物，優(yōu)選例如是已知的鈀絡(luò)合物例如醋酸鈀(II)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)、四(三苯膦)鈀(0)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)，更優(yōu)選例如是四(三苯膦)鈀(0)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)。該反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣體氛圍中進(jìn)行，更優(yōu)選在氮?dú)饣驓鍤夥諊羞M(jìn)行。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。
[羰基化合物(6)的制備] 羰基化合物(6)可以例如按照步驟2-1由作為原料的化合物(4)來(lái)制備。具體而言，步驟2-1根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是條件類似于在該反應(yīng)中的那些。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法可以用于該反應(yīng)。例如，在溶劑中在有或無(wú)相對(duì)于化合物(4)而言1.0至5.0當(dāng)量堿的存在下將化合物(4)與相對(duì)于化合物(4)而言1.0至5.0當(dāng)量化合物(5)攪拌(參見D.D.Davey等人，″J.Med.Chem.″，1991，第39卷，第2671-2677頁(yè))。所用的堿的優(yōu)選的實(shí)例包括氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋇、吡啶、二甲基吡啶和三乙胺。所用的溶劑根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括乙腈、四氫呋喃、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷。堿可任選地用作溶劑。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選例如是室溫至150℃。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)或/和結(jié)晶來(lái)除去。
羰基化合物(6)還可以例如按照步驟2-10由作為原料的化合物(17)來(lái)制備。具體而言，步驟2-10根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是條件類似于在該反應(yīng)中的那些。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法可以用于該反應(yīng)。例如，可能使用如下兩階段方法通過斯提勒(Stille)偶聯(lián)反應(yīng)，使用相對(duì)于化合物(17)而言1.0至5.0當(dāng)量乙烯基錫化合物將化合物(17)(其中L4代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)轉(zhuǎn)化為乙烯基化合物；然后通過臭氧氧化反應(yīng)將羧酸氧化(例如參見S.S.Chandran等人，″Bioorg.Med.Chem.Lett.″，2001，第11卷，第1493-1496頁(yè))。還有可能使用過渡金屬催化劑進(jìn)行一氧化碳插入反應(yīng)(例如參見T.Okano等人，″Bull.Chem.Soc.Jpn.″，1994，第67卷，第2329-2332頁(yè))。
[化合物(4)的制備] 化合物(4)可商購(gòu)獲得或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)來(lái)獲得。如果不能商購(gòu)獲得，則優(yōu)選的化合物(4)(其中L3代表氟原子、氯原子或溴原子)可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的氧化反應(yīng)將相應(yīng)的醇化合物氧化來(lái)獲得；或者羰基化合物可以通過已知的還原反應(yīng)將相應(yīng)的酯化合物還原來(lái)獲得。
[化合物(5)的制備] 在該步驟中所用的化合物(5)可商購(gòu)獲得或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)來(lái)獲得。(例如參見M.Komoto等人，″Agr.Biol.Chem.″，1968，第32卷，第983-987頁(yè)；或J.M.Kokosa等人，″J.Org.Chem.″，1983，第48卷，第3605-3607頁(yè))。
[化合物(7)的制備]
在式中，R13、W、L5和V1如上文所定義。
以上反應(yīng)式顯示了制備膦酸酯化合物(7)的方法的實(shí)例。具體而言，膦酸酯化合物(7)可商購(gòu)獲得或者可以通過以上步驟3-1至步驟3-3中所示和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來(lái)獲得(例如參見C.Patois等人，″Synth.Commun.″，1991，第22卷，第2391頁(yè)；或J.A.Jackson等人，″J.Org.Chem.″，1989，第20卷，第5556頁(yè))。步驟3-1是通過如下方法獲得所需的膦酸酯化合物(7)的步驟例如在溶劑中在相對(duì)于膦酸酯化合物(20a)而言1.0至1.5當(dāng)量堿的存在下將膦酸酯化合物(20a)與相對(duì)于膦酸酯化合物(20a)而言1.0至2.0當(dāng)量鹵代烷化合物(19a)攪拌以引入R13。步驟3-2是通過如下方法獲得所需的膦酸酯化合物(7)的步驟在溶劑中在相對(duì)于膦酸酯化合物(19b)而言1.0至1.5當(dāng)量堿的存在下將膦酸酯化合物(19b)與相對(duì)于膦酸酯化合物(19b)而言1.0至2.0當(dāng)量鹵代甲酸酯化合物(20b)攪拌。步驟3-3是通過如下方法獲得所需的膦酸酯化合物(7)的步驟在溶劑中在相對(duì)于膦酸鹵化物類化合物(19c)而言1.0至1.5當(dāng)量堿的存在下將膦酸鹵化物類化合物(19c)與相對(duì)于膦酸鹵化物類化合物(19c)而言1.0至2.0當(dāng)量酯化合物(20c)攪拌。所用的堿根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括氫化鈉、正丁基鋰、二異丙基氨基鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基鋰和雙(三甲基硅烷基)氨基鈉。所用的溶劑根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括己烷、甲苯、乙醚、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺以及它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選是-78℃至100℃。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)或/和結(jié)晶來(lái)除去。所需的膦酸酯化合物(7)可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)對(duì)R13進(jìn)行修飾而有效地獲得。
在該步驟中所用的鹵代烷化合物(19a)、膦酸酯化合物(19b)、膦酸鹵化物類化合物(19c)、膦酸酯化合物(20a)、鹵代甲酸酯化合物(20b)和酯化合物(20c)可商購(gòu)獲得或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)來(lái)獲得。
[化合物(10)的制備] 化合物(10)可以按照步驟2-4由化合物(6)和化合物(9)來(lái)制備。具體而言，步驟2-4根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是條件類似于在該反應(yīng)中的那些。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法可以用于該反應(yīng)(例如參見Journal of the American Chemistry，1961，第83卷，第173頁(yè))。優(yōu)選例如在溶劑中在相對(duì)于化合物(6)而言1.0至10.0當(dāng)量堿的存在下將化合物(6)與相對(duì)于化合物(6)而言1.0至10.0當(dāng)量化合物(9)攪拌。所用的堿根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括有機(jī)堿，例如1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯和二異丙胺；以及堿金屬鹽，例如碳酸鉀和碳酸鈉。所用的溶劑根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括己烷、甲苯、乙醚、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺以及它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選是-78℃至100℃。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)或/和結(jié)晶來(lái)除去。
[化合物(9)的制備] 在該步驟中所用的化合物(9)可商購(gòu)獲得或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)來(lái)獲得。
[化合物(11)的制備] 在該步驟中所用的化合物(11)可商購(gòu)獲得或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)來(lái)獲得。
[胺化合物(13)的制備] 胺化合物(13)可商購(gòu)獲得或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)來(lái)獲得。優(yōu)選該化合物可以按照步驟2-6由作為原料的硝基化合物(12)來(lái)制備。具體而言，步驟2-6中的還原反應(yīng)根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是條件類似于在該反應(yīng)中的那些。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法可以用于該反應(yīng)(例如參見Shin Jikken Kagaku Koza(實(shí)驗(yàn)化學(xué)中的新過程)，第14卷，Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou(有機(jī)化合物的合成和反應(yīng))[III]，由日本化學(xué)會(huì)編寫，丸善株式會(huì)社，1978年2月，第1333-1341頁(yè))。反應(yīng)優(yōu)選例如是使用金屬催化劑進(jìn)行的催化還原方法或使用金屬進(jìn)行的還原方法。催化還原方法優(yōu)選在氫氣氛圍中在常壓至100atm下進(jìn)行。在該反應(yīng)中所用的金屬催化劑的優(yōu)選的實(shí)例包括鉑、氧化鉑、鉑黑、阮內(nèi)鎳和披鈀炭。在本反應(yīng)中所用的溶劑根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括甲醇、乙醇、乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯?？梢赃m宜地加入酸性物質(zhì)如乙酸或鹽酸以使反應(yīng)有效地進(jìn)行。使用金屬進(jìn)行的還原方法優(yōu)選例如采用鋅、鐵或錫，優(yōu)選例如使用鹽酸、乙酸或氯化銨在酸性條件下進(jìn)行。在本反應(yīng)中所用的溶劑根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括甲醇、乙醇和2-丙醇。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選是室溫至100℃。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)或/和結(jié)晶來(lái)除去。
優(yōu)選的胺化合物(13)還可以按照步驟2-8中的偶聯(lián)反應(yīng)由作為原料的化合物(15)來(lái)制備，所述的化合物(15)可商購(gòu)獲得或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)來(lái)獲得。具體而言，步驟2-8中的偶聯(lián)反應(yīng)根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是條件類似于在該反應(yīng)中的那些。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法可以用于該反應(yīng)。優(yōu)選例如可能使用如下的兩階段方法使用過渡金屬催化劑進(jìn)行二苯酮亞胺的偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行已知的二苯酮除去反應(yīng)處理(例如參見S.L.Buchwald等人，″Tetrahedron Lett.″，1997，第38卷，第6367-6370頁(yè)；或J.F.Hartwig等人，″J.Am.Chem.Soc.″，1998，第120卷，第827-828頁(yè))。在二苯酮亞胺的偶聯(lián)反應(yīng)中，在溶劑中在相對(duì)于化合物(15)而言0.01至0.2當(dāng)量催化劑的存在下將化合物(15)與相對(duì)于化合物(15)而言1.0至10.0當(dāng)量二苯酮亞胺攪拌。可以使用的催化劑的實(shí)例包括已知的鈀絡(luò)合物，例如醋酸鈀(II)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)、四(三苯膦)鈀(0)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)；以及已知的鎳催化劑，例如(1，5-環(huán)辛二烯)鎳(0)。優(yōu)選例如可以適宜地加入磷配體如三苯膦、三-鄰甲苯基膦、三-叔丁基膦、2-(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯、2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)萘、1，2-雙(二苯膦基)乙烷或1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵以使反應(yīng)有效地進(jìn)行。在堿的存在下可以獲得優(yōu)選的結(jié)果。所用的堿不受特別限制，其范圍是堿在類似于該反應(yīng)的偶聯(lián)反應(yīng)中使用。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括氫氧化鈉、氫氧化鋇、氟化鉀、氟化銫、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀和叔丁醇鈉。所用的溶劑根據(jù)原料和所用的過渡金屬催化劑而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括乙腈、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反應(yīng)溫度必須是可以完成偶聯(lián)反應(yīng)的溫度，優(yōu)選例如是室溫至100℃。該反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣體氛圍中進(jìn)行，更優(yōu)選在氮?dú)饣驓鍤夥諊羞M(jìn)行。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法可以用于在第二階段后的處理(參見T.W. Green，“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”(″Protective Groups in Organic Synthesis″)，約翰.威利(John Wiley&Sons)公司，1981)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)或/和結(jié)晶來(lái)除去。
在優(yōu)選的胺化合物(13)中，可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法對(duì)L4進(jìn)行修飾，并且可以優(yōu)選將L4中的氫原子轉(zhuǎn)化為鹵素取代基(例如參見Shin Jikken Kagaku Koza(實(shí)驗(yàn)化學(xué)中的新過程)，第14卷，YukiKagobutsu No Gosei To Hannou(有機(jī)化合物的合成和反應(yīng))[I]，由日本化學(xué)會(huì)編寫，丸善株式會(huì)社，1977年11月，第354-360頁(yè))。
[硝基化合物(12)的制備] 硝基化合物(12)可商購(gòu)獲得或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)來(lái)獲得。如果不能商購(gòu)獲得，則優(yōu)選的化合物(12)(其中L4代表氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)可以由相應(yīng)的前體通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的硝化反應(yīng)來(lái)有效地獲得(例如參見Shin Jikken Kagaku Koza(實(shí)驗(yàn)化學(xué)中的新過程)，第14卷，Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou(有機(jī)化合物的合成和反應(yīng))[III]，由日本化學(xué)會(huì)編寫，丸善株式會(huì)社，1978年2月，第1261-1300頁(yè))。
[化合物(17)的制備] 化合物(17)可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)來(lái)獲得。優(yōu)選例如化合物(17)可以i)按照步驟2-9由作為原料的化合物(15)或者ii)按照步驟2-7由作為原料的胺化合物(13)來(lái)制備。
對(duì)于i)，步驟2-9通過與以上步驟2-1中的方法相同的方法來(lái)進(jìn)行。
對(duì)于ii)，例如可以在步驟2-7中通過如下方法將胺化合物(13)有效地轉(zhuǎn)化為化合物(17)在第一階段將胺化合物(13)用醋酸酐和甲酸的混合溶劑進(jìn)行處理、在第二階段在堿性條件下將化合物與化合物(14)縮合以及在第三階段將縮合物與乙酸銨和乙酸加熱。在第一階段，在冰冷溫度至50℃在相對(duì)于化合物(13)而言2.0至10.0當(dāng)量醋酸酐和相對(duì)于化合物(13)而言10.0至20.0當(dāng)量甲酸的混合溶劑中將化合物(13)攪拌。在第二階段，優(yōu)選使用相對(duì)于化合物(13)而言1.0至5.0當(dāng)量堿。堿的實(shí)例包括氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、正丁基鋰、二異丙基氨基鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基鋰和雙(三甲基硅烷基)氨基鈉。在本反應(yīng)中所用的溶劑根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括乙醚、四氫呋喃、二甲基亞砜和N，N-二甲基甲酰胺。優(yōu)選例如可以加入碘化鉀或碘化鈉以使反應(yīng)有效地進(jìn)行。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選例如是室溫至100℃。在第三階段，優(yōu)選在50至100℃在相對(duì)于化合物(13)而言5.0至10.0當(dāng)量乙酸銨和相對(duì)于化合物(13)而言10.0至20.0當(dāng)量乙酸的混合物中將縮合物進(jìn)行處理。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)或/和結(jié)晶來(lái)除去。
在該步驟的第二階段中所用的化合物(14)可商購(gòu)獲得或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)來(lái)獲得。如果不能商購(gòu)獲得，則優(yōu)選的化合物(14)可以由相應(yīng)的羰基化合物通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的鹵化反應(yīng)來(lái)制備(例如參見Shin Jikken Kagaku Koza(實(shí)驗(yàn)化學(xué)中的新過程)，第19卷，YukiGosei(有機(jī)合成)[I]，由日本化學(xué)會(huì)編寫，丸善株式會(huì)社，1992年6月，第363-482頁(yè))。
可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)對(duì)化合物(17)中的L4進(jìn)行修飾，并且可以優(yōu)選例如將其轉(zhuǎn)化為碘基團(tuán)(例如參見S.L.Buchwald等人，″J.Am.Chem.Soc.″，2002，第124卷，第14844-14845頁(yè))、低級(jí)烷基錫基團(tuán)(例如參見J.Marti等人，″Synth.Commun.″，2000，第30卷，第3023-3030頁(yè))或硼基團(tuán)(例如參見N.Miyaura等人，″J.Org.Chem.″，1995，第60卷，第7508-7510頁(yè))?；衔?18a)和(18b)可商購(gòu)獲得或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)來(lái)獲得。
通式(I-9)、通式(I-4)或通式(I-6)化合物(其中R10、R11和R12中的兩個(gè)形成環(huán))可以通過以上方法由作為原料的化合物(2a)(其中R10和R11形成環(huán))來(lái)制備。當(dāng)使用作為原料的化合物(2a)(其中R10或R11代表被鹵素原子如氯原子、溴原子或碘原子取代的烷基)進(jìn)行如上方法時(shí)，通式(I-9)、通式(I-4)或通式(I-6)化合物(其中R10、R11和R12中的兩個(gè)形成環(huán))可以按照步驟1-2、步驟1-5、步驟1-6或步驟1-7來(lái)制備。
[通用制備方法2] 以下將描述本發(fā)明的通式(I)化合物的通常使用的通用制備方法2。
[式34]
在式中，以下的局部結(jié)構(gòu)(式III-3，III-4，III-6，III-7或III-8) [式35]
是與以上所述的Het相對(duì)應(yīng)的局部結(jié)構(gòu)， 其中Ar1、Ar2、X1、X4、X5、X6、Y10、Y11、R10、R11、R12、nd、ne、ni、nj和nl如上文所定義；Y13代表羧基、酯基、硫代酸酯基、二硫代酸酯基、腈基、硫亞氨基醚基團(tuán)(thioimino ether group，チオイミノエ一テル基)或亞氨基醚基團(tuán)(iminoether group，およぴイミノエ一テル基)；Y14代表氧原子、氮原子或硫原子；且P1代表氨基的保護(hù)基團(tuán)，例如氨甲酸甲酯基團(tuán)、氨甲酸芐酯基團(tuán)、氨甲酸叔丁酯基團(tuán)、烯丙基、乙?；蚣柞；?br> 以上通用制備方法2包括如下方法按照步驟4-1或步驟4-5使化合物(1a)與胺化合物(23a)或胺化合物(23b)進(jìn)行反應(yīng)以將化合物(1a)轉(zhuǎn)化為化合物(24)或化合物(26)，或者按照步驟4-9或步驟4-10(為包括脫保護(hù)在內(nèi)的三階段反應(yīng))將化合物(1a)轉(zhuǎn)化為化合物(24)或化合物(26)，以及在步驟4-2或步驟4-6中進(jìn)一步使所得的化合物(24)或化合物(26)與氨、銨鹽或甲酰胺進(jìn)行反應(yīng)以制備通式(I-9)、通式(I-4)、通式(I-6)、通式(I-7)或通式(I-8)化合物；一旦在步驟4-3或步驟4-7中通過脫水反應(yīng)將化合物(24)或化合物(26)轉(zhuǎn)化為噁唑化合物(25)或化合物(27)，則然后在步驟4-4、步驟4-8或步驟4-12中使噁唑化合物(25)或化合物(27)與氨、銨鹽、甲酰胺或胺化合物(22)進(jìn)行反應(yīng)以制備通式(I-9)、通式(I-4)、通式(I-6)、通式(I-7)或通式(I-8)化合物；和按照步驟4-11使化合物(1a)與胺化合物(23a)進(jìn)行反應(yīng)以制備通式(I-9)、通式(I-6)、通式(I-7)或通式(I-8)化合物。
[通式(I-4)化合物的制備] 通式(I-4)化合物可以通過如下方法來(lái)制備i)按照步驟4-6，在酸或堿的存在下以及任選在氨、銨鹽、甲酰胺等的存在下使化合物(26)進(jìn)行反應(yīng)。該化合物還可以通過如下方法來(lái)制備ii)按照步驟4-4或步驟4-8，使化合物(25)或化合物(27)與胺化合物(22)、氨、銨鹽、甲酰胺等進(jìn)行反應(yīng)。
對(duì)于方法i)，具體而言，步驟4-6根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是條件類似于在該反應(yīng)中的那些。在多篇文獻(xiàn)中述及的已知方法可以用于該反應(yīng)(例如參見Heterocyclic Compounds，第5卷，威利(Wiley)公司，紐約，N.Y.1957，第503頁(yè)；和Journal of HeterocyclicChemistry，1982，第19卷，第193頁(yè))。優(yōu)選例如在溶劑中在相對(duì)于化合物(26)而言1.0至100.0當(dāng)量氨、銨鹽如乙酸銨或碳酸銨或者甲酰胺的存在下將化合物(26)(其中Y14代表氧原子或硫原子)攪拌。所用的溶劑不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括醚溶劑，例如四氫呋喃、1，4-二噁烷和乙醚；鹵化溶劑，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；醇溶劑，例如戊醇和異丙醇；極性溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非極性溶劑，例如甲苯、苯和二氯苯；有機(jī)酸，例如乙酸；水；以及它們的混合物。甲酰胺可以用作溶劑。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選例如是室溫至200℃。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。
或者，在溶劑中在有或無(wú)相對(duì)于化合物(26)而言0.1至10當(dāng)量酸、堿或有機(jī)鹽的存在下將化合物(26)(其中Y4代表氮原子)攪拌。所用的酸、堿或有機(jī)鹽的優(yōu)選的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸和硫酸；有機(jī)酸，例如對(duì)甲苯磺酸和甲磺酸；有機(jī)堿，例如吡啶和二甲基氨基吡啶；以及有機(jī)鹽，例如吡啶鎓對(duì)甲苯磺酸鹽和四丁基氫氧化銨。所用的溶劑不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中?？梢允褂玫娜軇┑膬?yōu)選的實(shí)例包括醚溶劑，例如四氫呋喃、1，4-二噁烷和乙醚；鹵化溶劑，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；醇溶劑，例如甲醇、乙醇、戊醇和異丙醇；極性溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非極性溶劑，例如甲苯、苯和二氯苯；水；以及它們的混合物。以上的酸、堿或有機(jī)鹽可以用作溶劑。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選例如是室溫至200℃。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。
對(duì)于方法ii)，具體而言，步驟4-4或步驟4-8根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是條件類似于在該反應(yīng)中的那些。在多篇文獻(xiàn)中述及的已知方法可以用于該反應(yīng)(例如參見Heterocyclic Compounds，第5卷，威利公司，紐約，N.Y.1950，第214頁(yè)；和The Journal 0f OrganicChemistry，1962，第27卷，第3240頁(yè))。例如，在溶劑中將噁唑化合物(25)或化合物(27)與相對(duì)于化合物(25)或化合物(27)而言1.0至100.0當(dāng)量胺化合物(22)、氨、銨鹽如乙酸銨或碳酸銨或者甲酰胺攪拌。所用的溶劑不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括醚溶劑，例如四氫呋喃、1，4-二噁烷和乙醚；鹵化溶劑，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；醇溶劑，例如戊醇和異丙醇；極性溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非極性溶劑，例如甲苯、苯和二氯苯；有機(jī)酸，例如乙酸；水；以及它們的混合物。進(jìn)行反應(yīng)的胺源可以用作溶劑。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選例如是室溫至200℃。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。在該步驟中所用的胺化合物(22)可商購(gòu)獲得或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)來(lái)獲得。
[通式(I-9)、通式(I-6)、通式(I-7)和通式(I-8)化合物的制備] 通式(I-9)、通式(I-6)、通式(I-7)或通式(I-8)化合物可以通過如下方法來(lái)制備i)按照步驟4-2或步驟4-12，在氨、銨鹽、甲酰胺等的存在下使化合物(24)或化合物(25)進(jìn)行反應(yīng)?；衔镞€可以通過如下方法來(lái)制備ii)按照步驟4-11，使化合物(1a)與胺化合物(23a)進(jìn)行反應(yīng)。
對(duì)于方法i)，具體而言，步驟4-2或步驟4-12與步驟4-6中的方法相同。
對(duì)于方法ii)，具體而言，步驟4-11根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是條件類似于在該反應(yīng)中的那些。在多篇文獻(xiàn)中述及的已知方法可以用于該反應(yīng)(例如參見Journal of the Chemical Society，1962，第5149頁(yè)；和Journal of Medicinal Chemistry，1983，第26卷，第1187頁(yè))。例如，在溶劑中將化合物(1a)(其中Y13代表腈基、硫亞氨基醚基團(tuán)或亞氨基醚基團(tuán))與相對(duì)于化合物(1a)而言1.0至5.0當(dāng)量胺化合物(23a)攪拌。所用的溶劑不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括醚溶劑，例如四氫呋喃、1，4-二噁烷和乙醚；鹵化溶劑，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；醇溶劑，例如甲醇、乙醇、丁醇、戊醇和異丙醇；極性溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非極性溶劑，例如甲苯、苯和二氯苯；有機(jī)酸，例如乙酸；水；以及它們的混合物。當(dāng)在相對(duì)于化合物(1a)而言1.0至10.0當(dāng)量有機(jī)胺如三乙胺、二異丙胺或吡啶或者堿金屬鹽如碳酸鉀或碳酸鈉的存在下進(jìn)行反應(yīng)時(shí)可以提高產(chǎn)率。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選例如是室溫至200℃。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至72小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。
[化合物(24)和化合物(26)的制備] 化合物(24)或化合物(26)可以按照步驟4-1或步驟4-5通過使化合物(1a)與胺化合物(23a)或胺化合物(23b)進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。具體而言，步驟4-1或步驟4-5根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是條件類似于在該反應(yīng)中的那些。在多篇文獻(xiàn)中述及的已知方法可以用于該反應(yīng)(例如參見Shin Jikken Kagaku Koza(實(shí)驗(yàn)化學(xué)中的新過程)，第22卷，Yuki Gosei(有機(jī)合成)[IV]，由日本化學(xué)會(huì)編寫，丸善株式會(huì)社，1992年11月，第137-163頁(yè)；和″有機(jī)合成″(Organic Synthesis)，1941，I，第5頁(yè))。例如，在溶劑中在相對(duì)于化合物(1a)而言0.1至10.0當(dāng)量縮合劑的存在下將化合物(1a)(其中Y13代表羧基)與相對(duì)于化合物(1a)而言1.0至10.0當(dāng)量化合物(23a)或化合物(23b)攪拌。所用的縮合劑根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制?？s合劑的優(yōu)選的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸和硫酸；有機(jī)酸，例如對(duì)甲苯磺酸和甲磺酸；1，3-二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亞胺、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻、氰基膦酸二乙酯和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯。優(yōu)選例如可以加入相對(duì)于化合物(1a)而言1.0至5.0當(dāng)量N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基苯并三唑或二甲基氨基吡啶以使反應(yīng)有效地進(jìn)行。所用的溶劑根據(jù)原料和所用的縮合劑而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括鹵化溶劑，例如氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷；以及極性溶劑，例如四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選例如是冰冷溫度至150℃。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)或/和結(jié)晶來(lái)除去。
或者，在溶劑中將化合物(1a)(其中Y13代表氰基、亞氨基醚基團(tuán)或硫亞氨基醚基團(tuán))與相對(duì)于化合物(1a)而言1.0至100.0當(dāng)量胺化合物(23a)或胺化合物(23b)攪拌。所用的溶劑不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括醚溶劑，例如四氫呋喃、1，4-二噁烷和乙醚；鹵化溶劑，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；醇溶劑，例如甲醇、乙醇和異丙醇；極性溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非極性溶劑，例如甲苯、苯和二氯苯；有機(jī)酸，例如乙酸；有機(jī)堿，例如吡啶；水；以及它們的混合物。胺化合物(23a)或胺化合物(24b)可以用作溶劑。當(dāng)使用相對(duì)于化合物(1a)而言0.1至1.0當(dāng)量無(wú)機(jī)酸如鹽酸、路易斯酸如三氟硼酸鹽或有機(jī)酸如對(duì)甲苯磺酸或者當(dāng)使用相對(duì)于化合物(1a)而言1.0至10.0當(dāng)量有機(jī)堿如三乙胺、吡啶和二異丙基乙胺時(shí)可以提高產(chǎn)率。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選例如是0至200℃。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。
化合物(24)或化合物(26)還可以按照步驟4-9或步驟4-10由化合物(1a)來(lái)制備。具體而言，步驟4-9或步驟4-10由包括脫保護(hù)步驟在內(nèi)的三階段反應(yīng)組成。在第一階段，通過脫水使化合物(1a)與化合物(23c)或化合物(23d)縮合。在第二階段，將保護(hù)基團(tuán)脫保護(hù)。在第三階段，將縮合物與化合物(23e)縮合。
第一階段的縮合反應(yīng)可以通過與步驟4-1中的方法相同的方法進(jìn)行。第二階段的脫保護(hù)反應(yīng)根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是條件類似于在該反應(yīng)中的那些。在多篇文獻(xiàn)中述及的已知方法可以用于該反應(yīng)(參見T.W.Green，《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》，約翰.威利公司，1999，第615-626頁(yè))。優(yōu)選例如在溶劑中在相對(duì)于該化合物而言1.0至100.0當(dāng)量酸的存在下將第一階段中的縮合化合物(其中P1代表氨甲酸叔丁酯基團(tuán))攪拌。所用的酸的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸和硫酸；以及有機(jī)酸，例如三氟乙酸和甲磺酸。所用的溶劑不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括乙酸乙酯、甲醇、乙醇、1，4-二噁烷、二氯甲烷、氯仿、甲醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選例如是0至100℃。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。
第三階段的縮合反應(yīng)可以通過與步驟4-1中的方法相同的方法進(jìn)行。
[化合物(1a)的制備] 化合物(1a)可以通過與以上步驟2-1或步驟2-10中的方法相同的方法由化合物(4)或化合物(17)來(lái)制備。
[化合物(25)和化合物(27)的制備] 化合物(25)或化合物(27)可以按照步驟4-3或步驟4-7由化合物(24)或化合物(26)通過脫水反應(yīng)來(lái)制備。具體而言，步驟4-3或步驟4-7根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是條件類似于在該反應(yīng)中的那些。在多篇文獻(xiàn)中述及的已知方法可以用于該反應(yīng)(例如參見″雜環(huán)化合物化學(xué)″The Chemistry of Heterocyclic Compounds，45；威利公司，紐約，1986，第1頁(yè))。例如，在溶劑中在相對(duì)于化合物(24)或化合物(26)而言1.0至100.0當(dāng)量脫水試劑的存在下將化合物(24)或化合物(26)攪拌。所用的脫水試劑根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制。脫水試劑的優(yōu)選的實(shí)例包括磷酰氯、亞硫酰氯、光氣、三光氣、羰二咪唑、鹽酸、硫酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、三苯基膦-四氯化碳和三苯膦-四溴化碳。所用的溶劑不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括醚溶劑，例如四氫呋喃、1，4-二噁烷和乙醚；鹵化溶劑，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；極性溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非極性溶劑，例如甲苯、苯和二氯苯；以及它們的混合物。脫水試劑可以用作溶劑。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選例如是0至200℃。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。
[化合物(23a)、化合物(23b)、化合物(23c)、化合物(23d)和化合物(23e)的制備] 化合物(23a)、化合物(23b)、化合物(23c)、化合物(23d)和化合物(23e)可商購(gòu)獲得或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)來(lái)獲得。
[通用制備方法3] 以下將描述本發(fā)明的通式(I)化合物的通常使用的通用制備方法3。
[式36]
在式中，以下的局部結(jié)構(gòu)(式III-4、III-5、III-7或III-8) [式37]
是與以上所述的Het相對(duì)應(yīng)的局部結(jié)構(gòu)， 其中Ar1、Ar2、X1、X5、X6、Y10、Y11、R10、R11、R12、L2、L4、nd、ne、ni和nj如上文所定義；且Pr代表雜環(huán)氮原子的保護(hù)基團(tuán)如三苯甲基、甲氧基甲基、芐基或甲磺酸基。
以上通用制備方法3包括如下方法在步驟5-1中使化合物(17)與雜環(huán)化合物(28)進(jìn)行反應(yīng)以制備通式(I-4)、通式(I-7)或通式(I-8)化合物；和在步驟5-2中使化合物(17)與具有保護(hù)基團(tuán)的雜環(huán)化合物(29)進(jìn)行反應(yīng)以先將化合物(17)轉(zhuǎn)化為具有保護(hù)基團(tuán)的通式(I-5)化合物，然后在步驟5-3中將通式(I-5)化合物的保護(hù)基團(tuán)脫保護(hù)并使該化合物與化合物(2b)進(jìn)行反應(yīng)以制備通式(I-4)、通式(I-7)或通式(I-8)化合物。
[通式(I-4)和(I-5)化合物的制備] 通式(I-4)或(I-5)化合物可以通過如下方法來(lái)制備i)按照步驟5-1或步驟5-2使化合物(17)與化合物(28)或化合物(29)進(jìn)行反應(yīng)。通式(I-4)化合物還可以通過如下方法來(lái)制備ii)按照步驟5-3將通式(I-5)化合物的保護(hù)基團(tuán)脫保護(hù)，然后使該化合物與化合物(2b)進(jìn)行反應(yīng)。
對(duì)于方法i)，具體而言，步驟5-1或步驟5-2根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是條件類似于在該反應(yīng)中的那些。在多篇文獻(xiàn)中述及的已知方法、例如米索克-?？?Mizoroki-Heck)反應(yīng)(例如參見R.F.Heck，″有機(jī)反應(yīng)″，1982，第27卷，第345頁(yè))或菌頭(Sonogashira)反應(yīng)(例如參見K.Sonogashira，″綜合有機(jī)合成″，1991，第3卷，第521頁(yè))可以用于該反應(yīng)。
在米索克-?？?Mizoroki-Heck)反應(yīng)中，例如在溶劑中在相對(duì)于化合物(17)而言0.01至0.5當(dāng)量過渡金屬催化劑的存在下將化合物(17)(其中L4代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)與相對(duì)于化合物(17)而言1.0至5.0當(dāng)量化合物(28)或化合物(29)(其中X1代表鏈烯基)攪拌。所用的過渡金屬催化劑優(yōu)選例如是鈀絡(luò)合物，更優(yōu)選是已知的鈀絡(luò)合物例如醋酸鈀(II)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)、四(三苯膦)鈀(0)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)。優(yōu)選例如可以加入磷配體如三苯膦、三-鄰甲苯基膦、三-叔丁基膦或2-(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯以使反應(yīng)有效地進(jìn)行。在堿的存在下可以獲得優(yōu)選的結(jié)果。所用的堿不受特別限制，其范圍是堿在類似于該反應(yīng)的偶聯(lián)反應(yīng)中使用。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、N，N-二環(huán)己基甲胺和四丁基氯化銨。所用的溶劑根據(jù)原料和所用的過渡金屬催化劑而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括乙腈、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反應(yīng)溫度必須是可以完成偶聯(lián)反應(yīng)的溫度，優(yōu)選例如是室溫至150℃。該反應(yīng)優(yōu)選例如在惰性氣體氛圍中進(jìn)行，更優(yōu)選在氮?dú)饣驓鍤夥諊羞M(jìn)行。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。
在菌頭(Sonogashira)反應(yīng)中，例如在溶劑中在相對(duì)于化合物(17)而言0.01至0.5當(dāng)量過渡金屬催化劑的存在下將化合物(17)(其中L4代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)與相對(duì)于化合物(17)而言1.0至5.0當(dāng)量化合物(28)或化合物(29)(其中X1代表炔基)攪拌。所用的過渡金屬催化劑優(yōu)選例如是已知的鈀絡(luò)合物，更優(yōu)選是已知的鈀絡(luò)合物例如醋酸鈀(II)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)、四(三苯膦)鈀(0)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)。優(yōu)選例如可以加入磷配體如三苯膦、三-鄰甲苯基膦或三-叔丁基膦以使反應(yīng)有效地進(jìn)行。在反應(yīng)中，當(dāng)例如加入金屬鹵化物或季銨鹽、優(yōu)選碘化銅(I)、氯化鋰、四丁基氟化銨或氧化銀(I)時(shí)可以獲得良好的結(jié)果。在堿的存在下可以獲得優(yōu)選的結(jié)果。此處所用的堿不受特別限制，其范圍是堿在類似于該反應(yīng)的偶聯(lián)反應(yīng)中使用。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括二乙胺、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、哌啶和吡啶。所用的溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括乙腈、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。溶劑的更優(yōu)選的實(shí)例包括四氫呋喃、1，4-二噁烷、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反應(yīng)溫度必須是可以完成偶聯(lián)反應(yīng)的溫度，優(yōu)選例如是室溫至150℃。該反應(yīng)優(yōu)選例如在惰性氣體氛圍中進(jìn)行，更優(yōu)選在氮?dú)饣驓鍤夥諊羞M(jìn)行。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。
對(duì)于方法ii)，具體而言，步驟5-3由第一階段的脫保護(hù)反應(yīng)和第二階段的與化合物(2b)的反應(yīng)組成。第一階段的脫保護(hù)反應(yīng)根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是條件類似于在該反應(yīng)中的那些。在多篇文獻(xiàn)中述及的已知方法可以用于該反應(yīng)(參見T.W.Green，《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》，約翰.威利公司，1999，第615-626頁(yè))。優(yōu)選例如在溶劑中在相對(duì)于通式(I-5)化合物而言1.0至100.0當(dāng)量酸或堿的存在下將通式(I-5)化合物攪拌。所用的酸的優(yōu)選的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸和硫酸；以及有機(jī)酸，例如三氟乙酸、甲磺酸和對(duì)甲苯磺酸，所用的堿的優(yōu)選的實(shí)例包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀和碳酸鈉；以及有機(jī)胺，例如氨和甲胺。所用的溶劑不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括乙腈、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、水；以及它們的混合溶劑。酸或堿可以用作溶劑。反應(yīng)溫度必須是可以完成脫保護(hù)反應(yīng)的溫度，優(yōu)選例如是室溫至150℃。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。第二階段的化合物(I-5)與化合物(2b)的反應(yīng)可以通過與步驟1-3中的方法相同的方法來(lái)進(jìn)行。
[化合物(28)的制備] [式38]
在上式中，X1、Y10、Y11、Y14、R10、R11和R12如上文所定義；L7代表氫原子、鹵素原子如氯原子、溴原子或碘原子、磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基、三烷基錫基團(tuán)或離去基團(tuán)如二羥基甲硼烷基或二羥基甲硼烷酯基團(tuán)；且Y15代表氧原子或可被選自以上取代基集合A1的取代基所取代的氮原子。
化合物(28)可以通過如下方法來(lái)制備i)按照步驟6-1使化合物(31)與烯烴或炔烴化合物縮合?；衔?28)還可以通過如下方法來(lái)制備ii)按照步驟6-2將化合物(32)環(huán)化。
對(duì)于方法i)，具體而言，步驟6-1根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是條件類似于在該反應(yīng)中的那些。在多篇文獻(xiàn)中述及的已知方法、例如米索克-?？?Mizoroki-Heck)反應(yīng)(例如參見R.F. Heck，″有機(jī)反應(yīng)″，1982，第27卷，第345頁(yè))、鈴木宮浦(Suzuki-Miyaura)反應(yīng)(例如參見A.Suzuki，″化學(xué)綜述.″，1995，第95卷，第2457頁(yè))、菌頭(Sonogashira)反應(yīng)(參見K.Sonogashira，″綜合有機(jī)合成″，1991，第3卷，第521頁(yè))或斯提勒(Stille)偶聯(lián)反應(yīng)(例如參見J.K.Stille，″Angew.Chem.Int.Ed.Engl.″，1986，第25卷，第508頁(yè))可以用于該反應(yīng)。
在米索克-?？?Mizoroki-Heck)反應(yīng)中，例如在溶劑中在相對(duì)于化合物(31)而言0.01至0.2當(dāng)量過渡金屬催化劑的存在下將化合物(31)(其中L7代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)與相對(duì)于化合物(31)而言1.0至5.0當(dāng)量烯烴化合物(其中烯烴化合物指在分子中具有雙鍵的化合物)攪拌。所用的過渡金屬催化劑優(yōu)選例如是鈀絡(luò)合物，更優(yōu)選是已知的鈀絡(luò)合物例如醋酸鈀(II)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)、四(三苯膦)鈀(0)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)。優(yōu)選例如可以加入磷配體如三苯膦、三-鄰甲苯基膦、三-叔丁基膦或2-(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯以使反應(yīng)有效地進(jìn)行。在堿的存在下可以獲得優(yōu)選的結(jié)果。所用的堿不受特別限制，其范圍是堿在類似于該反應(yīng)的偶聯(lián)反應(yīng)中使用。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、N，N-二環(huán)己基甲胺和四丁基氯化銨。所用的溶劑根據(jù)原料和所用的過渡金屬催化劑而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括乙腈、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反應(yīng)溫度必須是可以完成偶聯(lián)反應(yīng)的溫度，優(yōu)選例如是室溫至150℃。該反應(yīng)優(yōu)選例如在惰性氣體氛圍中進(jìn)行，更優(yōu)選在氮?dú)饣驓鍤夥諊羞M(jìn)行。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。
在鈴木宮浦(Suzuki-Miyaura)反應(yīng)中，例如在溶劑中在相對(duì)于化合物(31)而言0.01至0.5當(dāng)量過渡金屬催化劑的存在下將化合物(31)(其中L7代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)與相對(duì)于化合物(31)而言1.0至5.0當(dāng)量烯烴或炔烴硼酸或硼酸酯化合物(其中硼酸或硼酸酯化合物指與雙鍵或三鍵直接鍵合的烴基硼酸或烴基硼酸酯化合物)攪拌。所用的過渡金屬催化劑優(yōu)選是已知的鈀絡(luò)合物，更優(yōu)選是已知的鈀絡(luò)合物例如醋酸鈀(II)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)、四(三苯膦)鈀(0)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)。優(yōu)選例如可以加入磷配體如三苯膦、三-鄰甲苯基膦、三環(huán)己基膦或三-叔丁基膦以使反應(yīng)有效地進(jìn)行。還可以例如加入季銨鹽、優(yōu)選四丁基氯化銨或四丁基溴化銨以使反應(yīng)有效地進(jìn)行。在該反應(yīng)中，在堿的存在下可以獲得優(yōu)選的結(jié)果。此時(shí)所用的堿根據(jù)原料、所用的溶劑等而不同，并且不受特別限制。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括氫氧化鈉、氫氧化鋇、氟化鉀、氟化銫、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫和磷酸鉀。所用的溶劑根據(jù)原料和所用的過渡金屬催化劑而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括乙腈、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、水以及它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度必須是可以完成偶聯(lián)反應(yīng)的溫度，優(yōu)選例如是室溫至200℃。該反應(yīng)優(yōu)選例如在惰性氣體氛圍中進(jìn)行，更優(yōu)選在氮?dú)饣驓鍤夥諊羞M(jìn)行。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。所需的化合物(28)還可以通過與上文相同的方法由將烴基硼酸化合物或烴基硼酸酯化合物(31)(其中L7代表二羥基甲硼烷基或二羥基甲硼烷酯基團(tuán))與鹵代烯烴化合物或烯醇三氟甲磺酸酯化合物合并來(lái)獲得。
在菌頭(Sonogashira)反應(yīng)中，例如在溶劑中在相對(duì)于化合物(31)而言0.01至0.5當(dāng)量過渡金屬催化劑的存在下將化合物(31)(其中L7代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)與相對(duì)于化合物(31)而言1.0至5.0當(dāng)量炔烴化合物(其中炔烴化合物指在分子中具有HC≡C-的化合物)攪拌。所用的過渡金屬催化劑優(yōu)選例如是已知的鈀絡(luò)合物，更優(yōu)選是已知的鈀絡(luò)合物例如醋酸鈀(II)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)、四(三苯膦)鈀(0)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)。優(yōu)選例如可以加入磷配體如三苯膦、三-鄰甲苯基膦或三-叔丁基膦以使反應(yīng)有效地進(jìn)行。在反應(yīng)中，當(dāng)例如加入金屬鹵化物或季銨鹽、優(yōu)選碘化銅(I)、氯化鋰、四丁基氟化銨或氧化銀(I)時(shí)可以獲得良好的結(jié)果。在堿的存在下可以獲得優(yōu)選的結(jié)果。此處所用的堿不受特別限制，其范圍是堿在類似于該反應(yīng)的偶聯(lián)反應(yīng)中使用。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括二乙胺、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、哌啶和吡啶。所用的溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括乙腈、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。溶劑的更優(yōu)選的實(shí)例包括四氫呋喃、1，4-二噁烷、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反應(yīng)溫度必須是可以完成偶聯(lián)反應(yīng)的溫度，優(yōu)選例如是室溫至150℃。該反應(yīng)優(yōu)選例如在惰性氣體氛圍中進(jìn)行，更優(yōu)選在氮?dú)饣驓鍤夥諊羞M(jìn)行。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。
在斯提勒(Stille)偶聯(lián)反應(yīng)中，例如在溶劑中在相對(duì)于化合物(31)而言0.01至0.2當(dāng)量過渡金屬催化劑的存在下將化合物(31)(其中L7代表氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酸酯基)與相對(duì)于化合物(31)而言1.0當(dāng)量或更多當(dāng)量三烷基錫化合物(其中三烷基錫化合物指與雙鍵或三鍵直接鍵合的烷基錫化合物)攪拌。所用的過渡金屬催化劑優(yōu)選例如是鈀絡(luò)合物，更優(yōu)選是已知的鈀絡(luò)合物例如醋酸鈀(II)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)、四(三苯膦)鈀(0)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)?？梢约尤?.1至5.0當(dāng)量鹵化銅(I)或/和氯化鋰以使反應(yīng)有效地進(jìn)行。所用的溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亞砜。反應(yīng)溫度必須是可以完成偶聯(lián)反應(yīng)的溫度，優(yōu)選例如是室溫至150℃。該反應(yīng)優(yōu)選例如在惰性氣體氛圍中進(jìn)行，更優(yōu)選在氮?dú)饣驓鍤夥諊羞M(jìn)行。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。所需的化合物(28)還可以通過與上文相同的方法由將錫化合物(31)(其中L7代表三烷基錫基團(tuán))與鹵代烯烴化合物或烯醇三氟甲磺酸酯化合物合并來(lái)獲得。鹵代烯烴化合物指與分子中的雙鍵鍵合的氫原子被鹵素原子替換的化合物。烯醇三氟甲磺酸酯化合物指分子中的烯醇酯基的氫原子被三氟甲磺酰基替換的化合物。
對(duì)于方法ii)，具體而言，步驟6-2可以通過與步驟4-2或步驟4-6中的方法相同的方法來(lái)進(jìn)行。
[化合物(31)的制備] 化合物(31)可商購(gòu)獲得或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來(lái)制備。如果不能商購(gòu)獲得，則化合物(31)(其中L7是二羥基甲硼烷基或二羥基甲硼烷酯基團(tuán))可以例如通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來(lái)制備，雖然方法可根據(jù)原料而不同(例如參見Shin Jikken Kagaku Koza(實(shí)驗(yàn)化學(xué)中的新過程)，第22卷，Yuki Gosei(有機(jī)合成)[VI]，由日本化學(xué)會(huì)編寫，丸善株式會(huì)社，1992年9月，第61-90頁(yè))?；衔?31)(其中L7是三烷基錫基團(tuán))可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來(lái)制備，雖然方法可根據(jù)原料而不同(例如參見Shin Jikken Kagaku Koza(實(shí)驗(yàn)化學(xué)中的新過程)，第22卷，Yuki Gosei(有機(jī)合成)[VI]，由日本化學(xué)會(huì)編寫，丸善株式會(huì)社，1992年9月，第179-201頁(yè))。
[化合物(32)的制備] 化合物(32)可商購(gòu)獲得或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來(lái)制備。如果不能商購(gòu)獲得，則化合物(32)可以例如通過與步驟1-1或步驟4-1中的方法相同的方法來(lái)制備。
[化合物(29)的制備] 化合物(29)可商購(gòu)獲得，或者，如果不能商購(gòu)獲得，則它可以通過與化合物(28)中相同的方法來(lái)制備。
通式(I-7)或通式(I-8)化合物可以通過與上文相同的方法由作為原料的化合物(28)或化合物(29)(其中R10、R11和R12中的兩個(gè)形成環(huán))來(lái)制備。
[通用制備方法4] 以下將描述本發(fā)明的通式(I)化合物的通常使用的通用制備方法4。
[式39]
在式中，以下的局部結(jié)構(gòu)(式III-4、III-5、III-7或III-8) [式40]
是與以上所述的Het相對(duì)應(yīng)的局部結(jié)構(gòu)， 其中Ar1、Ar2、X1、X5、X6、Y10、Y11、R10、R11、R12、L2、Pr、nd、ne、ni和nj如上文所定義；且L7和L7′各自代表氫原子、鹵素原子如氯原子、溴原子或碘原子、磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基或三烷基錫基團(tuán)或離去基團(tuán)如二羥基甲硼烷基或二羥基甲硼烷酯基團(tuán)。
以上通用制備方法4包括如下方法在步驟7-1中使化合物(33)與雜環(huán)化合物(34a)縮合以制備通式(I-4)、通式(I-7)或通式(I-8)化合物；和在步驟7-2中使化合物(33)與具有保護(hù)基團(tuán)的雜環(huán)化合物(34b)縮合以將化合物(33)轉(zhuǎn)化為具有保護(hù)基團(tuán)的通式(I-5)化合物，然后在步驟5-3中將通式(I-5)化合物的保護(hù)基團(tuán)脫保護(hù)并隨后使該化合物與化合物(2b)進(jìn)行反應(yīng)以制備通式(I-4)、通式(I-7)或通式(I-8)化合物。
[通式(I-4)化合物和通式(I-5)化合物的制備] 通式(I-4)化合物或通式(I-5)化合物可以按照步驟7-1或步驟7-2通過使化合物(33)與化合物(34a)或化合物(34b)進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。具體而言，步驟7-1或步驟7-2根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是條件類似于在該反應(yīng)中的那些。在多篇文獻(xiàn)中述及的已知方法可以用于該反應(yīng)。方法的優(yōu)選的實(shí)例包括米索克-?？?Mizoroki-Heck)反應(yīng)(例如參見R.F.Heck，″有機(jī)反應(yīng)″，1982，第27卷，第345頁(yè))、鈴木宮浦(Suzuki-Miyaura)反應(yīng)(例如參見A.Suzuki，″化學(xué)綜述.″，1995，第95卷，第2457頁(yè))、菌頭(Sonogashira)反應(yīng)(參見K.Sonogashira，″綜合有機(jī)合成″，1991，第3卷，第521頁(yè))和斯提勒(Stille)偶聯(lián)反應(yīng)(例如參見J.K.Stille，″Angew.Chem.Int.Ed.Engl.″，1986，第25卷，第508頁(yè))。
在米索克-海克(Mizoroki-Heck)反應(yīng)中，例如在溶劑中在相對(duì)于化合物(33)而言0.01至1.0當(dāng)量過渡金屬催化劑的存在下將化合物(33)(其中L7′代表氫原子且X1代表鏈烯基)與相對(duì)于化合物(33)而言0.5至5.0當(dāng)量化合物(34a)或化合物(34b)(其中L7代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)攪拌。所用的過渡金屬催化劑優(yōu)選例如是鈀絡(luò)合物，更優(yōu)選是已知的鈀絡(luò)合物例如醋酸鈀(II)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)、四(三苯膦)鈀(0)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)。優(yōu)選例如可以加入磷配體如三苯膦、三-鄰甲苯基膦、三-叔丁基膦或2-(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯以使反應(yīng)有效地進(jìn)行。在堿的存在下可以獲得優(yōu)選的結(jié)果。所用的堿不受特別限制，其范圍是堿在類似于該反應(yīng)的偶聯(lián)反應(yīng)中使用。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、N，N-二環(huán)己基甲胺和四丁基氯化銨。所用的溶劑根據(jù)原料和所用的過渡金屬催化劑而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括乙腈、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反應(yīng)溫度必須是可以完成偶聯(lián)反應(yīng)的溫度，優(yōu)選例如是室溫至150℃。該反應(yīng)優(yōu)選例如在惰性氣體氛圍中進(jìn)行，更優(yōu)選在氮?dú)饣驓鍤夥諊羞M(jìn)行。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。
在鈴木宮浦(Suzuki-Miyaura)反應(yīng)中，例如在溶劑中在相對(duì)于化合物(33)而言0.01至1.0當(dāng)量過渡金屬催化劑的存在下將化合物(33)(其中L7′代表二羥基甲硼烷基或二羥基甲硼烷酯基團(tuán))與相對(duì)于化合物(33)而言0.5至5.0當(dāng)量化合物(34a)或化合物(34b)(其中L7代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)攪拌。所用的過渡金屬催化劑優(yōu)選例如是已知的鈀絡(luò)合物，更優(yōu)選是已知的鈀絡(luò)合物例如醋酸鈀(II)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)、四(三苯膦)鈀(0)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)。優(yōu)選例如可以加入磷配體如三苯膦、三-鄰甲苯基膦、三環(huán)己基膦或三-叔丁基膦以使反應(yīng)有效地進(jìn)行。當(dāng)例如適宜地加入季銨鹽、優(yōu)選四丁基氯化銨或四丁基溴化銨時(shí)可以獲得良好的結(jié)果。在該反應(yīng)中，在堿的存在下可以獲得優(yōu)選的結(jié)果。此時(shí)所用的堿根據(jù)原料、所用的溶劑等而不同，并且不受特別限制。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括氫氧化鈉、氫氧化鋇、氟化鉀、氟化銫、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫和磷酸鉀。所用的溶劑根據(jù)原料和所用的過渡金屬催化劑而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括乙腈、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、水以及它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度必須是可以完成偶聯(lián)反應(yīng)的溫度，優(yōu)選例如是室溫至200℃。該反應(yīng)優(yōu)選例如在惰性氣體氛圍中進(jìn)行，更優(yōu)選在氮?dú)饣驓鍤夥諊羞M(jìn)行。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。所需的通式(I-4)或通式(I-5)化合物還可以通過與上文相同的方法由將化合物(33)(其中L7′代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)與化合物(34a)或化合物(34b)(其中L7代表二羥基甲硼烷基或二羥基甲硼烷酯基團(tuán))合并來(lái)獲得。
在菌頭(Sonogashira)反應(yīng)中，例如在溶劑中在相對(duì)于化合物(33)而言0.01至1.0當(dāng)量過渡金屬的存在下將炔烴化合物(33)(其中L7′代表氫原子且X1代表炔基)與相對(duì)于化合物(33)而言0.5至5當(dāng)量化合物(34a)或化合物(34b)(其中L7代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)攪拌。所用的過渡金屬催化劑優(yōu)選例如是已知的鈀絡(luò)合物，更優(yōu)選是已知的鈀絡(luò)合物例如醋酸鈀(II)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)、四(三苯膦)鈀(0)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)。優(yōu)選例如可以加入磷配體如三苯膦、三-鄰甲苯基膦或三-叔丁基膦以使反應(yīng)有效地進(jìn)行。在反應(yīng)中，當(dāng)例如加入金屬鹵化物或季銨鹽、例如優(yōu)選碘化銅(I)、氯化鋰、四丁基氟化銨或氧化銀(I)時(shí)可以獲得良好的結(jié)果。在堿的存在下可以獲得優(yōu)選的結(jié)果。此處所用的堿不受特別限制，其范圍是堿在類似于該反應(yīng)的偶聯(lián)反應(yīng)中使用。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括二乙胺、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、哌啶和吡啶。所用的溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括乙腈、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜以及它們的混合物。溶劑的更優(yōu)選的實(shí)例包括四氫呋喃、1，4-二噁烷、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反應(yīng)溫度必須是可以完成偶聯(lián)反應(yīng)的溫度，優(yōu)選例如是室溫至150℃。該反應(yīng)優(yōu)選例如在惰性氣體氛圍中進(jìn)行，更優(yōu)選在氮?dú)饣驓鍤夥諊羞M(jìn)行。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。
在斯提勒(Stille)偶聯(lián)反應(yīng)中，例如在溶劑中在相對(duì)于化合物(33)而言0.01至1.0當(dāng)量過渡金屬催化劑的存在下將化合物(33)(其中L7′代表氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酸酯基)與相對(duì)于化合物(33)而言0.5至5當(dāng)量化合物(34a)或化合物(34b)(其中L7代表烷基錫基團(tuán))攪拌。所用的過渡金屬催化劑優(yōu)選例如是已知的鈀絡(luò)合物例如醋酸鈀(II)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)、四(三苯膦)鈀(0)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)，并且例如更優(yōu)選四(三苯膦)鈀(0)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)?？梢赃m宜地使用0.1至5.0當(dāng)量鹵化銅(I)或/和氯化鋰以使反應(yīng)有效地進(jìn)行。所用的溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亞砜以及它們的混合物。反應(yīng)溫度必須是可以完成偶聯(lián)反應(yīng)的溫度，優(yōu)選例如是室溫至150℃。該反應(yīng)優(yōu)選例如在惰性氣體氛圍中進(jìn)行，更優(yōu)選在氮?dú)饣驓鍤夥諊羞M(jìn)行。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。所需的通式(I-4)或通式(I-5)化合物還可以通過與上文相同的方法由將化合物(33)(其中L7′代表三烷基錫基團(tuán))與化合物(34a)或化合物(35b)(其中L7代表氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酸酯基)合并來(lái)獲得。
[化合物(34a)和化合物(34b)的制備] 化合物(34a)或化合物(34b)可以通過與化合物(31)的制備中相同的方法來(lái)制備。
[化合物(33)的制備] 化合物(33)可以通過與步驟2-7或步驟2-9中相同的方法由化合物(13)或化合物(15)來(lái)制備。
通式(I-7)或通式(I-8)化合物可以通過以上方法由作為原料的化合物(34a)或化合物(34b)(其中R10、R11和R12中的兩個(gè)形成環(huán))來(lái)制備。
[通用制備方法5] 以下將描述本發(fā)明的通式(I)化合物的通常使用的通用制備方法5。
[式41]
在式中，以下的局部結(jié)構(gòu)(式III-4、III-5、III-7或IH-8) [式42]
是與以上所述的Het相對(duì)應(yīng)的局部結(jié)構(gòu)， 其中Ar1、Ar2、X1、X5、X6、Y10、Y11、R1、R2、R10、R11、R12、L2、Pr、nd、ne、ni和nj如上文定義；且L8代表亞磷酸酯基(phosphite group，亜リン酸エステル基)如二乙基膦?；㈢l鹽如三苯基溴化鏻或硅烷基如三甲基硅烷基。
以上通用制備方法5是如下方法的實(shí)例在步驟8-1中使化合物(35)與雜環(huán)化合物(36a)縮合以制備通式(I-4)、通式(I-7)或通式(I-8)化合物；或者在步驟8-2中使化合物(35)與具有保護(hù)基團(tuán)的雜環(huán)化合物(36b)進(jìn)行反應(yīng)以先將化合物(35)轉(zhuǎn)化為具有保護(hù)基團(tuán)的通式(I-5)化合物，然后在步驟5-3中將通式(I-5)化合物的保護(hù)基團(tuán)脫保護(hù)并隨后使該化合物與化合物(2b)進(jìn)行反應(yīng)以制備通式(I-4)、通式(I-7)或通式(I-8)化合物。
[通式(I-4)化合物和通式(I-5)化合物的制備] 通式(I-4)化合物或通式(I-5)化合物可以按照步驟8-1或步驟8-2通過使化合物(35)與化合物(36a)或(36b)進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。具體而言，步驟8-1或步驟8-2根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是條件類似于在該反應(yīng)中的那些?？梢允褂迷诙嗥墨I(xiàn)中述及的已知方法、例如維梯希反應(yīng)、霍納-埃蒙斯反應(yīng)或彼得森反應(yīng)(例如參見Shin Jikken Kagaku Koza(實(shí)驗(yàn)化學(xué)中的新過程)，第19卷，Yuki Gosei(有機(jī)合成)[I]，由日本化學(xué)會(huì)編寫，丸善株式會(huì)社，1992年6月，第57-85頁(yè))。
在維梯希反應(yīng)中，例如在溶劑中在相對(duì)于化合物(35)而言1.0至5.0當(dāng)量堿的存在下將化合物(35)(其中L8代表鏻鹽)與相對(duì)于化合物(35)而言0.5至2.0當(dāng)量羰基化合物(36a)或化合物(36b)攪拌。該反應(yīng)可以是如下方法首先使化合物(35)與堿進(jìn)行反應(yīng)，形成磷葉立德，然后將羰基化合物(36a)或化合物(36b)加入到葉立德中；或者可以是如下方法在化合物(35)和羰基化合物(36a)或化合物(36b)的存在下加入堿。所用的堿根據(jù)原料和溶劑而不同，并且不受特別限制。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉；醇的堿金屬鹽，例如甲醇鈉和叔丁醇鉀；有機(jī)堿，例如三乙胺、吡啶和聯(lián)二氮雜環(huán)壬烯；有機(jī)金屬，例如丁基鋰和二異丁基氨基鋰；以及堿金屬氫化物，例如氫化鈉。所用的溶劑根據(jù)原料和所用的堿而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。所用的溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括極性溶劑，例如硝基甲烷、乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜；醚溶劑，例如四氫呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非極性溶劑，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶劑，例如乙醇和甲醇；鹵化溶劑，例如氯仿和二氯甲烷；水；以及它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選例如是-78至150℃。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。
在霍納-埃蒙斯反應(yīng)中，例如在溶劑中在相對(duì)于化合物(35)而言1.0至5.0當(dāng)量堿的存在下使化合物(35)(其中L8代表亞磷酸酯基)與相對(duì)于化合物(35)而言0.5至2.0當(dāng)量羰基化合物(36a)或化合物(36b)進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)可以是如下方法首先將化合物(35)與堿進(jìn)行處理以形成負(fù)碳離子，然后將羰基化合物(36a)或化合物(36b)加入到負(fù)碳離子中；或者可以是如下方法在化合物(35)和羰基化合物(36a)或化合物(36b)的存在下加入堿。所用的堿根據(jù)原料和溶劑而不同，并且不受特別限制。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉；醇的堿金屬鹽，例如甲醇鈉和叔丁醇鉀；有機(jī)堿，例如三乙胺、吡啶和聯(lián)二氮雜環(huán)壬烯；有機(jī)金屬，例如丁基鋰和二異丁基氨基鋰；堿金屬氫化物，例如氫化鈉；和堿金屬銨鹽，例如氨基鈉。所用的溶劑根據(jù)原料和所用的堿而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括極性溶劑，例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜；醚溶劑，例如四氫呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非極性溶劑，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶劑，例如乙醇和甲醇；水；以及它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選例如是-78至150℃。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。
在彼得森反應(yīng)中，例如在溶劑中在相對(duì)于化合物(35)而言1.0至5.0當(dāng)量堿的存在下使化合物(35)(其中L8代表硅烷基)與相對(duì)于化合物(35)而言0.5至2.0當(dāng)量羰基化合物(36a)或化合物(36b)進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)可以是如下方法首先將化合物(35)與堿進(jìn)行處理以形成負(fù)碳離子，然后將羰基化合物(36a)或化合物(36b)加入到負(fù)碳離子中；或者可以是如下方法在化合物(35)和羰基化合物(36a)或化合物(36b)的存在下加入堿。所用的堿根據(jù)原料和溶劑而不同，并且不受特別限制。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉；醇的堿金屬鹽，例如甲醇鈉和叔丁醇鉀；有機(jī)堿，例如三乙胺、吡啶和聯(lián)二氮雜環(huán)壬烯；有機(jī)金屬，例如丁基鋰和二異丁基氨基鋰；堿金屬氫化物，例如氫化鈉；和堿金屬銨鹽，例如氨基鈉。所用的溶劑根據(jù)原料和所用的堿而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括極性溶劑，例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜；醚溶劑，例如四氫呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非極性溶劑，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶劑，例如乙醇和甲醇；水；以及它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選例如是-78至150℃。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。
[化合物(36a)和化合物(36b)的制備] 化合物(36a)和化合物(36b)可商購(gòu)獲得或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)來(lái)制備。如果不能商購(gòu)獲得，則這些化合物可以例如通過將化合物(31)?；瘉?lái)制備(例如參見Shin Jikken Kagaku Koza(實(shí)驗(yàn)化學(xué)中的新過程)，第21卷，Yuki Gosei(有機(jī)合成)[III]，由日本化學(xué)會(huì)編寫，丸善株式會(huì)社，1991年2月，第184-194頁(yè))。
[化合物(35)的制備] 化合物(35)可以通過在多篇文獻(xiàn)中述及的已知方法由作為原料的化合物(6)或化合物(17)來(lái)制備。優(yōu)選例如i)作為維梯希試劑的化合物(35)(其中L8代表鏻鹽)可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將相應(yīng)的醇化合物鹵化(例如參見Shin Jikken Kagaku Koza(實(shí)驗(yàn)化學(xué)中的新過程)，第19卷，Yuki Gosei(有機(jī)合成)[I]，由日本化學(xué)會(huì)編寫，丸善株式會(huì)社，1992年6月，第430-438頁(yè))，然后使該化合物與有機(jī)磷化合物如三苯膦進(jìn)行反應(yīng)(例如參見《有機(jī)反應(yīng)》(Organic Reaction)，1965，第14卷，第270頁(yè))來(lái)制備。ii)作為霍納-埃蒙斯試劑的化合物(35)(其中L8代表亞磷酸酯基)可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將相應(yīng)的醇化合物鹵化(例如參見Shin JikkenKagaku Koza(實(shí)驗(yàn)化學(xué)中的新過程)，第19卷，Yuki Gosei(有機(jī)合成)[I]，由日本化學(xué)會(huì)編寫，丸善株式會(huì)社，1992年6月，第430-438頁(yè))，然后通過阿爾布佐夫(Arbuzov)反應(yīng)使該化合物與次亞膦酸烷基酯進(jìn)行反應(yīng)(例如參見《化學(xué)綜述》(Chemical Review)，1981，第81卷，第415頁(yè))或者通過貝克爾(Becker)反應(yīng)使該化合物與金屬亞膦酸鹽進(jìn)行反應(yīng)(例如參見Journalof the American Chemical Sociey，1945，第67卷，第1180頁(yè))來(lái)制備?；蛘?，霍納-埃蒙斯反應(yīng)試劑可以在堿的存在下由相應(yīng)的羰基化合物和氯代磷酸酯(クロロホスフエイト，chlorophosphate)來(lái)制備(例如參見The Journal ofOrganic Chemistry，1989，第54卷，第4750頁(yè))。iii)作為彼得森試劑的化合物(35)(其中L9代表硅烷基)可以在堿的存在下由相應(yīng)的鹵素化合物和三烷基硅烷基氯來(lái)制備(例如參見Journal of Organometallic Chemistry，1983，第248卷，第51頁(yè))。
通式(I-7)化合物或通式(I-8)化合物可以通過以上方法由作為原料的化合物(36a)或化合物(36b)(其中R10、R11和R12中的兩個(gè)形成環(huán))來(lái)制備。
[通用制備方法6] 以下將描述本發(fā)明的通式(I)化合物的通常使用的通用制備方法6。
[式43]
在式中，以下的局部結(jié)構(gòu)(式III-4、III-5、III-7或III-8) [式44]
是與以上所述的Het相對(duì)應(yīng)的局部結(jié)構(gòu)， 其中Ar1、Ar2、X1、X5、X6、Y10、Y11、R1、R2、R10、R11、R12、L2、L8、Pr、nd、ne、ni和nj如上文所定義。
以上通用制備方法6是如下方法的實(shí)例在步驟9-1中使化合物(6)與雜環(huán)化合物(38a)縮合以制備通式(I-4)、通式(I-7)或通式(I-8)化合物；或者在步驟8-2中使化合物(6)與具有保護(hù)基團(tuán)的雜環(huán)化合物(36b)縮合以將化合物(6)先轉(zhuǎn)化為具有保護(hù)基團(tuán)的通式(I-5)化合物，然后在步驟5-3中將通式(I-5)化合物的保護(hù)基團(tuán)脫保護(hù)并隨后使該化合物與化合物(2b)進(jìn)行反應(yīng)以制備通式(I-4)、通式(I-7)或通式(I-8)化合物。
[通式(I-4)化合物和通式(I-5)化合物的制備] 通式(I-4)或通式(I-5)化合物可以按照步驟9-1或步驟9-2通過使化合物(6)與化合物(38a)或化合物(36b)進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。具體而言，步驟9-1或步驟9-2根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是條件類似于在該反應(yīng)中的那些。在多篇文獻(xiàn)中述及的已知方法例如維梯希反應(yīng)、霍納-埃蒙斯反應(yīng)或彼得森反應(yīng)可以用于該反應(yīng)(例如參見Jikken Kagaku Koza(實(shí)驗(yàn)化學(xué)中的過程)，第19卷，Yuki Gosei(有機(jī)合成)[I]，由日本化學(xué)會(huì)編寫，丸善株式會(huì)社，1992年6月，第57-85頁(yè))。
在維梯希反應(yīng)中，例如在溶劑中在相對(duì)于羰基化合物(6)而言1.0至5.0當(dāng)量堿的存在下將羰基化合物(6)與相對(duì)于羰基化合物(6)而言0.5至2.0當(dāng)量化合物(38a)或化合物(38b)(其中L8代表鏻鹽)攪拌。該反應(yīng)可以是如下方法首先使化合物(38a)或化合物(38b)與堿進(jìn)行反應(yīng)以形成磷葉立德，然后將羰基化合物(6)加入到葉立德中；或者可以是如下方法在羰基化合物(6)和化合物(38a)或化合物(38b)的存在下加入堿。所用的堿根據(jù)原料和溶劑而不同，并且不受特別限制。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉；醇的堿金屬鹽，例如甲醇鈉和叔丁醇鉀；有機(jī)堿，例如三乙胺、吡啶和聯(lián)二氮雜環(huán)壬烯；有機(jī)金屬，例如丁基鋰和二異丁基氨基鋰；以及堿金屬氫化物，例如氫化鈉。所用的溶劑根據(jù)原料和所用的堿而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。所用的溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括極性溶劑，例如硝基甲烷、乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜；醚溶劑，例如四氫呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非極性溶劑，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶劑，例如乙醇和甲醇；鹵化溶劑，例如氯仿和二氯甲烷；水；以及它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選例如是-78至150℃。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。
在霍納-埃蒙斯反應(yīng)中，例如在溶劑中在相對(duì)于羰基化合物(6)而言1.0至5.0當(dāng)量堿的存在下將羰基化合物(6)與相對(duì)于羰基化合物(6)而言0.5至2.0當(dāng)量化合物(38a)或化合物(38b)(其中L8代表亞磷酸酯基)攪拌。該反應(yīng)可以是如下方法首先將化合物(38a)或化合物(38b)與堿進(jìn)行處理以形成負(fù)碳離子，然后將羰基化合物(6)加入到負(fù)碳離子中；或者可以是如下方法在羰基化合物(6)和化合物(38a)或化合物(38b)的存在下加入堿。所用的堿根據(jù)原料和溶劑而不同，并且不受特別限制。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉；醇的堿金屬鹽，例如甲醇鈉和叔丁醇鉀；有機(jī)堿，例如三乙胺、吡啶和聯(lián)二氮雜環(huán)壬烯；有機(jī)金屬，例如丁基鋰和二異丁基氨基鋰；堿金屬氫化物，例如氫化鈉；和堿金屬銨鹽，例如氨基鈉。所用的溶劑根據(jù)原料和所用的堿而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括極性溶劑，例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜；醚溶劑，例如四氫呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非極性溶劑，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶劑，例如乙醇和甲醇；水；以及它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選例如是-78至150℃。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。
在彼得森反應(yīng)中，例如在溶劑中在相對(duì)于羰基化合物(6)而言1.0至5.0當(dāng)量堿的存在下將羰基化合物(6)與相對(duì)于羰基化合物(6)而言0.5至2.0當(dāng)量化合物(38a)或化合物(38b)(其中L8代表硅烷基)攪拌。該反應(yīng)可以是如下方法首先將化合物(38a)或化合物(38b)與堿進(jìn)行處理以形成負(fù)碳離子，然后將羰基化合物(6)加入到負(fù)碳離子中；或者可以是如下方法在羰基化合物(6)和化合物(38a)或化合物(38b)的存在下加入堿。所用的堿根據(jù)原料和溶劑而不同，并且不受特別限制。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉；醇的堿金屬鹽，例如甲醇鈉和叔丁醇鉀；有機(jī)堿，例如三乙胺、吡啶和聯(lián)二氮雜環(huán)壬烯；有機(jī)金屬，例如丁基鋰和二異丁基氨基鋰；堿金屬氫化物，例如氫化鈉；和堿金屬銨鹽，例如氨基鈉。所用的溶劑根據(jù)原料和所用的堿而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括極性溶劑，例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜；醚溶劑，例如四氫呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非極性溶劑，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶劑，例如乙醇和甲醇；水；以及它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選例如是-78至150℃。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。
[化合物(38a)和化合物(38b)的制備] 化合物(38a)和化合物(38b)可商購(gòu)獲得或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)來(lái)制備。如果不能商購(gòu)獲得，則例如i)作為維梯希試劑的化合物(38a)或化合物(38b)(其中L8代表鏻鹽)可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將相應(yīng)的醇化合物鹵化(例如參見Shin Jikken Kagaku Koza(實(shí)驗(yàn)化學(xué)中的新過程)，第19卷，Yuki Gosei(有機(jī)合成)[I]，由日本化學(xué)會(huì)編寫，丸善株式會(huì)社，1992年6月，第430-438頁(yè))，然后使該化合物與有機(jī)磷化合物如三苯膦進(jìn)行反應(yīng)(例如參見《有機(jī)反應(yīng)》(Organic Reaction)，1965，第14卷，第270頁(yè))來(lái)制備。ii)作為霍納-埃蒙斯試劑的化合物(38a)或化合物(38b)(其中L8代表亞磷酸酯基)可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將相應(yīng)的醇化合物鹵化(例如參見Shin Jikken Kagaku Koza(實(shí)驗(yàn)化學(xué)中的新過程)，第19卷，Yuki Gosei(有機(jī)合成)[I]，由日本化學(xué)會(huì)編寫，丸善株式會(huì)社，1992年6月，第430-438頁(yè))，然后通過阿爾布佐夫(Arbuzov)反應(yīng)使該化合物與次亞膦酸烷基酯進(jìn)行反應(yīng)(例如參見《化學(xué)綜述》(ChemicalReview)，1981，第81卷，第415頁(yè))或者通過貝克爾(Becker)反應(yīng)使該化合物與金屬亞膦酸鹽進(jìn)行反應(yīng)(例如參見Journal of the American ChemicalSociety，1945，第67卷，第1180頁(yè))來(lái)制備?；蛘撸摶衔锟梢栽趬A的存在下由相應(yīng)的羰基化合物和氯代磷酸酯(クロロホスフエィト，chlorophosphate)來(lái)制備(例如參見The Journal of Organic Chemistry，1989，第54卷，第4750頁(yè))。iii)作為彼得森試劑的化合物(38a)或化合物(38b)(其中L9代表硅烷基)可以由相應(yīng)的鹵素化合物和三烷基硅烷基氯來(lái)制備(例如參見Journal of Organometallic Chemistry，1983，第248卷，第51頁(yè))。
通式(I-7)化合物或通式(I-8)化合物可以通過與上文相同的方法由作為原料的化合物(38a)或化合物(38b)(其中R10、R11和R12中的兩個(gè)形成環(huán))來(lái)制備。
[通用制備方法7] 以下將描述本發(fā)明的通式(I)化合物的通常使用的通用制備方法7。
[式45]
在式中，以下局部結(jié)構(gòu)(式III-4、III-7或III-8) [式46]
是與以上所述的Het相對(duì)應(yīng)的局部結(jié)構(gòu)， 其中Ar1、Ar2、X1、X5、X6、Y10、Y11、R10、R11、R12、L7、L7′、nd、ne、ni和nj如上文所定義；且R111如對(duì)R11所定義的。
以上通用制備方法7是如下方法的實(shí)例在步驟10中使化合物(39)與化合物(40)縮合以制備通式(I-4)、通式(I-7)或通式(I-8)化合物。
[通式(I-4)化合物的制備] 通式(I-4)化合物可以按照步驟10通過使化合物(39)與化合物(40)進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。具體而言，步驟10根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是條件類似于在該反應(yīng)中的那些。在多篇文獻(xiàn)中述及的已知方法例如米索克-海克(Mizoroki-Heck)反應(yīng)(例如參見R.F.Heck，″有機(jī)反應(yīng)″，1982，第27卷，第345頁(yè))、鈴木宮浦(Suzuki-Miyaura)反應(yīng)(例如參見A.Suzuki，″化學(xué)綜述.″，1995，第95卷，第2457頁(yè))、菌頭(Sonogashira)反應(yīng)(參見K.Sonogashira，″綜合有機(jī)合成″，1991，第3卷，第521頁(yè))或斯提勒(Stille)偶聯(lián)反應(yīng)(例如參見J.K.Stille，″Angew.Chem.Int.Ed.Engl.″，1986，第25卷，第508頁(yè))可以用于該反應(yīng)。
在米索克-海克(Mizoroki-Heck)反應(yīng)中，例如在溶劑中在相對(duì)于化合物(39)而言0.01至0.2當(dāng)量過渡金屬催化劑的存在下將化合物(39)(其中L7′代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)與相對(duì)于化合物(39)而言1.0至5.0當(dāng)量烯烴化合物(40)(其中L7代表氫原子，且R111代表可以被1至3個(gè)選自以上取代基集合A1的取代基所取代的C1-6鏈烯基)攪拌。所用的過渡金屬催化劑優(yōu)選例如是鈀絡(luò)合物，更優(yōu)選是已知的鈀絡(luò)合物例如醋酸鈀(II)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)、四(三苯膦)鈀(0)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)。優(yōu)選例如可以加入磷配體如三苯膦、三-鄰甲苯基膦、三-叔丁基膦或2-(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯以使反應(yīng)有效地進(jìn)行。在堿的存在下可以獲得優(yōu)選的結(jié)果，且所用的堿不受特別限制，其范圍是堿在與該反應(yīng)的相同的偶聯(lián)反應(yīng)中使用。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、N，N-二環(huán)己基甲胺和四丁基氯化銨。所用的溶劑根據(jù)原料和所用的過渡金屬催化劑而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括乙腈、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反應(yīng)溫度必須是可以完成偶聯(lián)反應(yīng)的溫度，優(yōu)選例如是室溫至150℃。該反應(yīng)優(yōu)選例如在惰性氣體氛圍中進(jìn)行，更優(yōu)選在氮?dú)饣驓鍤夥諊羞M(jìn)行。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。
在鈴木宮浦(Suzuki-Miyaura)反應(yīng)中，例如在溶劑中在相對(duì)于化合物(39)而言0.01至0.5當(dāng)量過渡金屬催化劑的存在下將化合物(39)(其中L7′代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)與相對(duì)于化合物(39)而言1.0至10.0當(dāng)量化合物(40)(其中L7代表二羥基甲硼烷基或二羥基甲硼烷酯基團(tuán))攪拌。所用的過渡金屬催化劑優(yōu)選是已知的鈀絡(luò)合物，更優(yōu)選是已知的鈀絡(luò)合物例如醋酸鈀(II)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)、四(三苯膦)鈀(0)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)。優(yōu)選例如可以加入磷配體如三苯膦、三-鄰甲苯基膦、三環(huán)己基膦或三-叔丁基膦以使反應(yīng)有效地進(jìn)行。還可以例如加入季銨鹽、優(yōu)選四丁基氯化銨或四丁基溴化銨以使反應(yīng)有效地進(jìn)行。在該反應(yīng)中，在堿的存在下可以獲得優(yōu)選的結(jié)果。此時(shí)所用的堿根據(jù)原料、所用的溶劑等而不同，并且不受特別限制。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括氫氧化鈉、氫氧化鋇、氟化鉀、氟化銫、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫和磷酸鉀。所用的溶劑根據(jù)原料和所用的過渡金屬催化劑而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括乙腈、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、水以及它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度必須是可以完成偶聯(lián)反應(yīng)的溫度，優(yōu)選例如是室溫至200℃。該反應(yīng)優(yōu)選例如在惰性氣體氛圍中進(jìn)行，更優(yōu)選在氮?dú)饣驓鍤夥諊羞M(jìn)行。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。所需的通式(I-4)化合物還可以通過與上文相同的方法由將化合物(39)(其中L7′代表二羥基甲硼烷基或二羥基甲硼烷酯基團(tuán))與化合物(40)(其中L7代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)合并來(lái)獲得。
在菌頭(Sonogashira)反應(yīng)中，例如在溶劑中在相對(duì)于化合物(39)而言0.01至0.5當(dāng)量過渡金屬催化劑的存在下將化合物(39)(其中L7′代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)與相對(duì)于化合物(39)而言1.0至10當(dāng)量炔烴化合物(40)(其中L7代表氫原子，且R111代表可以被1至3個(gè)選自以上取代基集合A1的取代基所取代的C1-6炔基)攪拌。所用的過渡金屬催化劑優(yōu)選例如是已知的鈀絡(luò)合物，更優(yōu)選是已知的鈀絡(luò)合物例如醋酸鈀(II)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)、四(三苯膦)鈀(0)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)。優(yōu)選例如可以加入磷配體如三苯膦、三-鄰甲苯基膦或三-叔丁基膦以使反應(yīng)有效地進(jìn)行。在反應(yīng)中，例如當(dāng)加入金屬鹵化物或季銨鹽、優(yōu)選碘化銅(I)、氯化鋰、四丁基氟化銨或氧化銀(I)時(shí)可以獲得良好的結(jié)果。在堿的存在下可以獲得優(yōu)選的結(jié)果，且此處所用的堿不受特別限制，其范圍是堿在與該反應(yīng)相同的偶聯(lián)反應(yīng)中使用。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括二乙胺、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、哌啶和吡啶。所用的溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括乙腈、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。溶劑的更優(yōu)選的實(shí)例包括四氫呋喃、1，4-二噁烷、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反應(yīng)溫度必須是可以完成偶聯(lián)反應(yīng)的溫度，優(yōu)選例如是室溫至150℃。該反應(yīng)優(yōu)選例如在惰性氣體氛圍中進(jìn)行，更優(yōu)選在氮?dú)饣驓鍤夥諊羞M(jìn)行。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。
在斯提勒(Stille)偶聯(lián)反應(yīng)中，例如在溶劑中在相對(duì)于化合物(39)而言0.01至0.2當(dāng)量過渡金屬催化劑的存在下將化合物(39)(其中L7′代表氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酸酯基)與相對(duì)于化合物(39)而言1.0當(dāng)量或更多當(dāng)量化合物(40)(其中L7代表三烷基錫基團(tuán))攪拌。所用的過渡金屬催化劑優(yōu)選例如是鈀絡(luò)合物，更優(yōu)選是已知的鈀絡(luò)合物例如醋酸鈀(II)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)、四(三苯膦)鈀(0)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)。可以加入0.1至5.0當(dāng)量鹵化銅(I)或/和氯化鋰以使反應(yīng)有效地進(jìn)行。所用的溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亞砜。反應(yīng)溫度必須是可以完成偶聯(lián)反應(yīng)的溫度，優(yōu)選例如是室溫至150℃。該反應(yīng)優(yōu)選例如在惰性氣體氛圍中進(jìn)行，更優(yōu)選在氮?dú)饣驓鍤夥諊羞M(jìn)行。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。所需的通式(I-4)化合物還可以通過與上文相同的方法由將化合物(39)(其中L7′代表三烷基錫基團(tuán))與化合物(40)(其中L7代表氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酸酯基)合并來(lái)獲得。化合物(40)可商購(gòu)獲得或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來(lái)制備。
[化合物(39)的制備] 化合物(39)可以通過以上通用制備方法1至6中的方法來(lái)制備。
通式(I-7)或通式(I-8)化合物可以通過與上文相同的方法使用作為原料的化合物(39)(其中R10和R12各自代表被鏈烯基或炔基取代的烷基或者被鹵素原子取代的鏈烯基、炔基或烷基，且L7′代表氯原子、溴原子、碘原子、磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基或三烷基錫基團(tuán))代替化合物(40)來(lái)制備。
[通用制備方法8] 以下將描述本發(fā)明的通式(I)化合物的通常使用的通用制備方法8。
[式47]
在式中，以下局部結(jié)構(gòu)(式III-4、III-7或III-8) [式48]
是與以上所述的Het相對(duì)應(yīng)的局部結(jié)構(gòu)， 其中Ar1、Ar2、X1、X5、X6、Y10、Y11、R10、R11、R12、L3、nd、ne、ni和nj如上文所定義。
以上通用制備方法8是如下方法的實(shí)例在步驟12中使化合物(41)與化合物(42)縮合以制備通式(I-4)、通式(I-7)或通式(I-8)化合物。
[通式(I-4)化合物的制備] 通式(I-4)化合物可以按照步驟12通過使化合物(41)與化合物(42)縮合來(lái)制備。具體而言，步驟12根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是條件類似于在該反應(yīng)中的那些。例如，在多篇文獻(xiàn)中述及的已知方法、例如使用銅化合物進(jìn)行的芳基硼酸衍生物的偶聯(lián)反應(yīng)(例如參見TheJournal of Organic Chemistry，2001，第66卷，第7892頁(yè))、烏爾曼反應(yīng)(例如參見Journal of Medicinal Chemistry，1981，第24卷，第1139頁(yè))或親核取代反應(yīng)(例如參見Journal of Medicinal Chemistry，1991，第39卷，第2671-2677頁(yè))可以用于該反應(yīng)。
使用銅化合物進(jìn)行的芳基硼酸衍生物的偶聯(lián)反應(yīng)例如是如下方法在溶劑中在相對(duì)于化合物(41)而言0.01至1.0當(dāng)量銅試劑如銅、溴化銅或碘化銅的存在下，通過加入相對(duì)于化合物(41)而言1.0至10.0當(dāng)量堿將化合物(41)(其中L3代表二羥基甲硼烷基或二羥基甲硼烷酯基團(tuán))與相對(duì)于化合物(41)而言1.0至10.0當(dāng)量化合物(42)攪拌。所用的堿根據(jù)原料、所用的溶劑等而不同，并且不受特別限制，其范圍是堿不抑制反應(yīng)。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括有機(jī)堿，例如三乙胺、吡啶和四甲基乙二胺；堿金屬鹽，例如碳酸鉀、碳酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈉和碳酸銫；以及金屬醇鹽，例如甲醇鈉和叔丁醇鉀。所用的銅試劑根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制。銅試劑的優(yōu)選的實(shí)例包括醋酸銅和氯化二-μ-羥基-雙[(N，N，N′，N′-四甲基乙二胺)銅(II)]。所用的溶劑根據(jù)原料、試劑等而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括醚溶劑，例如四氫呋喃、1，4-二噁烷和乙醚；鹵化溶劑，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；極性溶劑，例如乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非極性溶劑，例如甲苯、苯和二氯苯；以及它們的混合物。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選例如是室溫至200℃。當(dāng)反應(yīng)在氧氣氛圍或空氣流中進(jìn)行時(shí)，可以獲得良好的結(jié)果，例如反應(yīng)時(shí)間減少和產(chǎn)率提高。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。
在烏爾曼反應(yīng)中，例如在溶劑中在相對(duì)于化合物(41)而言0.01至1.0當(dāng)量銅試劑如銅、溴化銅或碘化銅的存在下，通過加入相對(duì)于化合物(41)而言1.0至10.0當(dāng)量堿將化合物(41)(其中L3代表鹵素原子如氯原子、溴原子或碘原子)與相對(duì)于化合物(41)而言1.0至10.0當(dāng)量化合物(42)攪拌。所用的堿根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括堿金屬鹽，例如碳酸鉀、碳酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈉和碳酸銫；以及金屬醇鹽，例如甲醇鈉和叔丁醇鉀。所用的溶劑根據(jù)原料、試劑等而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中?？梢允褂玫娜軇┑膬?yōu)選的實(shí)例包括醚溶劑，例如四氫呋喃、1，4-二噁烷和乙醚；鹵化溶劑，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；醇溶劑，例如戊醇和異丙醇；極性溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非極性溶劑，例如甲苯、苯和二氯苯；以及它們的混合物。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選例如是室溫至200℃。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶來(lái)除去。
在親核取代反應(yīng)中，例如在溶劑中在有或無(wú)相對(duì)于化合物(41)而言1.0至5.0當(dāng)量堿的存在下將化合物(41)(其中L3代表鹵素原子如氯原子、溴原子或碘原子或者磺酸酯基如甲磺酸酯基、對(duì)甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基)與相對(duì)于化合物(41)而言2.0至5.0當(dāng)量化合物(42)攪拌。所用的堿根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制。堿的優(yōu)選的實(shí)例包括氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋇、吡啶、二甲基吡啶和三乙胺。所用的溶劑根據(jù)原料而不同，并且不受特別限制，其范圍是溶劑不抑制反應(yīng)并且允許原料以一定程度溶解于其中。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括乙腈、四氫呋喃、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷。堿可任選地用作溶劑。反應(yīng)溫度必須是可以完成反應(yīng)且不促進(jìn)不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，優(yōu)選例如是室溫至150℃。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在1至24小時(shí)內(nèi)完成，反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。不希望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常規(guī)的色譜技術(shù)或/和結(jié)晶來(lái)除去。
[化合物(41)的制備] 化合物(41)通過以上通用制備方法1至7中的方法來(lái)制備。
[化合物(42)的制備] 化合物(42)可商購(gòu)獲得或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來(lái)制備。
通式(I-7)或通式(I-8)化合物可以通過與上文相同的方法由作為原料的化合物(41)(其中R10、R11和R12中的兩個(gè)形成環(huán))來(lái)制備。
以上詳細(xì)描述的本發(fā)明化合物的通用制備方法1至8是制備通式(I-9)、通式(I-4)、通式(I-5)、通式(I-6)、通式(I-7)或通式(I-8)化合物的方法，其中Het落入通式(I)中的Het的一部分定義之內(nèi)。然而，其中Het落入Het的另一部分定義之內(nèi)的通式(I)化合物可以以幾乎與上文通用制備方法1至8中相同的方式來(lái)制備，或者可以通過本身是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法來(lái)制備。后面描述的實(shí)施例將給這些制備方法提供參考，根據(jù)這些實(shí)施例，通式(I)化合物可以容易地通過本身是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來(lái)制備。
本發(fā)明的通式(I)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽對(duì)預(yù)防或治療由Aβ引起的疾病有效，且在藥物動(dòng)力學(xué)、毒性、穩(wěn)定性、吸收等方面表現(xiàn)優(yōu)秀。
包含作為活性成分的本發(fā)明的式(I)化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽的用于由Aβ引起的疾病的預(yù)防劑或治療劑可以通過常規(guī)方法來(lái)制備。劑型的優(yōu)選的實(shí)例包括片劑、散劑、細(xì)顆粒劑、顆粒劑、包衣片劑、膠囊劑、糖漿劑、錠劑、吸入劑、栓劑、注射劑、軟膏劑、眼用溶液劑、眼用軟膏劑、滴鼻劑、滴耳劑、泥罨劑和洗劑。預(yù)防劑或治療劑可以通過使用通常使用的成分如賦形劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、著色劑和矯正劑以及在必要時(shí)使用的成分如穩(wěn)定劑、乳化劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑和抗氧化劑來(lái)制備，并且可以通過將通常用作用于藥物制劑的材料的成分混合來(lái)制備。這些成分的實(shí)例包括動(dòng)物油和植物油，例如豆油、牛油和合成甘油酯；烴類，例如液狀石蠟、角鯊?fù)楹陀彩?；酯油，例如肉豆蔻酸辛基十二烷酯和肉豆蔻酸異丙酯；高?jí)醇，例如十八醇十六醇混合物和山萮醇；硅酮樹脂；硅油；表面活性劑，例如聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨坦脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨坦脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油和聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；水溶性聚合物，例如羥乙基纖維素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纖維素；低級(jí)醇，例如乙醇和異丙醇；多元醇，例如甘油、丙二醇、雙丙二醇和山梨醇；糖，例如葡萄糖和蔗糖；無(wú)機(jī)粉末，例如硅酸酐、硅酸鎂鋁和硅酸鋁；以及純化水。所用的賦形劑的實(shí)例包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、結(jié)晶纖維素和二氧化硅。所用的粘合劑的實(shí)例包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇-聚氧乙烯嵌段共聚物和葡甲胺。所用的崩解劑的實(shí)例包括淀粉、瓊脂、明膠粉、結(jié)晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠和羧甲基纖維素鈣。所用的潤(rùn)滑劑的實(shí)例包括硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅和氫化植物油。所用的著色劑的實(shí)例包括被允許加入到藥物中的那些。所用的矯正劑的實(shí)例包括可可粉、薄荷醇、香撲粉(empasm)、薄荷油、冰片和肉桂粉。
例如，口服制劑通過如下方法來(lái)制備加入活性成分化合物或其鹽或者該化合物或鹽的水合物、賦形劑以及酌情加入例如粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑和矯正劑，然后例如通過常規(guī)方法使該混合物形成散劑、細(xì)顆粒劑、顆粒劑、片劑、包衣片劑或膠囊劑。顯而易見，必要時(shí)可以適宜地對(duì)片劑或顆粒劑進(jìn)行包衣，例如包糖衣。糖漿劑或注射制劑通過以常規(guī)方法加入例如pH調(diào)節(jié)劑、增溶劑和等張劑以及酌情加入助溶劑、穩(wěn)定劑等來(lái)制備。外用制劑可以通過任意常規(guī)方法、沒有具體限制地來(lái)制備。作為基質(zhì)材料，可以使用通常用于藥物、準(zhǔn)藥物、美容劑等的任意各種材料。基質(zhì)材料的實(shí)例包括諸如如下的材料動(dòng)物油和植物油、礦物油、酯油、蠟、高級(jí)醇、脂肪酸、硅油、表面活性劑、磷脂、醇、多元醇、水溶性聚合物、粘土礦物和純化水。必要時(shí)可以加入pH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、螯合劑、防腐劑和殺真菌劑、著色劑、矯味劑等。此外，必要時(shí)可以摻入具有誘導(dǎo)分化作用的成分如血流促進(jìn)劑、殺細(xì)菌劑、消炎劑、細(xì)胞激活劑、維生素、氨基酸、保濕劑或角質(zhì)層分離劑。
本發(fā)明的治療劑或預(yù)防劑的劑量例如根據(jù)癥狀的程度、年齡、性別、體重、施用方式、鹽的類型和疾病的具體類型而不同。通常，式(I)化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽分別以單劑量或幾個(gè)分開的劑量以約30μg至10g、優(yōu)選100μg至5g、更優(yōu)選100μg至100mg/天的劑量經(jīng)口服施用于成人或者以約30μg至1g、優(yōu)選100μg至500mg、更優(yōu)選100μg至30mg/天的劑量通過注射施用于成人。
為預(yù)防或治療由Aβ引起的疾病如阿爾茨海默病、老年性癡呆、唐氏病綜合征和淀粉樣變性，本發(fā)明的式(I)化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽可以與具有如下文所述機(jī)制的化合物聯(lián)合使用。
例如，所述化合物包括膽堿酯酶抑制劑(例如，多奈哌齊、石杉?jí)A甲、他克林、雷司替明、加蘭他敏)；AMPA受體拮抗劑(例如，1，2-二氫吡啶化合物如3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮)；NMDA受體拮抗劑(例如，美金剛)；乙酰膽堿釋放刺激劑(例如，普拉西坦；茴拉西坦)；鈣通道激動(dòng)藥(例如，奈非西坦)；自由基清除劑(例如，EGb 761)；血小板活化因子拮抗劑(例如，EGb 761)；血小板聚集拮抗劑(例如，EGb 761、三氟柳)；胰島素增敏劑(例如，羅格列酮)；過氧化物酶體增殖物激活受體激動(dòng)劑(例如，羅格列酮)；過氧化物酶體增殖物激活受體γ激動(dòng)劑(例如，羅格列酮)；B型單胺氧化酶抑制劑(例如，雷沙吉蘭、司來(lái)吉蘭、普魯卡因)；肉堿乙酰基轉(zhuǎn)移酶刺激劑(例如，乙酰L-肉堿(levacecarnine))；NSAID(例如，三氟柳、環(huán)加氧酶-2抑制劑、如塞來(lái)考昔)；神經(jīng)生長(zhǎng)因子激動(dòng)劑(例如，扎利羅登、FPF 1070)；β淀粉樣蛋白抑制劑(例如，弗祿里贊(tarenflurbil)、曲米沙特、亮丙瑞林-D)；免疫調(diào)節(jié)劑(例如，弗祿里贊、免疫球蛋白、二十碳五烯酸乙酯(icosapentethyl ester))；NF-κB抑制劑(例如，弗祿里贊)；促甲狀腺激素釋放激素激動(dòng)劑(例如，他替瑞林)；多巳胺D2受體拮抗劑(例如，利培酮)；血清素2受體拮抗劑(例如，利培酮)；毒蕈堿M1受體激動(dòng)劑(例如，西維美林)；α1腎上腺素受體激動(dòng)劑(例如，莫達(dá)非尼)；血清素3受體拮抗劑(例如，阿洛司瓊)；多巴胺D2受體激動(dòng)劑(例如，阿立哌唑)；多巴胺D2受體拮抗劑(例如，阿立哌唑)；血清素1A受體激動(dòng)劑(例如，阿立哌唑)；血清素2A受體拮抗劑(例如，阿立哌唑)；糖皮質(zhì)激素拮抗劑(例如，米非司酮)；黃體酮拮抗劑(例如，米非司酮)；HMG-CoA還原酶抑制劑(例如，阿托伐他汀、辛伐他汀)；腺苷吸收抑制劑(例如，丙戊茶堿)；磷酸二酯酶抑制劑(例如，丙戊茶堿)；乙酰膽堿受體激動(dòng)劑(例如，甘磷酸膽堿)；膜通透性增強(qiáng)劑(例如，甘磷酸膽堿)；大麻素1受體拮抗劑(例如，利莫那班)；大麻素受體激動(dòng)劑(例如，屈大麻酚)；血管生成抑制劑(例如，紫杉醇)；免疫抑制劑(例如，紫杉醇)；微管蛋白拮抗劑(例如，紫杉醇)；血栓烷A2合酶抑制劑(例如，三氟柳)；抗氧化劑(例如，艾地苯醌)；α腎上腺素受體拮抗劑(例如，尼麥角林)；雌激素激動(dòng)劑(例如，結(jié)合雌激素、曲洛司坦)；3-β羥類固醇脫氫酶抑制劑(例如，曲洛司坦)；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑(例如，曲洛司坦)；褪黑激素受體激動(dòng)劑(例如，雷美替胺)；免疫刺激劑(例如，免疫球蛋白、二十碳五烯酸乙酯、普魯卡因)；HIV進(jìn)入抑制劑(例如，普魯卡因)；鈉通道拮抗劑(例如，普魯卡因)；微管抑制劑(例如，CPH 82)；甘氨酸NMDA激動(dòng)劑(例如，環(huán)絲氨酸)；腺苷A1受體拮抗劑(例如，KW 3902)；腺苷三磷酸酶刺激劑(例如，三乙酰尿苷)；線粒體功能增強(qiáng)劑(例如，三乙酰尿苷)；生長(zhǎng)激素釋放因子激動(dòng)劑(例如，替莫瑞林)；丁酰膽堿酯酶抑制劑(例如，Bisnorcymserine)；α腎上腺素能受體拮抗劑(例如，尼麥角林)；II型NO合成酶抑制劑(例如，阿倫酸)；螯合劑(例如，PBT2)；淀粉樣原纖維生成抑制劑(例如，TTP488、PF 4494700)；血清素4受體激動(dòng)劑(例如，PRX 03140)；血清素6受體拮抗劑(例如，SB 742457)；苯并二氮雜

受體反相激動(dòng)劑(例如，雷地奎尼)；Ca通道拮抗劑(例如，沙芬酰胺)；煙堿性受體激動(dòng)劑(例如，異丙克蘭)；和ACE抑制劑(例如，CTS21166)。
以上化合物還包括，例如石杉?jí)A甲、他克林、雷司替明、加蘭他敏、普拉西坦、茴拉西坦、奈非西坦、EGb 761、羅格列酮、雷沙吉蘭、乙酰L-肉堿、塞來(lái)考昔、3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮、他侖帕奈、貝坎帕奈、美金剛、扎利羅登、弗祿里贊、曲米沙特、亮丙瑞林-D、他替瑞林、利培酮、西維美林、莫達(dá)非尼、阿洛司瓊、阿立哌唑、米非司酮、阿托伐他汀、丙戊茶堿、甘磷酸膽堿、FPF 1070(CAS號(hào)143637-01-8)、利莫那班、屈大麻酚、二十二碳六烯酸、紫杉醇、三氟柳、艾地苯醌、尼麥角林、結(jié)合雌激素、曲洛司坦、辛伐他汀、司來(lái)吉蘭、雷美替胺、免疫球蛋白、二十碳五烯酸乙酯、普魯卡因、CPH 82、環(huán)絲氨酸、KW 3902(CAS號(hào)136199-02-5)、三乙酰尿苷、雌激素癡呆治療法(例如，MIGENIX，加拿大溫哥華)、替莫瑞林、Bisnorcymserine、尼麥角林、阿倫酸、PBT 2、TTP488、PF 4494700、PRX 03140、SB 742457、雷地奎尼、沙芬酰胺、異丙克蘭、CTS 21166、巴匹珠單抗、NP 031112、(2S，3aS，7aS)-1{[(R，R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-2-[(噻唑烷-3-基)羰基]八氫-1H-吲哚、西酞普蘭、文拉法辛、亮丙瑞林、普拉睪酮、肽T(CAS號(hào)53-43-0)、貝西吡啶(besipiridine)、來(lái)昔帕泛、司他可茶堿、SGS 742(CAS號(hào)123690-78-8)、T 588(CAS號(hào)142935-03-3)、奈立吡啶、地塞比諾、沙可美林、GTS 21(CAS號(hào)156223-05-1)、CX 516(CAS號(hào)154235-83-3)、ABT 089(CAS號(hào)161417-03-4)、Anapsos、替索芬辛、SIB 1553A(即4-[[2-(1-甲基-基-2-吡咯烷基)乙基]硫基]苯酚)、拉多替吉、雷地奎尼、GPI 1485、TC異丙克蘭、阿倫酸、MEM 1003(即，4-(2-氯-3-氰基苯基)-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸-3-異丙基酯5-(2-甲氧基乙基)酯)、V 3381(即，2-(2，3-二氫-1H-茚-3-基氨基)乙酰胺鹽酸鹽)、法蘭帕托、帕利羅登、普拉睪酮-帕拉定(paladin)、尿皮質(zhì)素(urocortin)、DP b99(即，2，2′-(亞乙二氧基)二(2，1-亞苯基)二[N-[2-[2-(辛基氧基)乙氧基]-2-氧代乙基]亞胺基]二(乙酸))、Capserod、DU125530、巴匹珠單抗、AL 108(即，L-天冬酰胺酰-L-丙氨酰-L-脯氨酰-L-纈氨酰-L-絲氨酰-L-異亮氨酰-L-脯氨酰-L-谷氨酰胺)、DAS 431、DEBIO9902、DAR100、Mitoquinone、IPL 455903(即，5(S)-[3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-3(S)-(3-甲基芐基)哌啶-2-酮)、E2CDS、PYM 50028、PBT 2、來(lái)考佐坦、SB 742457、CX 717、AVE 1625(即，1-(二(4-氯苯基)甲基)-3-((3，5-二氟苯基)(甲磺?；?亞甲基)氮雜環(huán)丁烷)、LY 450139(即，N2-[2(s)-羥基-3-甲基丁酰]-N1-[3-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜

-1(S)-基]-L-丙氨酰胺)、EM 1421(即，4，4′-[(2R，3S)-2，3-二甲基丁烷-1，4-二基]雙(1，2-二甲氧基苯)、SRN 001、TTP 488、PRX 03140、Dimebolin、甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸、C105、AL 208、MEM 3454、AC 1202、L 830982、LY 451395(即，(R)-N-[2-[4′-(甲基磺酰氨基甲基)聯(lián)苯-4-基]丙基]丙烷-2-磺酰胺)、MK0249、LY 2062430、Diethylnorspermine、Neboglamine、S 18986、SA 4503(CAS號(hào)165377-44-6)、GRI 1、S 17092(即，(2S，3aS，7aS)-1{[(R，R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-2-[(噻唑烷-3-基)羰基]八氫-1H-吲哚)、SL 251188、EUK189、R 1450、6，6-二甲基-3-(2-羥基乙基)硫基-1-(噻唑-2-基)-6，7-二氫-2-苯并噻吩-4(5H)-酮、CERE 110、右依法克生、CAD 106、HF 0220、HF 0420、EHT 0202、VP 025、MEM 1414、BGC 201259(即，N，N-二甲基氨基甲酸4-[1(S)-(甲基氨基)-3-(4-硝基苯氧基)丙基]苯基酯)、EN 100、ABT 834、ABT239(即，4-[2-[2-[(2R)-2-甲基吡咯烷基]乙基]-苯并呋喃-5-基]芐腈)、SGS518、R 1500、C 9138、SSR 180711、Alfatradiol、R 1577、T 817MA(即，1-[3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基]氮雜環(huán)丁烷-3-醇馬來(lái)酸酯)、CNP1061(即，4-甲基-5-(2-硝基氧基乙基)噻唑)、KTX 0101(即，β-羥基丁酸鈉)、GSK 189254(即，6-[3-環(huán)丁基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基氧基]-N-甲基煙酰胺)、AZD 1080、ACC 001、PRX 07034、咪達(dá)唑侖、R-芬塞林、AZD 103(CAS號(hào)488-59-5)、SN 522、NGX 267(CAS號(hào)503431-81-0)、N-PEP-12、RN 1219、FGLL、AVE 8112、EVT 101、NP 031112、MK 0752、MK 0952、LX 6171、PAZ 417、AV 965、PF 3084014、SYN 114、GSI 953、SAM 315、SAM 531、D-絲氨酸、來(lái)普立寧鉀、BR 16A(CAS號(hào)149175-77-9)、RPR 107393(CAS號(hào)190841-57-7)、NXD 2858、REN 1654、CDD 0102、NC 1900(CAS號(hào)132925-74-7)、環(huán)孢素、NCX 2216(即，3-[4-[2-(2-氟聯(lián)苯-4-基)丙?；趸鵠-3-甲氧基苯基]丙烯酸(E)-4-(硝基氧基)丁基酯)、NXD 3109、NXD 1191、ZSET 845(即，3，3-二苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-(3H)-酮)、ET 002、NT 13、RO 638695(即，[1，6-(1，6-二氧代己基)]二吡咯烷-(2R)-甲酸)、Bisnorcymserine、BA 1016、XD 4241、EUK 207(即，(SP-5-13)-(乙酸離子-κO)[13，16，19，22-四氧雜-3，6-二氮雜三環(huán)[21.3.18，12]二十八-1(27)，2，6，8，10，12(28)，23，25-八烯-27，28-二羥基(2-)-κN3，κN6，κO27，κO28]錳)、LG 617抑制劑、ZSET 1446、PAN 811、F 14413(即，2-[5-氟-2(S)-甲氧基-2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-2-基]-4，5-二氫-1H-咪唑)、FP7832(即，N-[2-(5-甲氧基-1-亞硝基-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺)、ARA014418(即，N-(4-甲氧基芐基)-N′-(5-硝基-1，3-噻唑-2-基)脲)，AZD 3102，KP544(即，2-氨基-5-(4-氯苯基乙炔基)-4-(4-反式-羥基環(huán)己基氨基)嘧啶)、DP155、5-氯-N-[3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]萘-2-磺酰胺、TAK 070、石杉?jí)A、N-[2-(3，5-二甲基金剛烷-1-基)乙基]乙脒鹽酸鹽、6-[4-[(二甲基氨基)甲基]-5-乙基-2-甲氧基苯基]吡啶-2-胺、4，6-二苯基-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)噠嗪、N-[(1S，2R)-3-(3，5-二氟苯基)-1-羥基-1-[(5S，6R)-5-甲基-6-(新戊基氧基)嗎啉-3-基]丙-2-基]乙酰胺鹽酸鹽、N-[(1R，2S)-3-(3，5-二氟苯基)-1-羥基-1-[(2R，4R)-4-苯氧基吡咯烷-2-基]丙-2-基]-3-[(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羰基]-5-甲基苯甲酰胺、R 1589、米達(dá)福太、芬塞林、考拉西坦、毒扁豆堿、西拉利生、硝基氟吡洛芬、PPI 1019(即，(3α，5β，7α，12α)-三羥基膽烷-24-酰-L-亮氨酰-L-纈氨酰-L-苯基丙氨酰-L-苯基丙氨酰-L-丙氨酸)、氨苯砜、MDL 100453(CAS號(hào)129938-34-7)、NS 377、米達(dá)茶堿、丙泊酚磷酸鹽、美曲膦酯、西羅普利、替尼西坦、Sufoxazine、司格列肽、依比拉肽、奈拉西坦、米拉醋胺、碘阿霉素、SM 10888(CAS號(hào)129297-21-8)，U 80816(CAS號(hào)138554-11-7)、YM 954(CAS號(hào)132041-85-1)、SUT 8701(CAS號(hào)123577-73-1)、阿撲長(zhǎng)春胺、FR 121196(CAS號(hào)133920-65-7)、LY274614(CAS號(hào)136109-04-1)、CL 275838(CAS號(hào)115931-65-2)、伊格美新、K 7259(CAS號(hào)133667-88-6)、長(zhǎng)春考酯、伊他司瓊、CL 287663(CAS號(hào)125109-98-0)、WAY 100289(CAS號(hào)136013-69-9)、SR 46559A(CAS號(hào)137733-33-6)、GYKI 46903(CAS號(hào)142999-59-5)、L 670548(CAS號(hào)121564-89-4)、Y 29794(CAS號(hào)129184-48-1)、AF 125(CAS號(hào)7631-86-9)、KFM 19(CAS號(hào)133058-72-7)、ST 796(即，(S)-3-[3-(三氟甲基)苯甲?；?氨基]六氫氮雜

2-酮)、RU 33965(CAS號(hào)122321-05-5)、SDZ 210086(即，(-)-1′，2(S)-二甲基螺[1，3-二氧戊環(huán)-4，4′-哌啶])、L 689660(CAS號(hào)144860-79-7)、L 689560(CAS號(hào)139051-78-8)、ST 618(即，1-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-萘基)-4-羥基吡咯烷-2-酮)、U 74500A(CAS號(hào)110101-65-0)、GEA 857(CAS號(hào)120493-42-7)、BIBN 99(CAS號(hào)145301-48-0)、DX 9366、ONO 1603(CAS號(hào)114668-76-7)、MDL 102234(CAS號(hào)137766-81-5)、P 9939(CAS號(hào)157971-37-4)、PD 140532(CAS號(hào)157971-39-6)、氮替瑞林、MR 16728(CAS號(hào)147614-21-9)、達(dá)貝洛汀、MDL 102503(即，8-[1(R)-甲基-2-苯基乙基]-1，3-二丙基-7H-黃嘌呤)、PD141606(即，(±)-(Z)-3-(3-苯基-2-丙炔基氧基亞胺基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷)、SNK 882(CAS號(hào)152221-12-0)、L 696986(CAS號(hào)141553-45-9)、他唑美林、LY 235959(CAS號(hào)137433-06-8)、2-(2-硫代吡咯烷-1-基)乙酰胺、AK 30NGF、ABT 418(CAS號(hào)147402-53-7)、伊他美林、HUP 13、西波吡啶、KST 5452(CAS號(hào)157998-88-4)、TJ 54、U 92798(即，7-[4-[二(4-氟苯基)甲基]全氫化-1，4-二氮雜

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5279(即，(-)-(13aR，13bS)-13a-乙基-2，3，5，6，13a，13b-六氫-1H-吲哚并[3，2，1-de]吡啶并[3，2，1-ij][1，5]萘啶-12-甲酸2-乙酰氧基乙酯)、AIT 083、CeNeS、雌二醇(即，1，3，5(10)-雌三烯-3，17β-二醇)、WAY 132983((3R，4R)-3-(3-己基硫烷基吡嗪-2-基氧基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷鹽酸鹽)、ABS 205、ABS 401、SX 3507(即，3-(3-丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)喹喔啉-2(1H)-酮)、ARR 17779(即，(-)-螺[1-氮條雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3，5-噁唑烷]-2-酮)、XE 991(即，10，10-二(4-吡啶基甲基)蒽-10(9H)-酮)、Phenethylnorcymserine、RO 657199、RJR 1781(即，R(+)-2-(3-吡啶基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2.]辛烷)、RJR 1782(即，S(-)-2-(3-吡啶基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2.]辛烷)、Gilatide、Tolserine、TC 2559(即，(E)-N-甲基-4-[3-(5-乙氧基吡啶)基]-3-丁烯-1-胺)、ER 127528(即，1-(3-氟芐基)-4-[(2-氟-5，6-二甲氧基-1-2，3-二氫-1-茚酮-2-基)甲基]哌啶鹽酸鹽)、Thiatolserine、Targacept、Axonyx、Cymserine、Thiacymserine、單克隆抗體266、Apan-CH、DP 103、SPI 339(即，4-[3-(4-氧代-4，5，6，7-四氫吲哚-1-基)丙酰氨基]苯甲酸乙酯)、S 37245(即，4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)-1-[3(S)-羥基-5-硝基-2，3-二氫化茚-2-基]-哌嗪)、LLG 88、AZD 2858、氨丁三醇、AN 240、NG 002(即，5-羥基-5-(2-羥基-1-甲基乙基)-4-甲氧基呋喃-2(5H)-酮)、UCB 29427(即，2-環(huán)丙基-4-(環(huán)丙基氨基)-6-(嗎啉代)-1，3，5-三嗪)、TRH-SR、RO 401641(CAS號(hào)122199-02-4)、MPV 1743AIII(CAS號(hào)150586-64-4)、IDRA 21(CAS號(hào)22503-72-6)、CEP 431、ACPD(CAS號(hào)67684-64-4)、CT 3577(即，3，7-二甲基-1-[11-(3，4，5-三甲氧基芐基氨基)-11-氧代十一基]黃嘌呤)、CT 2583、NXD 9062、Desferri-nordanoxamine、DP b99、PBT 1、T 817MA、Alfatradiol(CAS號(hào)57-91-0)、AL 108、SL 650102、RS 67333(CAS號(hào)168986-60-5)、RS 17017、SGS 518、SYN 114、SB 271046、RO 657199、PRX 07034、舒立托唑(CAS號(hào)110623-33-19)、特貝喹尼(CAS號(hào)113079-82-6)、FG 7142(CAS號(hào)78538-74-6).RU 34332(CAS號(hào)137157-58-5)、SX 3507、RO 153505(CAS號(hào)78771-13-8)、RU 33965(CAS號(hào)122321-05-5)、S 8510(CAS號(hào)151466-23-8)、沙貝魯唑(CAS號(hào)104383-17-7)、Cerebrocrast(CAS號(hào)118790-71-9)、NS 626、NS 649(CAS號(hào)146828-02-6)、U 92032(CAS號(hào)142223-92-5)、MEM 1003、U 92798、RGH 2716(CAS號(hào)134069-68-4)、沙芬酰胺(CAS號(hào)133865-89-1)、AZD0328、MEM 63908、ABT 418(CAS號(hào)147402-53-7)、ARR 17779、RJR 2403(CAS號(hào)538-79-4)、TC 2559、A 82695(CAS號(hào)147388-86-1)、A 84543、A98284、DBO 83、RJR 2557、SIB 1765F(CAS號(hào)179120-52-6)、GTS 21(CAS號(hào)156223-05-1)、MEM 3454、SIB 1553A、EVP 6124、SSR 180711、ABT089(CAS號(hào)161417-03-4)、ABT 107、ABT 560、TC 5619、TAK 070、N-[(1S，2R)-3-(3，5-二氟苯基)-1-羥基-1-[(5S，6R)-5-甲基-6-(新戊基氧基)嗎啉-3-基]丙-2-基]乙酰胺HCl、6-氟-5-(2-氟-5-甲基苯基)-3，4-二氫吡啶、2-氨基-6-[2-(3′-甲氧基聯(lián)苯-3-基)乙基]-3，6-二甲基-5，6-二氫嘧啶-4(3H)-酮、AZD1080、ARA 014418、XD 4241、Z 321(CAS號(hào)130849-58-0)、ONO 1603(CAS號(hào)114668-76-7)、JTP 3399、Eurystatin A(CAS號(hào)137563-63-4)、EurystatinB(CAS號(hào)137563-64-5)、P 128(CAS號(hào)157716-52-4)、Y 29794(CAS號(hào)129184-48-1)、ZTTA 1、JTP 4819(CAS號(hào)162203-65-8)、單克隆抗體266、度洛西汀、草酸艾司西酞普蘭、氟西汀、馬來(lái)酸氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、達(dá)泊西汀、去甲文拉法辛、西布曲明、奈法唑酮、米那普侖、地昔帕明、度洛西汀和比西發(fā)定。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式 現(xiàn)在將參考實(shí)施例來(lái)詳細(xì)描述本發(fā)明。但是，提供實(shí)施例僅用于解釋說明的目的。本發(fā)明的用于由Aβ引起的疾病的預(yù)防劑或治療劑在任何情況下不限于以下具體實(shí)施例。本領(lǐng)域技術(shù)人員完全能夠通過不僅對(duì)以下參考實(shí)施例和實(shí)施例而且對(duì)本說明書的權(quán)利要求進(jìn)行各種變通來(lái)實(shí)施本發(fā)明，這類變通在本說明書的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
當(dāng)實(shí)施例中的化合物包括立體異構(gòu)體并且其絕對(duì)構(gòu)型尚未確定時(shí)，在下列實(shí)施例中沒有相應(yīng)地描述具有旋光能力的化合物的名稱及其化學(xué)結(jié)構(gòu)式。
以下實(shí)施例中使用下述縮寫。
DMFN，N-二甲基甲酰胺 THF四氫呋喃 EDC1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 HOBT1-羥基苯并三唑 IPEA二異丙基乙胺 IPA2-丙醇 DMAP4-(二甲基氨基)吡啶 TEA三乙胺 CDI羰二咪唑 TBAF四丁基氟化銨 DBU1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯 t叔 BOPCl雙(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯 DIBAL-H二異丁基氫化鋁 DAST二乙氨基三氟化硫 BINAP2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)萘 使用由富士硅(Fuji Silysia)化學(xué)有限公司生產(chǎn)的BW-300作為載體進(jìn)行色譜法，另有說明除外。
LC-MS聯(lián)用質(zhì)譜法的用于制備性分離目標(biāo)化合物的高效液相色譜法。使用含有0.1％三氟乙酸的水和含有0.1％三氟乙酸的乙腈的10％至99％線性梯度系統(tǒng)作為洗脫溶劑。
參考實(shí)施例1和2 (+)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式49]
5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸N′-{(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯酰}酰肼的合成 將IPEA(0.14mL)和BOPCl(100mg)加入5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰肼鹽酸鹽(83mg)和(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯酸(CAS號(hào)870837-77-7，68mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入到反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，得到112mg標(biāo)題化合物。化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 522[M++H]。
5-{(E)-2-{5-[4-氯-1-(3，4，5-三氟苯基)丁基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}乙烯基}-3-甲氧基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶的合成 將5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸N′-{(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯酰}酰肼(112mg)的磷酰氯(2mL)溶液在120℃攪拌3.5小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮，得到108mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 504[M++H]。
(+)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 將5-{(E)-2-{5-[4-氯-1-(3，4，5-三氟苯基)丁基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}乙烯基}-3-甲氧基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(495mg)的乙酸(2mL)溶)溶液在150℃攪拌25小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫。然后，將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入到反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物的外消旋物。通過CHIRALPAKTM IA(由大賽璐(Daicel)化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)分離所得的外消旋物，得到保留時(shí)間為20分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(11mg，＞99％ee)和保留時(shí)間為25分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(12mg，＞99％ee)。
(+)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.97-2.06(m，1H)，2.07-2.25(m，2H)，2.29(s，3H)，2.34-2.42(m，1H)，3.97(s，3H)，4.23-4.30(m，3H)，6.81(dd，J＝8.0，6.4Hz，2H)，7.08(d，J＝16.0Hz，1H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝16.0Hz，1H)，7.52(brs，1H)，8.14(d，J＝2.0Hz，1H)，8.34(brs，1H)。
(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.97-2.06(m，1H)，2.07-2.25(m，2H)，2.29(s，3H)，2.34-2.42(m，1H)，3.97(s，3H)，4.23-4.30(m，3H)，6.81(dd，J＝8.0，6.4Hz，2H)，7.08(d，J＝16.0Hz，1H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝16.0Hz，1H)，7.52(brs，1H)，8.14(d，J＝2.0Hz，1H)，8.34(brs，1H)。
參考實(shí)施例3和4 (-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇和(+)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成 [式50]
將氫化鈉(包含40％的礦物油，4mg)加入通過在參考實(shí)施例1和2中的方法合成的2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(21mg)在DMF(2mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌30分鐘，同時(shí)通入氧氣。將乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將得到的標(biāo)題化合物的外消旋粗產(chǎn)物經(jīng)CHIRALPAKTM AD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝1∶1)分離，得到保留時(shí)間為7分鐘且具有負(fù)旋光活性標(biāo)題旋光活性化合物(3.7mg，＞99％ee)和保留時(shí)間為10分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(3.2mg，＞99％ee)。
(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的特性值如下 ESI-MS；m/z 483[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.01-2.16(m，2H)，2.28(s，3H)，2.30-2.39(m，1H)，2.40-2.53(m，1H)，3.91(s，3H)，4.19-4.28(m，1H)，4.29-4.36(m，1H)，7.00-7.05(m，3H)，7.33(d，J＝1.6Hz，1H)，7.41(d，J＝16.8Hz，1H)，7.46(brs，1H)，8.02(d，J＝1.6Hz，1H)，8.28(brs，1H)。
(+)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的特性值如下 ESI-MS；m/z 483[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.01-2.16(m，2H)，2.28(s，3H)，2.30-2.39(m，1H)，2.40-2.53(m，1H)，3.91(s，3H)，4.19-4.28(m，1H)，4.29-4.36(m，1H)，7.00-7.05(m，3H)，7.33(d，J＝1.6Hz，1H)，7.41(d，J＝16.8Hz，1H)，7.46(brs，1H)，8.02(d，J＝1.6Hz，1H)，8.28(brs，1H)。
實(shí)施例1和2 (+)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成
(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯腈的合成 在冰冷卻下，將一水氫氧化鋰粉末(2.23g)加入3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(CAS號(hào)870837-18-6，10g)和氰基甲基膦酸二乙酯(8.2g)在THF(50ml)中的混懸液中，并將該反應(yīng)溶液在相同溫度下攪拌一小時(shí)。將乙酸乙酯(200mL)和水加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后經(jīng)硅膠墊(載體ChromatorexTM NH)過濾。減壓濃縮濾液。將得到的殘余物從乙酸乙酯和己烷中結(jié)晶，并通過過濾收集結(jié)晶。減壓干燥得到的結(jié)晶，得到7.49g的標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(s，3H)，3.91(s，3H)，5.90(d，J＝16.8Hz，1H)，6.93(d，J＝0.8Hz，1H)，7.06(d，J＝1.6Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝16.8Hz，1H)，7.74(d，J＝0.8Hz，1H)。
(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亞胺酸乙酯二鹽酸鹽的合成 在冰冷卻下向(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯腈(7.45g)在乙醇(75mL)中的混懸液中通入氯化氫氣體10分鐘，并于室溫通入15分鐘，然后于室溫將反應(yīng)溶液攪拌過夜。將反應(yīng)溶液減壓濃縮。然后，將乙醇和乙醚加入到殘余物中，通過過濾收集沉淀出的粉末。將所得的粉末從乙醇和乙醚中結(jié)晶，得到9.22g標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 286[M++H-2HCl]。1H-NMR(DMSO-D6)δ(ppm)1.46(t，J＝6.8Hz，3H)，2.35(s，3H)，3.93(s，3H)，4.54(q，J＝6.8Hz，2H)，7.18(d，J＝16.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.68-7.77(m，3H)，8.01(d，J＝16.0Hz，1H)，9.35(s，1H)。
5-氯-2-(3-氟苯基)戊酸的合成 將3-氟苯基乙酸(500mg)的THF(15mL)溶液在-78℃攪拌5分鐘。加入正丁基鋰在己烷(2.44mL)中的2.66M溶液，并將該反應(yīng)溶液在-78℃攪拌3小時(shí)。此后，將該反應(yīng)溶液在0℃攪拌1小時(shí)，加入1-溴-3-氯丙烷，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌17小時(shí)。此后，將乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，得到734mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.64-1.85(m，2H)，1.90-2.02(m，1H)，2.14-2.32(m，1H)，3.46-3.61(m，3H)，6.93-7.11(m，3H)，7.23-7.37(m，1H)。
N′-[5-氯-2-(3-氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯的合成 將IPEA(1.9mL)、HOBt(859mg)和EDC(1.22g)加入5-氯-2-(3-氟苯基)戊酸(734mg)和肼基甲酸叔丁酯(504mg)在DMF(10mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌7小時(shí)。將乙酸乙酯和水加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))，得到711mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.43(s，9H)，1.56-2.06(m，3H)，2.12-2.32(m，1H)，3.36-3.58(m，3H)，6.55(brs，1H)，6.90-7.16(m，3H)，7.20-7.34(m，1H)，7.67(brs，1H)。
(+)-8-(3-氟苯基)-2{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 將4N鹽酸的乙酸乙酯(12.1mL)溶)溶液加入N′-[5-氯-2-(3-氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯(711mg)中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)溶液，得到5-氯-2-(3-氟苯基)戊酰肼鹽酸鹽粗品產(chǎn)物。將(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亞胺酸乙酯二鹽酸鹽(576mg)和三乙胺(1.24mL)在乙醇(10mL)中的溶液加入得到的5-氯-2-(3-氟苯基)戊酰肼鹽酸鹽的粗品產(chǎn)物和三乙胺(1mL)在乙醇(10mL)中的溶液中，并在在氮?dú)夥罩袑⒃摲磻?yīng)溶液在80℃攪拌23小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓蒸發(fā)溶劑。將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入得到的殘余物中，分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)純化，并經(jīng)硅膠柱色譜進(jìn)一步(洗脫溶劑乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)純化，得到306mg標(biāo)題化合物的外消旋物。將得到的外消旋物(152mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IA(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝1∶1)分離，得到保留時(shí)間為14分鐘標(biāo)題旋光活性化合物的(+)-異構(gòu)體(60mg；＞99％ee)和保留時(shí)間為15.5分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的(-)-異構(gòu)體(61mg；92％ee)。
(+)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下 ESI-MS；m/z 430[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.01-2.46(m，7H)，3.85(s，3H)，4.21-4.38(m，3H)，6.81-7.02(m，4H)，7.06(d，J＝16.0Hz，1H)，7.10-7.24(m，3H)，7.26-7.34(m，1H)，7.51(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(brs，1H)。
(-)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下 ESI-MS；m/z 430[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.01-2.46(m，7H)，3.85(s，3H)，4.21-4.38(m，3H)，6.81-7.02(m，4H)，7.06(d，J＝16.0Hz，1H)，7.10-7.24(m，3H)，7.26-7.34(m，1H)，7.51(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(brs，1H)。
實(shí)施例3和4 (-)-1-{4-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}苯基}戊-1-酮和(+)-1-{4-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}苯基}戊-1-酮的合成 [式52]
通過與實(shí)施例1和2中相同的方法由4-氰基苯基乙酸(1g)得到119mg標(biāo)題化合物的外消旋物。將外消旋物(60mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)分離，得到保留時(shí)間為18.5分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的(-)-異構(gòu)體(22.3mg；98％ee)和保留時(shí)間為33分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的(+)-異構(gòu)體(23mg；98％ee)。
(-)-1-{4-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}苯基}戊-1-酮的特性值如下 ESI-MS；m/z 496[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，1.34-1.46(m，2H)，1.66-1.76(m，2H)，2.00-2.48(m，7H)，2.94(t，J＝7.6Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.24-4.35(m，2H)，4.36-4.43(m，1H)，6.91(brs，1H)，7.06(d，J＝16.4Hz，1H)，7.10-7.17(m，2H)，7.18-7.30(m，3H)，7.50(d，J＝16.4Hz，1H)，7.73(brs，1H)，7.87-7.97(m，2H)。
(+)-1-{4-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}苯基}戊-1-酮的特性值如下 ESI-MS；m/z 496[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，1.34-1.46(m，2H)，1.66-1.76(m，2H)，2.00-2.48(m，7H)，2.94(t，J＝7.6Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.24-4.35(m，2H)，4.36-4.43(m，1H)，6.91(brs，1H)，7.06(d，J＝16.4Hz，1H)，7.10-7.17(m，2H)，7.18-7.30(m，3H)，7.50(d，J＝16.4Hz，1H)，7.73(brs，1H)，7.87-7.97(m，2H)。
實(shí)施例5和6 (-)-8-(4-異丙基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[12，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(4-異丙基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式53]
通過與實(shí)施例1和2中相同的方法由4-異丙基苯基乙酸(1g)得到242.4mg標(biāo)題化合物的外消旋物。將外消旋物(100mg)經(jīng)CHIRALCELTM OJ-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)分離，得到保留時(shí)間為8.5分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的(-)-異構(gòu)體(40.7mg；＞99％ee)和保留時(shí)間為15分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的(+)-異構(gòu)體(39.1mg；96％ee)。
(-)-8-(4-異丙基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下 ESI-MS；m/z 454[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.23(d，J＝6.8Hz，6H)，1.80-2.40(m，7H)，2.82-2.95(m，1H)，3.85(s，3H)，4.20-4.35(m，3H)，6.90(brs，1H)，6.98-7.24(m，8H)，7.51(d，J＝16.4Hz，1H)，7.67-7.72(m，1H)。
(+)-8-(4-異丙基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下 ESI-MS；m/z 454[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.23(d，J＝6.8Hz，6H)，1.80-2.40(m，7H)，2.82-2.95(m，1H)，3.85(s，3H)，4.20-4.35(m，3H)，6.90(brs，1H)，6.98-7.24(m，8H)，7.51(d，J＝16.4Hz，1H)，7.67-7.72(m，1H)。
實(shí)施例7和8 (-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲基硫烷基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲基硫烷基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式54]
通過與實(shí)施例1和2中相同的方法由(4-甲基硫烷基苯基)乙酸(500mg)得到235.6mg標(biāo)題化合物的外消旋物。將外消旋物(100mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝1∶1)分離，得到保留時(shí)間為21分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的(-)-異構(gòu)體(49.2mg；＞99％ee)和保留時(shí)間為29.5分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的(+)-異構(gòu)體(49.6mg；＞99％ee)。
(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲基硫烷基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下 ESI-MS；m/z 458[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.98-2.40(m，7H)，2.47(s，3H)，3.85(s，3H)，4.21-4.34(m，3H)，6.87-6.93(m，1H)，7.01-7.28(m，8H)，7.50(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)。
(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲基硫烷基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下 ESI-MS；m/z 458[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.98-2.40(m，7H)，2.47(s，3H)，3.85(s，3H)，4.21-4.34(m，3H)，6.87-6.93(m，1H)，7.01-7.28(m，8H)，7.50(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例9 8-(4-甲磺酰基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式55]
將mCPBA(6.83mg)加入在實(shí)施例7中得到的(-)-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲基硫烷基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(4.5mg)在氯仿(1mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌一小時(shí)。將鹽水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)溶液中，并分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)純化，得到0.44mg標(biāo)題化合物。
8-(4-甲磺?；交?-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下 ESI-MS；m/z 490[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.96-2.48(m，7H)，3.05(s，3H)，3.85(s，3H)，4.31(t，J＝5.6Hz，2H)，4.42(t，J＝7.2Hz，1H)，6.91(brs，1H)，7.05(d，J＝16.4Hz，1H)，7.10-7.30(m，3H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(d，J＝16.4Hz，1H)7.69(d，J＝0.8Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)。
實(shí)施例10和11 (-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式56]
通過與實(shí)施例1和2中相同的方法由噻吩-2-基乙酸(500mg)得到258.6mg標(biāo)題化合物的外消旋物。將外消旋物(106mg)經(jīng)CHIRALCELTM OJ-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)分離，得到保留時(shí)間為11分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的(-)-異構(gòu)體(51.5mg；＞99％ee)和保留時(shí)間為19分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的(+)-異構(gòu)體(52.1mg；98％ee)。
(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下 ESI-MS；m/z 418[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.03-2.48(m，7H)，3.86(s，3H)，4.16-4.32(m，2H)，4.63(t，J＝6.0Hz，1H)，6.88-6.98(m，3H)，7.07(d，J＝16.8Hz，1H)，7.12-7.24(m，4H)，7.54(d，J＝16.8Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)。
(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下 ESI-MS；m/z 418[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.03-2.48(m，7H)，3.86(s，3H)，4.16-4.32(m，2H)，4.63(t，J＝6.0Hz，1H)，6.88-6.98(m，3H)，7.07(d，J＝16.8Hz，1H)，7.12-7.24(m，4H)，7.54(d，J＝16.8Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例12 2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-[1-苯基(E)-亞甲基]-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式57]
5-氯-2-[1-苯基(E)-亞甲基]戊酸叔丁酯的合成 將乙醇(30mL)、苯甲醛(3mL)和一水氫氧化鋰(3.71g)加入5-氯-2-(二乙氧基磷?；?戊酸叔丁酯(CAS號(hào)870843-25-7)(10.7g)的THF(90mL)溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌19.5小時(shí)。此后，將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到6.57g標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.55(S，9H)，1.96-2.14(m，2H)，2.59-2.68(m，2H)，3.56(t，J＝6.8Hz，2H)，7.23-7.41(m，5H)，7.62(brs，1H)。
5-氯-2-[1-苯基(E)-亞甲基]戊酸的合成 將茴香醚(1.16mL)加入5-氯-2-[1-苯基(E)-亞甲基]戊酸叔丁酯(1g)中。在冰冷卻下再加入三氟乙酸(5mL)，并在氮?dú)夥罩?、冰冷卻下將該反應(yīng)溶液攪拌4小時(shí)。此后，減壓濃縮該反應(yīng)溶液，并將得到的殘余物在80℃溶于乙酸乙酯中。將該溶液在室溫下放置，并通過過濾收集沉淀的結(jié)晶。用乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1洗滌通過過濾收集的結(jié)晶，得到188.6mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.02-2.22(m，2H)，2.67-2.77(m，2H)，3.60(t，J＝6.4Hz，2H)，7.32-7.47(m，5H)，7.86(brs，1H)。
2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-[1-苯基(E)-亞甲基]-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 將IPEA(4mL)、HOBt(1.81g)和EDC(2.56g)加入5-氯-2-[1-苯基(E)-亞甲基]戊酸(1.5g)和肼基甲酸叔丁酯(1.06g)在DMF(20mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌2.5小時(shí)。將乙酸乙酯和水加入該反應(yīng)溶液中，并分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到N′-{5-氯-2-[1-苯基亞甲基]戊?；鶀肼甲酸叔丁酯的(E)/(Z)混合物(1.97g)。將4N鹽酸的乙酸乙酯(12.1mL)溶液加入得到的N′-{5-氯-2-[1-苯基亞甲基]戊酰基}肼甲酸叔丁酯的(E)/(Z)混合物(0.726g)中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌7小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)溶液。將(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亞胺酸乙酯二鹽酸鹽(0.576g)和三乙胺(1.24mL)在乙醇(10mL)中的溶液加入得到的殘余物和三乙胺(1mL)在乙醇(10mL)中的溶液中。在氮?dú)夥罩袑⒃摲磻?yīng)溶液在80℃攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓蒸發(fā)溶劑。將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入得到的殘余物中，分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)純化，并經(jīng)硅膠柱色譜進(jìn)一步(洗脫溶劑乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)。然后，將純化的產(chǎn)物經(jīng)CHIRALPAKTM IA(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)分離，得到保留時(shí)間為33分鐘的標(biāo)題化合物(12.3mg)。
2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-[1-苯基(E)-亞甲基]-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下 ESI-MS；m/z 424[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.11-2.21(m，2H)，2.30(s，3H)，2.93-3.01(m，2H)，3.89(s，3H)，4.29(t，J＝6.0Hz，2H)，6.92(brs，1H)，7.10(d，J＝16.0Hz，1H)，7.16-7.46(m，8H)，7.62(d，J＝16.0Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)，7.79(brs，1H)。
實(shí)施例13和14 (-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-噻吩-3-基-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-噻吩-3-基-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式58]
通過與實(shí)施例1和2中相同的方法由噻吩-3-基乙酸(500mg)得到244.7mg標(biāo)題化合物的外消旋物。將外消旋物(103mg)經(jīng)CHIRALCELTM OJ-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)分離，得到保留時(shí)間為11分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的(-)-異構(gòu)體(47.1mg；＞99％ee)和保留時(shí)間為19.5分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的(+)-異構(gòu)體(45.9mg)。
(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-噻吩-3-基-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下 ESI-MS；m/z 418[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.00-2.42(m，7H)，3.86(s，3H)，4.16-4.32(m，2H)，4.45(t，J＝5.2Hz，1H)，6.91(brs，1H)，6.98-7.24(m，6H)，7.31(dd，J＝3.2，5.2Hz，1H)，7.54(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)。
(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-噻吩-3-基-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下 ESI-MS；m/z 418[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.00-2.42(m，7H)，3.86(s，3H)，4.16-4.32(m，2H)，4.45(t，J＝5.2Hz，1H)，6.91(brs，1H)，6.98-7.24(m，6H)，7.31(dd，J＝3.2，5.2Hz，1H)，7.54(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例15和16 (+)-8-芐基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-芐基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式59]
(3-芐基-2-氧代哌啶-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成 將10％的鈀-碳粉末(50.36％水溶液，1.92g)加入在實(shí)施例12的操作中得到的N′-[5-氯-2-(1-苯基亞甲基)戊?；鵠肼甲酸叔丁酯的(E)/(Z)混合物在乙醇(20mL)中的溶液中，并在氫氣氛中將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌10天。此后，將該反應(yīng)溶液經(jīng)硅藻土過濾，并減壓蒸發(fā)溶劑。將DBU(0.598mL)加入得到的殘余物在THF(50mL)中的溶液中，并將該混合液在回流下加熱44小時(shí)。此后，減壓蒸發(fā)溶劑。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到727mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.36-1.60(m，10H)，1.70-1.98(m，3H)，2.60-2.78(m，2H)，3.36-3.48(m，1H)，3.50-3.66(m，2H)，6.69(brs，1H)，7.11-7.32(m，5H). (+)-8-芐基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-芐基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 將4N鹽酸在乙酸乙酯(13mL)中的溶液加入(3-芐基-2-氧代哌啶-1-基)氨基甲酸叔丁酯(727mg)中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)溶液。將IPEA(2.45mL)、HOBT(646mg)和EDC(916mg)加入得到的殘余物和(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(CAS號(hào)970839-41-1，617mg)在DMF(15mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌25小時(shí)。將乙酸乙酯和水加入該反應(yīng)溶液中，并分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將得到的殘余物在磷酰氯(20mL)中的溶液在回流下加熱1.5小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。將乙酸(12mL)和醋酸銨(7.34g)加入得到的殘余物中，并將該反應(yīng)溶液在150℃攪拌2.5小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入得到的殘余物中，分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)純化，并經(jīng)硅膠柱色譜進(jìn)一步(洗脫溶劑乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)純化，得到10.3mg標(biāo)題化合物的外消旋物。將得到的外消旋物(10.3mg)經(jīng)CHIRALCELTM OD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝1∶1)分離，得到保留時(shí)間為8分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的(+)-異構(gòu)體(2.83mg，＞99％ee)和保留時(shí)間為13.5分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的(-)-異構(gòu)體(3.27mg，＞99％ee)。
(+)-8-芐基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下 ESI-MS；m/z 426[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.50-1.76(m，1H)，1.86-2.02(m，2H)，2.06-2.18(m，1H)，2.30(s，3H)，2.76(dd，J＝10.4，13.2Hz，1H)，3.16-3.28(m，1H)，3.65(dd，J＝3.6，13.2Hz，1H)，3.89(s，3H)，4.03-4.13(m，1H)，4.14-4.24(m，1H)，6.92(brs，1H)，7.09(d，J＝16.4Hz，1H)，7.16-7.35(m，8H)，7.58(d，J＝16.4Hz，1H)，7.71(d，J＝1.2Hz，1H)。
(-)-8-芐基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下 ESI-MS；m/z 426[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.50-1.76(m，1H)，1.86-2.02(m，2H)，2.06-2.18(m，1H)，2.30(s，3H)，2.76(dd，J＝10.4，13.2Hz，1H)，3.16-3.28(m，1H)，3.65(dd，J＝3.6，13.2Hz，1H)，3.89(s，3H)，4.03-4.13(m，1H)，4.14-4.24(m，1H)，6.92(brs，1H)，7.09(d，J＝16.4Hz，1H)，7.16-7.35(m，8H)，7.58(d，J＝16.4Hz，1H)，7.71(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例17和18 (-)-8-(6-氯吡啶-3-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(6-氯吡啶-3-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式60]
通過與實(shí)施例1和2中相同的方法由(2-氯吡啶基)-5-乙酸(500mg)得到230mg標(biāo)題化合物的外消旋物。將外消旋物(104mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝1∶1)分離，得到保留時(shí)間為30分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的(-)-異構(gòu)體(39mg；＞99％ee)和保留時(shí)間為54分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的(+)-異構(gòu)體(38.7mg；＞99％ee)。
(-)-8-(6-氯吡啶-3-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下 ESI-MS；m/z 447[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.94-2.34(m，6H)，2.36-2.46(m，1H)，3.86(s，3H)，4.23-4.37(m，3H)，6.91(brs，1H)，7.03(d，J＝16.4Hz，1H)，7.10-7.24(m，3H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42-7.54(m，2H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)，8.30(d，J＝2.8Hz，1H)。
(+)-8-(6-氯吡啶-3-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下 ESI-MS；m/z 447[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.94-2.34(m，6H)，2.36-2.46(m，1H)，3.86(s，3H)，4.23-4.37(m，3H)，6.91(brs，1H)，7.03(d，J＝16.4Hz，1H)，7.10-7.24(m，3H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42-7.54(m，2H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)，8.30(d，J＝2.8Hz，1H)。
實(shí)施例19 1-{4-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}苯基}戊-1-醇的合成 [式61]
將硼氫化鈉(0.166mg)加入在實(shí)施例3中得到的(-)-1-{4-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}苯基}戊-1-酮(2mg)在甲醇(0.5mL)中的溶液中，并在氮?dú)夥罩袑⒃摲磻?yīng)溶液在室溫下攪拌一小時(shí)。將鹽水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)溶液中，并分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)純化，得到1.19mg標(biāo)題化合物。
1-{4-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}苯基}戊-1-醇的特性值如下 ESI-MS；m/z 498[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.89(t，J＝6.8Hz，3H)，1.10-2.40(m，13H)，3.85(s，3H)，4.16-4.38(m，3H)，4.60-4.70(m，1H)，6.90(brs，1H)，7.01-7.35(m，8H)，7.51(d，J＝16.0Hz，1H)，7.68(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例20和21 (-)-8-(4-溴苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(4-溴苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式62]
1-氨基-3-(2-溴苯基)哌啶-2-酮的合成 在冰冷卻下將4-溴苯基乙酸乙酯(2.0g)的DMF(5mL)溶液加入氫化鈉(含40％礦物油，362mg)在DMF(20mL)中的混懸液中。將該反應(yīng)溶液攪拌10分鐘，在室溫下進(jìn)一步攪拌30分鐘，然后再次用冰冷卻。將1-氯-3-碘丙烷(1.85g)的DMF(5mL)溶液加入該反應(yīng)混合液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌過夜。將水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)混合液中，并分離有機(jī)層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將單水合肼(8mL)加入得到的殘余物在乙醇(20mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌一天。減壓濃縮該反應(yīng)混合液。將飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯加入該殘余物中，分離有機(jī)層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到898mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.80-2.00(m，3H)，2.08-2.15(m，1H)，2.14-3.67(m，3H)，4.62(s，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)。
(E)-N-[3-(4-溴苯基)-2-氧代哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺的合成 將BOPCl(1.18g)加入(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(800mg)、1-氨基-3-(4-溴苯基)哌啶-2-酮(898mg)和TEA(0.9mL)在DMF(20mL)中的混懸液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌過夜。將水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)混合液中，并分離有機(jī)層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑乙酸乙酯-甲醇系統(tǒng))純化，得到1.484g標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.90-2.08(m，3H)，2.20-2.26(m，1H)，2.30(s，3H)，3.60-3.66(m，1H)，3.74-3.83(m，2H)，3.78(s，3H)，6.44(d，J＝15.6Hz，1H)，6.84-6.91(m，3H)，7.11(d，J＝8Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40-7.46(m，3H)，7.72(d，J＝1.6Hz，1H)，10.22(s，1H)。
(-)-8-(4-溴苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(4-溴苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 將(E)-N-[3-(4-溴苯基)-2-氧代哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺(1.434g)的磷酰氯(6mL)溶液在回流下加熱一小時(shí)。將該反應(yīng)混合液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。將乙酸(7mL)和醋酸銨(4.8g)加入該殘余物中，并將該反應(yīng)溶液在150℃攪拌一小時(shí)。將該反應(yīng)混合液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。將飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯加入該殘余物中，分離有機(jī)層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到770mg標(biāo)題化合物的外消旋物。將得到的外消旋物(73mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相乙醇，流速10mL/分鐘)分離，得到保留時(shí)間為17分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(21mg)和保留時(shí)間為20分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(23mg)。
保留時(shí)間為17分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.98-2.26(m，3H)，2.30(s，3H)，2.32-2.39(m，1H)，3.86(s，3H)，4.27-4.32(m，3H)，6.92(s，1H)，7.03-7.09(m，3H)，7.14-7.16(m，2H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝16Hz，1H)，7.72(s，1H)。
保留時(shí)間為20分鐘標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.98-2.26(m，3H)，2.30(s，3H)，2.32-2.39(m，1H)，3.86(s，3H)，4.27-4.32(m，3H)，6.92(s，1H)，7.03-7.09(m，3H)，7.14-7.16(m，2H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝16Hz，1H)，7.72(s，1H)。
實(shí)施例22和23 (-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2-甲氧基甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2-甲氧基甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式63]
8-(2-溴苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 通過與在實(shí)施例20和21中相同的方法使用2-溴苯基乙酸乙酯作為原料由(E)-N-[3-(2-溴苯基)-2-氧代哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺(1.130g)得到663mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.03-2.20(m，3H)，2.30(s，3H)，2.35-2.42(m，1H)，3.86(s，3H)，4.25-4.35(m，2H)，4.76(t，J＝6.4Hz，1H)，6.86(brd，J＝7.6Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.08(d，J＝16.4，0.8Hz，1H)，7.13-7.17(m，3H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26-7.27(m，2H)，7.51(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.69(d，J＝0.8Hz，1H)。
(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2-甲氧基甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2-甲氧基甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 將甲氧基甲基三氟硼酸鉀(CAS號(hào)910251-11-5，372mg)、乙酸鈀(7mg)、BINAP(19mg)和碳酸銫(1.2g)加入8-(2-溴苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(150mg)在二噁烷(7mL)和水(0.7mL)中的混合溶液中。在氮?dú)夥罩袑⒃摲磻?yīng)溶液在100℃攪拌過夜。將該反應(yīng)混合液冷卻至室溫。然后，將水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)混合液中，并分離有機(jī)層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，并通過CHIRALPAKTM AD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相乙醇，流速10mL/分鐘)進(jìn)一步分離，得到保留時(shí)間為16分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(6.2mg)和保留時(shí)間為18分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(8mg)。
保留時(shí)間為16分鐘標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.98-2.15(m，2H)，2.20-2.29(m，1H)，2.30(s，3H)，2.36-2.43(m，1H)，3.41(s，3H)，3.85(s，3H)，4.31(t，J＝5.6Hz，2H)，4.46(dd，J＝11.6Hz，1.6Hz，1H)，4.61(t，J＝6.4Hz，1H)，4.71(dd，J＝11.6Hz，1.6Hz，1H)，6.85-6.88(m，2H)，6.91(t，J＝1.2Hz，1H)，7.06(dd，J＝16Hz，1.6Hz，1H)，7.11-7.15(m，2H)，7.21(dd，J＝8Hz，1.6Hz，1H)，7.24-7.29(m，1H)，7.37-7.40(m，1H)，7.48(dd，J＝16Hz，1.6Hz，1H)，7.69(t，J＝1.6Hz，1H)。
保留時(shí)間為18分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.98-2.15(m，2H)，2.20-2.29(m，1H)，2.30(s，3H)，2.36-2.43(m，1H)，3.41(s，3H)，3.85(s，3H)，4.31(t，J＝5.6Hz，2H)，4.46(dd，J＝11.6Hz，1.6Hz，1H)，4.61(t，J＝6.4Hz，1H)，4.71(dd，J＝11.6Hz，1.6Hz，1H)，6.85-6.88(m，2H)，6.91(t，J＝1.2Hz，1H)，7.06(dd，J＝16Hz，1.6Hz，1H)，7.11-7.15(m，2H)，7.21(dd，J＝8Hz，1.6Hz，1H)，7.24-7.29(m，1H)，7.37-7.40(m，1H)，7.48(dd，J＝16Hz，1.6Hz，1H)，7.69(t，J＝1.6Hz，1H)。
實(shí)施例24和25 (-)和(+)-8-(4-氟-2-甲氧基甲基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式64]
8-(2-溴-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 通過與在實(shí)施例20和21中相同的方法使用2-溴-4-氟苯基乙酸甲酯作為原料由(E)-N-[3-(2-溴-4-氟苯基)-2-氧代哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺(953mg)得到得到559mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.98-2.20(m，3H)，2.30(s，3H)，2.35-2.42(m，1H)，3.86(s，3H)，4.28-4.31(m，2H)，4.71(t，J＝6.4Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.4Hz，5.6Hz，1H)，6.92(t，J＝1.2Hz，1H)，6.96-7.01(m，1H)，7.07(d，J＝16.4Hz，1H)，7.14-7.16(m，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.0，2.8Hz，1H)，7.51(d，J＝16.4Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)。
(-)和(+)-8-(4-氟-2-甲氧基甲基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 通過與實(shí)施例22和23中相同的方法由8-(2-溴-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(40mg)得到在CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相己烷∶乙醇＝1∶1，流速20mL/分鐘)中保留時(shí)間為15分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(1.1mg)和在CHIRALPAKTM IB中保留時(shí)間為25分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(0.4mg)。
保留時(shí)間為15分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.93-2.02(m，1H)，2.04-2.14(m，1H)，2.18-2.28(m，1H)，2.29(s，3H)，2.32-2.40(m，1H)，3.42(s，3H)，3.84(s，3H)，4.30(t，J＝6Hz，2H)，4.44(d，J＝12Hz，1H)，4.50(t，J＝6Hz，1H)，4.65(d，J＝12Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.4Hz，5.2Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.92-6.97(m，1H)，7.04(d，J＝16Hz，1H)，7.11-7.14(m，3H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝16Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為25分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.93-2.02(m，1H)，2.04-2.14(m，1H)，2.18-2.28(m，1H)，2.29(s，3H)，2.32-2.40(m，1H)，3.42(s，3H)，3.84(s，3H)，4.30(t，J＝6Hz，2H)，4.44(d，J＝12Hz，1H)，4.50(t，J＝6Hz，1H)，4.65(d，J＝12Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.4Hz，5.2Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.92-6.97(m，1H)，7.04(d，J＝16Hz，1H)，7.11-7.14(m，3H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝16Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例26和27 (-)-2-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}芐腈和(+)-2-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}芐腈的合成 [式65]
在氮?dú)夥罩袑?-(2-溴苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(45mg)、氰化鋅(22mg)和四(三苯基膦)鈀(11mg)在DMF(2mL)中的混懸液在160℃進(jìn)行微波反應(yīng)2小時(shí)。將該反應(yīng)混合液冷卻至室溫。然后，將氨水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)混合液中，并分離有機(jī)層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到34mg標(biāo)題化合物的外消旋物。將得到的外消旋物(28mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相乙醇，流速10mL/分鐘))分離，得到保留時(shí)間為17分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(11.9mg)和保留時(shí)間為19分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(13mg)。
保留時(shí)間為17分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.05-2.27(m，3H)，2.31(s，3H)，2.47-2.53(m，1H)，3.86(s，3H)，4.30-4.37(m，2H)，4.66(dd，J＝8.8Hz，6Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.06(d，J＝16Hz，1H)，7.13-7.17(m，3H)，7.22(d，J＝8Hz，1H)，7.26-7.31(m，2H)，7.42(dd，J＝8Hz，2.8Hz，1H)，7.48(d，J＝16Hz，1H)，7.73(s，1H)。
保留時(shí)間為19分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.05-2.27(m，3H)，2.31(s，3H)，2.47-2.53(m，1H)，3.86(s，3H)，4.30-4.37(m，2H)，4.66(dd，J＝8.8Hz，6Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.06(d，J＝16Hz，1H)，7.13-7.17(m，3H)，7.22(d，J＝8Hz，1H)，7.26-7.31(m，2H)，7.42(dd，J＝8Hz，2.8Hz，1H)，7.48(d，J＝16Hz，1H)，7.73(s，1H)。
實(shí)施例28和29 5-氟-2-{(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}芐腈和5-氟-2-{(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}芐腈的合成 [式66]
通過與在實(shí)施例26和27中相同的方法由8-(2-溴-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(40mg)得到在CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相己烷∶乙醇＝9∶1，流速20mL/分鐘)中保留時(shí)間為17分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(9.5mg)和在CHIRALPAKTM IB中保留時(shí)間為23分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(9.4mg)。
保留時(shí)間為17分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.00-2.09(m，1H)，2.16-2.27(m，2H)，2.30(s，3H)，2.46-2.53(m，1H)，3.86(s，3H)，4.27-4.39(m，2H)，4.66(dd，J＝8.8Hz，6Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.06(d，J＝16Hz，1H)，7.13-7.16(m，3H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝8Hz，2.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝8Hz，2.8Hz，1H)，7.48(d，J＝16Hz，1H)，7.73(s，1H)。
保留時(shí)間為23分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.00-2.09(m，1H)，2.16-2.27(m，2H)，2.30(s，3H)，2.46-2.53(m，1H)，3.86(s，3H)，4.27-4.39(m，2H)，4.66(dd，J＝8.8Hz，6Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.06(d，J＝16Hz，1H)，7.13-7.16(m，3H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝8Hz，2.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝8Hz，2.8Hz，1H)，7.48(d，J＝16Hz，1H)，7.73(s，1H)。
實(shí)施例30和31 (-)-8-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯基]-乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯基]-乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式67]
將吡啶-3-硼酸(18.1mg)、四(三苯基膦)鈀(5.7mg)和在甲苯(1.2ml)/乙醇(0.3ml)中的2M碳酸鈉溶液(197μl)加入作為原料的8-(2-溴-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(50mg)中，并將該反應(yīng)溶液在100℃攪拌2小時(shí)。此后，加入四(三苯基膦)鈀(17.0mg)，并將該反應(yīng)溶液攪拌16小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)溶液，并用鹽水洗滌有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))，得到15.4mg標(biāo)題化合物的外消旋物。將得到的外消旋物(15.4mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×cm，流動(dòng)相己烷∶乙醇＝3∶7，流速20mL/分鐘))分離，得到保留時(shí)間為31分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(5.0mg)和保留時(shí)間為41分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(4.7mg)。
保留時(shí)間為31分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.80-2.20(m，4H)，2.30(s，3H)，3.86(s，3H)，4.05-4.30(m，3H)，6.90(s，1H)，7.00-7.05(m，1H)，7.05(d，J＝16.0Hz，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.25-7.45(m，3H)，7.50(d，J＝16.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，8.70(d，J＝4.8Hz，1H)，8.80(brd-s，1H)。
保留時(shí)間為41分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.80-2.20(m，4H)，2.30(s，3H)，3.86(s，3H)，4.05-4.30(m，3H)，6.90(s，1H)，7.00-7.05(m，1H)，7.05(d，J＝16.0Hz，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.25-7.45(m，3H)，7.50(d，J＝16.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，8.70(d，J＝4.8Hz，1H)，8.80(brd-s，1H)。
實(shí)施例32和33 2-((-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苯胺和2-((+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苯胺的合成 [式68]
2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2-硝基苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 通過與在實(shí)施例20和21中相同的方法使用2-硝基苯基乙酸甲酯作為原料由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-[3-(2-硝基苯基)-2-氧代哌啶-1-基]丙烯酰胺(1.279g)得到標(biāo)題化合物(920mg)。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.13-2.32(m，3H)，2.29(s，3H)，2.55-2.61(m，1H)，3.85(s，3H)，4.31-4.35(m，2H)，4.92-4.95(m，1H)，6.91-6.92(m，1H)，7.04(d，J＝16.4Hz，1H)，7.12-7.14(m，3H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43-7.49(m，2H)，7.56-7.60(m，1H)，7.69(d，J＝1.6Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)。
2-((-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苯胺和2-((+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苯胺的合成 將2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2-硝基苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(178mg)和連二亞硫酸鈉(340mg)在乙醇(10mL)和水(2mL)中的混合溶液在室溫下攪拌一小時(shí)。將水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)混合液中，并分離有機(jī)層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到70mg標(biāo)題化合物的外消旋物。將得到的外消旋物(30mg)經(jīng)CHIRALPAKTM ADH(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相乙醇，流速10mL/分鐘)分離，得到保留時(shí)間為17分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(12.7mg)和保留時(shí)間為28分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(13.2mg)。
保留時(shí)間為17分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.10-2.18(m，1H)，2.24-2.34(m，3H)，2.30(s，3H)，3.87(s，3H)，4.03(brs，2H)，4.26-2.30(m，2H)，4.36(t，J＝5.6Hz，1H)，6.77-6.81(m，2H)，6.88(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，6.92(t，J＝1.6Hz，1H)，7.05(d，J＝16Hz，1H)，7.10-7.15(m，3H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(d，J＝16Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為28分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.10-2.18(m，1H)，2.24-2.34(m，3H)，2.30(s，3H)，3.87(s，3H)，4.03(brs，2H)，4.26-2.30(m，2H)，4.36(t，J＝5.6Hz，1H)，6.77-6.81(m，2H)，6.88(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，6.92(t，J＝1.6Hz，1H)，7.05(d，J＝16Hz，1H)，7.10-7.15(m，3H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(d，J＝16Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例34和35 N-[2-((-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基苯基]乙酰胺和N-[2-((+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基苯基]乙酰胺的合成 [式69]
將醋酸酐(0.045mL)加入2-((-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苯胺(41mg)在吡啶(2mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在50℃攪拌過夜。將該反應(yīng)混合液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。將得到的殘余物經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相乙醇，流速10mL/分鐘)純化，得到保留時(shí)間為11分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(14.9mg)和保留時(shí)間為14分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(15.1mg)。
保留時(shí)間為11分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.20-2.28(m，1H)，2.23(s，3H)，2.30(s，3H)，2.32-2.48(m，3H)，3.89(s，3H)，4.24-4.32(m，2H)，4.37(t，J＝6Hz，1H)，6.93(t，J＝1.2Hz，1H)，7.01(d，J＝16Hz，1H)，7.14-7.16(m，2H)，7.19-7.25(m，2H)，7.29-7.39(m，2H)，7.45(d，J＝16Hz，1H)，7.72-7.75(m，2H)，9.87(s，1H)。
保留時(shí)間為14分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.20-2.28(m，1H)，2.23(s，3H)，2.30(s，3H)，2.32-2.48(m，3H)，3.89(s，3H)，4.24-4.32(m，2H)，4.37(t，J＝6Hz，1H)，6.93(t，J＝1.2Hz，1H)，7.01(d，J＝16Hz，1H)，7.14-7.16(m，2H)，7.19-7.25(m，2H)，7.29-7.39(m，2H)，7.45(d，J＝16Hz，1H)，7.72-7.75(m，2H)，9.87(s，1H)。
實(shí)施例36和37 (-)-8-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式70]
通過與在實(shí)施例20和21中相同的方法使用3，4-二甲氧基苯基乙酸乙酯作為原料由(E)-N-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺(401mg)得到559mg標(biāo)題化合物。將得到的外消旋物(77mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IA(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相乙醇，流速10mL/分鐘))分離，得到保留時(shí)間為24分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(17.8mg)和保留時(shí)間為31分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(19.0mg)。
保留時(shí)間為24分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.20-2.14(m，2H)，2.18-2.27(m，1H)，2.30(s，3H)，2.31-2.38(m，1H)，3.86(s，6H)，3.87(s，3H)，4.23-4.36(m，3H)，6.64(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，6.71(d，J＝1.6Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(q，J＝1.2Hz，1H)，7.08(dd，J＝16.4Hz，0.8Hz，1H)，7.13-7.16(m，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝16.4Hz，1H)，7.70(s，1H)。
保留時(shí)間為31分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.20-2.14(m，2H)，2.18-2.27(m，1H)，2.30(s，3H)，2.31-2.38(m，1H)，3.86(s，6H)，3.87(s，3H)，4.23-4.36(m，3H)，6.64(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，6.71(d，J＝1.6Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(q，J＝1.2Hz，1H)，7.08(dd，J＝16.4Hz，0.8Hz，1H)，7.13-7.16(m，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝16.4Hz，1H)，7.70(s，1H)。
實(shí)施例38和39 (-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式71]
通過與在實(shí)施例20和21中相同的方法由2-吡啶基乙酸甲酯(6.76g)得到208.5mg標(biāo)題化合物的外消旋物。將外消旋物(100mg)經(jīng)CHIRALCELTM OD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)分離，得到保留時(shí)間為17分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的(-)-異構(gòu)體(43.6mg；79％ee)和保留時(shí)間為24分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的(+)-異構(gòu)體(47.7mg；87％ee)。
(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下 ESI-MS；m/z 413[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.04-2.17(m，1H)，2.19-2.46(m，6H)，3.85(s，3H)，4.20-4.37(m，2H)，4.48(t，J＝6.4Hz，1H)，6.90(t，J＝1.2Hz，1H)，7.06(d，J＝16.4Hz，1H)，7.10-7.24(m，5H)，7.49(d，J＝16.4Hz，1H)，7.62-7.72(m，2H)，8.57(dd，J＝2.4，5.6Hz，1H)。
(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下 ESI-MS；m/z 413[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.04-2.17(m，1H)，2.19-2.46(m，6H)，3.85(s，3H)，4.20-4.37(m，2H)，4.48(t，J＝6.4Hz，1H)，6.90(t，J＝1.2Hz，1H)，7.06(d，J＝16.4Hz，1H)，7.10-7.24(m，5H)，7.49(d，J＝16.4Hz，1H)，7.62-7.72(m，2H)，8.57(dd，J＝2.4，5.6Hz，1H)。
實(shí)施例40和41 (-)-8-(5-氯噻吩-2-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(5-氯噻吩-2-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式72]
(5-氯噻吩-2-基)乙酸乙酯的合成 將甲基(甲基亞磺?；谆?硫醚(5.53g)和氫氧化鉀(2g)加入5-氯-2-噻吩甲醛(6.21g)在甲醇(70mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在回流下加熱攪拌21小時(shí)。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑。將二氯甲烷加入殘余物中，通過過濾除去不溶物質(zhì)，并減壓蒸發(fā)溶劑。然后，將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到5.61g的2-氯-5-(2-甲基亞磺?；?2-甲基硫烷基乙烯基)噻吩的(E)/(Z)混合物。將氯化氫在乙醇(10mL)中的飽和溶液加入得到的2-氯-5-(2-甲基亞磺酰基-2-甲基硫烷基乙烯基)噻吩(5.61g)的(E)/(Z)混合物在乙醇(80mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在回流下加熱攪拌23小時(shí)。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到3.31g標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 205[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，3.72(d，J＝0.8Hz，2H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，6.67-6.71(m，1H)，6.75(d，J＝3.6Hz，1H)。
(-)-8-(5-氯噻吩-2-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(5-氯噻吩-2-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 通過與在實(shí)施例20和21中相同的方法由(5-氯噻吩-2-基)乙酸乙酯(3.31g)得到5.2mg標(biāo)題化合物的外消旋物。將外消旋物(5.2mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IA(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝1∶1)分離，得到保留時(shí)間為11.5分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的(-)-異構(gòu)體(1.08mg；＞99％ee)和保留時(shí)間為24分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的(+)-異構(gòu)體(0.74mg；＞99％ee)。
(-)-8-(5-氯噻吩-2-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下 ESI-MS；m/z 452[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.03-2.22(m，2H)，2.23-2.36(m，4H)，2.37-2.47(m，1H)，3.86(s，3H)，4.29(t，J＝5.6Hz，2H)，4.74(t，J＝7.6Hz，1H)，6.92(brs，1H)，6.94(d，J＝5.6Hz，1H)，7.07(d，J＝16.4Hz，1H)，7.12-7.24(m，4H)，7.53(d，J＝16.4Hz，1H)，7.71(brs，1H)。
(+)-8-(5-氯噻吩-2-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下 ESI-MS；m/z 452[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.03-2.22(m，2H)，2.23-2.36(m，4H)，2.37-2.47(m，1H)，3.86(s，3H)，4.29(t，J＝5.6Hz，2H)，4.74(t，J＝7.6Hz，1H)，6.92(brs，1H)，6.94(d，J＝5.6Hz，1H)，7.07(d，J＝16.4Hz，1H)，7.12-7.24(m，4H)，7.53(d，J＝16.4Hz，1H)，7.71(brs，1H)。
通過與實(shí)施例20和21中相同的方法得到下列化合物(表1)。
[表1]

實(shí)施例53和54 (+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇和(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成 [式73]
將氫化鈉(含40％的礦物油，21mg)加入通過實(shí)施例38和39中的方法合成的2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(108mg)在DMF(1.2mL)中的溶液中，并在通入氧氣的情況下將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。將硫代硫酸鈉五水合物加入該反應(yīng)溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌數(shù)分鐘。將乙酸乙酯和飽和氯化銨溶液加入該反應(yīng)溶液中，并分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，得到外消旋的標(biāo)題化合物。
將標(biāo)題化合物的外消旋物經(jīng)CHIRALPAKTM IA(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)分離，得到保留時(shí)間為11分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的(+)-異構(gòu)體(49.3mg，＞99％ee)和保留時(shí)間為13分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的(-)-異構(gòu)體(44.6mg，94％ee)。
(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的特性值如下 ESI-MS；m/z 429[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.11-2.37(m，6H)，2.50-2.64(m，1H)，3.81(s，3H)，4.22-4.32(m，1H)，4.35-4.44(m，1H)，6.88(brs，1H)，6.96-7.10(m，3H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24-7.38(m，2H)，7.43(d，J＝16.4Hz，1H)，7.66(d，J＝1.2Hz，1H)，7.74(dt，J＝1.2，8.0Hz，1H)，8.54-8.62(m，1H)。
(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的特性值如下 ESI-MS；m/z 429[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.11-2.37(m，6H)，2.50-2.64(m，1H)，3.81(s，3H)，4.22-4.32(m，1H)，4.35-4.44(m，1H)，6.88(brs，1H)，6.96-7.10(m，3H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24-7.38(m，2H)，7.43(d，J＝16.4Hz，1H)，7.66(d，J＝1.2Hz，1H)，7.74(dt，J＝1.2，8.0Hz，1H)，8.54-8.62(m，1H)。
實(shí)施例55和56 (-)-8-(4-異丙基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇和(+)-8-(4-異丙基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成 [式74]
通過與在實(shí)施例53和54中相同的方法由在實(shí)施例5和6中合成的8-(4-異丙基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(117.4mg)得到標(biāo)題化合物的外消旋物(67.1mg)。將標(biāo)題化合物的外消旋物經(jīng)CHIRALPAKTM AD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝1∶1)分離，得到保留時(shí)間為13.5分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的(-)-異構(gòu)體(20.7mg；＞99％ee)和保留時(shí)間為16.5分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的(+)-異構(gòu)體(20.1mg；98％ee)。
(-)-8-(4-異丙基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的特性值如下 ESI-MS；m/z 470[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.23(d，J＝6.8Hz，6H)，1.92-2.05(m，1H)，2.21-2.40(m，6H)，2.84-2.96(m，1H)，3.82(s，3H)，4.25(t，J＝5.6Hz，2H)，6.89(brs，1H)，7.02-7.13(m，3H)，7.14-7.24(m，5H)，7.49(d，J＝16.4Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)。
(+)-8-(4-異丙基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的特性值如下 ESI-MS；m/z 470[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.23(d，J＝6.8Hz，6H)，1.92-2.05(m，1H)，2.21-2.40(m，6H)，2.84-2.96(m，1H)，3.82(s，3H)，4.25(t，J＝5.6Hz，2H)，6.89(brs，1H)，7.02-7.13(m，3H)，7.14-7.24(m，5H)，7.49(d，J＝16.4Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例57和58 (-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇和(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成 [式75]
2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 通過與實(shí)施例1中相同的方法由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亞胺酸乙酯二鹽酸鹽(650mg)和5-氯-2-苯基戊酰肼(436mg)，得到59mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.06-2.12(m，2H)，2.16-2.24(m，1H)，2.29(s，3H)，2.33-2.40(m，1H)，3.85(s，3H)，4.21-4.37(m，3H)，6.91(s，1H)，7.07(d，J＝16.4Hz，1H)，7.13-7.15(m，3H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26-7.29(m，2H)，7.32-7.36(m，2H)，7.52(d，J＝16.4Hz，1H)，7.69(s，1H)。
(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇和(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成 通過與在實(shí)施例53和54中相同的方法由2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(59mg)得到在CHIRALPAKTM ADH(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相乙醇，流速10mL/分鐘)中保留時(shí)間為14分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(9.5mg)和在CHIRALPAKTM ADH中保留時(shí)間為16分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(9.4mg)。
保留時(shí)間為14分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.95-2.03(m，1H)，2.21-2.27(m，1H)，2.28(s，3H)，2.31-2.38(m，2H)，3.81(s，3H)，4.25(t，J＝6Hz，2H)，6.88(s，1H)，7.00-7.07(m，3H)，7.16(d，J＝8Hz，1H)，7.29-7.35(m，5H)，7.46(d，J＝16.4Hz，1H)，7.71(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為16分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.95-2.03(m，1H)，2.21-2.27(m，1H)，2.28(s，3H)，2.31-2.38(m，2H)，3.81(s，3H)，4.25(t，J＝6Hz，2H)，6.88(s，1H)，7.00-7.07(m，3H)，7.16(d，J＝8Hz，1H)，7.29-7.35(m，5H)，7.46(d，J＝16.4Hz，1H)，7.71(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例59和60 (-)-8-(2-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇和(+)-8-(2-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成 [式76]
8-(2-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 通過與在實(shí)施例20和21中相同的方法使用2-氟苯基乙酸甲酯作為原料由(E)-N-[3-(2-氟苯基)-2-氧代哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺(761mg)得到468mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.03-2.24(m，3H)，2.29(s，3H)，2.33-2.39(m，1H)，3.85(s，3H)，4.27-4.30(m，2H)，4.58-4.61(m，1H)，6.91-6.92(m，1H)，6.93-6.98(m，1H)，7.05-7.15(m，5H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24-7.30(m，1H)，7.51(d，J＝16.4Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)。
(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇和(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成 通過與在實(shí)施例53和54中相同的方法由8-(2-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(50mg)得到在CHIRALPAKTM IA(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相乙醇，流速10mL/分鐘)中保留時(shí)間為12分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(20.6mg)和在CHIRALPAKTM IA中保留時(shí)間為14分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(17.2mg)。
保留時(shí)間為12分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.04-2.11(m，1H)，2.22-2.36(m，2H)，2.30(s，3H)，3.76(s，3H)，4.13-4.20(m，1H)，4.29-4.35(m，1H)，6.85-6.99(m，4H)，7.09(d，J＝8Hz，2H)，7.20-7.25(m，1H)，7.27-7.33(m，2H)，7.34(d，J＝18.8Hz，1H)，7.65(d，J＝0.8Hz，1H)，7.83-7.88(m，1H)。
保留時(shí)間為14分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.04-2.11(m，1H)，2.22-2.36(m，2H)，2.30(s，3H)，3.76(s，3H)，4.13-4.20(m，1H)，4.29-4.35(m，1H)，6.85-6.99(m，4H)，7.09(d，J＝8Hz，2H)，7.20-7.25(m，1H)，7.27-7.33(m，2H)，7.34(d，J＝18.8Hz，1H)，7.65(d，J＝0.8Hz，1H)，7.83-7.88(m，1H)。
通過與實(shí)施例53和54中相同的方法得到下列化合物(表2)。
[表2]

實(shí)施例65和66 (+)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈和(-)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈的合成 [式77]
(8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇的合成 將低聚甲醛(186mg)和氫化鈉(含40％的礦物油，28.7mg)加入通過實(shí)施例1和2中的方法合成的8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(154mg)在DMF(3mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌30分鐘。此后，將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，得到204mg標(biāo)題化合物。化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 460[M++H]。
8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲醛的合成 將戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)(304mg)加入(8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇(165mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，并在氮?dú)夥罩袑⒃摲磻?yīng)溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，得到227mg標(biāo)題化合物。化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 458[M++H]。
8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲醛肟的合成 將乙酸鈉(58.7mg)和羥基氯化銨(49.8mg)加入8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，-a]吡啶-8-甲醛(164mg)在乙醇(10mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌5小時(shí)。將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入該反應(yīng)溶液中，并分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到169mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 473[M++H]。
(+)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈和(-)-8-(3-氟苯基)-2{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈的合成 將1，1′-羰基二-1H-咪唑(290mg)加入8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲醛肟(169mg)在THF(15mL)中的溶液中，并將該混合液在回流下加熱2.5小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫。然后，將乙酸乙酯和鹽水加入該反應(yīng)溶液中，并分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)純化，得到84.6mg標(biāo)題化合物的外消旋物。將得到的外消旋物(84.6mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IA(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝1∶1)分離，得到保留時(shí)間為14分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的(+)-異構(gòu)體(26.5mg；＞99％ee)和保留時(shí)間為17分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的(-)-異構(gòu)體(25.1mg；98％ee)。
(+)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈的特性值如下 ESI-MS；m/z 455[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.12-2.25(m，1H)，2.26-2.51(m，5H)，2.67-2.77(m，1H)，3.87(s，3H)，4.26-4.42(m，2H)，6.92(t，J＝1.2Hz，1H)，6.99-7.27(m，7H)，7.37-7.44(m，1H)，7.58(d，J＝16.0Hz，1H)，7.71(d，J＝1.6Hz，1H)。
(-)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈的特性值如下 ESI-MS；m/z 455[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.12-2.25(m，1H)，2.26-2.51(m，5H)，2.67-2.77(m，1H)，3.87(s，3H)，4.26-4.42(m，2H)，6.92(t，J＝1.2Hz，1H)，6.99-7.27(m，7H)，7.37-7.44(m，1H)，7.58(d，J＝16.0Hz，1H)，7.71(d，J＝1.6Hz，1H)。
實(shí)施例67和68 (-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲基硫烷基苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈和(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲基硫烷基苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈的合成 [式78]
通過與實(shí)施例65和66中相同的方法由通過實(shí)施例28和29中的方法得到的2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲基硫烷基苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(135.6mg)得到62mg標(biāo)題化合物的外消旋物。將外消旋物(62mg)經(jīng)CHIRALPAKTM AD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)分離，得到保留時(shí)間為23分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的(-)-異構(gòu)體(13.9mg；＞99％ee)和保留時(shí)間為32.5分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的(+)-異構(gòu)體(15.3mg；＞99％ee)。
(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲基硫烷基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈的特性值如下 ESI-MS；m/z 483[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.12-2.24(m，1H)，2.28-2.54(m，8H)，2.64-2.74(m，1H)，3.86(s，3H)，4.26-4.40(m，2H)，6.91(t，J＝1.2Hz，1H)，7.06(d，J＝16.0Hz，1H)，7.13-7.30(m，7H)，7.57(d，J＝16.0Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)。
(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲基硫烷基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈的特性值如下 ESI-MS；m/z 483[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.12-2.24(m，1H)，2.28-2.54(m，8H)，2.64-2.74(m，1H)，3.86(s，3H)，4.26-4.40(m，2H)，6.91(t，J＝1.2Hz，1H)，7.06(d，J＝16.0Hz，1H)，7.13-7.30(m，7H)，7.57(d，J＝16.0Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例69和70 (-)-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}甲醇和(+)-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}甲醇的合成 [式79]
N′-[5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊?；鵠肼甲酸叔丁酯和N′-[5-(苯并三唑-1-基氧基)-2-(3，4，5-三氟苯基)戊?；鵠肼甲酸叔丁酯的合成 將IPEA(1.7mL)，HOBT(851mg)和EDC(1.2g)加入依據(jù)在Tetrahedron Letters，2003，44卷，第365頁(yè)中所述的方法合成的5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸(840mg)和肼基甲酸叔丁酯(500mg)在DMF(5mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌23小時(shí)。將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷→庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到718mg N′-[5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊?；鵠肼甲酸叔丁酯和420mg N′-[5-(苯并三唑-1-基氧基)-2-(3，4，5-三氟苯基)戊?；鵠肼甲酸叔丁酯。
N′-[5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊?；鵠肼甲酸叔丁酯的特性值如下 ESI-MS；m/z403[M++Na]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.45(s，9H)，1.64-2.00(m，3H)，2.15-2.26(m，1H)，3.30(t，J＝7.2Hz，1H)，3.47-3.60(m，2H)，6.99(dd，J＝8.4，6.4Hz，2H)。
N′-[5-(苯并三唑-1-基氧基)-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯的特性值如下 ESI-MS；m/z 480[M++H]。
[2-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-1-基]氨基甲酸叔丁酯的合成 將碘化鈉(131mg)和氫化鈉(含40％的礦物油，70mg)加入N′-[5-(苯并三唑-1-基氧基)-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯(420mg)在DMF(3mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在100℃攪拌19小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫。將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷→乙酸乙酯)純化，得到134mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)1.50(s，9H)，1.90-2.05(m，3H)，2.15-2.23(m，1H)，3.61-3.80(m，3H)，6.70(brs，1H)，6.90(t，J＝8.0，6.8Hz，2H)。
1-氨基-3-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽的合成 將4N鹽酸在乙酸乙酯(1mL)中的溶液加入[2-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-1-基]氨基甲酸叔丁酯(134mg)在氯仿(1mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)溶液，得到109mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 245[M++H]。
(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-[2-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-1-基]丙烯酰胺的合成 將將IPEA(0.41mL)、HOBT(105mg)和EDC(149mg)加入1-氨基-3-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽(109mg)和(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(100mg)在DMF(2mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)，得到95mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z485[M++H]。1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)1.94-2.10(m，3H)，2.22-2.30(m，1H)，2.31(s，3H)，3.64-3.72(m，1H)，3.78-3.82(m，2H)，3.84(s，3H)，6.41(d，J＝16.0Hz，1H)，6.88(brd，J＝8.0Hz，1H)，6.90(brs，1H)，6.93(s，1H)，7.00(dd，J＝6.8，3.6Hz，2H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝16.0Hz，1H)，7.74(d，J＝1.2Hz，1H)，9.87(brs，1H)。
2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 將(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-[2-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-1-基]丙烯酰胺(95mg)在磷酰氯(2mL)中的溶液在120℃攪拌一小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。將醋酸銨(302mg)加入殘余物在乙酸(1mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在150℃攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫。然后，將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)純化，得到50mg標(biāo)題化合物的外消旋物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z466[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.97-2.25(m，3H)，2.30(s，3H)，2.32-2.42(m，1H)，3.86(s，3H)，4.24-4.30(m，3H)，6.82(dd，J＝8.0，6.0Hz，2H)，6.91(brs，1H)，7.05(d，J＝16.8Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(d，J＝16.8Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)。
(-)-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}甲醇和(+)-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}甲醇的合成 將氫化鈉(40％油混懸液，31mg)加入2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(180mg)和低聚甲醛(200mg)在DMF(3mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌30分鐘。將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到194mg外消旋的粗品產(chǎn)物。將得到的外消旋物(40mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相己烷∶乙醇＝7∶3)分離，得到保留時(shí)間為9分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(10mg)和保留時(shí)間為11分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(10mg)。
保留時(shí)間為9分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.84-1.97(m，1H)，2.05-2.16(m，2H)，2.21-2.29(m，1H)，2.30(s，3H)，3.89(s，3H)，3.89(d，J＝11.6Hz，1H)，4.08(d，J＝11.6Hz，1H)，4.10(td，J＝13.2，6.0Hz，1H)，4.30(dd，J＝13.2，6.0Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.8，6.4Hz，2H)，6.92(brs，1H)，7.07(d，J＝16.4Hz，1H)，7.16(brs，1H)，7.18(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝16.4Hz，1H)，7.72(brs，1H)。
保留時(shí)間為11分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.84-1.97(m，1H)，2.05-2.16(m，2H)，2.21-2.29(m，1H)，2.30(s，3H)，3.89(s，3H)，3.89(d，J＝11.6Hz，1H)，4.08(d，J＝11.6Hz，1H)，4.10(td，J＝13.2，6.0Hz，1H)，4.30(dd，J＝13.2，6.0Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.8，6.4Hz，2H)，6.92(brs，1H)，7.07(d，J＝16.4Hz，1H)，7.16(brs，1H)，7.18(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝16.4Hz，1H)，7.72(brs，1H)。
實(shí)施例71和72 (+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈和(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈的合成 [式80]
將戴斯-馬丁氧化劑(190mg)加入在實(shí)施例69和70中得到的{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}甲醇的粗品產(chǎn)物(111mg)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌10小時(shí)。將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將乙酸鈉(35mg)和鹽酸羥胺(30mg)加入殘余物在乙醇(7mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將CDI(180mg)加入殘余物在THF(13mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在回流下加熱一小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫。然后，將乙酸乙酯和鹽水加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將得到的外消旋粗產(chǎn)物通過CHIRALPAKTM IA(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相己烷∶乙醇＝1∶1)分離，得到保留時(shí)間為11分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(38mg)和保留時(shí)間為15分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(40mg)。
保留時(shí)間為11分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.20-2.29(m，1H)，2.30(s，3H)，2.35-2.50(m，2H)，2.68-2.75(m，1H)，3.87(s，3H)，4.26-4.34(m，1H)，4.36-4.44(m，1H)，6.92(brs，1H)，7.04(d，J＝16.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝7.6，6.4Hz，2H)，7.16(brs，1H)，7.17(brd，J＝7.2Hz，1H)，7.24(d，J＝7.2Hz，1H)，7.56(d，J＝16.8Hz，1H)，7.70(brs，1H)。
保留時(shí)間為15分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值與保留時(shí)間為11分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值一致。
實(shí)施例73和74 (+)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈和(-)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈的合成 [式81]
將通過與實(shí)施例65和66中相同的方法由8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(197mg)所得到的標(biāo)題化合物的外消旋物經(jīng)CHIRALPAKTM IA(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相乙醇)分離，得到保留時(shí)間為16分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(40mg)和保留時(shí)間為18分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(47mg)。
保留時(shí)間為16分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.13-2.25(m，1H)，2.30(s，3H)，2.32-2.47(m，2H)，2.66-2.75(m，1H)，3.87(s，3H)，4.28-4.42(m，2H)，6.93(brs，1H)，7.06(d，J＝16.0Hz，1H)，7.17(d，J＝1.6Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.57(d，J＝16.0Hz，1H)，7.71(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為18分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.13-2.25(m，1H)，2.30(s，3H)，2.32-2.47(m，2H)，2.66-2.75(m，1H)，3.87(s，3H)，4.28-4.42(m，2H)，6.93(brs，1H)，7.06(d，J＝16.0Hz，1H)，7.17(d，J＝1.6Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.57(d，J＝16.0Hz，1H)，7.71(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例75和76 (+)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈和(-)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈的合成 [式82]
將通過與實(shí)施例65和66中相同的方法由8-(3，4-二氯苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(132mg)得到的標(biāo)題化合物的外消旋物經(jīng)CHIRALPAKTM IA(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相乙醇)分離，得到保留時(shí)間為13分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(24mg)和保留時(shí)間為16分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(24mg)。
保留時(shí)間為13分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.16-2.27(m，1H)，2.30(s，3H)，2.36-2.47(m，2H)，2.68-2.75(m，1H)，3.87(s，3H)，4.27-4.43(m，2H)，6.92(brs，1H)，7.05(d，J＝16.4Hz，1H)，7.10-7.14(m，1H)，7.15-7.27(m，5H)，7.57(d，J＝16.4Hz，1H)，7.70(brs，1H)。
保留時(shí)間為16分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.16-2.27(m，1H)，2.30(s，3H)，2.36-2.47(m，2H)，2.68-2.75(m，1H)，3.87(s，3H)，4.27-4.43(m，2H)，6.92(brs，1H)，7.05(d，J＝16.4Hz，1H)，7.10-7.14(m，1H)，7.15-7.27(m，5H)，7.57(d，J＝16.4Hz，1H)，7.70(brs，1H)。
實(shí)施例77、78、79和80 (-)-8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈、(+)-8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈、(-)-8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇和(+)-8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成 [式83]
通過與實(shí)施例65和66中相同的方法由8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(160mg)得到8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈(80mg)。同時(shí)，將在反應(yīng)步驟中生成的8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇(80mg)分離。
將得到的8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈(80mg)通過CHIRALPAKTM ADH(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相80％乙醇-己烷，流速10mL/分鐘)進(jìn)行光學(xué)拆分，得到保留時(shí)間為15分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物((+)-8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈，29.6mg)和保留時(shí)間為18分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物((-)-8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈，35.1mg)。
保留時(shí)間為18分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.16-2.32(m，1H)，2.30(s，3H)，2.34-2.50(m，2H)，2.66-2.78(m，1H)，3.88(s，3H)，4.26-4.44(m，2H)，6.84-6.96(m，4H)，7.06(d，J＝16Hz，1H)，7.16-7.22(m，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝16Hz，1H)，7.71(d，J＝0.80Hz，1H)。
ESI-MS；m/z 473[M++H]。
保留時(shí)間為15分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值與(-)-異構(gòu)體的值一致。
將以相同方式得到的8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇(80mg)通過CHIRALPAKTM ADH(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相50％乙醇-己烷，流速10mL/分鐘)進(jìn)行光學(xué)拆分，得到保留時(shí)間為20分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物((+)-8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇，11.3mg)和保留時(shí)間為22分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物((-)-8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇，11.6mg)。保留時(shí)間為22分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.98-2.20(m，2H)，2.28(s，3H)，2.26-2.40(m，1H)，2.40-2.56(m，1H)，3.77(s，3H)，4.18-4.36(m，2H)，6.70-6.78(m，1H)，6.80-6.90(m，2H)，6.90-7.05(m，4H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝16Hz，1H)，7.73(s，1H)。
ESI-MS；m/z 464[M++H]。
保留時(shí)間為20分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值與(-)-異構(gòu)體的值一致。
通過與實(shí)施例65和66中相同的方法得到下列化合物(表3)。
[表3]

實(shí)施例91和92 (-)-2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2，4，6-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2，4，6-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式84]
(Z)-2-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-[2-氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)哌啶-1-基]丙烯酰胺的合成 將BOPCl(221mg)加入(Z)-2-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(CAS號(hào)870838-71-4，240mg)、1-氨基-3-(2，4，6-三氟苯基)哌啶-2-酮(106g)和IPEA(0.45mL)在DMF(5mL)中的混懸液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。將飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯加入該反應(yīng)混合液中，并分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑乙酸乙酯)純化，得到110mg標(biāo)題化合物。化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 503[M++H]。
(-)-2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2，4，6-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2，4，6-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 將(Z)-2-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-[2-氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)哌啶-1-基]丙烯酰胺(110mg)在磷酰氯(2mL)中的溶液在回流下加熱3小時(shí)。將該反應(yīng)混合液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。將乙酸(3mL)和醋酸銨(506mg)加入殘余物中，并將該反應(yīng)溶液在150℃攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。將飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯加入殘余物中，分離有機(jī)層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)純化，得到42mg標(biāo)題化合物的外消旋物。將得到的外消旋物(22mg)經(jīng)CHIRALPAKTM AD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相己烷∶乙醇＝1∶1)分離，得到保留時(shí)間為10分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(3.8mg)和保留時(shí)間為13分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(4.4mg)。
保留時(shí)間為10分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.03-2.24(m，3H)，2.29(s，3H)，2.30-2.39(m，1H)，3.85(s，3H)，4.21-4.30(m，1H)，4.37-4.45(m，1H)，4.52-4.59(m，1H)，6.65(d，J＝38.8Hz，1H)，6.70(t，J＝8.8Hz，2H)，6.92(brs，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.33(brs，1H)，7.72(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為13分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.03-2.24(m，3H)，2.29(s，3H)，2.30-2.39(m，1H)，3.85(s，3H)，4.21-4.30(m，1H)，4.37-4.45(m，1H)，4.52-4.59(m，1H)，6.65(d，J＝38.8Hz，1H)，6.70(t，J＝8.8Hz，2H)，6.92(brs，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.33(brs，1H)，7.72(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例93和94 (+)-2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇和(-)-2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成 [式85]
5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰肼鹽酸鹽的合成 將4N鹽酸在乙酸乙酯(2mL)中的溶液加入N′-[5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊?；鵠肼甲酸叔丁酯(300mg)在乙酸乙酯(2mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌一小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)溶液，得到250mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 281[M++H]。
5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸N′-{(Z)-2-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰}酰肼的合成 將IPEA(0.14mL)和BOPCl(100mg)加入5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰肼鹽酸鹽(83mg)和(Z)-2-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(CAS號(hào)870838-71-4，72mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌13小時(shí)。將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)純化，得到84mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 539[M++H]。
2-[4-氯-1-(3，4，5-三氟苯基)丁基]-5-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑的合成 將5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸N′-{(Z)-2-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰}酰肼(84mg)在磷酰氯(1mL)中的溶液在120℃攪拌7.5小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮，得到81mg標(biāo)題化合物。化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 521[M++H]。
2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 將2-[4-氯-1-(3，4，5-三氟苯基)丁基]-5-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑(81mg)和醋酸銨(358mg)在乙酸(2mL)中的溶液在150℃攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫。然后，將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)純化，得到98mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.99-2.08(m，1H)，2.09-2.28(m，2H)，2.31(s，3H)，2.35-2.44(m，1H)，3.87(s，3H)，4.28(t，J＝7.2Hz，1H)，4.34(t，J＝5.2Hz，2H)，6.74(d，J＝38.4Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.0，6.4Hz，2H)，6.94(brs，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.36(brs，1H)，7.73(d，J＝0.8Hz，1H)。
(+)-2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇和(-)-2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成 將氫化鈉(含40％的礦物油，16.2mg)加入2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(98mg)在DMF(2mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌40分鐘。將乙酸乙酯和飽和的硫代硫酸鈉溶液加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)CHIRALCELTM OD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)分離，得到保留時(shí)間為9分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(22mg)和保留時(shí)間為11分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(23mg)。
(+)-2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，-a]吡啶-8-醇的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.03-2.16(m，2H)，2.28(s，3H)，2.31-2.39(m，1H)，2.46-2.58(m，1H)，3.77(s，3H)，4.23-4.31(m，1H)，4.36-4.43(m，1H)，6.60(d，J＝37.6Hz，1H)，6.89(brs，1H)，6.98(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.4，6.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(brs，1H)，7.72(d，J＝1.2Hz，1H)。
(-)-2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.03-2.16(m，2H)，2.28(s，3H)，2.31-2.39(m，1H)，2.46-2.58(m，1H)，3.77(s，3H)，4.23-4.31(m，1H)，4.36-4.43(m，1H)，6.60(d，J＝37.6Hz，1H)，6.89(brs，1H)，6.98(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.4，6.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(brs，1H)，7.72(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例95和96 (+)-2{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇和(-)-2-{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成 [式86]
(E)-3-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸的合成 將氫氧化鋰一水合物(240mg)加入2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(CAS號(hào)870851-52-8，1.03g)和膦酰乙酸三乙酯(1.09g)在THF(4mL)-乙醇(1mL)中的混合溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌5小時(shí)。將2N氫氧化鈉溶液(4mL)加入該反應(yīng)溶液中，并將反應(yīng)溶液攪拌17小時(shí)。將2N鹽酸水溶液(4mL)加入該反應(yīng)溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌30分鐘。通過過濾收集沉淀的固體，并用水和乙醚洗滌。將得到的固體風(fēng)干，得到1.03g標(biāo)題化合物。化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 277[M++H]。
5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸N′-{(E)-3-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰}酰肼的合成 將IPEA(0.31mL)和BOPCl(119mg)加入5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰肼鹽酸鹽(114mg)和(E)-3-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(99mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌一小時(shí)。將乙酸乙酯和飽和氯化銨溶液加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，得到200mg標(biāo)題化合物。化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 539[M++H]。
2-[4-氯-1-(3，4，5-三氟苯基)丁基]-5-{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑的合成 將5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸N′-{(E)-3-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰}酰肼(200mg)在磷酰氯(2mL)中的溶液在120℃攪拌5.5小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入殘余物中，分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，得到180mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 521[M++H]。
(+)-2-{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇和(-)-2-{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成 將2-[4-氯-1-(3，4，5-三氟苯基)丁基]-5-{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑(180mg)和醋酸銨(533mg)在乙酸(2mL)中的溶液在150℃攪拌24小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫。然后，將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)純化，得到標(biāo)題化合物的外消旋物。將氫化鈉(40％油混懸液，22.2mg)加入得到的外消旋物(134mg)在DMF(2mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌一小時(shí)。將乙酸乙酯和飽和的硫代硫酸鈉溶液加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)CHIRALPAKTM IA(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝1∶1)分離，得到保留時(shí)間為7分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(26mg)和保留時(shí)間為8分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(24mg)。
保留時(shí)間為7分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z500[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.01-2.14(m，2H)，2.26(s，3H)，2.28-2.36(m，1H)，2.45-2.57(m，1H)，3.74(s，3H)，4.17-4.25(m，1H)，4.28-4.37(m，1H)，6.83(brs，1H)，6.88(d，J＝10.4Hz，1H)，6.89(d，J＝6.4Hz，1H)，7.05(d，J＝16.4Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.8，6.4Hz，2H)，7.42(d，J＝16.4Hz，1H)，7.67(d，J＝1.6Hz，1H)。
保留時(shí)間為8分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z500[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.01-2.14(m，2H)，2.26(s，3H)，2.28-2.36(m，1H)，2.45-2.57(m，1H)，3.74(s，3H)，4.17-4.25(m，1H)，4.28-4.37(m，1H)，6.83(brs，1H)，6.88(d，J＝10.4Hz，1H)，6.89(d，J＝6.4Hz，1H)，7.05(d，J＝16.4Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.8，6.4Hz，2H)，7.42(d，J＝16.4Hz，1H)，7.67(d，J＝1.6Hz，1H)。
實(shí)施例97、98、99和100 (6R，8R)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-6-甲基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶、(6R，8S)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-6-甲基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶、(6S，8R)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-6-甲基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(6S，8S)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-6-甲基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式87]
通過與在實(shí)施例20和21中相同的方法使用4-氟苯基乙酸甲酯和1-溴-3-氯-2-甲基丙烷作為原料由(E)-N-[3-(4-氟苯基)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺(662mg)得到388mg標(biāo)題化合物的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。將得到的非對(duì)映異構(gòu)體混合物(388mg)經(jīng)CHIRALPAKTM OD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相乙醇，流速10mL/分鐘))分離，得到保留時(shí)間為10分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(67mg)、保留時(shí)間為13分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(69mg)、保留時(shí)間為15分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(93mg)和保留時(shí)間為30分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(92mg)。
保留時(shí)間為10分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，2.08-2.11(m，2H)，2.30(s，3H)，2.31-2.37(m，1H)，3.76(dd，J＝12.8Hz，9.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，4.37(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，4.49(t，J＝4.4Hz，1H)，6.92(t，J＝0.8Hz，1H)，7.00-7.03(m，4H)，7.08(d，J＝16.4Hz，1H)，7.14-7.17(m，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝16.4Hz，1H)，7.70(d，J＝1.6Hz，1H)。
保留時(shí)間為13分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，2.08-2.11(m，2H)，2.30(s，3H)，2.31-2.37(m，1H)，3.76(dd，J＝12.8Hz，9.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，4.37(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，4.49(t，J＝4.4Hz，1H)，6.92(t，J＝0.8Hz，1H)，7.00-7.03(m，4H)，7.08(d，J＝16.4Hz，1H)，7.14-7.17(m，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝16.4Hz，1H)，7.70(d，J＝1.6Hz，1H)。
保留時(shí)間為15分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.20(d，J＝6.4Hz，3H)，1.66-1.76(m，1H)，2.29(s，3H)，2.30-2.42(m，2H)，3.76-3.83(m，1H)，3.85(s，3H)，4.19(dd，J＝11.6Hz，5.6Hz，1H)，4.36(dd，J＝11.6Hz，5.6Hz，1H)，6.91(t，J＝1.2Hz，1H)，7.02-7.07(m，3H)，7.11-7.14(m，2H)，7.19-7.23(m，3H)，7.48(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(d，J＝1.6Hz，1H)。
保留時(shí)間為30分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.20(d，J＝6.4Hz，3H)，1.66-1.76(m，1H)，2.29(s，3H)，2.30-2.42(m，2H)，3.76-3.83(m，1H)，3.85(s，3H)，4.19(dd，J＝11.6Hz，5.6Hz，1H)，4.36(dd，J＝11.6Hz，5.6Hz，1H)，6.91(t，J＝1.2Hz，1H)，7.02-7.07(m，3H)，7.11-7.14(m，2H)，7.19-7.23(m，3H)，7.48(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(d，J＝1.6Hz，1H)。
實(shí)施例101和102 (7S，8S)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-甲基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(7R，8R)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-甲基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式88]
甲苯-4-磺酸3-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-1-甲基丙基酯的合成 在0℃將三乙胺(4.64mL)、對(duì)-甲苯磺酰氯(4.66g)和DMAP(271mg)加入4-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)丁-2-醇(7.3g；CAS#114079-44-6)在1，2-二氯乙烷(80mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在60℃攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。將乙酸乙酯和鹽水加入殘余物中，分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到6.4g標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 505[M++Na]。
5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基-2-(4-氟苯基)-3-甲基戊酸的合成 在-78℃將正丁基鋰(4.89mL；在己烷中的2.66M溶液)滴加入4-氟苯基乙酸(1g)在THF(30mL)中的溶液中，并將反應(yīng)溶液攪拌20分鐘。將該反應(yīng)溶液加熱至0℃，并攪拌30分鐘。然后，將甲苯-4-磺酸3-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-1-甲基丙基酯(3.2g)在THF(10mL)中的溶液滴加入該反應(yīng)溶液中。將該反應(yīng)溶液加熱至室溫，并在相同的溫度攪拌12小時(shí)。然后，將1N鹽酸和乙酸乙酯加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到986mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.64(d，J＝6.8Hz，3H)，1.04(s，9H)，1.31-1.43(m，1H)，1.79-1.86(m，1H)，2.29-2.45(m，1H)，3.31(d，J＝10.0Hz，1H)，3.67-3.78(m，2H)，6.98(t，J＝8.8Hz，2H)，7.21-7.28(m，3H)，7.32-7.42(m，5H)，7.65(d，J＝7.6Hz，4H). N′-[5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-2-(4-氟苯基)-3-甲基戊?；鵠肼甲酸叔丁酯的合成 在0℃將BOPCl(860mg)和IPEA(0.552mL)加入5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基-2-(4-氟苯基)-3-甲基戊酸(980mg)和肼基甲酸叔丁酯(558mg)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。然后，將乙酸乙酯和飽和氯化銨溶液加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到1.04g標(biāo)題化合物。化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 601[M++Na]。
N′-[2-(4-氟苯基)-5-羥基-3-甲基戊酰基]肼甲酸叔丁酯的合成 將TBAF(2.7mL；1M在THF中的溶液)加入N′-[5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-2-(4-氟苯基)-3-甲基戊?；鵠肼甲酸叔丁酯(1.04g)在THF(20mL)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，將乙酸乙酯和飽和氯化銨溶液加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到525mg標(biāo)題化合物。化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 363[M++Na]。
甲苯-4-磺酸5-(N′-叔丁氧基羰基肼基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1-戊基酯的合成 將將對(duì)-甲苯磺酰氯(321mg)加入N′-[2-(4-氟苯基)-5-羥基-3-甲基戊酰基]肼甲酸叔丁酯(520mg)在吡啶(6mL)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢?2小時(shí)，然后減壓濃縮。將乙酸乙酯和鹽水加入殘余物中，分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))，得到335mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 517[M++Na]。
N′-[5-氯-2-(4-氟苯基)-5-羥基-3-甲基戊?；鵠肼甲酸叔丁酯的合成 將氯化鋰(283mg)加入甲苯-4-磺酸5-(N′-叔丁氧基羰基肼基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1-戊基酯(330mg)在DMF(5mL)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在80℃攪拌3小時(shí)，然后冷卻至室溫。將水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到170mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 381[M++Na]。
(7S，8S)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-甲基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(7R，8R)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-甲基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 將4N鹽酸的乙酸乙酯(3mL)溶液加入N′-[5-氯-2-(4-氟苯基)-5-羥基-3-甲基戊?；鵠肼甲酸叔丁酯(170mg)中。將該反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后減壓濃縮。接著，將三乙胺(0.292mL)加入殘余物在乙醇(3mL)中的溶液中。將(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亞胺酸乙酯二鹽酸鹽(150mg)和三乙胺(0.292mL)在乙醇(3mL)中的混合溶液滴加入該溶液中，并將該反應(yīng)溶液在80℃攪拌12小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。將飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯加入得到的殘余物中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯-甲醇系統(tǒng))純化，得到標(biāo)題化合物的外消旋物。將得到的外消旋物通過CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝1∶1)分離，得到保留時(shí)間為25分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(20.7mg，＞99％ee)和保留時(shí)間為36分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(22.4mg，＞99％ee)。
保留時(shí)間為25分鐘的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 444[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.06(d，J＝6.4Hz，3H)，1.88-2.00(m，1H)，2.11-2.25(m，2H)，2.29(s，3H)，3.72(d，J＝9.2Hz，1H)，3.84(s，3H)，4.26-4.37(m，2H)，6.90(s，1H)，7.00-7.12(m，7H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(d，J＝16.4Hz，1H)，7.69(s，1H)。
保留時(shí)間為36分鐘的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 444[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.06(d，J＝6.4Hz，3H)，1.88-2.00(m，1H)，2.11-2.25(m，2H)，2.29(s，3H)，3.72(d，J＝9.2Hz，1H)，3.84(s，3H)，4.26-4.37(m，2H)，6.90(s，1H)，7.00-7.12(m，7H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(d，J＝16.4Hz，1H)，7.69(s，1H)。
實(shí)施例103和104 (7S，8S)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-醇和(7R，8R)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-醇的合成 [式89]
(3，4，5-三氟苯基)乙酸芐基酯的合成 在0℃將三乙胺(0.808mL)和氯甲酸芐基酯(0.752mL)相繼滴加入3，4，5-三氟苯基乙酸(1g)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在0℃攪拌5分鐘。將DMAP(64.4mg)加入該反應(yīng)溶液中，然后將其在0℃攪拌30分鐘。將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到1.43g標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.59(s，2H)，5.14(s，2H)，6.90(dd，J＝8.0，6.4Hz，2H)，7.29-7.38(m，5H)，3.83(s，3H)，3.89(s，3H)，6.44(s，1H)，6.95(brs，1H)，7.04(d，J＝1.6Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.20(t，J＝8.8Hz，2H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝1.2Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.09(dd，J＝8.8，5.2Hz，2H)。
(2S＊，3R＊)-5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-3-羥基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸芐基酯和(2S＊，3S＊)-5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-3-羥基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸芐基酯的合成 在0℃將正丁基鋰(1.82mL；在己烷中的2.66M溶液)滴加入二異丙基胺(0.735mL)在THF(6mL)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在0℃攪拌20分鐘，然后冷卻至-78℃。將在THF(18mL)中的(3，4，5-三氟苯基)乙酸芐基酯(1.13g)滴加入該反應(yīng)溶液中，并將該反應(yīng)溶液在-78℃攪拌15分鐘。此后，將在THF(6mL)中的3-(叔丁基二苯基硅氧基)丙醇(CAS號(hào)112897-03-7，1.26g)滴加入該反應(yīng)溶液中，并將該反應(yīng)溶液在-78℃攪拌30分鐘。將飽和氯化銨溶液加入該反應(yīng)溶液中，并將該反應(yīng)溶液恢復(fù)至室溫。加入乙酸乙酯，并分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到840mg(2S＊，3R＊)-5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-3-羥基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸芐基酯和765mg(2S＊，3S＊)-5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-3-羥基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸芐基酯。
(2S＊，3R＊)-5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-3-羥基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸芐基酯的特性值如下 ESI-MS；m/z 615[M++Na]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.03(s，9H)，1.57-1.62(m，2H)，3.49(d，J＝2.4Hz，1H)，3.57(d，J＝6.8Hz，1H)，3.77-3.85(m，2H)，4.46(m，1H)，5.07(d，J＝12.4Hz，1H)，5.14(d，J＝12.4Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.8，6.4Hz，2H)，7.20-7.45(m，11H)，7.62(d，J＝8.0Hz，4H). (2S＊，3S＊)-5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-3-羥基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸芐基酯的特性值如下 ESI-MS；m/z 615[M++Na]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.03(s，9H)，1.45-1.51(m，2H)，3.54(d，J＝4.0Hz，1H)，3.57(d，J＝9.2Hz，1H)，3.73-3.81(m，2H)，4.38(m，1H)，5.13(d，J＝12.4Hz，1H)，5.19(d，J＝12.4Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.8，6.4Hz，2H)，7.24-7.44(m，11H)，7.57-7.62(m，4H). (2S＊，3R＊)-5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-3-甲氧基甲氧基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸芐基酯的合成 在0℃將IPEA(0.742mL)和氯甲基甲醚(0.324mL)加入(2S，3R)-5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-3-羥基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸芐基酯(840mg)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在60℃攪拌4小時(shí)然后冷卻至室溫，并減壓濃縮。將乙酸乙酯和飽和氯化銨溶液加入殘余物中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到875mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.03(s，9H)，1.55-1.64(m，1H)，1.70-1.82(m，1H)，3.11(s，3H)，3.60-3.73(m，2H)，3.74(d，J＝6.0Hz，1H)，4.38-4.41(m，1H)，4.39(d，J＝6.4Hz，1H)，4.51(d，J＝6.4Hz，1H)，5.12(s，2H)，6.95(dd，J＝8.8，6.8Hz，2H)，7.25-7.43(m，11H)，7.61(d，J＝8.0Hz，4H). N′-[(2S＊，3R＊)-5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-3-甲氧基甲氧基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊?；鵠肼甲酸叔丁酯的合成 將鈀碳(258mg；10wt％)加入(2S＊，3R＊)-5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-3-甲氧基甲氧基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸芐基酯(770mg)在甲醇(10mL)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在氫氣氣氛中攪拌2小時(shí)，然后經(jīng)硅藻土過濾，并減壓濃縮濾液。接著。在0℃將BOPCl(493mg)和IPEA(0.316mL)加入肼基甲酸叔丁酯(320mg)的殘余物在二氯甲烷(20mL)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。然后，將乙酸乙酯和飽和氯化銨溶液加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到603mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 683[M++Na]。
N′-[(2S＊，3R＊)-5-羥基-3-甲氧基甲氧基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊?；鵠肼甲酸叔丁酯的合成 將TBAF(1.36mL；在THF中的1M溶液)加入N′-[(2S＊，3R＊)-5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-3-甲氧基甲氧基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊?；鵠肼甲酸叔丁酯(600mg)在THF(10mL)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，將乙酸乙酯和飽和氯化銨溶液加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到383mg標(biāo)題化合物。化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 445[M++Na]。
N′-[(2S＊，3R＊)-5-氯-3-甲氧基甲氧基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊?；鵠肼甲酸叔丁酯的合成 在0℃將三乙胺(0.209mL)和甲磺酰氯(58μl))加入N′-[(2S＊，3R＊)-5-羥基-3-甲氧基甲氧基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯(264mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在0℃攪拌30分鐘。然后，將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。接著，將氯化鋰(265mg)加入殘余物在DMF(5mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在80℃攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫。然后，將水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))，得到87.5mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 463[M++Na]。
(7S，8S)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-醇和(7R，8R)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-醇的合成 將4N鹽酸在乙酸乙酯(2mL)中的溶液加入N′-[(2S＊，3R＊)-5-氯-3-甲氧基甲氧基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊?；鵠肼甲酸叔丁酯(100mg)中。將該反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后減壓濃縮。接著，將三乙胺(0.156mL)加入殘余物在乙醇(2.5mL)中的溶液中。將(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亞胺酸乙酯二鹽酸鹽(80mg)和三乙胺(0.156mL)在乙醇(2.5mL)中的混合溶液滴加入該溶液中，并將該反應(yīng)溶液在80℃攪拌12小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。將飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯加入得到的殘余物中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到標(biāo)題化合物的外消旋物。將得到的外消旋物通過CHIRALCELTM OD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝8∶2)分離，得到保留時(shí)間為11分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(8.2mg，＞99％ee)和保留時(shí)間為17分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(7.4mg，＞99％ee)。
保留時(shí)間為11分鐘的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 482[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.20-2.35(m，2H)，2.27(s，3H)，3.84(s，3H)，4.26-4.34(m，3H)，4.39-4.45(m，1H)，6.77(dd，J＝8.0，6.8Hz，2H)，6.90(d，J＝1.2Hz，1H)，7.01(d，J＝16.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(d，J＝16.4Hz，1H)，7.56(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為17分鐘的標(biāo)題化合物的特性值與保留時(shí)間為11分鐘的標(biāo)題化合物的特性值一致。
ESI-MS；m/z 482[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.20-2.35(m，2H)，2.27(s，3H)，3.84(s，3H)，4.26-4.34(m，3H)，4.39-4.45(m，1H)，6.77(dd，J＝8.0，6.8Hz，2H)，6.86(d，J＝7.2Hz，1H)，6.90(d，J＝2.0Hz，1H)，7.01(d，J＝16.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(d，J＝2.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(d，J＝16.4Hz，1H)，7.56(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例105和106 (7R，8S)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-醇和(7S，8R)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-醇的合成 [式90]
(1)(7R，8S)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-醇和(7S，8R)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-醇的合成 通過與實(shí)施例103和104中相同的方法由(2S＊，3S＊)-5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-3-羥基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸芐基酯(1.01g)得到標(biāo)題化合物的外消旋物(55.1mg)。將得到的外消旋物通過CHIRALPAKTM AD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)分離，得到保留時(shí)間為6分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(11.0mg，＞99％ee)和保留時(shí)間為11分鐘標(biāo)題旋光活性化合物(8.6mg，＞99％ee)。
保留時(shí)間為6分鐘的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 482[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.20-2.40(m，2H)，2.28(s，3H)，3.85(s，3H)，4.20-4.34(m，3H)，4.40-4.47(m，1H)，6.79(dd，J＝8.0，6.0Hz，2H)，6.90(s，1H)，7.01(d，J＝16.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(d，J＝16.0Hz，1H)，7.59(s，1H)。
保留時(shí)間為11分鐘的標(biāo)題化合物的特性值與保留時(shí)間為6分鐘的標(biāo)題化合物的特性值一致。
ESI-MS；m/z 482[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.20-2.40(m，2H)，2.28(s，3H)，3.85(s，3H)，4.20-4.34(m，3H)，4.40-4.47(m，1H)，6.79(dd，J＝8.0，6.0Hz，2H)，6.90(s，1H)，7.01(d，J＝16.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(d，J＝16.0Hz，1H)，7.59(s，1H)。
實(shí)施例107、108、109和110 (6R，8S)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-醇、(6S，8R)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-醇、(6S，8S)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-醇和(6R，8R)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-醇的合成 [式91]
2-(3，4，5-三氟苯基)-4-戊烯酸的合成 在-78℃將正丁基鋰(7.89mL；在己烷中的2.66M溶液)加入3，4，5-三氟苯基乙酸(2g)在THF(50mL)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在-78℃攪拌20分鐘。然后，將該反應(yīng)溶液加熱至0℃，并進(jìn)一步攪拌30分鐘。將烯丙基溴(0.999mL)滴加入該反應(yīng)溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。將1N氫氧化鈉溶液和乙醚加入該反應(yīng)溶液中，并分離水層。將5N鹽酸和乙酸乙酯加入得到的水層中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到1.45g標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.44-2.52(m，1H)，2.72-2.81(m，1H)，3.58(t，J＝7.6Hz，1H)，5.03-5.10(m，2H)，5.60-5.71(m，1H)，6.90(dd，J＝8.4，6.4Hz，2H)。
N′-[2-(3，4，5-三氟苯基)戊-4-烯?；鵠肼甲酸叔丁酯的合成 在0℃將BOPCl(2.57g)和IPEA(1.65mL)加入2-(3，4，5-三氟苯基)-4-戊烯酸(1.45g)和肼基甲酸叔丁酯(1.94g)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。然后，將乙酸乙酯和飽和氯化銨溶液加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到1.77g標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 345[M++H]。
N′-[4，5-二羥基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊?；鵠肼甲酸叔丁酯的合成 將四氧化鋨(2.61mL；2.5wt％)加入N′-[2-(3，4，5-三氟苯基)戊-4-烯?；鵠肼甲酸叔丁酯(1.77g)和N-甲基嗎啉N-氧化物(1.81g)在丙酮(40mL)和水(40mL)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，將乙酸乙酯和飽和的硫代硫酸鈉溶液加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用1N鹽酸和鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑乙酸乙酯-甲醇系統(tǒng))，得到1.09g標(biāo)題化合物。化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 401[M++Na]。
甲苯-4-磺酸5-(N′-叔丁氧基羰基肼基)-2-羥基-5-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)戊基酯的合成 在室溫將對(duì)-甲苯磺酰氯(605mg)加入N′-[4，5-二羥基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊?；鵠肼甲酸叔丁酯(1.09g)在吡啶(11mL)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢?2小時(shí)，然后減壓濃縮。將乙酸乙酯加入殘余物中，并用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到1.03g標(biāo)題化合物。化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 555[M++H]。
N′-[5-氯-4-羥基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊?；鵠肼甲酸叔丁酯的合成 將氯化鋰(818mg)加入甲苯-4-磺酸5-(N′-叔丁氧基羰基肼基)-2-羥基-5-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)戊基酯(1.03g)在DMF(8mL)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在80℃攪拌3小時(shí)，然后冷卻至室溫。將水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到734mg標(biāo)題化合物。化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 419[M++Na]。
N′-[4-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯的合成 將叔丁基二苯基氯硅烷(0.889mL)、咪唑(233mg)和DMAP(41.9mg)加入N′-[5-氯-4-羥基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊?；鵠肼甲酸叔丁酯(680mg)在DMF(5mL)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在60℃攪拌兩小時(shí)，然后冷卻至室溫。將飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到831mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 657[M++Na]。
6-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 在0℃將TFA(5mL)滴加入N′-[4-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯(830mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中。將該反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿，分離有機(jī)層。將水層用氯仿洗滌兩次。將得到的有機(jī)層合并，用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。接著，將三乙胺(1.28mL)加入殘余物在乙醇(10mL)中的溶液中。將(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亞胺酸乙酯二鹽酸鹽(400mg)在乙醇(10mL)和三乙胺(1.28mL)中的混合溶液滴加入該溶液中，并將該反應(yīng)溶液在80℃攪拌12小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。將飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯加入得到的殘余物中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到510mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 720[M++H]。
(6R，8S)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-醇、(6S，8R)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-醇、(6S，8S)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-醇和(6R，8R)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-醇的合成 將TBAF(1.06mL；在THF中的1M溶液)加入6-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(510mg)在THF(10mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌一小時(shí)。將飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯-甲醇系統(tǒng))純化，得到標(biāo)題化合物的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。將得到的混合物經(jīng)CHIRALPAKTM IA(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)分離，得到(6R，8S)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-醇和(6S，8R)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-醇，其分別為保留時(shí)間為5.8分鐘的光學(xué)活性化合物(40.6mg)和保留時(shí)間為7.1分鐘的光學(xué)活性化合物(39.0mg)。
保留時(shí)間為5.8分鐘的化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 482[M++H]。1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)1.90-2.20(m，1H)，2.24(s，3H)，2.40-2.49(m，1H)，3.91(s，3H)，4.25(d，J＝13.2Hz，1H)，4.41-4.53(m，3H)，7.06(d，J＝1.6Hz，1H)，7.08(d，J＝16.0Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝1.6Hz，1H)，7.48(d，J＝16.0Hz，1H)，7.79(s，1H)。
保留時(shí)間為7.1分鐘的化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 482[M++H]。1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)1.90-2.20(m，1H)，2.24(s，3H)，2.40-2.49(m，1H)，3.91(s，3H)，4.25(d，J＝13.2Hz，1H)，4.41-4.53(m，3H)，7.06(d，J＝1.6Hz，1H)，7.08(d，J＝16.0Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝1.6Hz，1H)，7.48(d，J＝16.0Hz，1H)，7.79(s，1H)。
剩余的非對(duì)映異構(gòu)體通過CHIRALPAKTM AD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)分離，得到(6S，8S)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-醇和(6R，8R)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-醇，其分別為保留時(shí)間為6.2分鐘的旋光活性化合物(10.2mg)和保留時(shí)間為8.2分鐘的旋光活性化合物(7.4mg)。
保留時(shí)間為6.2分鐘的化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 482[M++H]。1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)2.06-2.15(m，1H)，2.23(s，3H)，2.49-2.55(m，1H)，3.90(s，3H)，4.06(dd，J＝12.0，8.0Hz，1H)，4.35-4.48(m，3H)，7.03-7.12(m，2H)，7.15(dd，J＝8.8，6.4Hz，2H)，7.22(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝1.6Hz，1H)，7.46(d，J＝16.4Hz，1H)，7.79(s，1H)。
保留時(shí)間為8.2分鐘的化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 482[M++H]。1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)2.06-2.15(m，1H)，2.23(s，3H)，2.49-2.55(m，1H)，3.90(s，3H)，4.06(dd，J＝12.0，8.0Hz，1H)，4.35-4.48(m，3H)，7.03-7.12(m，2H)，7.15(dd，J＝8.8，6.4Hz，2H)，7.22(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝1.6Hz，1H)，7.46(d，J＝16.4Hz，1H)，7.79(s，1H)。
實(shí)施例111和112 (-)和(+)-8-環(huán)丙基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式92]
N′-(5-氯-2-環(huán)丙基-戊?；?-肼甲酸叔丁酯的合成 在-30℃將正丁基鋰(在己烷中的2.64M溶液，3.8ml)滴加入二異丙基胺(1.5ml)在THF(15ml)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在相同溫度下攪拌15分鐘。將該反應(yīng)溶液冷卻至-78℃。然后，滴加入環(huán)丙基乙酸(CAS號(hào)5239-82-7，500mg)的THF(3ml)溶液，將該反應(yīng)溶液在室溫下進(jìn)一步攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至0℃，然后滴加入1-溴-3-氯丙烷(CAS號(hào)109-70-6，0.55ml)。將該反應(yīng)溶液在相同的溫度攪拌10分鐘，并在室溫下進(jìn)一步攪拌一小時(shí)。將冰水和乙醚加入該反應(yīng)溶液中，并分離水層。然后，將5N鹽酸(3ml)和乙酸乙酯加入水層中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的乙酸乙酯層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到粗品5-氯-2-環(huán)丙基-戊酸(550mg)。
將IPEA(1.6ml)和BOPCl(1.2g)加入粗品5-氯-2-環(huán)丙基-戊酸(550mg)和肼基甲酸叔丁酯(CAS號(hào)870-46-2，555mg)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。將乙酸乙酯和水加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。依次用1N鹽酸、水、飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到210mg標(biāo)題化合物。化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 313[M++Na]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.20-0.31(m，2H)，0.57-0.70(m，2H)，0.90-1.00(m，1H)，1.43-1.55(m，1H)，1.48(s，9H)，1.81-1.97(m，4H)，3.49-3.60(m，2H)，6.48(brs，1H)，7.38(brs，1H)。
5-氯-2-環(huán)丙基-戊酰肼的合成 在冰冷卻下將三氟乙酸(0.5ml)加入N′-(5-氯-2-環(huán)丙基-戊?；?-肼甲酸叔丁酯(208mg)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中，然后將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。將飽和的碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。依次用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機(jī)層。用乙酸乙酯再萃取合并的水層(兩次)。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，然后減壓濃縮，得到127mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 191[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.16-0.24(m，2H)，0.52-0.68(m，2H)，0.86-0.95(m，1H)，1.31-1.37(m，1H)，1.78-2.00(m，4H)，3.48-3.60(m，2H)，3.96(brs，2H)，6.88(brs，1H)。
(-)和(+)-8-環(huán)丙基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 將5-氯-2-環(huán)丙基-戊酰肼(125mg)的乙醇(1.5mL)溶液加入(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亞胺酸乙酯二鹽酸鹽(259mg)和TEA(0.46ml)在乙醇(3ml)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在70℃攪拌22小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫。然后，將乙酸乙酯和水加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體ChromatorexTM NH；洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，并經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯-甲醇系統(tǒng))再次純化，得到43mg外消旋的8-環(huán)丙基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。然后，將外消旋物經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相20％乙醇-己烷)分離，得到保留時(shí)間為28分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(16.4mg；100％ee)和保留時(shí)間為49分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(16.3mg；99％ee)。
保留時(shí)間為28分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 376[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.31-0.39(m，1H)，0.52-0.65(m，2H)，0.73-0.81(m，1H)，0.99-1.09(m，1H)，1.83-1.93(m，1H)，1.97-2.17(m，2H)，2.21-2.32(m，1H)，2.30(s，3H)，2.33-2.40(m，1H)，3.88(s，3H)，4.16(t，J＝6.0Hz，2H)，6.91(d，J＝0.8Hz，1H)，7.08(d，J＝16.4Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.19(d，J＝1.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝16.4Hz，1H)，7.69(d，J＝0.8Hz，1H)。
保留時(shí)間為49分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 376[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.31-0.39(m，1H)，0.52-0.65(m，2H)，0.73-0.81(m，1H)，0.99-1.09(m，1H)，1.83-1.93(m，1H)，1.97-2.17(m，2H)，2.21-2.32(m，1H)，2.30(s，3H)，2.33-2.40(m，1H)，3.88(s，3H)，4.16(t，J＝6.0Hz，2H)，6.91(d，J＝0.8Hz，1H)，7.08(d，J＝16.4Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.19(d，J＝1.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝16.4Hz，1H)，7.69(d，J＝0.8Hz，1H)。
實(shí)施例113和114 (+)和(-)-8-環(huán)己基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式93]
5-氯-2-環(huán)己基-戊酸甲酯的合成 在冰冷卻下將正丁基鋰(在己烷中的2.64M溶液，3.8ml)滴加入二異丙基胺(1.55ml)的THF(15ml)溶液中，并將該反應(yīng)溶液在相同溫度下攪拌10分鐘。將該反應(yīng)溶液冷卻至-78℃。然后，滴加入環(huán)己基乙酸甲酯(CAS號(hào)14352-61-5，500mg)在THF(3ml)中的溶液，并將該反應(yīng)溶液在相同溫度下攪拌30分鐘。然后，將1-氯-3-碘丙烷(CAS號(hào)6940-76-7，1.1ml)滴加入該反應(yīng)溶液中。將該反應(yīng)溶液在相同的溫度攪拌20分鐘，然后逐漸加熱至室溫。將水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。依次用1N鹽酸、水、飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑己烷-乙醚系統(tǒng))純化，得到1.00g標(biāo)題化合物。化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 233[M++H]。
N′-(5-氯-2-環(huán)己基-戊?；?-肼甲酸叔丁酯的合成 將5N氫氧化鈉溶液(2.5ml)加入5-氯-2-環(huán)己基-戊酸甲酯(1.00g)在THF(3ml)-甲醇(6ml)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并在60℃進(jìn)一步攪拌2小時(shí)。使該反應(yīng)溶液冷卻后，將水和乙醚加入該反應(yīng)溶液中，并分離水層。將5N鹽酸(2.6ml)和乙酸乙酯加入水層中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌乙酸乙酯萃取層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到5-氯-2-環(huán)己基-戊酸(287mg)。
將IPEA(0.68ml)和BOPCl(496mg)加入5-氯-2-環(huán)己基-戊酸(285mg)和肼基甲酸叔丁酯(215mg)在二氯甲烷(2.5ml)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌5.5小時(shí)。將乙酸乙酯和水加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。依次用1N鹽酸、水、飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到156mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 355[M++Na]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.90-1.32(m，6H)，1.47(s，9H)，1.50-1.94(m，10H)，3.46-3.61(m，2H)，6.46(brs，1H)，7.14(brs，1H)。
5-氯-2-環(huán)己基-戊酰肼鹽酸鹽的合成 將N′-(5-氯-2-環(huán)己基-戊?；?-肼甲酸叔丁酯(155mg)溶于4N氯化氫的二噁烷(2ml)溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌一小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)溶液，得到144mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 233[M++H-HCl]。]。
(+)和(-)-8-環(huán)己基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 將5-氯-2-環(huán)己基-戊酰肼鹽酸鹽(144mg)和TEA(0.32ml)在乙醇(1ml)中的溶液加入在實(shí)施例1中得到的(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亞胺酸乙酯二鹽酸鹽(167mg)和TEA(0.32ml)在乙醇(1.6ml)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在70℃攪拌兩天。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫。然后，將乙酸乙酯和水加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體ChromatorexTM NH；洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，并經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯-甲醇系統(tǒng))再次純化，得到27mg外消旋的8-環(huán)己基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。然后，將外消旋物經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相20％乙醇-己烷)分離，得到保留時(shí)間為16分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(11.0mg；100％ee)和保留時(shí)間為39分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(10.2mg；100％ee)。
保留時(shí)間為16分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 418[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.07-1.54(m，7H)，1.66-1.85(m，4H)，1.90-2.06(m，2H)，2.13-2.25(m，2H)，2.30(s，3H)，2.84-2.92(m，1H)，3.88(s，3H)，4.01-4.11(m，1H)，4.16-4.24(m，1H)，6.91(s，1H)，7.06(d，J＝16.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.19(d，J＝1.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝16.4Hz，1H)，7.69(s，1H)。
保留時(shí)間為39分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 418[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.07-1.54(m，7H)，1.66-1.85(m，4H)，1.90-2.06(m，2H)，2.13-2.25(m，2H)，2.30(s，3H)，2.84-2.92(m，1H)，3.88(s，3H)，4.01-4.11(m，1H)，4.16-4.24(m，1H)，6.91(s，1H)，7.06(d，J＝16.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.19(d，J＝1.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝16.4Hz，1H)，7.69(s，1H)。
實(shí)施例115 2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式94]
(2-氧代哌啶-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成 在冰冷卻下將4N氫氧化鈉溶液(4ml)和5-溴-戊酰氯(CAS號(hào)4509-90-4，1.06ml)加入肼基甲酸叔丁酯(CAS號(hào)870-46-2，1g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在相同的溫度攪拌40分鐘，然后分離有機(jī)層。依次用水和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體ChromatorexTM NH；洗脫溶劑乙酸乙酯)純化，得到2.03g卡巴肼化合物。
在冰冷卻下將叔丁醇鉀(850mg)加入卡巴肼化合物(2.03g)在THF(30ml)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在相同的溫度攪拌30分鐘，并在室溫下進(jìn)一步攪拌1.5小時(shí)。將乙酸乙酯和水加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。依次用水和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))，得到907mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 237[M+Na].1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.48(s，9H)，1.78-1.96(m，4H)，2.47(t，J＝6.4Hz，2H)，3.58(t，J＝6.0Hz，2H)，6.66(brs，1H)。
1-氨基哌啶-2-酮鹽酸鹽的合成 將(2-氧代哌啶-1-基)氨基甲酸叔丁酯(129mg)溶于4N氯化氫的二噁烷(2ml)溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌一小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)溶液，得到92mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 1H-NMR(DMSO-D6)δ(ppm)1.69-1.77(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，2.41(t，J＝6.4Hz，2H)，3.54(t，J＝6.0Hz，2H)。
(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-(2-氧代哌啶-1-基)丙烯酰胺的合成 將IPEA(0.26ml)、HOBT(121mg)和EDC(172mg)依次加入1-氨基哌啶-2-酮鹽酸鹽(92mg)和(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(CAS號(hào)870839-41-1，150mg)在DMF(4ml)中的混懸液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌過夜。將乙酸乙酯和水加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。依次用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機(jī)層。用乙酸乙酯再萃取合并的水層(兩次)。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，并減壓濃縮。用乙酸乙酯研磨得到的殘余物，得到97mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 355[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.87-2.04(m，4H)，2.30(s，3H)，2.56(t，J＝6.4Hz，2H)，3.70(t，J＝6.0Hz，2H)，3.86(s，3H)，6.47(d，J＝16.0Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.00(s，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝16.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，9.03(brs，1H)。
2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 將(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-(2-氧代哌啶-1-基)丙烯酰胺(96mg)在磷酰氯(1ml)中的混懸液在150℃攪拌1.5小時(shí)。在減壓下從該反應(yīng)溶液中蒸發(fā)磷酰氯。將冰醋酸(3ml)和醋酸銨(630mg)加入得到的殘余物中，并將該反應(yīng)溶液在130℃攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。將乙酸乙酯、水和飽和的碳酸氫鈉溶液加入得到的殘余物中，然后分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體ChromatorexTMNH；洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到20mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 336[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.97-2.16(m，4H)，2.30(s，3H)，2.95(t，J＝6.4Hz，2H)，3.88(s，3H)，4.17(t，J＝6.0Hz，2H)，6.91(s，1H)，7.06(d，J＝16.0Hz，1H)，7.14-7.20(m，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(s，1H)。
實(shí)施例116和117 (-)和(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(四氫吡喃-4-基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式95]
5-氯-2-(四氫吡喃-4-基)-戊酸乙酯的合成 依據(jù)實(shí)施例113中的方法由(四氫吡喃-4-基)-乙酸乙酯(CAS號(hào)103260-44-2，650mg)和1-氯-3-碘丙烷(0.61ml)得到672mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 249[M++H]。
N′-[5-氯-2-(四氫吡喃-4-基)-戊?；鵠-肼甲酸叔丁酯的合成 將5N氫氧化鈉溶液(1.6ml)加入5-氯-2-(四氫吡喃-4-基)-戊酸乙酯(672mg)在THF(2.5ml)-乙醇(7.5ml)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌四天。將水和乙醚加入該反應(yīng)溶液中，并分離水層。用乙醚再次洗滌水層。然后，將5N鹽酸(1.6ml)和乙酸乙酯加入水層中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌乙酸乙酯萃取層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到粗品5-氯-2-(四氫吡喃-4-基)戊酸(442mg)。
將IPEA(1.03ml)和BOPCl(756mg)加入粗品5-氯-2-(四氫吡喃-4-基)戊酸(442mg)和肼基甲酸叔丁酯(357mg)在二氯甲烷(7ml)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌過夜。將乙酸乙酯和水加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。依次用1N鹽酸、水、飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。用乙酸乙酯研磨得到的殘余物，得到250mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 357[M++Na]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.28-1.44(m，2H)，1.44-1.54(m，1H)，1.45(s，9H)，1.60-1.83(m，7H)，3.30-3.41(m，2H)，3.46-3.60(m，2H)，3.91-4.03(m，2H)，6.43(brs，1H)，7.17(brs，1H)。
5-氯-2-(四氫吡喃-4-基)-戊酰肼鹽酸鹽的合成 將N′-[5-氯-2-(四氫吡喃-4-基)-戊?；鵠-肼甲酸叔丁酯(250mg)溶入4N氯化氫的二噁烷(2ml)溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌2.5小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)溶液，得到215mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 235[M++H-HCl]。
(-)和(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(四氫吡喃-4-基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例113中的方法由實(shí)施例1中得到的(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亞胺酸乙酯二鹽酸鹽(300mg)和5-氯-2-(四氫吡喃-4-基)-戊酰肼鹽酸鹽(215mg)得到70mg外消旋的2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(四氫吡喃-4-基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。然后，將外消旋物經(jīng)CHIRALPAKTM AD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)分離，得到保留時(shí)間為29分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(22.7mg；100％ee)和保留時(shí)間為41分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(21.3mg；99％ee)。
保留時(shí)間為29分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 420[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.40-1.1.48(m，1H)，1.52-1.83(m，4H)，1.95-2.10(m，2H)，2.18-2.28(m，1H)，2.30(d，J＝0.8Hz，3H)，2.33-2.46(m，1H)，2.87-2.95(m，1H)，3.42-3.53(m，2H)，3.88(s，3H)，3.97-4.12(m，3H)，4.17-4.26(m，1H)，6.92(dd，J＝1.2，0.8Hz，1H)，7.06(d，J＝16.4Hz，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝16.4Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為41分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 420[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.40-1.1.48(m，1H)，1.52-1.83(m，4H)，1.95-2.10(m，2H)，2.18-2.28(m，1H)，2.30(s，3H)，2.33-2.46(m，1H)，2.87-2.95(m，1H)，3.42-3.53(m，2H)，3.88(s，3H)，3.97-4.12(m，3H)，4.17-4.26(m，1H)，6.92(d，J＝1.2Hz，1H)，7.06(d，J＝16.4Hz，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝16.4Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例118和119 (+)和(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式96]
4-(4-氯-1-乙氧基羰基-丁-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成 依據(jù)實(shí)施例113中的方法由4-乙氧基羰基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS號(hào)142851-03-4，1.95g)和1-氯-3-碘丙烷(1.16ml)得到1.76g標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 370[M++Na]。
4-[1-(N′-芐基氧基羰基-肼基羰基)-4-氯丁-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成 將5N氫氧化鈉溶液(3ml)加入4-(4-氯-1-乙氧基羰基-丁-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.76g)在THF(5ml)-乙醇(15ml)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌4天。將水和乙醚加入該反應(yīng)溶液中，并分離水層。用乙醚再次洗滌水層。然后，將5N鹽酸(3ml)和乙酸乙酯加入水層中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌乙酸乙酯萃取層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到粗品4-(1-羧基-4-氯丁-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.25g)。
將IPEA(2.0ml)和BOPCl(1.55g)加入粗品4-(1-羧基-4-氯丁-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.25g)和肼基甲酸芐基酯(CAS號(hào)5331-43-1，883mg)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌過夜。將乙酸乙酯和水加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。依次用1N鹽酸、水、飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到928mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 490[M++Na]。
4-[4-氯-1-肼基羰基-丁-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成 將10％鈀碳(50％濕，200mg)加入4-[1-(N′-芐基氧基羰基-肼基羰基)-4-氯丁-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(928mg)在甲醇(15ml)中的溶液中，并在室溫將該反應(yīng)溶液在常壓下氫化4.5小時(shí)。通過過濾除去催化劑，并減壓濃縮濾液，得到663mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 356[M++Na]。
4-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成 將4-[4-氯-1-肼基羰基-丁-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(663mg)的1-丙醇(4mL)溶液加入在實(shí)施例1中得到的(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亞胺酸乙酯二鹽酸鹽(792mg)和TEA(1.7mL)在1-丙醇(16mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在90℃攪拌過夜。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。將乙酸乙酯、水和飽和的碳酸氫鈉溶液加入濃縮的殘余物中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體ChromatorexTM NH；洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到361mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 519[M++H]。
2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 將三氟乙酸(1ml)加入4-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(361mg)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中，并將該混合液在室溫下攪拌2小時(shí)。將飽和的碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。依次用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機(jī)層。因?yàn)榇蠖鄶?shù)的目標(biāo)化合物存在于水層，將合并的水層用二氯甲烷萃取3次。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥二氯甲烷萃取層，然后減壓濃縮。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體ChromatorexTM NH；洗脫溶劑氯仿-甲醇系統(tǒng))純化，得到166mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 419[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.34-1.56(m，3H)，1.72-1.83(m，2H)，1.93-2.09(m，2H)，2.16-2.36(m，2H)，2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.63-2.75(m，2H)，2.87-2.93(m，1H)，3.06-3.20(m，2H)，3.88(s，3H)，4.02-4.12(m，1H)，4.17-4.25(m，1H)，6.92(t，J＝1.2Hz，1H)，7.06(d，J＝16.0Hz，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)。
(+)和(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基-8-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 將外消旋的2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(5mg)經(jīng)CHIRALPAKTM OD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相50％乙醇-己烷)分離，得到保留時(shí)間為29分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(1.58mg，100％ee)和保留時(shí)間為55分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(1.40mg，99％ee)。
保留時(shí)間為29分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 419[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.34-1.56(m，3H)，1.72-1.83(m，2H)，1.93-2.09(m，2H)，2.16-2.36(m，2H)，2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.63-2.75(m，2H)，2.87-2.93(m，1H)，3.06-3.20(m，2H)，3.88(s，3H)，4.02-4.12(m，1H)，4.17-4.25(m，1H)，6.92(t，J＝1.2Hz，1H)，7.06(d，J＝16.0Hz，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為55分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 419[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.34-1.56(m，3H)，1.72-1.83(m，2H)，1.93-2.09(m，2H)，2.16-2.36(m，2H)，2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.63-2.75(m，2H)，2.87-2.93(m，1H)，3.06-3.20(m，2H)，3.88(s，3H)，4.02-4.12(m，1H)，4.17-4.25(m，1H)，6.92(t，J＝1.2Hz，1H)，7.06(d，J＝16.0Hz，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例120和121 (+)和(-)-1-[4-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)哌啶-1-基]乙酮的合成 [式97]
將1N氫氧化鈉溶液(0.5ml)和乙酰氯(14μl)加入在實(shí)施例118和119中得到的外消旋的2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(25mg)在二氯甲烷(0.5ml)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌40分鐘。將氯仿加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用氯仿將水層再萃取兩次。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，并減壓濃縮，得到25mg外消旋的1-[4-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)哌啶-1-基]乙酮。然后，將外消旋物經(jīng)CHIRALPAKTM IA(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)分離，得到保留時(shí)間為27分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(7.4mg；100％ee)和保留時(shí)間為34分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(6.7mg；97％ee)。
保留時(shí)間為27分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 461[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.30-1.85(m，3H)，1.88-2.65(m，7H)，2.09和2.11(各自為s，3H)，2.30(s，3H)，2.88-3.01(m，1H)，3.05-3.16(m，1H)，3.80-3.95(m，1H)，3.88(s，3H)，4.01-4.13(m，1H)，4.18-4.28(m，1H)，4.66-4.80(m，1H)，6.92(s，1H)，7.06(d，J＝16.0Hz，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝16.0Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為34分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 461[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.30-1.85(m，3H)，1.88-2.65(m，7H)，2.09和2.11(各自為s，3H)，2.30(s，3H)，2.88-3.01(m，1H)，3.05-3.16(m，1H)，3.80-3.95(m，1H)，3.88(s，3H)，4.01-4.13(m，1H)，4.18-4.28(m，1H)，4.66-4.80(m，1H)，6.92(s，1H)，7.06(d，J＝16.0Hz，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝16.0Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例122和123 (+)和(-)-8-(1-異丙基哌啶-4-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式98]
將丙酮(16μl)和冰醋酸(17μl)加入在實(shí)施例118和119中得到的外消旋的2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(30mg)在THF(3ml)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌30分鐘。將三乙酰氧基硼氫化鈉(46mg)加入該反應(yīng)溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將丙酮(80μl)和三乙酰氧基硼氫化鈉(184mg)加入該反應(yīng)溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌過夜。將飽和的碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用水和鹽水依次洗滌有機(jī)層，并經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。
另一方面，將碳酸銫(47μl)加入外消旋的2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(20mg)和2-碘丙烷(15μl)在DMF(1ml)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮該反應(yīng)溶液。將水和乙酸乙酯加入殘余物中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌有機(jī)層，并經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。
在這時(shí)，將所述有機(jī)層與以上實(shí)驗(yàn)中的后處理溶液合并，并減壓濃縮。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體ChromatorexTM NH；洗脫溶劑乙酸乙酯)純化，并經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯-甲醇系統(tǒng))再次純化，得到21mg外消旋的8-(1-異丙基哌啶-4-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。然后，將外消旋物經(jīng)CHIRALCELTM OD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相40％乙醇-己烷)分離，得到保留時(shí)間為9分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(4.61mg；100％ee)和保留時(shí)間為15分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(4.83mg；99％ee)。
保留時(shí)間為9分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 461[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.06(s，3H)，1.07(s，3H)，1.40-1.56(m，3H)，1.70-1.88(m，2H)，1.91-2.09(m，2H)，2.13-2.35(m，4H)，2.30(s，3H)，2.68-2.80(m，1H)，2.88-3.04(m，3H)，3.88(s，3H)，4.02-4.12(m，1H)，4.17-4.25(m，1H)，6.92(s，1H)，7.06(d，J＝16.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.19(d，J＝1.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝16.0Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為15分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 461[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.06(s，3H)，1.07(s，3H)，1.40-1.56(m，3H)，1.70-1.88(m，2H)，1.91-2.09(m，2H)，2.13-2.35(m，4H)，2.30(s，3H)，2.68-2.80(m，1H)，2.88-3.04(m，3H)，3.88(s，3H)，4.02-4.12(m，1H)，4.17-4.25(m，1H)，6.92(s，1H)，7.06(d，J＝16.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.19(d，J＝1.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝16.0Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例124和125 (+)和(-)-8-(1-芐基哌啶-4-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式99]
將苯甲醛(15μl)和冰醋酸(16μl)加入在實(shí)施例118和119中得到的外消旋的2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(30mg)在THF(2ml)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌30分鐘。將三乙酰氧基硼氫化鈉(46mg)加入該反應(yīng)溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。將飽和的碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體ChromatorexTM NH；洗脫溶劑乙酸乙酯)純化，得到27mg外消旋的8-(1-芐基哌啶-4-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。然后，將外消旋物經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相50％乙醇-己烷)分離，得到保留時(shí)間為14分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(9.4mg；＞99％ee)和保留時(shí)間為20分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(8.9mg；99％ee)。
保留時(shí)間為14分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 509[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.40-1.70(m，3H)，1.72-1.82(m，2H)，1.90-2.10(m，4H)，2.12-2.25(m，2H)，2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.87-3.01(m，3H)，3.51(d，J＝13.2Hz，1H)，3.53(d，J＝13.2Hz，1H)，3.88(s，3H)，4.02-4.11(m，1H)，4.16-4.25(m，1H)，6.91(t，J＝1.2Hz，1H)，7.05(d，J＝16.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.18(d，J＝1.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.35(m，5H)，7.51(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為20分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 509[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.40-1.70(m，3H)，1.72-1.82(m，2H)，1.90-2.10(m，4H)，2.12-2.25(m，2H)，2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.87-3.01(m，3H)，3.51(d，J＝13.2Hz，1H)，3.53(d，J＝13.2Hz，1H)，3.88(s，3H)，4.02-4.11(m，1H)，4.16-4.25(m，1H)，6.91(t，J＝1.2Hz，1H)，7.05(d，J＝16.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.18(d，J＝1.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.35(m，5H)，7.51(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例126和127 (+)和(-)-1-[4-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)哌啶-1-基]苯基甲酮的合成 [式100]
將1N氫氧化鈉溶液(0.5ml)和苯甲酰氯(11μl))加入在實(shí)施例118和119中得到的外消旋的2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(20mg)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中，并在冰冷卻下將該反應(yīng)溶液攪拌4小時(shí)。將二氯甲烷加入該反應(yīng)溶液，分離有機(jī)層。用二氯甲烷再次萃取水層。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，并減壓濃縮，得到19mg外消旋的1-[4-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)哌啶-1-基]苯基甲酮。然后，將外消旋物經(jīng)CHIRALPAKTMIB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相50％乙醇-己烷)分離，得到保留時(shí)間為16分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(6.9mg；100％ee)和保留時(shí)間為22分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(6.8mg；＞99％ee)。
保留時(shí)間為16分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 523[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.30-2.14(m，6H)，2.17-2.28(m，2H)，2.30(s，3H)，2.33-2.58(m，1H)，2.70-3.15(m，3H)，3.73-3.95(m，1H)，3.88(s，3H)，4.00-4.16(m，1H)，4.18-4.28(m，1H)，4.70-4.95(m，1H)，6.92(s，1H)，7.05(d，J＝16.4Hz，1H)，7.14-7.20(m，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(s，5H)，7.52(d，J＝16.4Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為22分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 523[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.30-2.14(m，6H)，2.17-2.28(m，2H)，2.30(s，3H)，2.33-2.58(m，1H)，2.70-3.15(m，3H)，3.73-3.95(m，1H)，3.88(s，3H)，4.00-4.16(m，1H)，4.18-4.28(m，1H)，4.70-4.95(m，1H)，6.92(s，1H)，7.05(d，J＝16.4Hz，1H)，7.14-7.20(m，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(s，5H)，7.52(d，J＝16.4Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例128和129 (+)和(-)-8-(1-苯磺?；哙?4-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式101]
將TEA(20μl)和苯磺酰氯(8μl)加入在實(shí)施例118和119中得到的外消旋的2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(20mg)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌40分鐘。將水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。依次用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，得到24mg外消旋的8-(1-苯磺?；哙?4-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。然后，將外消旋物經(jīng)CHIRALCELTM OD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)分離，得到保留時(shí)間為24分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(7.3mg；100％ee)和保留時(shí)間為29分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(7.4mg；＞98％ee)。
保留時(shí)間為24分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 559[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.50-1.76(m，3H)，1.82-2.37(m，8H)，2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.87-2.95(m，1H)，3.80-3.96(m，2H)，3.87(s，3H)，4.00-4.10(m，1H)，4.17-4.27(m，1H)，6.91(t，J＝1.2Hz，1H)，7.01(d，J＝16.0Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.16(d，J＝1.2Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝16.0Hz，1H)，7.53(td，J＝7.2，1.2Hz，2H)，7.61(tt，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)，7.76(dt，J＝8.0，1.2Hz，2H)。
保留時(shí)間為29分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 559[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.50-1.76(m，3H)，1.82-2.37(m，8H)，2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.87-2.95(m，1H)，3.80-3.96(m，2H)，3.87(s，3H)，4.00-4.10(m，1H)，4.17-4.27(m，1H)，6.91(t，J＝1.2Hz，1H)，7.01(d，J＝16.0Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.16(d，J＝1.2Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝16.0Hz，1H)，7.53(td，J＝7.2，1.2Hz，2H)，7.61(tt，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)，7.76(dt，J＝8.0，1.2Hz，2H)。
實(shí)施例130、131、132和133 (-)，(+)，(+)和(-)-8-(1-芐基吡咯烷-2-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式102]
2-甲氧基羰基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成 在冰冷卻下將三甲基硅烷基重氮甲烷(在己烷中的2M溶液，1.5ml)滴加入2-羧基甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS號(hào)194154-91-1，500mg)在甲醇(1ml)-甲苯(1ml)中的混合溶液中，并將該反應(yīng)溶液在相同溫度下攪拌3小時(shí)。濃縮該反應(yīng)溶液。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到506mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.46(s，9H)，1.67-1.90(m，3H)，1.98-2.12(m，1H)，2.30(dd，J＝15.2，10.0Hz，1H)，2.75-3.02(m，1H)，3.26-3.45(m，2H)，3.67(s，3H)，4.04-4.25(m，1H) 2-(4-氯-1-甲氧基羰基-丁-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成 依據(jù)實(shí)施例113中的方法由2-甲氧基羰基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(506mg)和1-氯-3-碘丙烷(335μl)得到335mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 342[M++Na]。
2-[1-(N′-芐基氧基羰基-肼基羰基)-4-氯丁-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成 依據(jù)實(shí)施例118中的方法由2-(4-氯-1-甲氧基羰基-丁-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(335mg)得到142mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 476[M++Na]。
2-[4-氯-1-肼基羰基-丁-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成 依據(jù)實(shí)施例118中的方法由2-[1-(N′-芐基氧基羰基-肼基羰基)-4-氯丁-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(142mg)得到107mg標(biāo)題化合物。化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 342[M++Na]。
2-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成 依據(jù)實(shí)施例118中的方法由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亞胺酸乙酯二鹽酸鹽(125mg)和2-[4-氯-1-肼基羰基-丁-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(107mg)得到56mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 505[M++H]。
2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(吡咯烷-2-基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例118中的方法由2-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(56mg)得到24mg標(biāo)題化合物。化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 405[M++H]。
(-)，(+)，(+)和(-)-8-(1-芐基吡咯烷-2-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例124中的方法由2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(吡咯烷-2-基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(10mg)得到8mg非對(duì)映異構(gòu)體混合物8-(1-芐基吡咯烷-2-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。將所述非對(duì)映異構(gòu)體混合物經(jīng)CHIRALPAKTM AD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相100％乙醇)分離，得到保留時(shí)間為26分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(1.43mg；＞96％ee)。然后，將在AD-H柱中保留時(shí)間為19.5至23分鐘的非對(duì)映異構(gòu)體混合物通過CHIRALPAkTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相50％乙醇-己烷)再次分離，得到保留時(shí)間為7.5分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(0.90mg；＞99％ee)、保留時(shí)間為8分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(1.75mg；＞99％ee)和保留時(shí)間為14分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(8.9mg；99％ee)。
在AD-H柱中保留時(shí)間為26分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 495[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.70-1.79(m，2H)，1.84-2.35(m，7H)，2.30(s，3H)，2.91-2.98(m，1H)，3.02-3.09(m，1H)，3.23(d，J＝13.2Hz，1H)，3.52(d，J＝13.2Hz，1H)，3.57-3.64(m，1H)，3.87(s，3H)，3.99-4.08(m，1H)，4.14-4.23(m，1H)，6.91(s，1H)，7.04(d，J＝16.0Hz，1H)，7.12-7.26(m，8H)7.52(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(d，J＝0.8Hz，1H)。
在IB柱中保留時(shí)間為7.5分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 495[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25-1.40(m，1H)，1.55-2.02(m，5H)，2.16-2.37(m，3H)，2.30(s，3H)，2.95-3.03(m，1H)，3.22-3.30(m，1H)，3.37(d，J＝13.2Hz，1H)，3.50-3.60(m，1H)，3.88(s，3H)，4.00-4.11(m，2H)，4.24-4.31(m，1H)，6.92(s，1H)，7.06(d，J＝16.4Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.19(d，J＝1.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.40(m，5H)，7.52(d，J＝16.4Hz，1H)，7.70(d，J＝1.6Hz，1H)。
在IB柱中保留時(shí)間為保留時(shí)間為8分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 495[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.70-1.79(m，2H)，1.84-2.35(m，7H)，2.30(s，3H)，2.91-2.98(m，1H)，3.02-3.09(m，1H)，3.23(d，J＝13.2Hz，1H)，3.52(d，J＝13.2Hz，1H)，3.57-3.64(m，1H)，3.87(s，3H)，3.99-4.08(m，1H)，4.14-4.23(m，1H)，6.91(s，1H)，7.04(d，J＝16.0Hz，1H)，7.12-7.26(m，8H)7.52(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(d，J＝0.8Hz，1H)。
在IB柱中保留時(shí)間為14分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 495[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25-1.40(m，1H)，1.55-2.02(m，5H)，2.16-2.37(m，3H)，2.30(s，3H)，2.95-3.03(m，1H)，3.22-3.30(m，1H)，3.37(d，J＝13.2Hz，1H)，3.50-3.60(m，1H)，3.88(s，3H)，4.00-4.11(m，2H)，4.24-4.31(m，1H)，6.92(s，1H)，7.06(d，J＝16.4Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.19(d，J＝1.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.40(m，5H)，7.52(d，J＝16.4Hz，1H)，7.70(d，J＝1.6Hz，1H)。
實(shí)施例134和135 赤-和蘇-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(1-苯基吡咯烷-2-基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式103]
將溴苯(12μl)加入在實(shí)施例130、131、132和133中得到的2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(吡咯烷-2-基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(15mg)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(7mg)、雙(二苯膦基)-1，1-聯(lián)萘(10mg)和叔丁醇鈉(13mg)在甲苯(3ml)-二噁烷(1ml)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在100℃的外部溫度攪拌過夜。將三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(7mg)、雙(二苯膦基)-1，1-聯(lián)萘(10mg)、叔丁醇鈉(13mg)和溴苯(12μl)加入該反應(yīng)溶液中，并將該反應(yīng)溶液再加熱9小時(shí)。在使該反應(yīng)溶液冷卻后，將乙酸乙酯和水加入該反應(yīng)溶液中，并分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸發(fā)。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體ChromatorexTM NH；洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到10.3mg標(biāo)題化合物的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。
通過LC-MS分離該混合物。將飽和的碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯加入得到的各非對(duì)映異構(gòu)體中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到0.35mg在LC-MS中具有短暫保留時(shí)間的標(biāo)題化合物和0.25mg在LC-MS中具有長(zhǎng)保留時(shí)間的標(biāo)題化合物。
在LC-MS中具有短暫保留時(shí)間的標(biāo)題非對(duì)映異構(gòu)體的特性值如下 ESI-MS；m/z 481[M++H]。
在LC-MS中具有長(zhǎng)保留時(shí)間的標(biāo)題非對(duì)映異構(gòu)體的特性值如下 ESI-MS；m/z 481[M++H]。
實(shí)施例136、137、138和139 (+)，(+)，(-)和(-)-8-(6，6-二甲基四氫吡喃-2-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式104]
2-(6，6-二甲基四氫吡喃-2-基)乙酸甲酯的合成 將七水氯化鈰(812mg)和碘化鈉(327mg)加入通過Heterocycles，34，1107-1117(1992)中所述的方法得到的3-羥基-7-甲基-6-辛烯酸甲酯(4.06g)在乙腈(10ml)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在回流下加熱10小時(shí)。將該反應(yīng)溶液放置冷卻，然后減壓濃縮。將乙醚和12ml1N鹽酸加入得到的殘余物中，分離有機(jī)層。將乙醚加入水層中，分離有機(jī)層。依次用水、飽和的碳酸氫鈉溶液(pH＝9)、5％硫代硫酸鈉溶液、水和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到2.65g標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.08-1.48(m，3H)，1.18(s，3H)，1.20(s，3H)，1.57-1.73(m，3H)，2.34(dd，J＝14.8，6.0Hz，1H)，2.48(dd，J＝14.8，7.2Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.94-4.02(m，1H)。
N′-[5-氯-2-(6，6-二甲基四氫吡喃-2-基)戊?；鵠肼甲酸叔丁酯的合成 將正丁基鋰(在己烷中的2.64M溶液，1.1ml)滴加至二異丙基胺(0.45ml)的THF(6ml)溶液中，并將該反應(yīng)溶液在-30℃攪拌15分鐘。將該反應(yīng)溶液冷卻至-78℃。將六甲基磷酰胺(0.75ml)和2-(6，6-二甲基四氫吡喃-2-基)乙酸甲酯(500mg)的THF(3ml)溶液依次滴加至該反應(yīng)溶液中，并將該反應(yīng)溶液在相同溫度下攪拌20分鐘。將1-氯-3-碘丙烷(0.43ml)滴加至得到的反應(yīng)溶液中。逐漸加熱該反應(yīng)溶液，然后將飽和氯化銨溶液加入該反應(yīng)溶液中。將乙酸乙酯和水加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。依次用1N鹽酸、水、飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到278mg 5-氯-2-(6，6-二甲基四氫吡喃-2-基)戊酸甲酯。
依據(jù)實(shí)施例113中的方法由278mg 5-氯-2-(6，6-二甲基四氫吡喃-2-基)戊酸甲酯得到39mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 385[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.15-1.33(m，1H)，1.21(s，3H)，1.23(s，3H)，1.36-1.57(m，3H)，1.47(s，9H)，1.58-1.98(m，6H)，2.26-2.33(m，1H)，3.48-3.62(m，2H)，3.63-3.76(m，1H)，6.39(brs，1H)，8.17和8.40(各自為brs，1H)。
5-氯-2-(6，6-二甲基四氫吡喃-2-基)-戊酰肼鹽酸鹽的合成 依據(jù)實(shí)施例113中的方法由39mg N′-[5-氯-2-(6，6-二甲基四氫吡喃-2-基)戊?；鵠肼甲酸叔丁酯得到36mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 263[M+-HCl+H]。
(+)，(+)，(-)和(-)-8-(6，6-二甲基四氫吡喃-2-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例113中的方法由實(shí)施例1中得到的(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亞胺酸乙酯二鹽酸鹽(47mg)和5-氯-2-(6，6-二甲基四氫吡喃-2-基)-戊酰肼鹽酸鹽(36mg)得到5.2mg非對(duì)映異構(gòu)體混合物8-(6，6-二甲基四氫吡喃-2-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。將非對(duì)映異構(gòu)體混合物經(jīng)CHIRALPAKTM IA(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相30％乙醇-己烷)分離，得到保留時(shí)間為13分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(0.75mg)、保留時(shí)間為14分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(0.21mg)、保留時(shí)間為16分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(0.13mg)和保留時(shí)間為24分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(0.54mg)。
保留時(shí)間為13分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 448[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.12(s，3H)，1.14(s，3H)，1.30-1.50(m，3H)，1.60-1.76(m，2H)，1.73-2.00(m，3H)，2.12-2.35(m，2H)，2.30(d，J＝0.8Hz，3H)，2.93(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，3.88(s，3H)，4.04-4.20(m，3H)，6.91(brs，1H)，7.07(d，J＝16.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.19(d，J＝1.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為14分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 448[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.15-1.80(m，6H)，1.19(s，3H)，1.28(s，3H)，1.81-2.05(m，2H)，2.10-2.40(m，2H)，2.30(s，3H)，3.12-3.20(m，1H)，3.88(s，3H)，4.02-4.40(m，3H)，6.92(brs，1H)，7.07(d，J＝16.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.21(d，J＝1.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝16.0Hz，1H)，7.70(s，1H)。
保留時(shí)間為16分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 448[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.15-1.80(m，6H)，1.19(s，3H)，1.28(s，3H)，1.81-2.05(m，2H)，2.10-2.40(m，2H)，2.30(s，3H)，3.12-3.20(m，1H)，3.88(s，3H)，4.02-4.40(m，3H)，6.92(brs，1H)，7.07(d，J＝16.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.21(d，J＝1.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝16.0Hz，1H)，7.70(s，1H)。
保留時(shí)間為24分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 448[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.12(s，3H)，1.14(s，3H)，1.30-1.50(m，3H)，1.60-1.76(m，2H)，1.73-2.00(m，3H)，2.12-2.35(m，2H)，2.30(d，J＝0.8Hz，3H)，2.93(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，3.88(s，3H)，4.04-4.20(m，3H)，6.91(brs，1H)，7.07(d，J＝16.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.19(d，J＝1.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例140和141 (+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑和(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑的合成 [式105]
4-氯-2-苯基丁酸的合成 在氮?dú)夥罩小⒃?78℃將2.64M丁基鋰的己烷(28mL)溶液加入苯基乙酸(5.07g)在THF(150mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在-78℃攪拌20分鐘。在0℃將該反應(yīng)溶液進(jìn)一步攪拌1小時(shí)。然后，在0℃加入1-溴-2-氯乙烷(3.1mL)，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌14小時(shí)。將乙酸乙酯和1N鹽酸加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用飽和氯化鈉溶液洗滌得到的有機(jī)層。經(jīng)硫酸鎂干燥得到的有機(jī)層，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到5.54g標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.19-2.28(m，1H)，2.47-2.57(m，1H)，3.32-3.40(m，1H)，3.52-3.58(m，1H)，3.92(dd，J＝8.0，7.2Hz，1H)，7.26-7.37(m，5H). (+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑和(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑的合成 在0℃將草酰氯(1.56mL)和DMF(1滴)加入4-氯-2-苯基丁酸(2.28g)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌一小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)溶液，得到4-氯-2-苯基丁酰氯。在0℃將4-氯-2-苯基丁酰氯的THF(10mL)溶液加入肼基甲酸叔丁酯(1.5g)和三乙胺(7.8mL)在THF(40mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌一小時(shí)。將該反應(yīng)溶液加入飽和的碳酸氫鈉溶液中，隨后用乙酸乙酯萃取。將得到的萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到N′-(4-氯-2-苯基丁酰)肼甲酸叔丁酯(3.17g)。將4N氯化氫在乙酸乙酯(50mL)中的溶液加入N′-(4-氯-2-苯基丁酰)肼甲酸叔丁酯(3.17g)中。將該反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后減壓濃縮，得到4-氯-2-苯基丁酰肼鹽酸鹽(2.52g)。在室溫下將4-氯-2-苯基丁酰肼鹽酸鹽(2.52g)和三乙胺(5.7mL)在乙醇(40mL)中的溶液加入(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亞胺酸乙酯二鹽酸鹽(3.00g)和三乙胺(6.0mL)在乙醇(50mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在80℃攪拌24小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。將飽和的碳酸氫鈉溶液加入得到的殘余物中，隨后用氯仿萃取。將得到的萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到231mg外消旋的標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 398[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.29(d，J＝0.4Hz，3H)，2.67-2.76(m，1H)，3.20-3.30(m，1H)，3.87(s，3H)，4.17-4.25(m，1H)，4.30-4.38(m，1H)，4.45(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)，6.89-6.92(m，1H)，7.08(d，J＝16.0Hz，1H)，7.14-7.38(m，8H)，7.56(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)。
將外消旋標(biāo)題化合物(16mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝7∶3)分離，得到保留時(shí)間為32分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(4mg)和保留時(shí)間為39分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(6mg)。
通過與實(shí)施例140和141中相同的方法得到以下化合物(表4)。
[表4]

通過與實(shí)施例53和54中相同的方法得到以下化合物(表5)。
[表5]

通過與實(shí)施例65和66中相同的方法得到以下化合物(表6)。
[表6]

實(shí)施例160和161 (-)-7-氟-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑和(+)-7-氟-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑的合成 [式106]
在氮?dú)夥罩?、?℃將DAST(0.11mL)加入在實(shí)施例146和147合成的外消旋的2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-7-醇(115mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在0℃攪拌一小時(shí)。將飽和的碳酸氫鈉溶液加入該反應(yīng)溶液中，隨后用乙酸乙酯萃取。將得到的萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到33mg外消旋的標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 416[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(s，3H)，3.10-3.26(m，1H)，3.28-3.42(m，1H)，3.88(s，3H)，4.30-4.40(m，1H)，4.44-4.53(m，1H)，6.92(brs，1H)，7.11(d，J＝16.0Hz，1H)，7.15-7.26(m，3H)，7.39-7.48(m，3H)，7.54-7.59(m，2H)，7.64(d，J＝16.0Hz，1H)，7.70(brs，1H)。
將外消旋的標(biāo)題化合物(33mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝8∶2)分離，得到保留時(shí)間為32分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(10mg)和保留時(shí)間為36分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(10mg)。
實(shí)施例162 (4-氟苯基)-{5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基}胺的合成 [式107]
N′-{(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰}肼甲酸叔丁酯的合成 將HOBT(420mg)和EDC(590mg)依次加入(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(530mg)、肼基甲酸叔丁酯(271mg)和IPEA(0.71mL)在DMF(10mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌15小時(shí)。將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。從乙酸乙酯和乙醇的混合溶液中重結(jié)晶得到的固體，得到668mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.51(s，9H)，2.30(s，3H)，3.88(s，3H)，6.45(d，J＝15.6Hz，1H)，6.76(brs，1H)，6.93(s，1H)，7.09(brs，1H)，7.11(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.73(s，1H)，8.80(brs，1H)。
(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰肼二鹽酸鹽的合成 將4N鹽酸在乙酸乙酯(3mL)中的溶液加入N′-{(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰}肼甲酸叔丁酯(668mg)在乙酸乙酯(5mL)和甲醇(1mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。通過過濾收集在該反應(yīng)溶液中沉淀出的固體，并用乙醚洗滌，得到658mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 273[M++H]。
(4-氟苯基)-{5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑-2-基}胺的合成 在室溫將TEA(1.25mL)加入(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰肼二鹽酸鹽(771mg)在DMF(15mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌10分鐘。在室溫將異氰酸4-氟苯基酯(0.26mL)加入該反應(yīng)溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌一小時(shí)。將該反應(yīng)溶液加入冷水中。通過過濾分離產(chǎn)生的固體，用水和乙醚洗滌，然后在60℃干燥3小時(shí)。在室溫將磷酰氯(15mL)加入得到的固體中，并將該反應(yīng)溶液在回流下加熱3小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。將飽和的碳酸氫鈉溶液加入殘余物中。通過過濾分離產(chǎn)生的固體，用乙醚洗滌，然后在60℃干燥1小時(shí)，得到820mg標(biāo)題化合物。化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 392[M++H]。
(4-氟苯基)-{5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基}胺的合成 將乙酸(10mL)和醋酸銨(6.8g)加入(4-氟苯基)-{5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑-2-基}胺(692mg)中，并將該反應(yīng)溶液在150℃攪拌12小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。將飽和的碳酸氫鈉溶液加入得到的殘余物中，隨后用氯仿萃取。將分離期間產(chǎn)生的不溶物質(zhì)加入得到的萃取物中，并進(jìn)一步加入THF和乙醇，得到一個(gè)混合的溶液。減壓濃縮該混合溶液，并用乙酸乙酯和乙醚使其固化，得到372mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z391[M++H]。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.16(s，3H)，3.91(s，3H)，7.04-7.19(m，4H)，7.27-7.30(m，1H)，7.36-7.48(m，2H)，7.51(s，1H)，7.57-7.64(m，2H)，7.80(s，1H)。
實(shí)施例163 8-(4-氟苯基)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-7酮的合成 [式108]
N-(4-氟苯基)-N-{5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑-2-基}丙烯酰胺的合成 在室溫將TEA(0.07mL)加入在實(shí)施例162中合成的(4-氟苯基)-{5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑-2-基}胺(100mg)在二氯甲烷(3mL)和THF(2mL)中的混懸液中。在0℃將丙烯酰氯(0.03mL)加入該反應(yīng)溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。在室溫將TEA(0.08mL)和丙烯酰氯(0.04mL)加入該反應(yīng)溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。進(jìn)一步加入DMF(0.5mL)、乙腈(0.5mL)、DMAP(2mg)、TEA(0.08mL)和丙烯酰氯(0.04mL)，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌12小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)溶液。將乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉溶液加入殘余物中，分離有機(jī)層。經(jīng)硫酸鎂干燥得到的有機(jī)層，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng)，然后乙酸乙酯-甲醇系統(tǒng))純化，得到22mg標(biāo)題化合物。化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 446[M++H]。
8-(4-氟苯基)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-7酮的合成 將乙酸(1mL)和醋酸銨(0.11g)加入N-(4-氟苯基)-N-{5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑-2-基}丙烯酰胺(22mg)中，并將該反應(yīng)溶液在150℃攪拌6小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。將飽和的碳酸氫鈉溶液加入得到的殘余物中，隨后用氯仿萃取。將得到的萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng)，然后乙酸乙酯-甲醇系統(tǒng))純化，得到1mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z445[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(s，3H)，3.16(t，J＝6.8Hz，2H)，3.91(s，3H)，4.39(t，J＝6.8Hz，2H)，6.85(d，J＝16.0Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.12-7.29(m，5H)，7.33-7.40(m，2H)，7.59(d，J＝16.0Hz，1H)，7.73(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例164 4-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-6，7-二氫-4H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5酮的合成 [式109]
將DMF(3mL)和TEA(0.06mL)加入在實(shí)施例162中合成的(4-氟苯基)-{5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基}胺(44mg)中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌10分鐘。在室溫將丙烯酰氯(0.01mL)加入該反應(yīng)溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，并在60℃攪拌2小時(shí)。在60℃將TEA(0.03mL)和丙烯酰氯(0.01mL)加入該反應(yīng)溶液中，并將該反應(yīng)溶液在60℃攪拌4小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后用乙酸乙酯稀釋，并用飽和的碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥得到的有機(jī)層，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng)，然后乙酸乙酯-甲醇系統(tǒng))純化，并經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng)，然后乙酸乙酯-甲醇系統(tǒng))進(jìn)一步純化，得到6mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z445[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.29(d，J＝0.8Hz，3H)，3.23(t，J＝7.2Hz，2H)，3.86(s，3H)，4.47(t，J＝7.2Hz，2H)，6.90-6.92(m，1H)，6.94(d，J＝16.0Hz，1H)，7.11-7.15(m，2H)，7.19-7.27(m，3H)，7.33-7.38(m，2H)，7.46(d，J＝16.0Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例165 8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-4H-1，3，3a，8-四氮雜薁的合成 [式110]
在室溫將60％氫化鈉(10mg)加入在實(shí)施例162中合成的(4-氟苯基)-{5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基}胺(47.5mg)在DMF(3mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌10分鐘。在室溫將1，4-二溴丁烷(0.02mL)加入該反應(yīng)溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。在室溫將60％氫化鈉(5mg)加入該反應(yīng)溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。在0℃將飽和氯化銨溶液加入該反應(yīng)溶液中，隨后用乙酸乙酯萃取。用飽和的碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌得到的萃取物。經(jīng)硫酸鎂干燥得到的有機(jī)層，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng)，然后乙酸乙酯-甲醇系統(tǒng))、硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng)，然后乙酸乙酯-甲醇系統(tǒng))和CHIRALPAKTM IA(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)純化，得到14mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z445[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.94-2.06(m，4H)，2.29(s，3H)，3.69-3.76(m，2H)，3.85(s，3H)，4.23-4.30(m，2H)，6.89-6.95(m，2H)，7.00-7.06(m，2H)，7.10-7.22(m，5H)，7.40(d，J＝16.0Hz，1H)，7.68(d，J＝0.8Hz，1H)。
實(shí)施例166和167 (-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-苯基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-苯基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式111]
5-羥基-3-苯基戊酰肼的合成 在室溫將一水合肼(1.6mL)加入4-苯基-四氫吡喃-2酮(573mg；CAS號(hào)61949-75-5)在乙醇(3mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在回流下加熱3小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。將飽和的碳酸氫鈉溶液加入得到的殘余物中，隨后用氯仿萃取。將得到的萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯-甲醇系統(tǒng))純化，得到492mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 209[M++H]。
2-(4-氯-2-苯基丁基)-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑的合成 在室溫將IPEA(2.0mL)、(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(600mg)和BOPCl(0.71g)加入5-羥基-3-苯基戊酰肼(492mg)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌7小時(shí)。將水加入該反應(yīng)溶液中，隨后用氯仿萃取。用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌得到的萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥得到的有機(jī)層，然后減壓濃縮。在室溫將磷酰氯(10mL)加入得到的殘余物中，并將該反應(yīng)溶液在回流下加熱1.5小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。將飽和的碳酸氫鈉溶液加入殘余物中，隨后用乙酸乙酯萃取。將得到的萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到445mg標(biāo)題化合物。化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 449[M++H]。
(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-苯基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-苯基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 將乙酸(5mL)和醋酸銨(1.2g)加入2-(4-氯-2-苯基丁基)-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑(224mg)中，并將該反應(yīng)溶液在150℃攪拌17小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。將飽和的碳酸氫鈉溶液加入得到的殘余物中，隨后用乙酸乙酯萃取。將得到的萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到115mg外消旋的標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z412[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.27-2.44(m，2H)，2.30(d，J＝0.8Hz，3H)，3.00-3.11(m，1H)，3.25-3.37(m，2H)，3.88(s，3H)，4.17-4.26(m，1H)，4.27-4.35(m，1H)，6.91-6.94(m，1H)，7.08(d，J＝16.4Hz，1H)，7.15-7.32(m，6H)，7.35-7.40(m，2H)，7.55(d，J＝16.4Hz，1H)，7.70(d，J＝1.6Hz，1H)。
將外消旋標(biāo)題化合物(26mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IA(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶IPA＝1∶4)分離，得到保留時(shí)間為25分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(10mg)和保留時(shí)間為29分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(6.6mg)。
實(shí)施例168和169 (+)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式112]
6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶的合成 在0℃將甲醇鈉(2.8g)加入2，6-二氯-3-硝基吡啶(10g)在THF(100mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌13小時(shí)。將飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到6.49g標(biāo)題化合物。化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 189[M++H]。
(E)-3-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯的合成 將醋酸鈀(386mg)、2-(二-叔-丁基膦基)聯(lián)苯(1.03g)、三乙胺(9.59mL)和丙烯酸乙酯(18.6mL)加入6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(6.49g)在DMF(100mL)中的溶液中。在氮?dú)夥罩?、?20℃將該反應(yīng)溶液攪拌2小時(shí)，然后冷卻至室溫。減壓濃縮該反應(yīng)溶液。將水和乙酸乙酯加入得到的殘余物中，分離有機(jī)層。用水和鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，并從庚烷中結(jié)晶，得到2.1g標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.37(t，J＝7.6Hz，3H)，4.15(s，3H)，4.30(q，J＝7.6Hz，2H)，7.00(d，J＝16.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(d，J＝16.0Hz，1H)，8.28(d，J＝8.4Hz，1H)。
(E)-3-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯的合成 將鐵(3.72g)和氯化銨(7.13g)加入(E)-3-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(2.1g)在乙醇(100mL)和水(20mL)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在100℃攪拌1小時(shí)，然后冷卻至室溫。經(jīng)硅藻土過濾該反應(yīng)溶液。加入乙酸乙酯，并分離有機(jī)層。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到1.85g標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，4.01(s，3H)，4.07(brs，2H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，6.71(d，J＝15.6Hz，1H)，6.78(d，J＝7.6Hz，1H)，6.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝15.6Hz，1H)。
(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸乙酯的合成 在0℃將由醋酸酐(6.29mL)和甲酸(9.42mL)制備的混合溶液滴加至(E)-3-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(1.85g)在THF(30mL)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后滴加至冰水中。加入乙酸乙酯，并分離有機(jī)層。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。接著，將碳酸銫(4.87g)、碘化鉀(124mg)和氯丙酮(1.23mL)加入殘余物在DMF(20mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌12小時(shí)。將冰水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用水和鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到粗品產(chǎn)物。接著，將醋酸銨(2.88g)加入得到的化合物在乙酸(4.28mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在130℃攪拌一小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫。加入冰水和乙酸乙酯，并分離有機(jī)層。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到1.50g標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，2.30(d，J＝0.8Hz，3H)，4.07(s，3H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，6.95(d，J＝15.6Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(d，J＝15.6Hz，1H)，7.83(d，J＝0.8Hz，1H)。
(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸的合成 將5N氫氧化鈉溶液(4mL)加入(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸乙酯(1.5g)在甲醇(10mL)和THF(6mL)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后將5N鹽酸(5mL)加入該反應(yīng)溶液中。過濾產(chǎn)生的沉淀，用THF洗滌，得到755mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 260[M++H]。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.16(s，3H)，3.99(s，3H)，6.81(d，J＝16.0Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝16.0Hz，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.94(s，1H)。
1-氨基-3-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-2-酮的合成 依據(jù)實(shí)施例20和21中的方法由3，4，5-三氟苯基乙酸(11g)得到6.6g標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 245[M++H]。
(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-N-[2-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-1-基]丙烯酰胺的合成 將EDC(667mg)、HOBT(470mg)和IPEA(1.01mL)加入(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(300mg)和1-氨基-3-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-2-酮(368mg)在DMF(10mL)中的混懸液中。將該反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。然后，將水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯-甲醇系統(tǒng))純化，得到508mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 486[M++H]。
(+)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 將磷酰氯(5mL)加入(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-N-[2-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-1-基]丙烯酰胺(508mg)中。將該反應(yīng)溶液在120℃攪拌1小時(shí)，然后減壓濃縮。接著，將醋酸銨(2.43g)加入殘余物在乙酸(5mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在150℃攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。將飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯加入得到的殘余物中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到標(biāo)題化合物的外消旋物。將得到的外消旋物通過CHIRALCELTM OD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)分離，得到保留時(shí)間為6分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(108.8mg，＞99％ee)和保留時(shí)間為8分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(104.8mg，＞99％ee)。
保留時(shí)間為6分鐘的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 467[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.99-2.06(m，1H)，2.11-2.22(m，2H)，2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，2.34-2.40(m，1H)，4.05(s，3H)，4.25-4.31(m，3H)，4.39-4.45(m，1H)，6.81(dd，J＝8.0，6.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(d，J＝1.2Hz，1H)，7.45(d，J＝15.2Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝15.2Hz，1H)，7.76(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為8分鐘的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 467[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.99-2.06(m，1H)，2.11-2.22(m，2H)，2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，2.34-2.40(m，1H)，4.05(s，3H)，4.25-4.31(m，3H)，4.39-4.45(m，1H)，6.81(dd，J＝8.0，6.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(d，J＝1.2Hz，1H)，7.45(d，J＝15.2Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝15.2Hz，1H)，7.76(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例170和171 (+)和(-)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式113]
以與實(shí)施例168和169中相同的方式由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(600mg)和1-氨基-3-(3，4-二氟苯基)哌啶-2-酮(471mg)得到242mg外消旋標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 449[M++H]。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.00-2.25(m，3H)，2.29(s，3H)，2.31-2.41(m，1H)，4.05(s，3H)，4.27-4.32(m，3H)，6.87-6.91(m，1H)，6.93-6.95(m，2H)，6.97-7.00(m，1H)，7.09-7.16(m，1H)，7.45(d，J＝15.6Hz，1H)，7.46(d，J＝7.2Hz，1H)，7.64(d，J＝15.6Hz，1H)，7.76(d，J＝1.6Hz，1H)。
將外消旋的標(biāo)題化合物經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)分離，得到保留時(shí)間為13.5分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(100mg)和保留時(shí)間為20.0分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(94mg)。
實(shí)施例172和173 (+)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式114]
1-氨基-3-(4-氟苯基)哌啶-2-酮的合成 依據(jù)實(shí)施例20和21中的方法由4-氟苯基乙酸(6g)得到3.6g標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 209[M++H]。
(+)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(150mg)和1-氨基-3-(4-氟苯基)哌啶-2-酮(181mg)得到標(biāo)題化合物的外消旋物。將得到的外消旋物通過CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝1∶1)分離，得到保留時(shí)間為18分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(6.2mg，＞99％ee)和保留時(shí)間為42分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(5.5mg，＞99％ee)。
保留時(shí)間為18分鐘的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 431[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.01-2.10(m，2H)，2.16-2.22(m，1H)，2.29(s，3H)，2.33-2.38(m，1H)，4.04(s，3H)，4.27-4.35(m，3H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.99-7.05(m，2H)，7.08-7.12(m，2H)，7.45(d，J＝15.6Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝15.6Hz，1H)，7.76(s，1H)。
保留時(shí)間為42分鐘的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 431[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.01-2.10(m，2H)，2.16-2.22(m，1H)，2.29(s，3H)，2.33-2.38(m，1H)，4.04(s，3H)，4.27-4.35(m，3H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.99-7.05(m，2H)，7.08-7.12(m，2H)，7.45(d，J＝15.6Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝15.6Hz，1H)，7.76(s，1H)。
實(shí)施例174和175 (-)-8-(3-氯-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(3-氯-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式115]
1-氨基-3-(3-氯-4-氟苯基)哌啶-2-酮的合成 依據(jù)實(shí)施例20和21中的方法由3-氯-4-氟苯基乙酸(5.0g)得到標(biāo)題化合物(2.8g)。化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 243[M++H]。
(-)-8-(3-氯-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(3-氯-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法由1-氨基-3-(3-氯-4-氟苯基)哌啶-2-酮(100mg)和(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(200mg)得到標(biāo)題化合物的外消旋物(30mg)。將外消旋物通過CHIRALPAKTMAD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相80％乙醇-己烷，流速10mL/分鐘)光學(xué)拆分，得到保留時(shí)間為19分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(13.6mg)和保留時(shí)間為23分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(13.6mg)。保留時(shí)間為23分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.96-2.26(m，3H)，2.26-2.44(m，1H)，2.29(s，3H)，4.05(s，3H)，4.30(t，J＝6.0Hz，3H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(s，1H)，7.00-7.06(m，1H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，7.20(dd，J＝2.4，6.8Hz，1H)，7.46(d，J＝16Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝16Hz，1H)，7.77(d，J＝1.6Hz，1H)。
ESI-MS；m/z 465[M++H]。
保留時(shí)間為19分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值與(-)-異構(gòu)體的值一致。
實(shí)施例176和177 (-)-8-(4-氯-3-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(4-氯-3-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式116]
1-氨基-3-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-2-酮的合成 依據(jù)實(shí)施例20和21中的方法由4-氯-3-氟苯甲醛(5.0g)得到標(biāo)題化合物(940mg)?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 243[M++H]。
(-)-8-(4-氯-3-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(4-氯-3-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法由1-氨基-3-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-2-酮(200mg)和(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(477mg)得到標(biāo)題化合物的外消旋物(300mg)。將外消旋物通過CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相乙醇，流速10mL/分鐘)光學(xué)拆分，得到保留時(shí)間為15分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(91mg)和保留時(shí)間為23分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(82mg)。保留時(shí)間為23分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.96-2.32(m，3H)，2.29(s，3H)，2.32-2.44(m，1H)，4.05(s，3H)，4.24-4.36(m，3H)，6.88-7.00(m，4H)，7.37(t，J＝7.2Hz，1H)，7.46(d，J＝15.6Hz，1H)，7.47(d，J＝7.2Hz，1H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.70(s，1H)。
ESI-MS；m/z 465[M++H]。
保留時(shí)間為15分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值與(-)-異構(gòu)體的值一致。
實(shí)施例178和179 (-)-8-(2，4，5-三氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(2，4，5-三氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式117]
1-氨基-3-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-2-酮的合成 依據(jù)實(shí)施例20和21中的方法由2，4，5-三氟苯基乙酸(5.0g)得到標(biāo)題化合物(2.4g)。化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 245[M++H]。
(-)-8-(2，4，5-三氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(2，4，5-三氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法由1-氨基-3-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-2-酮(200mg)和(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(439mg)得到標(biāo)題化合物的外消旋物(19mg)。將外消旋物通過CHIRALPAKTM AD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相80％乙醇-己烷，流速10mL/分鐘)光學(xué)拆分，得到保留時(shí)間為17分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(6.6mg)和保留時(shí)間為26分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(6.6mg)。保留時(shí)間為26分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.96-2.32(m，3H)，2.94(s，3H)，2.32-2.46(m，1H)，4.05(s，3H)，4.26-4.38(m，2H)，4.50-4.56(m，1H)，6.78-6.88(m，1H)，6.92-7.02(m，3H)，7.45(d，J＝16Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(d，J＝16Hz，1H)，7.78(d，J＝1.2Hz，1H)。
ESI-MS；m/z 467[M++H]。
保留時(shí)間為17分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值與(-)-異構(gòu)體的值一致。
實(shí)施例180和181 (-)-8-(2，3，6-三氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(2，3，6-三氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式118]
1-氨基-3-(2，3，6-三氟苯基)哌啶-2-酮的合成 依據(jù)實(shí)施例20和21中的方法由2，3，6-三氟苯基乙酸(2.0g)得到標(biāo)題化合物(820mg)。化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 245[M++H]。
(-)-8-(2，3，6-三氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(2，3，6-三氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法由1-氨基-3-(2，3，6-三氟苯基)哌啶-2-酮(200mg)和(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(439mg)得到標(biāo)題化合物的外消旋物(120mg)。將外消旋物通過CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相乙醇，流速10mL/分鐘)光學(xué)拆分，得到保留時(shí)間為11分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(54mg)和保留時(shí)間為16分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(55mg)。保留時(shí)間為16分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.00-2.44(m，4H)，2.29(s，3H)，4.04(s，3H)，4.20-4.32(m，1H)，4.32-4.44(m，1H)，4.60-4.70(m，1H)，6.80-6.90(m，1H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.04-7.16(m，1H)，7.41(d，J＝15.6Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62(d，J＝15.6Hz，1H)，7.76(s，1H)。
ESI-MS；m/z 467[M++H]。
保留時(shí)間為11分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值與(-)-異構(gòu)體的值一致。
實(shí)施例182和183 (-)-8-(2，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(2，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式119]
1-氨基-3-(2，5-二氟苯基)哌啶-2-酮的合成 依據(jù)實(shí)施例20和21中的方法由2，5-二氟苯基乙酸(930mg)得到標(biāo)題化合物(790mg)?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 227[M++H]。
(-)-8-(2，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(2，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法由1-氨基-3-(2，5-二氟苯基)哌啶-2-酮(200mg)和(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(477mg)得到標(biāo)題化合物的外消旋物(170mg)。將外消旋物通過CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相乙醇，流速10mL/分鐘)光學(xué)拆分，得到保留時(shí)間為11分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(48mg)和保留時(shí)間為22分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(51mg)。保留時(shí)間為22分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.98-2.32(m，3H)，2.29(s，3H)，2.32-2.46(m，1H)，4.05(s，3H)，4.31(t，J＝5.6Hz，2H)，4.57(t，J＝5.6Hz，1H)，6.64-6.73(m，1H)，6.90-7.00(m，3H)，7.00-7.10(m，1H)，7.46(d，J＝16Hz，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(d，J＝16Hz，1H)，7.77(s，1H)。
ESI-MS；m/z 449[M++H]。
保留時(shí)間為11分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值與(-)-異構(gòu)體的值一致。
實(shí)施例184和185 (+)和(-)-8-(2-溴-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式120]
1-氨基-3-(2-溴-4-氟苯基)哌啶-2-酮的合成 依據(jù)實(shí)施例20和21中的方法使用2-溴-4-氟苯基乙酸(3g)作為原料得到標(biāo)題化合物(2.6g)?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 289[M++H]。
(+)和(-)-8-(2-溴-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法使用1-氨基-3-(2-溴-4-氟苯基)哌啶-2-酮(300mg)作為原料得到標(biāo)題化合物的外消旋物(149mg)。將得到的外消旋物(149mg)經(jīng)CHIRALPAKTM OD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相乙醇，流速10mL/分鐘)分離，得到保留時(shí)間為23分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(44mg)和保留時(shí)間為31分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(45mg)。
保留時(shí)間為23分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.98-2.20(m，3H)，2.29(s，3H)，2.35-2.45(m，1H)，4.05(s，3H)，4.29-4.32(m，2H)，4.72(dd，J＝6.8，6.8Hz，1H)，6.84-7.00(m，4H)，7.36(dd，J＝8.0，2.8Hz，1H)，7.46(d，J＝16.0Hz，1H)，7.47(d，J＝4.8Hz，1H)，7.65(d，J＝16.0Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為31分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.98-2.20(m，3H)，2.29(s，3H)，2.35-2.45(m，1H)，4.05(s，3H)，4.29-4.32(m，2H)，4.72(dd，J＝6.8，6.8Hz，1H)，6.84-7.00(m，4H)，7.36(dd，J＝8.0，2.8Hz，1H)，7.46(d，J＝16.0Hz，1H)，7.47(d，J＝4.8Hz，1H)，7.65(d，J＝16.0Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例186和187 (+)-8-(2-氯-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(2-氯-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式121]
1-氨基-3-(2-氯-4-氟苯基)哌啶-2-酮的合成 依據(jù)實(shí)施例20和21中的方法使用2-氯-4-氟苯基乙酸甲酯(3g)作為原料得到2.9g標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 243[M++H]。
(+)-8-(2-氯-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(2-氯-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法使用1-氨基-3-(2-氯-4-氟苯基)哌啶-2-酮(300mg)作為原料得到標(biāo)題化合物的外消旋物(174mg)。將得到的外消旋物(174mg)經(jīng)CHIRALPAKTM OD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相乙醇，流速10mL/分鐘)分離，得到保留時(shí)間為22分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(68mg)和保留時(shí)間為30分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(69mg)。
保留時(shí)間為22分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.99-2.41(m，7H)，4.05(s，3H)，4.27-4.34(m，2H)，4.72(dd，J＝6.0，6.0Hz，1H)，6.85-6.95(m，4H)，7.18(dd，J＝8.6，2.8Hz，1H)，7.43-7.48(m，2H)，7.66(d，J＝16Hz，1H)，7.70(s，1H)。
保留時(shí)間為30分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.99-2.41(m，7H)，4.05(s，3H)，4.27-4.34(m，2H)，4.72(dd，J＝6.0，6.0Hz，1H)，6.85-6.95(m，4H)，7.18(dd，J＝8.6，2.8Hz，1H)，7.43-7.48(m，2H)，7.66(d，J＝16Hz，1H)，7.70(s，1H)。
實(shí)施例188和189 (-)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式122]
1-氨基-3-(3-氟苯基)哌啶-2-酮的合成 依據(jù)實(shí)施例20和21中的方法由3-氟苯基乙酸(5.0g)得到標(biāo)題化合物(3.0g)?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 209[M++H]。
(-)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法由1-氨基-3-(3-氟苯基)哌啶-2-酮(200mg)和(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(439mg)得到標(biāo)題化合物的外消旋物(110mg)。將外消旋物通過CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相乙醇，流速10mL/分鐘)光學(xué)拆分，得到保留時(shí)間為13分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(29mg)和保留時(shí)間為22分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(29mg)。保留時(shí)間為22分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.00-2.30(m，3H)，2.29(s，3H)，2.30-2.46(m，1H)，4.05(s，3H)，4.20-4.40(m，3H)，6.85(d，J＝10.4Hz，1H)，6.90-7.02(m，4H)，7.24-7.36(m，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(d，J＝15.6Hz，1H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.77(s，1H)。
ESI-MS；m/z 431[M++H]。
保留時(shí)間為13分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值與(-)-異構(gòu)體的值一致。
實(shí)施例190和191 (-)-8-(3-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(3-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式123]
1-氨基-3-(3-氯苯基)哌啶-2-酮的合成 依據(jù)實(shí)施例20和21中的方法由3-氯苯基乙酸(5.0g)得到標(biāo)題化合物(3.5g)。化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 225[M++H]。
(-)-8-(3-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(3-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法由1-氨基-3-(3-氯苯基)哌啶-2-酮(200mg)和(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(477mg)得到標(biāo)題化合物的外消旋物(160mg)。將外消旋物通過CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相乙醇，流速10mL/分鐘)光學(xué)拆分，得到保留時(shí)間為14分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(68mg)和保留時(shí)間為24分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(67mg)。保留時(shí)間為24分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.00-2.23(m，3H)，2.29(s，3H)，2.30-2.46(m，1H)，4.05(s，3H)，4.20-4.38(m，3H)，6.92-6.98(m，2H)，7.00-7.06(m，1H)，7.14(s，1H)，7.22-7.32(m，2H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(d，J＝15.6Hz，1H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.77(d，J＝1.2Hz，1H)。
ESI-MS；m/z 447[M++H]。
保留時(shí)間為14分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值與(-)-異構(gòu)體的值一致。
實(shí)施例192和193 (+)-8-(2-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(2-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式124]
1-氨基-3-(2-氯苯基)哌啶-2-酮的合成 依據(jù)實(shí)施例20和21中的方法使用2-氯苯基乙酸(1g)作為原料得到標(biāo)題化合物(831mg)。化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 225[M++H]。
(+)-8-(2-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(2-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法由1-氨基-3-(2-氯苯基)哌啶-2-酮(250mg)得到標(biāo)題化合物的外消旋物(192mg)。將得到的外消旋物(192mg)經(jīng)CHIRALPAKTM OJ-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相己烷∶乙醇＝8∶2，流速11mL/分鐘)分離，得到保留時(shí)間為34分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(37mg)和保留時(shí)間為40分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(31mg)。
保留時(shí)間為34分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.00-2.41(m，7H)，4.04(s，3H)，4.25-4.34(m，2H)，4.76-4.79(m，1H)，6.85-6.95(m，3H)，7.18-7.26(m，2H)，7.40-7.48(m，3H)，7.66(d，J＝16Hz，1H)，7.76(s，1H)。
保留時(shí)間為40分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.00-2.41(m，7H)，4.04(s，3H)，4.25-4.34(m，2H)，4.76-4.79(m，1H)，6.85-6.95(m，3H)，7.18-7.26(m，2H)，7.40-7.48(m，3H)，7.66(d，J＝16Hz，1H)，7.76(s，1H)。
實(shí)施例194和195 (+)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式125]
1-氨基-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮的合成 將亞硫酰氯(2.72mL)加入2-三氟甲基苯基乙酸(1.9g)在甲醇(38mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)溶液。用DMF稀釋得到的殘余物。在冰冷卻下加入氫化鈉(含40％的礦物油，410mg)，并將反應(yīng)溶液攪拌10分鐘。將該反應(yīng)溶液在室溫下進(jìn)一步攪拌30分鐘，然后再次用冰冷卻。將1-氯-3-碘丙烷(1.02mL)加入反應(yīng)混合液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌過夜。將水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)混合液中，并分離有機(jī)層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。用乙醇(26.6mL)稀釋得到的殘余物。加入水合肼(7.6mL)，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，然后在60℃再攪拌3小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)混合液。將飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯加入殘余物中，分離有機(jī)層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到1.68g標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 259[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.82-2.10(m，3H)，2.18-2.26(m，1H)，3.58-3.76(m，2H)，4.07(dd，J＝10.0，5.6Hz，1H)，4.60(s，2H)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(t，J＝7.6Hz，1H)，7.51(t，J＝7.6Hz，1H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)。
(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-N-[2-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-1-基]丙烯酰胺的合成 將EDC(834mg)、HOBT(588mg)和IPEA(2.03mL)加入(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸三氟乙酸鹽(1.42g)和1-氨基-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮(750mg)在DMF(30mL)中的混懸液中。將該反應(yīng)混合液在室溫下攪拌14小時(shí)。然后，將飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑乙酸乙酯-甲醇系統(tǒng))純化，得到1.23g標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 500[M++H]。
(+)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 將磷酰氯(24.2mL)加入(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-N-[2-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-1-基]丙烯酰胺(1.2g)中。將該反應(yīng)溶液在100℃攪拌1小時(shí)，然后減壓濃縮。接著，用乙酸(24.2mL)稀釋殘余物。然后，加入醋酸銨(1.9g)，并將該反應(yīng)溶液在150℃攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。將飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯加入得到的殘余物中，分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到標(biāo)題化合物的外消旋物(750mg)。將得到的外消旋物(410mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IA(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相；己烷∶乙醇＝8∶2，流速10mL/分鐘)分離，得到保留時(shí)間為28分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(174mg)和保留時(shí)間為33分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(170mg)。
保留時(shí)間為28分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.90-2.01(m，1H)，2.10-2.35(m，2H)，2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，2.42-2.51(m，1H)，4.03(s，3H)，4.28-4.41(m，2H)，4.70(dd，J＝8.4，6.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(t，J＝1.2Hz，1H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝16.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.63(d，J＝16.0Hz，1H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為33分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.90-2.01(m，1H)，2.10-2.35(m，2H)，2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，2.42-2.51(m，1H)，4.03(s，3H)，4.28-4.41(m，2H)，4.70(dd，J＝8.4，6.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(t，J＝1.2Hz，1H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝16.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.63(d，J＝16.0Hz，1H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例196和197 (+)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-8-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-8-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式126]
1-氨基-6-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-2-酮的合成 依據(jù)實(shí)施例20和21中的方法使用4-(三氟甲基)苯基乙酸作為原料得到1.0g標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 259[M++H]。
(+)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-8-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-8-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法使用1-氨基-6-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-2-酮(203mg)作為原料得到標(biāo)題化合物的外消旋物(13.2mg)。在此，同時(shí)生成下文所述的實(shí)施例200和201的化合物(149mg)。將得到的外消旋物(13.2mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相乙醇，流速12mL/分鐘)分離，得到保留時(shí)間為10分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(2.8mg)和保留時(shí)間為15分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(3.0mg)。
保留時(shí)間為10分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.00-2.26(m，3H)，2.30(s，3H)，2.36-2.48(m，1H)，4.05(s，3H)，4.28-4.36(m，2H)，4.41(t，J＝7.3Hz，1H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，6.95-6.97(m，1H)，7.26-7.30(m，2H)，7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(d，J＝16.1Hz，1H)，7.59-7.63(m，2H)，7.65(d，J＝16.1Hz，1H)，7.77(d，J＝1.5Hz，1H)。
保留時(shí)間為15分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.00-2.26(m，3H)，2.30(s，3H)，2.36-2.48(m，1H)，4.05(s，3H)，4.28-4.36(m，2H)，4.41(t，J＝7.3Hz，1H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，6.95-6.97(m，1H)，7.26-7.30(m，2H)，7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(d，J＝16.1Hz，1H)，7.59-7.63(m，2H)，7.65(d，J＝16.1Hz，1H)，7.77(d，J＝1.5Hz，1H)。
實(shí)施例198和199 (-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(萘-1-基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(萘-1-基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式127]
1-氨基-3-(萘-1-基)哌啶-2-酮的合成 依據(jù)實(shí)施例20和21中的方法使用1-萘基乙酸作為原料得到858mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 241[M++H]。
(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(萘-1-基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(萘-1-基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法由1-氨基-3-(萘-1-基)哌啶-2-酮(254mg)作為原料得到標(biāo)題化合物的外消旋物(173mg)。將得到的外消旋物(173mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相乙醇，流速12mL/分鐘)分離，得到保留時(shí)間為11分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(74mg)和保留時(shí)間為30分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(52mg)。
保留時(shí)間為11分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.02-2.32(m，3H)，2.29(s，3H)，2.40-2.50(m，1H)，4.05(s，3H)，4.29(ddd，J＝13.2，8.8，5.9Hz，1H)，4.43(ddd，J＝13.2，5.1，5.1Hz，1H)，5.22(t，J＝5.5Hz，1H)，6.86(d，J＝7.3Hz，1H)，6.92(d，J＝7.7Hz，1H)，6.94-6.97(m，1H)，7.35-7.40(m，1H)，7.45(d，J＝7.7Hz，1H)，7.48(d，J＝15.7Hz，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.69(d，J＝15.7Hz，1H)，7.77(d，J＝1.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89-7.92(m，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)。
保留時(shí)間為30分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.02-2.32(m，3H)，2.29(s，3H)，2.40-2.50(m，1H)，4.05(s，3H)，4.29(ddd，J＝13.2，8.8，5.9Hz，1H)，4.43(ddd，J＝13.2，5.1，5.1Hz，1H)，5.22(t，J＝5.5Hz，1H)，6.86(d，J＝7.3Hz，1H)，6.92(d，J＝7.7Hz，1H)，6.94-6.97(m，1H)，7.35-7.40(m，1H)，7.45(d，J＝7.7Hz，1H)，7.48(d，J＝15.7Hz，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.69(d，J＝15.7Hz，1H)，7.77(d，J＝1.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89-7.92(m，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)。
實(shí)施例200和201 (+)-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-{(E)-2-[8-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙烯基}-吡啶-2-醇和(-)-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-{(E)-2-[8-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙烯基}-吡啶-2-醇的合成 [式128]
依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法由1-氨基-6-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-2-酮(203mg)得到標(biāo)題化合物的外消旋物(149mg)。將得到的外消旋物(149mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IA(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相乙醇，流速12mL/分鐘)分離，得到保留時(shí)間為19分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(39mg)和保留時(shí)間為39分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(41mg)。
保留時(shí)間為19分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.00-2.26(m，3H)，2.28(s，3H)，2.37-2.44(m，1H)，4.30-4.37(m，2H)，4.40(t，J＝7.0Hz，1H)，6.35(d，J＝7.7Hz，1H)，7.18(d，J＝16.5Hz，1H)，7.20(3.6Hz，1H)，7.24-7.28(m，2H)，7.39(d，J＝16.5Hz，1H)，7.40(d，J＝7.3Hz，1H)，7.62-7.56(m，2H)，8.18(brd-s，1H)。
保留時(shí)間為39分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.00-2.26(m，3H)，2.28(s，3H)，2.37-2.44(m，1H)，4.30-4.37(m，2H)，4.40(t，J＝7.0Hz，1H)，6.35(d，J＝7.7Hz，1H)，7.18(d，J＝16.5Hz，1H)，7.20(3.6Hz，1H)，7.24-7.28(m，2H)，7.39(d，J＝16.5Hz，1H)，7.40(d，J＝7.3Hz，1H)，7.62-7.56(m，2H)，8.18(brd-s，1H)。
實(shí)施例202和203 (+)-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-{(E)-2-[8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙烯基}-吡啶-2-醇和(-)-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-{(E)-2-[8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙烯基}-吡啶-2-醇的合成 [式129]
依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法由1-氨基-6-(4-氟苯基)-哌啶-2-酮(500mg)得到標(biāo)題化合物的外消旋物(30mg)。將得到的外消旋物(30mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IA(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相乙醇，流速10mL/分鐘)分離，得到保留時(shí)間為41分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(8.2mg)和保留時(shí)間為51分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(8.2mg)。
保留時(shí)間為51分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.00-2.44(m，4H)，2.28(s，3H)，4.26-4.38(m，3H)，6.35(d，J＝7.6Hz，1H)，6.98-7.07(m，2H)，7.07-7.14(m，2H)，7.16-7.22(m，2H)，7.24-7.38(m，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，8.14(d，J＝1.6Hz，1H)。
保留時(shí)間為41分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值與保留時(shí)間為51分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值一致。
實(shí)施例204和205 (+)-2-{(E)-2-[6-乙氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-8-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-{(E)-2-[6-乙氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-8-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式130]
將碳酸銫(22.6mg)和碘代甲烷(6.5μl)加入作為原料的在DMF(0.6ml)中的外消旋的3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-{(E)-2-[8-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙烯基}-吡啶-2-醇(26.9mg)，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。將水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到13.6mg標(biāo)題化合物的外消旋物。將得到的外消旋物(13.6mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相乙醇，流速12mL/分鐘)分離，得到保留時(shí)間為11分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(35mg)和保留時(shí)間為16分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(41mg)。
保留時(shí)間為11分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.41(t，J＝7.3Hz，3H)，2.00-2.26(m，3H)，2.29(s，3H)，2.36-2.45(m，1H)，4.29-4.34(m，2H)，4.42(t，J＝7.0Hz，1H)，4.57(q，J＝7.3Hz，2H)，6.91(d，J＝7.7Hz，1H)，6.95-6.98(m，1H)，7.25-7.31(m，2H)，7.45(d，J＝15.7Hz，1H)，7.46(d，J＝7.7Hz，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.62(d，J＝15.7Hz，1H)，7.83(d，J＝1.1Hz，1H)。
保留時(shí)間為16分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.41(t，J＝7.3Hz，3H)，2.00-2.26(m，3H)，2.29(s，3H)，2.36-2.45(m，1H)，4.29-4.34(m，2H)，4.42(t，J＝7.0Hz，1H)，4.57(q，J＝7.3Hz，2H)，6.91(d，J＝7.7Hz，1H)，6.95-6.98(m，1H)，7.25-7.31(m，2H)，7.45(d，J＝15.7Hz，1H)，7.46(d，J＝7.7Hz，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.62(d，J＝15.7Hz，1H)，7.83(d，J＝1.1Hz，1H)。
實(shí)施例206和207 (+)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式131]
依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(150mg)和1-氨基-3-苯基哌啶-2-酮(120mg)得到標(biāo)題化合物的外消旋物。將得到的外消旋物通過CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝1∶1)分離，得到保留時(shí)間為18分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(45.1mg，＞99％ee)和保留時(shí)間為42分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(46.5mg，＞99％ee)。
保留時(shí)間為18分鐘的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 413[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.02-2.10(m，2H)，2.16-2.21(m，1H)，2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，2.33-2.38(m，1H)，4.04(s，3H)，4.26-4.38(m，3H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.11-7.13(m，2H)，7.26-7.35(m，3H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝16.0Hz，1H)，7.65(d，J＝16.0Hz，1H)，7.75(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為42分鐘的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 413[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.02-2.10(m，2H)，2.16-2.21(m，1H)，2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，2.33-2.38(m，1H)，4.04(s，3H)，4.26-4.38(m，3H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.11-7.13(m，2H)，7.26-7.35(m，3H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝16.0Hz，1H)，7.65(d，J＝16.0Hz，1H)，7.75(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例208和209 (+)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式132]
1-氨基-3-(4-氯苯基)哌啶-2-酮的合成 依據(jù)實(shí)施例20和21中的方法由4-氯苯基乙酸甲酯(5g)得到1.69g標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 225[M++H]。
(+)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(150mg)和1-氨基-3-(4-氯苯基)哌啶-2-酮(143mg)得到標(biāo)題化合物的外消旋物。將得到的外消旋物通過CHIRALPAkTMIA(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝8∶2)分離，得到保留時(shí)間為20分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(45.3mg，＞99％ee)和保留時(shí)間為24分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(45.9mg，＞99％ee)。
保留時(shí)間為20分鐘的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 447[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.01-2.12(m，2H)，2.16-2.19(m，1H)，2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，2.31-2.41(m，1H)，4.04(s，3H)，4.27-4.34(m，3H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(d，J＝1.2Hz，1H)，7.05-7.09(m，2H)，7.28-7.32(m，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(d，J＝15.6Hz，1H)，7.64(d，J＝15.6Hz，1H)，7.76(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為24分鐘的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 447[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.01-2.12(m，2H)，2.16-2.19(m，1H)，2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，2.31-2.41(m，1H)，4.04(s，3H)，4.27-4.34(m，3H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(d，J＝1.2Hz，1H)，7.05-7.09(m，2H)，7.28-7.32(m，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(d，J＝15.6Hz，1H)，7.64(d，J＝15.6Hz，1H)，7.76(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例210和211 (+)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式133]
1-氨基-3-苯基哌啶-2-酮的合成 依據(jù)實(shí)施例20和21中的方法由苯基乙酸甲酯(5g)得到2.83g標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 191[M++H]。
(+)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法由(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯酸(CAS號(hào)870837-77-7，300mg)和1-氨基-3-苯基哌啶-2-酮(110mg)得到標(biāo)題化合物的外消旋物。將得到的外消旋物通過CHIRALPAKTM AD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)分離，得到保留時(shí)間為5分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(33.8mg，＞99％ee)和保留時(shí)間為8分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(34.5mg，＞99％ee)。
保留時(shí)間為5分鐘的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 413[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.02-2.11(m，2H)，2.16-2.24(m，1H)，2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，2.34-2.40(m，1H)，3.97(s，3H)，4.25-4.37(m，3H)，7.10(d，J＝16.4Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26-7.37(m，3H)，7.46(d，J＝1.2Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝16.4Hz，1H)，8.14(d，J＝2.0Hz，1H)，8.34(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為8分鐘的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 413[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.02-2.11(m，2H)，2.16-2.24(m，1H)，2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，2.34-2.40(m，1H)，3.97(s，3H)，4.25-4.37(m，3H)，7.10(d，J＝16.4Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26-7.37(m，3H)，7.46(d，J＝1.2Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝16.4Hz，1H)，8.14(d，J＝2.0Hz，1H)，8.34(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例212和213 (+)-8-(4-氟基基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式134]
依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法由(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯酸(300mg)和1-氨基-3-(4-氟苯基)哌啶-2-酮(133mg)得到標(biāo)題化合物的外消旋物。將得到的外消旋物通過CHIRALPAKTMAD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)分離，得到保留時(shí)間為5.6分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(48.1mg，＞99％ee)和保留時(shí)間為8分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(46.2mg，＞99％ee)。
保留時(shí)間為5.6分鐘的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 431[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.01-2.10(m，2H)，2.16-2.22(m，1H)，2.29(s，3H)，2.33-2.38(m，1H)，4.04(s，3H)，4.27-4.35(m，3H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.99-7.05(m，2H)，7.08-7.12(m，2H)，7.45(d，J＝15.6Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝15.6Hz，1H)，7.76(s，1H)。
保留時(shí)間為8分鐘的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 431[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.01-2.10(m，2H)，2.16-2.22(m，1H)，2.29(s，3H)，2.33-2.38(m，1H)，4.04(s，3H)，4.27-4.35(m，3H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.99-7.05(m，2H)，7.08-7.12(m，2H)，7.45(d，J＝15.6Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝15.6Hz，1H)，7.76(s，1H)。
實(shí)施例214和215 (+)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式135]
依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法由(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯酸(300mg)和1-氨基-3-(4-氟苯基)哌啶-2-酮(143mg)得到標(biāo)題化合物的外消旋物。將得到的外消旋物通過CHIRALPAKTM IA(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝65∶35)分離，得到保留時(shí)間為26分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(26.2mg，＞99％ee)和保留時(shí)間為31分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(20.7mg，＞99％ee)。
保留時(shí)間為26分鐘的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 447[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.02-2.13(m，2H)，2.17-2.22(m，1H)，2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，2.33-2.38(m，1H)，3.96(s，3H)，4.26-4.32(m，3H)，7.05-7.10(m，3H)，7.29-7.32(m，2H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d，J＝16.0Hz，1H)，8.13(d，J＝1.2Hz，1H)，8.33(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為31分鐘的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 447[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.02-2.13(m，2H)，2.17-2.22(m，1H)，2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，2.33-2.38(m，1H)，3.96(s，3H)，4.26-4.32(m，3H)，7.05-7.10(m，3H)，7.29-7.32(m，2H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d，J＝16.0Hz，1H)，8.13(d，J＝1.2Hz，1H)，8.33(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例216和217 (+)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-吡啶-3-基]-乙烯基}-8-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-吡啶-3-基]-乙烯基}-8-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式136]
依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法使用1-氨基-6-(4-三氟甲基苯基)-哌啶-2-酮(203mg)作為原料得到標(biāo)題化合物的外消旋物(28.5mg)。將得到的外消旋物(28.5mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IA(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相乙醇，流速12mL/分鐘)分離，得到保留時(shí)間為13分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(12mg)和保留時(shí)間為16分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(15mg)。
具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.00-2.26(m，3H)，2.29(s，3H)，2.36-2.46(m，1H)，3.96(s，3H)，4.27-4.34(m，2H)，4.38(t，J＝6.9Hz，1H)，7.04(d，J＝16.4Hz，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.45(d，J＝1.8Hz，1H)，7.48(d，J＝16.4Hz，1H)，7.51(d，J＝1.1Hz，1H)，7.58-7.63(m，2H)，8.13(d，J＝1.8Hz，1H)，8.33(d，J＝1.8Hz，1H)。
具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.00-2.26(m，3H)，2.29(s，3H)，2.36-2.46(m，1H)，3.96(s，3H)，4.27-4.34(m，2H)，4.38(t，J＝6.9Hz，1H)，7.04(d，J＝16.4Hz，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.45(d，J＝1.8Hz，1H)，7.48(d，J＝16.4Hz，1H)，7.51(d，J＝1.1Hz，1H)，7.58-7.63(m，2H)，8.13(d，J＝1.8Hz，1H)，8.33(d，J＝1.8Hz，1H)。
實(shí)施例218和219 (+)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式137]
依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法由(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯酸(1.25g)和1-氨基-3-(3，4-二氟苯基)哌啶-2-酮(547mg)得到601mg外消旋標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 449[M++H]。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.01-2.25(m，3H)，2.29(s，3H)，2.31-2.40(m，1H)，3.96(s，3H)，4.26-4.31(m，3H)，6.87-6.91(m，1H)，6.95-7.00(m，1H)，7.08(d，J＝16.4Hz，1H)，7.10-7.17(m，1H)，7.26-7.51(m，3H)，8.13(d，J＝1.6Hz，1H)，8.33(d，J＝1.2Hz，1H)。
將外消旋標(biāo)題化合物(60mg)經(jīng)CHIRALPAKTM AD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)分離，得到保留時(shí)間為21.7分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(13.6mg)和保留時(shí)間為28.8分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(14.8mg)。
實(shí)施例220和221 (R)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式138]
4-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-甲酸二異丙基酰胺的合成 將4-甲基-1H-咪唑(680mg)、碘化亞銅(78.8mg)、順-1，2-雙(甲基氨基)環(huán)己烷(0.265mL)和碳酸鉀(2.52g)加入依據(jù)在Organic Letters，2002，第4卷，第2385頁(yè)中的方法合成的5-碘-4-甲氧基吡啶-2-甲酸二異丙基酰胺(3g)在DMF(10mL)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在110℃在密封管中攪拌20小時(shí)。將該反應(yīng)溶液放置冷卻至室溫，并加入乙酸乙酯。經(jīng)硅藻土通過過濾除去不溶的物質(zhì)。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到881mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 317[M++H]。
(E)-3-[4-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸乙酯的合成 在-78℃將DIBAL-H(1.39mL；在己烷中的1.02M溶液)滴加至4-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-甲酸二異丙基酰胺(150mg)在THF(5mL)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在-78℃攪拌15分鐘，然后加熱至室溫，并攪拌45分鐘。將飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯加入該反應(yīng)溶液中。再加入飽和的羅謝爾鹽溶液，并將該反應(yīng)溶液劇烈攪拌一小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。接著，將二乙基膦酰乙酸乙酯(0.142mL)和氫氧化鋰(18.2mg)加入得到的殘余物在THF(3mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌12小時(shí)。將水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到53mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 288[M++H]。
(R)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 將5N氫氧化鈉溶液(0.5mL)加入(E)-3-[4-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸乙酯(90mg)在THF(2mL)和甲醇(1mL)中的混合溶液中。將該反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，加入5N鹽酸(0.5mL)，并減壓濃縮該反應(yīng)溶液。接著，將1-氨基-3-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-2-酮(115mg)、EDC(180mg)、HOBT(127mg)和IPEA(0.327mL)加入得到的殘余物在DMF(3mL)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。然后，將水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯-甲醇系統(tǒng))純化，得到粗制的成對(duì)化合物。接著，將磷酰氯(3mL)加入該化合物中。將該反應(yīng)溶液在120℃攪拌1小時(shí)，然后減壓濃縮。接著，將醋酸銨(727mg)加入殘余物在乙酸(2mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在150℃攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。將飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯加入得到的殘余物中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到標(biāo)題化合物的外消旋物。將得到的外消旋物通過CHIRALPAKTM IA(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)分離，得到保留時(shí)間為7分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(5.7mg，＞99％ee)和保留時(shí)間為9分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(5.6mg，＞99％ee)。
保留時(shí)間為7分鐘的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 467[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.97-2.22(m，1H)，2.11-2.22(m，2H)，2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.34-2.40(m，1H)，3.91(s，3H)，4.24-4.30(m，3H)，6.82(dd，J＝8.0，6.0Hz，2H)，6.90(s，1H)，6.99(s，1H)，7.52(d，J＝16.0Hz，1H)，7.58(d，J＝16.0Hz，1H)，7.67(d，J＝1.2Hz，1H)，8.41(s，1H)。
保留時(shí)間為9分鐘的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 467[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.97-2.22(m，1H)，2.11-2.22(m，2H)，2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.34-2.40(m，1H)，3.91(s，3H)，4.24-4.30(m，3H)，6.82(dd，J＝8.0，6.0Hz，2H)，6.90(s，1H)，6.99(s，1H)，7.52(d，J＝16.0Hz，1H)，7.58(d，J＝16.0Hz，1H)，7.67(d，J＝1.2Hz，1H)，8.41(s，1H)。
實(shí)施例222和223 (+)和(-)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-1-甲基乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式139]
N-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲酰胺的合成 將鐵(11.9g)和氯化銨(22.7g)加入6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(10.0g，CAS40851-91-0)在乙醇(130mL)和水(52mL)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在80至90℃攪拌1小時(shí)20分鐘，然后冷卻至室溫。經(jīng)硅藻土過濾該反應(yīng)溶液，并用乙醇洗滌。然后，減壓濃縮濾液。用乙酸乙酯和水稀釋殘余物，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。用THF(26mL)稀釋殘余物。在室溫將THF溶液滴加至甲酸(20.1 mL)和醋酸酐(20.1mL)的混合溶液中。然后，將該反應(yīng)溶液攪拌一小時(shí)。將冰水(120mL)加入該反應(yīng)溶液中，并通過過濾收集沉淀的結(jié)晶。用水洗滌結(jié)晶，然后風(fēng)干，得到5.85g標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 187[M++H]。
N-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-氧代丙基)甲酰胺的合成 將碳酸銫(20.5g)、碘化鉀(521mg)和氯丙酮(5.0mL)加入N-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲酰胺(5.85g)在DMF(34.3mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在100℃攪拌一小時(shí)。將冰水和氯仿加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到4.71g標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 243[M++H]。
6-氯-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶的合成 將N-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-氧代丙基)甲酰胺(4.71g)、乙酸(11.1mL)和醋酸銨(7.48g)的混合液在130℃攪拌一小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫。加入冰水、乙酸乙酯和氨水，并分離有機(jī)層。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到2.42g標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 224[M++H]。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.29(s，3H)，4.02(s，3H)，6.91(brs，1H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.71(brs，1H)。
(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-2-甲基丙烯酸的合成 在氮?dú)夥罩袑?-氯-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(400mg)、烯丙基氯化鈀二聚物(32.8mg)、三-鄰-甲苯基膦(54.4mg)、乙酸鈉(441mg)，二甲基乙酰胺(0.640mL)、甲基丙烯酸叔丁酯(0.724mL)和甲苯(2mL)的混合液在120℃攪拌3.5小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫。然后，加入硅膠，并減壓濃縮該反應(yīng)溶液。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到313mg(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-2-甲基丙烯酸叔丁酯。用三氟乙酸(2.48mL)和二氯甲烷(2.48mL)稀釋該酯，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌3.5小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)溶液，得到260mg標(biāo)題化合物。化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 274[M++H]。
(+)和(-)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-1-甲基乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-2-甲基丙烯酸(260mg)和1-氨基-3-(3，4-二氟苯基)哌啶-2-酮(172mg)得到74.6mg外消旋標(biāo)題化合物。將外消旋的標(biāo)題化合物經(jīng)CHIRALPAKTM IA(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇∶己烷＝1∶1)分離，得到保留時(shí)間為7.4分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(11.9mg)和保留時(shí)間為9.8分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(12.2mg)。
具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 463[M++H]。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.00-2.21(m，3H)，2.30(s，3H)，2.30-2.37(m，1H)，2.75(s，3H)，4.06(s，3H)，4.23-4.36(m，3H)，6.86-6.90(m，1H)，6.94-7.02(m，3H)，7.10-7.17(m，1H)，7.47-7.49(m，2H)，7.79(d，J＝1.2Hz，1H)。
具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值與具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值一致。
實(shí)施例224 8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成 [式140]
依據(jù)實(shí)施例53中的方法由在實(shí)施例170中得到的(+)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(20mg)得到10.1mg外消旋標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 465[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.98-2.08(m，1H)，2.16(ddd，J＝13.6，10.0，3.2Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.35(ddd，J＝13.6，8.0，2.4Hz，1H)，2.36-2.50(m，1H)，4.00(s，3H)，4.23-4.40(m，2H)，5.23(brs，1H)，6.78(d，J＝5.2Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.01-7.07(m，1H)，7.13(q，J＝8.4Hz，1H)7.25-7.32(m，，1H)，7.39(d，J＝15.6Hz，1H)，7.41(d，J＝5.2Hz，1H)，7.62(d，J＝15.6Hz，1H)，7.80(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例225 8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成 [式141]
依據(jù)實(shí)施例53中的方法由在實(shí)施例219中得到的(+)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(10.2mg)得到7.2mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 465[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.97-2.08(m，1H)，2.16(ddd，J＝13.6，10.4，3.2Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.35(ddd，J＝13.6，8.4，3.2Hz，1H)，2.34-2.48(m，1H)，3.92(s，3H)，4.21-4.37(m，2H)，4.80(brs，，1H)，6.98-7.04(m，1H)，7.06(d，J＝16.0Hz，1H)，7.12(q，J＝8.4Hz，1H)7.20-7.28(m，1H)，7.36(d，J＝1.6Hz，1H)，7.43(d，J＝16.0Hz，1H)，7.48(s，1H)，8.06(d，J＝1.6Hz，1H)，8.30(s，1H)。
實(shí)施例226和227 (-)和(+)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈的合成 [式142]
以與實(shí)施例65中相同的方式由8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(100mg)得到70.6mg外消旋標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 474[M++H]。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.15-2.26(m，1H)，2.30(s，3H)，2.35-2.48(m，2H)，2.68-2.76(m，1H)，4.07(s，3H)，4.29-4.45(m，2H)，6.97(d，J＝1.2Hz，1H)，6.98(d，J＝7.6Hz，1H)，7.10-7.28(m，3H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝15.6Hz，1H)，7.64(d，J＝15.6Hz，1H)，7.79(d，J＝1.2Hz，1H)。
將外消旋的標(biāo)題化合物經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝7∶3)分離，得到保留時(shí)間為12.8分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(18.5mg)和保留時(shí)間為16.8分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(19.8mg)。
實(shí)施例228和229 (+)和(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈的合成 [式143]
以與實(shí)施例65中相同的方式由2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(255mg)得到308mg外消旋標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 492[M++H]。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.22-2.29(m，1H)，2.29(s，3H)，2.36-2.50(m，2H)，2.69-2.75(m，1H)，3.98(s，3H)，4.27-4.42(m，2H)，7.02-7.06(m，2H)，7.07(d，J＝16.4Hz，1H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.56(d，J＝16.4Hz，1H)，8.17(d，J＝2.0Hz，1H)，8.36(s，1H)。
將外消旋標(biāo)題化合物(48mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IA(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)分離，得到保留時(shí)間為12.9分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(8.35mg)和保留時(shí)間為14.6分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(9.62mg)。
實(shí)施例230和231 (-)和(+)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈的合成 [式144]
以與實(shí)施例65中相同的方式由8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(100mg)得到作為粗品產(chǎn)物的174mg外消旋標(biāo)題化合物。將粗品產(chǎn)物經(jīng)CHIRALPAKTM AD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)分離，得到保留時(shí)間為14.3分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(22.4m)和保留時(shí)間為18.2分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(9.26mg)。
具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 474[M++H]。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.18-2.28(m，1H)，2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.36-2.48(m，2H)，2.69-2.74(m，1H)，3.99(s，3H)，4.28-4.44(m，2H)，7.08-7.25(m，4H)，7.48(d，J＝2.0Hz，1H)，7.55-7.59(m，2H)，8.18(d，J＝2.0Hz，1H)，8.39(d，J＝1.2Hz，1H)。
具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值與具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值一致。
實(shí)施例232 4-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-4，5，6，7-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的合成 [式145]
3-(4-氯苯基氨基)丙-1-醇的合成 在室溫將4-氯苯胺(4.39g)和四氟硼酸鋰(3.32g)加入氧雜環(huán)丁烷(1.00g)在乙腈(20mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌52小時(shí)。將飽和的碳酸氫鈉溶液加入該反應(yīng)溶液中，隨后用氯仿萃取。將得到的萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到2.17g標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.88(tt，J＝6.4，6.0Hz，2H)，3.25(t，J＝6.4Hz，2H)，3.81(brt，J＝6.0Hz，2H)，3.90(brs，1H)，6.52-6.56(m，2H)，7.08-7.13(m，2H)。
1-氨基-3-(4-氯苯基)四氫嘧啶-2酮的合成 在室溫將亞硫酰氯(4.4mL)加入3-(4-氯苯基氨基)丙-1-醇(2.17g)在甲苯(30mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在60℃攪拌5小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。加入冰和飽和的碳酸氫鈉溶液，隨后用乙酸乙酯(200mL)萃取。將庚烷(100mL)加入得到的萃取物中以制備混合溶液。將該溶液經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到(4-氯苯基)-(3-氯丙基)胺。將(4-氯苯基)-(3-氯丙基)胺溶入THF(45mL)中。在0℃加入三乙胺(4.9mL)和氯甲酸苯酯(1.8mL)，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌15小時(shí)。將水加入該反應(yīng)溶液中，隨后用乙酸乙酯萃取。將得到的萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到(4-氯苯基)-(3-氯丙基)氨基甲酸苯酯(3.70g)。將(4-氯苯基)-(3-氯丙基)氨基甲酸苯酯(3.70g)溶于乙醇(60mL)中。在室溫加入一水合肼(5.65mL)，并將該反應(yīng)溶液在回流下加熱17小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。加入飽和的碳酸氫鈉溶液，隨后用氯仿萃取。將得到的萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng)，然后乙酸乙酯-甲醇系統(tǒng))純化，得到2.19g標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z226[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.15(tt，J＝6.4，5.6Hz，2H)，3.62(t，J＝6.4Hz，2H)，3.65(t，J＝5.6Hz，2H)，4.31(brs，2H)，7.17-7.22(m，2H)，7.26-7.31(m，2H)。
(E)-N-[3-(4-氯苯基)-2-氧代-四氫嘧啶-1-基]-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酰胺的合成 在室溫將IPEA(0.65mL)、1-氨基-3-(4-氯苯基)四氫嘧啶-2-酮(139mg)、EDC(177mg)和HOBT(125mg)加入(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(300mg)在DMF(6mL)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)溶液，并用飽和的碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥得到的有機(jī)層，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng)，然后乙酸乙酯-甲醇系統(tǒng))純化，得到287mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 467[M++H]。
4-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-4，5，6，7-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的合成 將磷酰氯(5mL)加入(E)-N-[3-(4-氯苯基)-2-氧代-四氫嘧啶-1-基]-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酰胺(287mg)中，并將該反應(yīng)混合液在回流下加熱一小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。將乙酸(5mL)和醋酸銨(2.4g)加入得到的殘余物中，并將該反應(yīng)溶液在150℃攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。將飽和的碳酸氫鈉溶液加入得到的殘余物中，隨后用氯仿萃取。將得到的萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體ChromatorexNH；洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，并用乙酸乙酯、乙醚和庚烷的混合溶劑進(jìn)一步固化，得到117mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z448[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，2.35-2.42(m，2H)，3.84(brt，J＝5.6Hz，2H)，4.05(s，3H)，4.23(t，J＝6.0Hz，2H)，6.93-6.97(m，2H)，7.33-7.41(m，3H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.55(m，3H)，7.76(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例233 2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-4-苯基-4，5，6，7-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的合成 [式146]
通過與實(shí)施例232中相同的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-N-(2-氧代-3-苯基-四氫嘧啶-1-基)丙烯酰胺(259mg)得到120mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z414[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.29(s，3H)，2.34-2.41(m，2H)，3.88(brt，J＝5.6Hz，2H)，4.05(s，3H)，4.24(t，J＝6.0Hz，2H)，6.93-6.96(m，2H)，7.12-7.27(m，1H)，7.36-7.43(m，3H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51-7.57(m，3H)，7.75(brs，1H)。
實(shí)施例234 2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-4-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，6，7-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的合成 [式147]
通過與實(shí)施例232中相同的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-N-[2-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-四氫嘧啶-1-基]丙烯酰胺(298mg)得到175mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z468[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(s，3H)，2.35-2.44(m，2H)，3.81(t，J＝5.6Hz，2H)，4.06(s，3H)，4.24(t，J＝6.0Hz，2H)，6.95-7.01(m，2H)，7.31-7.37(m，2H)，7.41(d，J＝16.0Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(d，J＝16.0Hz，1H)，7.77(s，1H)。
實(shí)施例235和236 (R)-4-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5-甲基-4，5，6，7-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶和(S)-4-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5-甲基-4，5，6，7-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的合成 [式148]
通過與實(shí)施例232中相同的方法由(E)-N-[3-(4-氟苯基)-4-甲基-2-氧代-四氫嘧啶-1-基]-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酰胺(378mg)得到178mg外消旋標(biāo)題化合物。將外消旋標(biāo)題化合物(178mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝1∶1)分離，得到保留時(shí)間為31分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(75mg)和保留時(shí)間為39分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(75mg)。
保留時(shí)間為31分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下(實(shí)施例235) ESI-MS；m/z446[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.29(d，J＝6.4Hz，3H)，2.10-2.18(m，1H)，2.29(d，J＝0.8Hz，3H)，2.37-2.48(m，1H)，4.03(s，3H)，4.08-4.17(m，1H)，4.19-4.32(m，2H)，6.91(d，J＝7.6Hz，1H)，6.94(brs，1H)，7.07-7.13(m，2H)，7.33(d，J＝15.6Hz，1H)，7.39-7.44(m，2H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝15.6Hz，1H)，7.75(d，J＝0.8Hz，1H)。
保留時(shí)間為39分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下(實(shí)施例236) ESI-MS；m/z446[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.29(d，J＝6.4Hz，3H)，2.10-2.18(m，1H)，2.29(d，J＝0.8Hz，3H)，2.37-2.48(m，1H)，4.03(s，3H)，4.08-4.17(m，1H)，4.19-4.32(m，2H)，6.91(d，J＝7.6Hz，1H)，6.94(brs，1H)，7.07-7.13(m，2H)，7.33(d，J＝15.6Hz，1H)，7.39-7.44(m，2H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝15.6Hz，1H)，7.75(d，J＝0.8Hz，1H)。
實(shí)施例237 2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-4-苯基-4，5，6，7-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的合成 [式149]
(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]-N-(2-氧代-3-苯基-四氫嘧啶-1-基)丙烯酰胺的合成 將在室溫通過與實(shí)施例232中相同的方法合成的1-氨基-3-苯基-四氫嘧啶-2酮(111mg；ESI-MS；m/z 192[M++H])、IPEA(0.41mL)、EDC(166mg)和HOBT(117mg)加入(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯酸(300mg)在DMF(6mL)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)溶液，并用飽和的碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥得到的有機(jī)層，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng)，然后乙酸乙酯-甲醇系統(tǒng))純化，得到250mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 433[M++H]。
2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-4-苯基-4，5，6，7-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的合成 將磷酰氯(4mL)加入(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]-N-(2-氧代-3-苯基-四氫嘧啶-1-基)丙烯酰胺(250mg)中，并將該反應(yīng)溶液在回流下加熱一小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。將乙酸(3mL)和醋酸銨(2.3g)加入得到的殘余物中，并將該反應(yīng)溶液在150℃攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。將飽和的碳酸氫鈉溶液加入得到的殘余物中，隨后用氯仿萃取。將得到的萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，并用乙酸乙酯、乙醚和庚烷的混合溶劑進(jìn)一步固化，得到123mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z414[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.35-2.42(m，2H)，3.88(t，J＝6.0Hz，2H)，3.97(s，3H)，4.24(t，J＝6.0Hz，2H)，6.99(d，J＝16.0Hz，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.39-7.58(m，7H)，8.15(d，J＝1.6Hz，1H)，8.34(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例238 4-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-4，5，6，7-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的合成 [式150]
通過與實(shí)施例237中相同的方法由(E)-N-[3-(4-氯苯基)-2-氧代-四氫嘧啶-1-基]-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯酰胺(270mg)得到199mg外消旋標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z448[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.35-2.42(m，2H)，3.85(brt，J＝5.6Hz，2H)，3.98(s，3H)，4.23(t，J＝6.4Hz，2H)，6.98(d，J＝16.4Hz，1H)，7.35-7.39(m，2H)，7.44(d，J＝16.4Hz，1H)，7.47(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49-7.54(m，3H)，8.16(d，J＝2.0Hz，1H)，8.34(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例239 2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-4-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，6，7-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的合成 [式151]
通過與實(shí)施例237中相同的方法由(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]-N-[2-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-四氫嘧啶-1-基]丙烯酰胺(280mg)得到180mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z468[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.37-2.43(m，2H)，3.82(brt，J＝5.6Hz，2H)，4.00(s，3H)，4.24(t，J＝6.0Hz，2H)，6.99(d，J＝16.4Hz，1H)，7.31-7.37(m，2H)，7.44-7.55(m，3H)，8.20(d，J＝1.6Hz，1H)，8.35(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例240和241 (R)-4-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-5-甲基-4，5，6，7-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶和(S)-4-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-5-甲基-4，5，6，7-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的合成 [式152]
通過與實(shí)施例237中相同的方法由(E)-N-[3-(4-氟苯基)-4-甲基-2-氧代-四氫嘧啶-1-基]-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯酰胺(445mg)得到245mg外消旋標(biāo)題化合物。將外消旋標(biāo)題化合物(180mg)經(jīng)CHIRALPAKTM AD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝1∶1)分離，得到保留時(shí)間為22分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(80mg)和保留時(shí)間為28分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(70mg)。
保留時(shí)間為22分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下(實(shí)施例240) ESI-MS；m/z446[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.29(d，J＝6.8Hz，3H)，2.11-2.19(m，1H)，2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，2.38-2.48(m，1H)，3.96(s，3H)，4.08-4.17(m，1H)，4.20-4.31(m，2H)，6.96(d，J＝16.4Hz，1H)，7.08-7.15(m，2H)，7.35-7.46(m，4H)，7.51(brs，1H)，8.13(d，J＝2.0Hz，1H)，8.33(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為28分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下(實(shí)施例241) ESI-MS；m/z446[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.29(d，J＝6.8Hz，3H)，2.11-2.19(m，1H)，2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，2.38-2.48(m，1H)，3.96(s，3H)，4.08-4.17(m，1H)，4.20-4.31(m，2H)，6.96(d，J＝16.4Hz，1H)，7.08-7.15(m，2H)，7.35-7.46(m，4H)，7.51(brs，1H)，8.13(d，J＝2.0Hz，1H)，8.33(d，J＝1.2Hz，1H)。
通過與實(shí)施例232中相同的方法使用(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸得到以下化合物(表7)。
[表7]

實(shí)施例253和254 (+)和(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-7-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑的合成 [式153]
4-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)丁酸的合成 在氮?dú)夥罩袑?.66M丁基鋰的己烷(20mL)溶液在-78℃加入3，4，5-三氟苯基乙酸(5.00g)在THF(150mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在-78℃攪拌20分鐘。將該反應(yīng)溶液在0℃進(jìn)一步攪拌1小時(shí)。然后，在0℃加入1-溴-2-氯乙烷(2.2mL)，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌14小時(shí)。將乙酸乙酯和1N鹽酸加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用飽和氯化鈉溶液洗滌得到的有機(jī)層。經(jīng)硫酸鎂干燥得到的有機(jī)層，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到4.54g標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.13-2.22(m，1H)，2.45-2.54(m，1H)，3.36(ddd，J＝11.6，8.4，4.8Hz，1H)，3.58(ddd，J＝11.6，6.4，5.2Hz，1H)，3.89(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，6.94-7.02(m，2H)。
N′-[4-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)丁酰]肼甲酸叔丁酯的合成 在0℃將草酰氯(0.63mL)和DMF(1滴)加入4-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)丁酸(1.17g)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌一小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)溶液，得到4-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)丁酰氯。在0℃將4-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)丁酰氯的THF(5mL)溶液加入甲酸叔丁酯(600mg)和三乙胺(3.1mL)在THF(20mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌一小時(shí)。將該反應(yīng)溶液加入飽和的碳酸氫鈉溶液中，隨后用乙酸乙酯萃取。將得到的萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到1.35g標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 389[M++Na] (E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酰胺的合成 在冰冷卻下將氯甲酸異丙基酯(3.99mL)滴加至(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(5.2g)和N，N-二異丙基乙胺(7.44mL)在DMF(52mL)中的溶液中，并將反應(yīng)溶液攪拌20分鐘。將氨水(5.2mL)加入該反應(yīng)溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌30分鐘。同樣地，在冰冷卻下將氯甲酸乙酯(3.76mL)滴加至(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(4.8g)和N，N-二異丙基乙胺(6.87mL)在DMF(48mL)中的溶液中，并將反應(yīng)溶液攪拌10分鐘。然后，將氨水(5.2mL)加入該反應(yīng)溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌30分鐘。將各反應(yīng)溶液混合。并用水和氯仿稀釋，然后分離有機(jī)層。將水層用氯仿萃取五次。合并有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(氯仿-2-丙醇系統(tǒng))，得到3.54g標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 259[M++H]。
(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯腈的合成 將(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酰胺(3.54g)和磷酰氯(12ml)的混合液在90℃攪拌一小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)溶液，然后用冰水、氯仿和氨水洗滌，分離有機(jī)層。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，然后減壓濃縮。將殘余物用乙醚稀釋，并通過過濾收集沉淀出的結(jié)晶。用乙醚洗滌結(jié)晶，然后風(fēng)干，得到2.27g標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 241[M++H]。
(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯腈還通過以下的合成方法合成。
N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醛的合成 在冰冷卻下將醋酸酐(203ml)滴加至甲酸(204ml)中，并將該反應(yīng)溶液在相同溫度下攪拌25分鐘。經(jīng)10分鐘將6-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺粉末(CAS號(hào)89466-18-2，146g)放入反應(yīng)混合液中，然后將該反應(yīng)溶液在相同的溫度攪拌30分鐘。移去水浴。將叔-丁基甲基醚(300ml)和正庚烷(500ml)依次滴加至該反應(yīng)溶液中，然后將該反應(yīng)溶液攪拌30分鐘。通過過濾收集沉淀的粉末。用研缽碾壓得到的粉末，用叔-丁基甲基醚洗滌，然后減壓干燥，得到137.4g標(biāo)題化合物。
然后，減壓濃縮合并的濾液和洗滌溶液。用叔-丁基甲基醚研磨殘余物，并減壓干燥，得到21.9g標(biāo)題化合物。
化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.03(s，3H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(brs，1H)，8.47-8.51(m，2H)。
N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-氧代丙基)甲酰胺的合成 經(jīng)7分鐘將氯丙酮(82ml)滴加至N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲酰胺(159.3g)、碳酸銫(359g)和碘化鉀(11.4g)在N，N-二甲基甲酰胺(800ml)中的混懸液中。然后，將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1小時(shí)20分鐘。
減壓濃縮該反應(yīng)溶液。將乙酸乙酯和水加入得到的殘余物中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到215.2g標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.17(s，3H)，4.00(s，3H)，4.47(s，2H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，8.22(s，1H)。
6-溴-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶的合成 將醋酸銨(267g)和N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-氧代丙基)甲酰胺(199g)在冰醋酸(400ml)中的混懸液在130℃攪拌1小時(shí)10分鐘。使該反應(yīng)溶液恢復(fù)至室溫。將乙酸乙酯和冰水加入該反應(yīng)溶液中，并使該反應(yīng)溶液是冰冷的。然后，滴加濃縮的氨水(500ml)，然后分離有機(jī)層。用水和鹽水依次洗滌得到的有機(jī)層，并經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。然后，將有機(jī)層經(jīng)短硅膠柱色譜(載體Wakogel C-200；洗脫溶劑乙酸乙酯)純化。濃縮被洗脫的級(jí)分。用乙酸乙酯和叔-丁基甲基醚研磨得到的殘余物，并減壓干燥，得到107.7g標(biāo)題化合物。
然后，將研磨母液濃縮。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體WakogelC-200；洗脫溶劑甲苯-乙酸乙酯系統(tǒng))純化。濃縮目標(biāo)級(jí)分。用叔-丁基甲基醚研磨得到的殘余物，并減壓干燥，得到12.9g標(biāo)題化合物。
化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.29(d，J＝0.8Hz，3H)，4.03(s，3H)，6.92(dd，J＝1.2，0.8Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(d，J＝1.2Hz，1H)。
ESI-MS；m/z 268[M++H]。
(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酰胺的合成 將三乙胺(52ml)加入6-溴-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(49.8g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(5.11g)、三-鄰-甲苯基膦(3.41g)和丙烯酰胺(14.5g)在N，N-二甲基甲酰胺(260ml)中的混懸液中。將該反應(yīng)溶液在100℃攪拌50分鐘。使該反應(yīng)溶液恢復(fù)至室溫，然后經(jīng)硅藻土過濾。依次用N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、50％N，N-二甲基甲酰胺溶液和N，N-二甲基甲酰胺洗滌濾餅。將得到的濾液經(jīng)硅藻土再次過濾，并減壓濃縮濾液。將甲苯加入殘余物中，并再次濃縮該反應(yīng)溶液。將甲苯和飽和的碳酸氫鈉溶液加入得到的殘余物中，并通過過濾收集不溶的物質(zhì)。減壓干燥得到的粉末，得到42.96g標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(d，J＝0.8Hz，3H)，4.07(s，3H)，5.57(brs，1H)，5.68(brs，1H)，6.98(brs，1H)，7.00(d，J＝15.2Hz，1H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56(d，J＝15.2Hz，1H)，7.82(d，J＝1.2Hz，1H)。
ESI-MS；m/z 259[M++H]。
(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯腈的合成 在冰冷卻下經(jīng)20分鐘將二氯磷酸甲酯(33ml)滴加至(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酰胺(42.96g)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯(112ml)在二氯甲烷(400ml)中的混懸液中。將該反應(yīng)溶液在相同的溫度攪拌10分鐘，并在室溫進(jìn)一步攪拌35分鐘。然后，將飽和的碳酸氫鈉溶液(200ml)加入該反應(yīng)溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌10分鐘。將水加入該反應(yīng)溶液中。然后，過濾該反應(yīng)溶液，并分離濾液中的有機(jī)層。用二氯甲烷再萃取水層(兩次)。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，并經(jīng)短硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑二氯甲烷)純化。濃縮被洗脫的級(jí)分。用乙酸乙酯和叔-丁基甲基醚研磨得到的殘余物，并減壓干燥過夜，得到34.28g標(biāo)題化合物。
然后，將研磨母液濃縮。用丙酮研磨得到的殘余物，并減壓干燥，得到0.56g標(biāo)題化合物。
化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(s，3H)，4.07(s，3H)，6.54(d，J＝16.0Hz，1H)，7.00(brs，1H)，，7.02(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(d，J＝16.0Hz，1H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.84(d，J＝1.2Hz，1H)。
ESI-MS；m/z 241[M++H]。
(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯亞胺酸乙酯二鹽酸鹽的合成 在冰冷卻下將(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯腈(2.27g)在乙醇(45mL)中的混懸液中通入氯化氫氣體20分鐘，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌4.5小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)溶液。然后，將乙酸乙酯加入殘余物中，并通過過濾收集沉淀的粉末。用含50％乙醇的乙酸乙酯洗滌得到的粉末，然后減壓干燥，得到1.83g標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 287[M++H-2HCl]。
1H-NMR(DMSO-D6)δ(ppm)1.47(t，J＝6.8Hz，3H)，2.35(s，3H)，4.06(s，3H)，4.53(q，J＝6.8Hz，2H)，7.45(d，J＝15.6Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(brs，1H)，7.92(d，J＝15.6Hz，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，9.33(brs，1H)。
(+)和(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-7-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑的合成 將4N氯化氫的乙酸乙酯(120mL)溶液加入N′-[4-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)丁酰]肼甲酸叔丁酯(6.6g)中。將該反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后減壓濃縮，得到4-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)丁酰肼鹽酸鹽(6.03g)。在室溫將4-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)丁酰肼鹽酸鹽(565mg)和三乙胺(1.0mL)在乙醇(10mL)中的溶液加入(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯亞胺酸乙酯二鹽酸鹽(500mg)和三乙胺(0.95mL)在乙醇(10mL)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在80℃攪拌25小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。將飽和的碳酸氫鈉溶液加入得到的殘余物中，隨后用氯仿萃取。將得到的萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到150mg外消旋的標(biāo)題化合物。將外消旋標(biāo)題化合物(150mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝1∶1)分離，得到保留時(shí)間為13分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(54mg)和保留時(shí)間為34分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(51mg)。
保留時(shí)間為34分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 453[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.62-2.72(m，1H)，3.22-3.32(m，1H)，4.08(s，3H)，4.19-4.27(m，1H)，4.31-4.45(m，2H)，6.93-7.02(m，4H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝15.6Hz，1H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.79(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為13分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值與保留時(shí)間為34分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值一致。
實(shí)施例255和256 (+)和(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-7-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑的合成 [式154]
N-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)甲酰胺的合成 將鐵(67.3g)和氯化銨(129g)加入5-溴-3-甲氧基-2-硝基吡啶(56.0g，CAS152684-26-9)在乙醇(500mL)和水(200mL)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在80至90℃攪拌1小時(shí)，然后冷卻至室溫。經(jīng)硅藻土過濾該反應(yīng)溶液，并用乙醇洗滌。然后，減壓濃縮濾液。用乙酸乙酯和水稀釋殘余物，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。用THF(84mL)稀釋殘余物。在室溫將THF溶液滴加至甲酸(78.1mL)和醋酸酐(78.3mL)的混合溶液中。然后，將該反應(yīng)溶液攪拌一小時(shí)。將冰水(500mL)加入該反應(yīng)溶液中，并通過過濾收集沉淀的結(jié)晶。用水洗滌結(jié)晶，然后風(fēng)干。將所述結(jié)晶從甲苯重結(jié)晶，得到34.1g標(biāo)題化合物。化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 231[M++H]。
N-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-N-(2-氧代丙基)甲酰胺的合成 將碳酸銫(96g)、碘化鉀(2.45g)和氯丙酮(23.5mL)加入N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)甲酰胺(34.1g)在DMF(200mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在80℃攪拌45分鐘。將冰水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，得到52.8g粗品標(biāo)題化合物。化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 287[M++H]。
5-溴-3-甲氧基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶的合成 將以上得到的粗品N-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-N-(2-氧代丙基)甲酰胺(26.4g)、乙酸(52.8mL)和醋酸銨(35.5g)的混合液在130℃攪拌一小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，并減壓濃縮。用冰水、乙酸乙酯和氨水稀釋殘余物，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到5.69g標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 268[M++H]。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.29(s，3H)，3.97(s，3H)，7.48(brs，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，8.12(d，J＝2.0Hz，1H)，8.30(brs，1H)。
(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯腈的合成 在氮?dú)夥罩袑?-溴-3-甲氧基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(3.8g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(650mg)、三-鄰-甲苯基膦(433mg)、N，N-二異丙基乙胺(4.86mL)、DMF(14.1mL)和丙烯腈(2.82mL)的混合液在110℃攪拌5小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。用乙酸乙酯稀釋殘余物，然后經(jīng)硅藻土過濾，并用水洗滌濾液。減壓濃縮有機(jī)層，并將沉淀的結(jié)晶趁熱溶于乙酸乙酯中。冷卻至室溫后，通過過濾收集沉淀的結(jié)晶，并風(fēng)干，得到1.79g標(biāo)題化合物。減壓濃縮濾液。然后，將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，然后從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到0.312g標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 241[M++H]。
(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯亞胺酸乙酯二鹽酸鹽的合成 在冰冷卻下將(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯腈(2.1g)在乙醇(40mL)中的混懸液中通入氯化氫氣體達(dá)1小時(shí)，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮該反應(yīng)溶液。然后，將乙酸乙酯加入殘余物中，并通過過濾收集沉淀的粉末。用含50％乙醇的乙酸乙酯洗滌得到的粉末，然后減壓干燥，得到1.82g標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 287[M++H-2HCl]。
1H-NMR(DMSO-D6)δ(ppm)1.47(t，J＝6.8Hz，3H)，2.36(s，3H)，4.06(s，3H)，4.55(q，J＝6.8Hz，2H)，7.26(d，J＝16.4Hz，1H)，8.04(brs，1H)，8.05(d，J＝16.4Hz，1H)，8.21(d，J＝1.6Hz，1H)，8.50(d，J＝1.6Hz，1H)，9.61(brs，1H)。
(+)和(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-7-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑的合成 在室溫將在實(shí)施例253和254中合成的4-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)丁酰肼鹽酸鹽(565mg)和三乙胺(1.0mL)在乙醇(10mL)中的溶液加入(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯亞胺酸乙酯二鹽酸鹽(500mg)和三乙胺(0.95mL)在乙醇(10mL)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在80℃攪拌25小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。將飽和的碳酸氫鈉溶液加入得到的殘余物中，隨后用氯仿萃取。將得到的萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到154mg外消旋的標(biāo)題化合物。將外消旋標(biāo)題化合物(154mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IA(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝1∶1)純化，然后通過CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝7∶3)分離，得到保留時(shí)間為17分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(40mg)和保留時(shí)間為23分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(37mg)。
保留時(shí)間為23分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 453[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.62-2.72(m，1H)，3.22-3.32(m，1H)，4.00(s，3H)，4.19-4.26(m，1H)，4.31-4.45(m，2H)，6.93-7.02(m，2H)，7.11(d，J＝16.4Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53-7.55(m，1H)，7.58(d，J＝16.4Hz，1H)，8.18(d，J＝2.0Hz，1H)，8.36(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為17分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值與保留時(shí)間為23分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值一致。
實(shí)施例257和258 (+)和(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-六氫-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪的合成 [式155]
1-[二-(2-氯乙氧基)甲基]-4-氟苯的合成 將4-氟苯甲醛(5g)、2-氯乙醇(13.5mL)和對(duì)甲苯磺酸(767mg)在乙醇(100mL)中的溶液在回流下加熱15小時(shí)，同時(shí)用迪安-斯塔克分水器脫水15小時(shí)。濃縮該反應(yīng)溶液。將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入殘余物中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌有機(jī)層，并經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH，洗脫溶劑庚烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(5.43g).該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.67(t，J＝5.6Hz，4H)，3.74-3.83(m，4H)，7.06(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，7.45(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)。
(2-氯乙氧基)-(4-氟苯基)乙腈的合成 將1-[二-(2-氯乙氧基)甲基]-4-氟苯(5.43g)、氰基三甲基硅烷(4.06mL)和四氰乙烯(520mg)在乙腈(100mL)中的溶液在回流下加熱4小時(shí)。使該反應(yīng)溶液恢復(fù)至室溫，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。將乙酸乙酯和鹽水加入殘余物中，分離有機(jī)層。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex，洗脫溶劑庚烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(4.3g).該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.70(t，J＝5.2Hz，2H)，3.82-3.87(m，1H)，3.96-4.01(m，1H)，5.36(s，1H)，7.13(dd，J＝8.4，8.4Hz，2H)，7.48-7.52(m，2H)。
(2-氯乙氧基)-(4-氟苯基)乙酸的合成 將(2-氯乙氧基)-(4-氟苯基)乙腈(3g)和5N鹽酸的混合液在回流下加熱15小時(shí)?；謴?fù)至室溫后，用5N氫氧化鈉堿化該反應(yīng)溶液，并用乙醚洗滌。用5N鹽酸酸化水層。加入乙酸乙酯，分離有機(jī)層。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并減壓蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(2.8g).該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.68(t，J＝6.0Hz，2H)，3.73-3.79(m，1H)，3.80-3.86(m，1H)，4.97(s，1H)，7.09(dd，J＝8.4，8.4Hz，2H)，7.45(dd，J＝8.8，5.2Hz，2H)。
N′-[2-(2-氯乙氧基)-2-(4-氟苯基)乙?；鵠-肼甲酸叔丁酯的合成 將雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(4.38g)加入(2-氯乙氧基)-(4-氟苯基)乙酸(2g)、肼基甲酸叔丁酯(2.27g)和三乙胺(3.58mL)在四氫呋喃(20mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。將飽和的氯化銨水溶液和乙酸乙酯加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌有機(jī)層，并經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex，洗脫溶劑庚烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(2.8g).該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.46(s，9H)，3.68(t，J＝6.0Hz，2H)，3.74-3.81(m，2H)，4.90(s，1H)，7.03(brs，1H)，7.03-7.09(m，2H)，7.41-7.45(m，2H)，8.40(brs，1H)。
(+)和(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪的合成 將4N鹽酸的乙酸乙酯(5mL)溶液加入N′-[2-(2-氯乙氧基)-2-(4-氟苯基)乙酰基]-肼甲酸叔丁酯(363mg)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑。將乙醇(5mL)和三乙胺(0.58mL)加入殘余物中。將(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯亞胺酸乙酯鹽酸鹽(300mg)和三乙胺(0.58mL)在乙醇(5mL)中的溶液滴加至該混合液中。將該反應(yīng)溶液在回流下加熱14小時(shí)。將該反應(yīng)溶液恢復(fù)至室溫，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液。分離有機(jī)層，并用鹽水洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH，洗脫溶劑庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物的外消旋物(180mg)。將得到的外消旋物(180mg)通過CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，洗脫溶劑在乙醇中的50％己烷溶液)光學(xué)拆分，得到具有正旋光性且保留時(shí)間為33分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(60mg)和具有負(fù)旋光性且保留時(shí)間為42分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(53mg)。
保留時(shí)間為33分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 433[M++H]。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.29(s，3H)，3.98(s，3H)，4.14-4.19(m，1H)，4.31-4.42(m，3H)，5.92(s，1H)，7.08-7.13(m，3H)，7.43-7.48(m，3H)，7.52-7.56(m，2H)，8.16(s，1H)，8.36(s，1H)。
保留時(shí)間為42分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 433[M++H]。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.29(s，3H)，3.98(s，3H)，4.14-4.19(m，1H)，4.31-4.42(m，3H)，5.92(s，1H)，7.08-7.13(m，3H)，7.43-7.48(m，3H)，7.52-7.56(m，2H)，8.16(s，1H)，8.36(s，1H)。
實(shí)施例259和260 (+)和(-)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-基)吡啶-1-基]乙烯基}-六氫-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪的合成 [式156]
N′-[2-(2-氯乙氧基)-2-(4-氯苯基)乙?；鵠-肼甲酸叔丁酯的合成 通過與實(shí)施例257和258中相同的方法由4-氯苯甲醛(5g)得到標(biāo)題化合物(2.24g)。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 385[M++Na]。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.45(s，9H)，3.68(d，J＝5.6Hz，2H)，3.75-3.82(m，2H)，4.90(s，1H)，6.36(brs，1H)，7.33-7.41(m，4H)，8.39(s，1H)。
4-氯苯甲酰肼鹽酸鹽的合成 將4N鹽酸-乙酸乙酯(10mL)加入N′-[2-(2-氯乙氧基)-2-(4-氯苯基)乙?；鵠-肼甲酸叔丁酯(2.24g)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌6小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(1.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.50-3.67(m，4H)，4.91(s，1H)，7.25-7.32(m，4H). (+)和(-)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-1-基]乙烯基}-六氫-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪的合成 將4-氯苯甲酰肼鹽酸鹽(250mg)和三乙胺(0.58mL)在乙醇(5mL)中的溶液滴加至(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯亞胺酸乙酯鹽酸鹽(250mg)和三乙胺(0.58mL)在乙醇(5mL)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在回流下加熱14小時(shí)。將該反應(yīng)溶液恢復(fù)至室溫，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液。分離有機(jī)層，并用鹽水洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH，洗脫溶劑庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物的外消旋物(145mg)。將得到的外消旋物(145mg)通過CHIRALPAKTM IA(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，洗脫溶劑在乙醇中的50％己烷溶液，流速10mL/分鐘)光學(xué)拆分，得到具有正旋光性且保留時(shí)間為14.7分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(分析條件CHIRALPAKTM IA(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(0.46cm×25cm，洗脫溶劑在乙醇中的50％己烷溶液，流速1mL/分鐘)(40mg)和具有負(fù)旋光性且保留時(shí)間為16.4分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(分析條件CHIRALPAKTM IA(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(0.46cm×25cm，洗脫溶劑在乙醇中的50％己烷溶液，流速1mL/分鐘)(54mg)。
保留時(shí)間為14.7分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 449[M++H]。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，3.98(s，3H)，4.14-4.31(m，1H)，4.29-4.40(m，3H)，5.90(s，1H)，7.08(d，J＝16.0Hz，1H)，7.37-7.43(m，4H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.52(d，J＝16.0Hz，1H)，8.15(d，J＝1.6Hz，1H)，8.34(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為16.4分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 449[M++H]。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，3.98(s，3H)，4.14-4.31(m，1H)，4.29-4.40(m，3H)，5.90(s，1H)，7.08(d，J＝16.0Hz，1H)，7.37-7.43(m，4H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.52(d，J＝16.0Hz，1H)，8.15(d，J＝2.0Hz，1H)，8.34(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例261和262 (+)和(-)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪的合成 [式157]
(+)和(-)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪的合成 將4-氯苯甲酰肼鹽酸鹽(250mg)和三乙胺(0.58mL)在乙醇(5mL)中的溶液滴加至(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯亞胺酸乙酯鹽酸鹽(300mg)和三乙胺(0.58mL)在乙醇(5mL)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在回流下加熱14小時(shí)。將該反應(yīng)溶液恢復(fù)至室溫，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液。分離有機(jī)層，并用鹽水洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH，洗脫溶劑庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物的外消旋物(170mg)。將得到的外消旋物(170mg)通過CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，洗脫溶劑乙醇，流速10mL/分鐘)光學(xué)拆分，得到具有正旋光性且保留時(shí)間為16分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(68mg)和具有負(fù)旋光性且保留時(shí)間為25分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(63mg)。
保留時(shí)間為16分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 449[M++H]。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，4.06(s，3H)，4.11-4.20(m，1H)，4.28-4.42(m，3H)，5.92(s，1H)，6.96(s，1H)，6.96(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38-7.44(m，4H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(d，J＝16.0Hz，1H)，7.65(d，J＝16.0Hz，1H)，7.78(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為25分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 449[M++H]。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，4.06(s，3H)，4.11-4.20(m，1H)，4.28-4.42(m，3H)，5.92(s，1H)，6.96(s，1H)，6.96(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38-7.44(m，4H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(d，J＝16.0Hz，1H)，7.65(d，J＝16.0Hz，1H)，7.78(d，J＝1.2Hz，1H)。
通過與實(shí)施例257和258中相同的方法使用(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亞胺酸乙酯二鹽酸鹽得到以下化合物(表8)。
[表8]

實(shí)施例275和276 (+)和(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪的合成 [式158]
(+)和(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪的合成 將4N鹽酸的乙酸乙酯(5mL)溶液加入N′-[2-(2-氯乙氧基)-2-(4-氟苯基)乙?；鵠-肼甲酸叔丁酯(363mg)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑。將乙醇(5mL)和三乙胺(0.58mL)加入殘余物中。將(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯亞胺酸乙酯鹽酸鹽(300mg)和三乙胺(0.58mL)在乙醇(5mL)中的溶液滴加至該混合液中。然后，將該反應(yīng)溶液在回流下加熱14小時(shí)。將該反應(yīng)溶液恢復(fù)至室溫，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液。分離有機(jī)層，并用鹽水洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH，洗脫溶劑庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物的外消旋物(130mg)。將得到的外消旋物(130mg)通過CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，洗脫溶劑乙醇)光學(xué)拆分，得到具有正旋光性且保留時(shí)間為17分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(28mg)和具有負(fù)旋光性且保留時(shí)間為26分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(35mg)。
保留時(shí)間為17分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 433[M++H]。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(s，3H)，4.06(s，3H)，4.13-4.20(m，1H)，4.29-4.41(m，3H)，5.93(s，1H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.11(dd，J＝8.8，8.4Hz，2H)，7.45(dd，J＝8.8，5.2Hz，2H)，7.48(d，J＝15.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.78(s，1H)。
保留時(shí)間為26分鐘的如下標(biāo)題旋光活性化合物的特性值 ESI-MS；m/z 433[M++H]。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(s，3H)，4.06(s，3H)，4.13-4.20(m，1H)，4.29-4.41(m，3H)，5.93(s，1H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.11(dd，J＝8.8，8.4Hz，2H)，7.45(dd，J＝8.8，5.2Hz，2H)，7.48(d，J＝15.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.78(s，1H)。
實(shí)施例277和278 (+)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2，4，6-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2，4，6-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式159]
依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(300mg)和1-氨基-3-(2，4，6-三氟苯基)哌啶-2-酮(180mg)得到標(biāo)題化合物的外消旋物。將得到的外消旋物通過CHIRALPAKTMIB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝80∶20)分離，得到保留時(shí)間為8.9分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(79.9mg，＞99％ee)和保留時(shí)間為19.8分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(73.0mg，＞99％ee)。
具有正旋光性的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 467[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.07-2.19(m，2H)，2.29(s，3H)，2.29-2.36(m，2H)，4.03(s，3H)，4.23-4.28(m，1H)，4.35-4.39(m，1H)，4.54-4.59(m，1H)，6.66-6.72(m，2H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.40(d，J＝16.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝16.0Hz，1H)，7.76(s，1H)。
具有負(fù)旋光性的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 467[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.07-2.19(m，2H)，2.29(s，3H)，2.29-2.36(m，2H)，4.03(s，3H)，4.23-4.28(m，1H)，4.35-4.39(m，1H)，4.54-4.59(m，1H)，6.66-6.72(m，2H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.40(d，J＝16.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝16.0Hz，1H)，7.76(s，1H)。
實(shí)施例279和280 (+)-8-(2，3-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(2，3-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式160]
依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(300mg)和1-氨基-3-(2，4，6-三氟苯基)哌啶-2-酮(160mg)得到標(biāo)題化合物的外消旋物。將得到的外消旋物通過CHIRALPAKTMIB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)分離，得到保留時(shí)間為3-5分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(53.8mg，＞99％ee)和保留時(shí)間為4.3分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(54.2mg，＞99％ee)。
具有正旋光性的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 449[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.04-2.24(m，3H)，2.29(s，3H)，2.37-2.43(m，1H)，4.05(s，3H)，4.31(t，J＝6.0Hz，2H)，4.62(t，J＝6.4Hz，1H)，6.73(t，J＝6.8Hz，1H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(s，1H)，7.01-7.14(m，2H)，7.45(d，J＝15.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.77(s，1H)。
具有負(fù)旋光性的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 449[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.04-2.24(m，3H)，2.29(s，3H)，2.37-2.43(m，1H)，4.05(s，3H)，4.31(t，J＝6.0Hz，2H)，4.62(t，J＝6.4Hz，1H)，6.73(t，J＝6.8Hz，1H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(s，1H)，7.01-7.14(m，2H)，7.45(d，J＝15.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.77(s，1H)。
實(shí)施例281和282 (+)-8-(2-氟-3-甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(2-氟-3-甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式161]
依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法使用1-氨基-3-(2-氟-3-甲基苯基)哌啶-2-酮(150mg)作為原料得到標(biāo)題化合物的外消旋物(44.5mg)。將得到的外消旋物(44.5mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相乙醇，流速12mL/分鐘))分離，得到保留時(shí)間為13分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(17mg)和保留時(shí)間為19分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(15mg)。
保留時(shí)間為13分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.12-2.24(m，3H)，2.28(s，3H)，2.29(s，3H)，2.32-2.40(m，1H)，4.04(s，3H)，4.23-4.36(m，2H)，4.59(dd，J＝6.6，6.6Hz，1H)，6.72-6.78(m，1H)，6.93(d，J＝7.7Hz，1H)，6.94-6.96(m，1H)，6.99(d，J＝7.7Hz，1H)，7.09-7.14(m，1H)，7.46(d，J＝15.7Hz，1H)，7.47(d，J＝7.7Hz，1H)，7.65(d，J＝15.7Hz，1H)，7.77(d，J＝1.1Hz，1H)。
保留時(shí)間為19分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.12-2.24(m，3H)，2.28(s，3H)，2.29(s，3H)，2.32-2.40(m，1H)，4.04(s，3H)，4.23-4.36(m，2H)，4.59(dd，J＝6.6，6.6Hz，1H)，6.72-6.78(m，1H)，6.93(d，J＝7.7Hz，1H)，6.94-6.96(m，1H)，6.99(d，J＝7.7Hz，1H)，7.09-7.14(m，1H)，7.46(d，J＝15.7Hz，1H)，7.47(d，J＝7.7Hz，1H)，7.65(d，J＝15.7Hz，1H)，7.77(d，J＝1.1Hz，1H)。
實(shí)施例283和284 (-)-8-(2-三氟甲氧基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(2-三氟甲氧基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式162]
1-氨基-3-(2-三氟甲氧基苯基)哌啶-2-酮的合成 依據(jù)實(shí)施例20和21中的方法使用2-三氟甲氧基苯基乙酸(1g)作為原料得到520mg標(biāo)題化合物。化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 275[M++H]。
(-)-8-(2-三氟甲氧基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(2-三氟甲氧基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法由1-氨基-3-(2-三氟甲氧基苯基)哌啶-2-酮(300mg)得到標(biāo)題化合物的外消旋物(146mg)。將得到的外消旋物(146mg)經(jīng)CHIRALPAKTM AD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相己烷∶乙醇＝8∶2，流速11mL/分鐘))分離，得到保留時(shí)間為32分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(49.9mg)和保留時(shí)間為46分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(47.2mg)。
保留時(shí)間為32分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.00-2.41(m，7H)，4.04(s，3H)，4.28-4.32(m，2H)，4.64(m，1H)，6.92-6.99(m，3H)，7.19-7.35(m，3H)，7.44(d，J＝15.2Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(d，J＝16.0Hz，1H)，7.76(s，1H)。
保留時(shí)間為46分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.00-2.41(m，7H)，4.04(s，3H)，4.28-4.32(m，2H)，4.64(m，1H)，6.92-6.99(m，3H)，7.19-7.35(m，3H)，7.44(d，J＝15.2Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(d，J＝16.0Hz，1H)，7.76(s，1H)。
實(shí)施例285和286 (+)-8-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式163]
1-氨基-3-(2-三氟甲基-4-氟苯基)哌啶-2-酮的合成 依據(jù)實(shí)施例194和195中的方法使用2-三氟甲基-4-氟苯基乙酸(1g)作為原料得到364mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 277[M++H]。
(+)-8-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法使用1-氨基-3-(2-三氟甲基-4-氟苯基)哌啶-2-酮(360mg)作為原料得到標(biāo)題化合物的外消旋物(190mg)。將得到的外消旋物(149mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IA(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相己烷∶乙醇＝8∶2，流速11mL/分鐘))分離，得到保留時(shí)間為25分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(83.6mg)和保留時(shí)間為30分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(82.8mg)。
保留時(shí)間為25分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.86-2.48(m，7H)，4.03(s，3H)，4.27-4.40(m，2H)，4.64(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)，6.92-7.04(m，3H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.47(m，3H)，7.62(d，J＝15.6Hz，1H)，7.76(s，1H)。
保留時(shí)間為30分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.86-2.48(m，7H)，4.03(s，3H)，4.27-4.40(m，2H)，4.64(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)，6.92-7.04(m，3H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.47(m，3H)，7.62(d，J＝15.6Hz，1H)，7.76(s，1H)。
實(shí)施例287和288 (-)-8-(2-二氟甲氧基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-八氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(2-二氟甲氧基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-八氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式164]
(2-二氟甲氧基苯基)乙腈的合成 在-35℃將對(duì)甲苯磺酰甲基胩(2.4g)在二甲氧基乙烷(10mL)中的溶液加入叔丁醇鉀(2.68g)在二甲氧基乙烷(30mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在相同溫度下攪拌10分鐘。將該反應(yīng)溶液冷卻至-55℃。滴加二氟甲氧基苯甲醛(2g)在二甲氧基乙烷(5mL)中的溶液，并將該反應(yīng)溶液在相同溫度下攪拌2小時(shí)。將10mL甲醇加入該反應(yīng)溶液中，并將該反應(yīng)溶液在回流下加熱15分鐘。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫。然后，加入水和二氯甲烷，并分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到1.45g標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.78(s，2H)，6.58(t，J＝73.2Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(t，J＝7.0Hz，1H)，7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)。
(2-二氟甲氧基苯基)乙酸乙酯的合成 將(2-二氟甲氧基苯基)乙腈(1.45g)滴加至三甲基氯硅烷(2.23mL)在乙醇(2.0mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在50℃攪拌5小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫。然后，加入碳酸鉀、水和乙酸乙酯，并分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到620mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，3.68(s，2H)，4.16(q，7.2Hz，2H)，6.48(t，J＝74.4Hz，1H)，7.13-7.32(m，4H). 1-氨基-3-(2-二氟甲氧基苯基)哌啶-2-酮的合成 依據(jù)實(shí)施例20和21中的方法使用2-二氟甲氧基苯基乙酸乙酯(630mg)作為原料得到395mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 257[M++H]。
(-)-8-(2-二氟甲氧基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(2-二氟甲氧基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法由1-氨基-3-(2-二氟甲氧基苯基)哌啶-2-酮(395mg)得到標(biāo)題化合物的外消旋物(105mg)。將得到的外消旋物(105mg)經(jīng)CHIRALPAKTM AD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相己烷∶乙醇＝8∶2，流速13mL/分鐘))分離，得到保留時(shí)間為45分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(48.1mg)和保留時(shí)間為69分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(41mg)。
保留時(shí)間為45分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.05-2.37(m，7H)，4.04(s，3H)，4.24-4.35(m，2H)，4.55(m，1H)，6.43(t，J＝74.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.04-7.20(m，3H)，7.31(t，J＝7.8Hz，1H)，7.41(d，J＝16.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝16.0Hz，1H)，7.60(s，1H)。
保留時(shí)間為69分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.05-2.37(m，7H)，4.04(s，3H)，4.24-4.35(m，2H)，4.55(m，1H)，6.43(t，J＝74.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.04-7.20(m，3H)，7.31(t，J＝7.8Hz，1H)，7.41(d，J＝16.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝16.0Hz，1H)，7.60(s，1H)。
實(shí)施例289和290 (+)-8-(2-溴苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(2-溴苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式165]
1-氨基-3-(2-溴苯基)哌啶-2-酮的合成 依據(jù)實(shí)施例20和21中的方法使用2-溴苯基乙酸(1g)作為原料得到820mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 269[M++H]。
(+)-8-(2-溴苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(2-溴苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法由1-氨基-3-(2-溴苯基)哌啶-2-酮(300mg)得到標(biāo)題化合物的外消旋物(210mg)。將得到的外消旋物(210mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相乙醇，流速13mL/分鐘))分離，得到保留時(shí)間為14.5分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(78.6mg)和保留時(shí)間為19.2分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(68mg)。
保留時(shí)間為14.5分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.04-2.42(m，7H)，4.04(s，3H)，4.24-4.36(m，2H)，4.76(m，1H)，6.84(d，J＝7.6Hz，1H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45(d，J＝16.0Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(d，J＝16.0Hz，1H)，7.76(s，1H)。
保留時(shí)間為19.2分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.04-2.42(m，7H)，4.04(s，3H)，4.24-4.36(m，2H)，4.76(m，1H)，6.84(d，J＝7.6Hz，1H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45(d，J＝16.0Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(d，J＝16.0Hz，1H)，7.76(s，1H)。
實(shí)施例291和292 (+)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式166]
依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(300mg)和1-氨基-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮(163mg)得到標(biāo)題化合物的外消旋物。將得到的外消旋物通過CHIRALPAkTMIB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)分離，得到保留時(shí)間為4.1分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(76.4mg，＞99％ee)和保留時(shí)間為4.7分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(78.2mg，＞99％ee)。
具有正旋光性的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 443[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.01-2.09(m，2H)，2.16-2.22(m，1H)，2.29(s，3H)，2.29-2.37(m，1H)，3.80(s，3H)，4.05(s，3H)，4.24-4.33(m，3H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(s，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝15.6Hz，1H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.77(s，1H)。
具有負(fù)旋光性的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 443[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.01-2.09(m，2H)，2.16-2.22(m，1H)，2.29(s，3H)，2.29-2.37(m，1H)，3.80(s，3H)，4.05(s，3H)，4.24-4.33(m，3H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(s，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝15.6Hz，1H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.77(s，1H)。
實(shí)施例293和294 (+)-8-(3-氟-2-甲基苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(3-氟-2-甲基苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式167]
1-氨基-3-(3-氟-2-甲基苯基)哌啶-2-酮的合成 依據(jù)實(shí)施例40和41中的方法由3-氟-2-甲基苯甲醛(1.5g)作為原料得到3-氟-2-甲基苯基乙酸乙酯，將其作為中間體依據(jù)實(shí)施例20和21中的方法得到521mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 223[M++H]。
(+)-8-(3-氟-2-甲基苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(3-氟-2-甲基苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法使用1-氨基-3-(3-氟-2-甲基苯基)哌啶-2-酮(171mg)作為原料得到標(biāo)題化合物的外消旋物(34.8mg)。將得到的外消旋物(34.8mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相乙醇∶己烷＝3∶7，流速20mL/分鐘))分離，得到保留時(shí)間為9分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(12mg)和保留時(shí)間為15分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(15mg)。
保留時(shí)間為9分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.94-2.03(m，1H)，2.04-2.15(m，1H)，2.16-2.38(m，2H)，2.29(s，3H)，2.30(s，3H)，3.97(s，3H)，4.29(ddd，J＝12.5，12.5，5.8Hz，1H)，4.33(ddd，J＝12.5，12.5，5.5Hz，1H)，4.54(t，J＝6.2Hz，1H)，6.54(d，J＝7.7Hz，1H)，6.93-7.00(m，1H)，7.06-7.13(m，1H)，7.09(d，J＝16.1Hz，1H)，7.46(d，J＝1.8Hz，1H)，7.51(d，J＝16.1Hz，1H)，7.52(d，J＝1.1Hz，1H)，8.14(d，J＝1.8Hz，1H)，8.34(d，J＝1.1Hz，1H)。
保留時(shí)間為15分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.94-2.03(m，1H)，2.04-2.15(m，1H)，2.16-2.38(m，2H)，2.29(s，3H)，2.30(s，3H)，3.97(s，3H)，4.29(ddd，J＝12.5，12.5，5.8Hz，1H)，4.33(ddd，J＝12.5，12.5，5.5Hz，1H)，4.54(t，J＝6.2Hz，1H)，6.54(d，J＝7.7Hz，1H)，6.93-7.00(m，1H)，7.06-7.13(m，1H)，7.09(d，J＝16.1Hz，1H)，7.46(d，J＝1.8Hz，1H)，7.51(d，J＝16.1Hz，1H)，7.52(d，J＝1.1Hz，1H)，8.14(d，J＝1.8Hz，1H)，8.34(d，J＝1.1Hz，1H)。
實(shí)施例295和296 (+)-8-(2-氟-3-甲基苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(2-氟-3-甲基苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式168]
(2-氟-3-甲基苯基)乙酸乙酯的合成 將2-氟-3-甲基芐基溴(2.0g)、氰化鈉(2.41g)、碘化鈉(148mg)和DMSO(10ml)的混合液在60℃攪拌2小時(shí)。將水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌有機(jī)層。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥得到的有機(jī)層，減壓濃縮有機(jī)層。將5N鹽酸(15ml)加入殘余物中，并將該反應(yīng)溶液在110℃加熱22小時(shí)。使該反應(yīng)溶液恢復(fù)至室溫。加入氯仿，并分離有機(jī)層。減壓濃縮有機(jī)層。將飽和的氯化氫-乙醇(15ml)加入殘余物中，并將該反應(yīng)溶液在85℃攪拌4小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)溶液，然后用乙酸乙酯稀釋，并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用鹽水洗滌。將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.1g)。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(t，J＝6.9Hz，3H)，2.27(s，3H)，3.65(s，2H)，4.15(q，J＝6.9Hz，2H)，6.96-7.01(m，1H)，7.05-7.13(m，2H)。
1-氨基-3-(2-氟-3-甲基苯基)哌啶-2-酮的合成 依據(jù)實(shí)施例20和21中的方法使用(2-氟-3-甲基苯基)乙酸乙酯(1.1g)作為原料得到766mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 223[M++H]。
(+)-8-(2-氟-3-甲基苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(2-氟-3-甲基苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法使用1-氨基-3-(2-氟-3-甲基苯基)哌啶-2-酮(250mg)作為原料得到標(biāo)題化合物的外消旋物(161.8mg)。將得到的外消旋物(34.8mg)經(jīng)CHIRALPAKTM AD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相乙醇，流速12mL/分鐘))分離，得到保留時(shí)間為18分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(75mg)和保留時(shí)間為28分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(70mg)。
保留時(shí)間為18分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.10-2.40(m，4H)，2.28(s，3H)，2.29(s，3H)，3.96(s，3H)，4.23-4.26(m，2H)，4.57(dd，J＝7.0，5.7Hz，1H)，6.73-6.77(m，1H)，6.98(dd，J＝7.3，7.3Hz，1H)，7.10(d，J＝16.1Hz，1H)，7.09-7.14(m，1H)，7.46(d，J＝1.8Hz，1H)，7.51(d，J＝16.1Hz，1H)，7.52(d，J＝1.1Hz，1H)，8.14(d，J＝1.8Hz，1H)，8.34(d，J＝1.1Hz，1H)。
保留時(shí)間為15分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.10-2.40(m，4H)，2.28(s，3H)，2.29(s，3H)，3.96(s，3H)，4.23-4.26(m，2H)，4.57(dd，J＝7.0，5.7Hz，1H)，6.73-6.77(m，1H)，6.98(dd，J＝7.3，7.3Hz，1H)，7.10(d，J＝16.1Hz，1H)，7.09-7.14(m，1H)，7.46(d，J＝1，8Hz，1H)，7.51(d，J＝16.1Hz，1H)，7.52(d，J＝1.1Hz，1H)，8.14(d，J＝1.8Hz，1H)，8.34(d，J＝1.1Hz，1H)。
實(shí)施例297和298 (-)-8-(2，3-二氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(2，3-二氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式169]
1-氨基-3-(2，3-二氟苯基)哌啶-2-酮的合成 依據(jù)實(shí)施例20和21中的方法由2，3-二氟苯基乙酸甲酯(5.63g)得到2.06g標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 227[M++H]。
(-)-8-(2，3-二氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(2，3-二氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法由(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯酸(250mg)和1-氨基-3-(2，3-二氟苯基)哌啶-2-酮(167mg)得到標(biāo)題化合物的外消旋物。將得到的外消旋物通過CHIRALPAKTMAD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)分離，得到保留時(shí)間為7.9分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(27.3mg，＞99％ee)和保留時(shí)間為12分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(27.1mg，＞99％ee)。
具有負(fù)旋光性的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 449[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.04-2.28(m，3H)，2.29(s，3H)，2.36-2.43(m，1H)，3.97(s，3H)，4.31(t，J＝5.6Hz，2H)，4.60(t，J＝6.0Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.0，6.0Hz，1H)，7.00-7.15(m，3H)，7.45(s，1H)，7.49(d，J＝15.6Hz，1H)，7.52(s，1H)，8.15(s，1H)，8.34(s，1H)。
具有正旋光性的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 449[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.04-2.28(m，3H)，2.29(s，3H)，2.36-2.43(m，1H)，3.97(s，3H)，4.31(t，J＝5.6Hz，2H)，4.60(t，J＝6.0Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.0，6.0Hz，1H)，7.00-7.15(m，3H)，7.45(s，1H)，7.49(d，J＝15.6Hz，1H)，7.52(s，1H)，8.15(s，1H)，8.34(s，1H)。
實(shí)施例299和300 (-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式170]
1-氨基-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮的合成 依據(jù)實(shí)施例20和21中的方法由4-甲氧基苯基乙酸甲酯(5g)得到0.910g標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 221[M++H]。
(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法由(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯酸(250mg)和1-氨基-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮(162mg)得到標(biāo)題化合物的外消旋物。將得到的外消旋物通過CHIRALPAKTMAD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)分離，得到保留時(shí)間為14分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(9.6mg，＞99％ee)和保留時(shí)間為20分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(10.4mg，＞99％ee)。
具有負(fù)旋光性的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 443[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.01-2.17(m，2H)，2.18-2.28(m，1H)，2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，2.30-2.39(m，1H)，3.80(s，3H)，3.97(s，3H)，4.25-4.32(m，3H)，6.85-6.90(m，2H)，7.04-7.07(m，2H)，7.10(d，J＝16.0Hz，1H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51(d，J＝16.0Hz，1H)，7.52(s，1H)，8.14(d，J＝2.0Hz，1H)，8.34(d，J＝1.2Hz，1H)。
具有正旋光性的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 443[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.01-2.17(m，2H)，2.18-2.28(m，1H)，2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，2.30-2.39(m，1H)，3.80(s，3H)，3.97(s，3H)，4.25-4.32(m，3H)，6.85-6.90(m，2H)，7.04-7.07(m，2H)，7.10(d，J＝16.0Hz，1H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51(d，J＝16.0Hz，1H)，7.52(s，1H)，8.14(d，J＝2.0Hz，1H)，8.34(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例301和302 (-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(2，4，6-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(2，4，6-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式171]
依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法由(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯酸(250mg)和1-氨基-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮(180mg)得到標(biāo)題化合物的外消旋物。將得到的外消旋物通過CHIRALPAKTMAD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)分離，得到保留時(shí)間為6.4分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(48.6mg，＞99％ee)和保留時(shí)間為8.1分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(47.7mg，＞99％ee)。
具有負(fù)旋光性的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 467[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.04-2.20(m，3H)，2.29(s，3H)，2.29-2.37(m，1H)，3.96(s，3H)，4.19-4.27(m，1H)，4.34-4.40(m，1H)，4.54-4.58(m，1H)，6.70(t，J＝8.4Hz，2H)，7.06(d，J＝16.0Hz，1H)，7.45(d，J＝16.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.52(s，1H)，8.13(s，1H)，8.34(s，1H)。
具有正旋光性的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 467[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.04-2.20(m，3H)，2.29(s，3H)，2.29-2.37(m，1H)，3.96(s，3H)，4.19-4.27(m，1H)，4.34-4.40(m，1H)，4.54-4.58(m，1H)，6.70(t，J＝8.4Hz，2H)，7.06(d，J＝16.0Hz，1H)，7.45(d，J＝16.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.52(s，1H)，8.13(s，1H)，8.34(s，1H)。
實(shí)施例303和304 (+)-8-(2-溴-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[4-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(2-溴-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[4-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式172]
依據(jù)實(shí)施例220和221中的方法由(E)-3-[4-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(63.2mg)和1-氨基-3-(2-溴-4-氟苯基)哌啶-2-酮(91.1mg)得到標(biāo)題化合物的外消旋物。將得到的外消旋物通過CHIRALPAKTMIB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)分離，得到保留時(shí)間為6.4分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(6.2mg，＞99％ee)和保留時(shí)間為7.6分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(5.5mg，＞99％ee)。
具有負(fù)旋光性的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 509[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.95-2.05(m，1H)，2.06-2.12(m，2H)，2.30(d，J＝0.8Hz，3H)，2.35-2.42(m，1H)，3.90(s，3H)，4.31(t，J＝6.0Hz，2H)，4.71(t，J＝6.8Hz，1H)，6.85-6.91(m，1H)，6.91(d，J＝0.8Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.00(d，J＝1.2Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.0，2.8Hz，1H)，7.53(d，J＝16.0Hz，1H)，7.60(d，J＝16.0Hz，1H)，7.68(d，J＝1.2Hz，1H)，8.42(s，1H)。
具有正旋光性的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 509[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.95-2.05(m，1H)，2.06-2.12(m，2H)，2.30(d，J＝0.8Hz，3H)，2.35-2.42(m，1H)，3.90(s，3H)，4.31(t，J＝6.0Hz，2H)，4.71(t，J＝6.8Hz，1H)，6.85-6.91(m，1H)，6.91(d，J＝0.8Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.00(d，J＝1.2Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.0，2.8Hz，1H)，7.53(d，J＝16.0Hz，1H)，7.60(d，J＝16.0Hz，1H)，7.68(d，J＝1.2Hz，1H)，8.42(s，1H)。
實(shí)施例305 2-(4-溴芐基)-8-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亞甲基]-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式173]
(1)5-氯-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亞甲基]-戊酰肼的合成 將5-氯-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亞甲基]戊酸(CAS號(hào)870843-27-9，10g)溶于二氯甲烷(130mL)中。加入BOPCl(4.53g)、IPEA(12.3g)和肼基甲酸叔丁酯(2.82g)，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。將水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用1N氫氧化鈉溶液和1N鹽酸以該順序洗滌有機(jī)層。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，并減壓濃縮。將4N鹽酸的乙酸乙酯(100mL)溶液加入殘余物中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)溶液，得到3.87g標(biāo)題化合物的粗品產(chǎn)物。化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 349[M++H]。
(2)2-(4-溴苯基)-N-{3-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亞甲基]-2-氧代哌啶-1-基}乙酰胺的合成 將EDC(109mg)、HOBT(76.9mg)和IPEA(408μL)加入4-溴苯基乙酸(102mg)、5-氯-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亞甲基]-戊酰肼(200mg)和DMF(4mL)的混合液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌14小時(shí)。將該反應(yīng)溶液加熱至80℃，并攪拌2小時(shí)。使該反應(yīng)溶液恢復(fù)至室溫。加入飽和的碳酸氫鈉溶液，隨后用乙酸乙酯進(jìn)行分離萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，并減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝8∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(111mg)?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 508[M++H]。
(3)2-(4-溴芐基)-8-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亞甲基]-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 將磷酰氯(2.4mL)加入2-(4-溴苯基)-N-{3-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亞甲基]-2-氧代哌啶-1-基}乙酰胺(111mg)中，并將該反應(yīng)溶液在100℃攪拌一小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)溶液。用乙酸(1mL)稀釋殘余物，然后加入醋酸銨(336mg)。將該反應(yīng)溶液在140℃攪拌1小時(shí)30分鐘。將乙酸乙酯和碳酸氫鈉溶液加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，然后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體ChromatorexNH；洗脫溶劑庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1→乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(50mg)。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.11-2.16(m，2H)，2.30(s，3H)，2.92-2.95(m，2H)，3.85(s，3H)，4.04(s，2H)，4.22(t，J＝4Hz，2H)，6.93(s，1H)，7.03-7.06(m，2H)，7.24-7.26(m，3H)，7.41-7.44(m，2H)，7.66(s，1H)，7.72(s，1H)。
實(shí)施例306 2-(3-溴芐基)-8-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亞甲基]-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式174]
依據(jù)實(shí)施例305中的方法使用3-溴苯基乙酸(102mg)作為原料得到標(biāo)題化合物(38mg)。
標(biāo)題化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.11-2.17(m，2H)，2.30(s，3H)，2.92-2.96(m，2H)，3.85(s，3H)，4.06(s，2H)，4.24(t，J＝5.6Hz，2H)，6.93(s，1H)，7.03-7.07(m，2H)，7.16-7.36(m，4H)，7.51(s，2H)，7.67(s，1H)，7.72(s，1H)。
實(shí)施例307 2-(2-溴芐基)-8-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亞甲基]-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式175]
依據(jù)實(shí)施例305中的方法使用2-溴苯基乙酸(102mg)作為原料得到標(biāo)題化合物(43mg)。
標(biāo)題化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.11-2.17(m，2H)，2.30(s，3H)，2.93-2.96(m，2H)，3.85(s，3H)，4.22-4.25(m，4H)，6.93(s，1H)，7.04-7.13(m，3H)，7.25-7.34(m，3H)，7.56-7.59(m，1H)，7.68(s，1H)，7.70(s，1H)。
實(shí)施例308和309 2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-8-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亞甲基]-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和2-[(R)-1-(4-氟苯基)乙基]-8-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亞甲基]-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式176]
依據(jù)實(shí)施例305中的方法使用4-氟-α-甲基-苯基乙酸(109mg)作為原料得到標(biāo)題化合物的外消旋物(64mg)。將得到的外消旋物(64mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相己烷∶乙醇＝8∶2，流速10mL/分鐘))分離，得到保留時(shí)間為26分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(15mg)和保留時(shí)間為31分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(16mg)。
保留時(shí)間為26分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.70(d，J＝7.2Hz，3H)，2.10-2.16(m，2H)，2.23(m，3H)，2.90-2.94(m，2H)，3.85(s，3H)，4.22-4.30(m，3H)，6.93-7.06(m，5H)，7.24(s，1H)，7.35-7.38(m，2H)，7.66(s，1H)，7.71(s，1H)。
保留時(shí)間為31分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.70(d，J＝7.2Hz，3H)，2.10-2.16(m，2H)，2.23(m，3H)，2.90-2.94(m，2H)，3.85(s，3H)，4.22-4.30(m，3H)，6.93-7.06(m，5H)，7.24(s，1H)，7.35-7.38(m，2H)，7.66(s，1H)，7.71(s，1H)。
實(shí)施例310和311 (+)和(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式177]
通過與實(shí)施例194和195中相同的方法由1-氨基-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮(467mg)和(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(500mg)得到457mg外消旋標(biāo)題化合物。將外消旋標(biāo)題化合物(457mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝1∶1)分離，得到具有正旋光性且保留時(shí)間為12分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(209mg)和具有負(fù)旋光性且保留時(shí)間為18分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(206mg)。
保留時(shí)間為12分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 480[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.89-2.00(m，1H)，2.08-2.35(m，2H)，2.29(d，J＝0.8Hz，3H)，2.40-2.52(m，1H)，3.84(s，3H)，4.27-4.40(m，2H)，4.70(dd，J＝6.4，8.8Hz，1H)，6.89-6.92(m，1H)，7.01-7.08(m，2H)，7.11-7.16(m，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.45-7.52(m，2H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)。
保留時(shí)間為18分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 480[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.89-2.00(m，1H)，2.08-2.35(m，2H)，2.29(d，J＝0.8Hz，3H)，2.40-2.52(m，1H)，3.84(s，3H)，4.27-4.40(m，2H)，4.70(dd，J＝6.4，8.8Hz，1H)，6.89-6.92(m，1H)，7.01-7.08(m，2H)，7.11-7.16(m，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.45-7.52(m，2H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)。
實(shí)施例312和313 (+)和(-)-2-{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式178]
通過與實(shí)施例194和195中相同的方法由1-氨基-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮(514mg)和(E)-3-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(500mg)得到292mg外消旋標(biāo)題化合物。將外消旋標(biāo)題化合物(18mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝1∶1)分離，得到具有正旋光性且保留時(shí)間為17分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(6mg)和具有負(fù)旋光性且保留時(shí)間為32分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(6mg)。
保留時(shí)間為17分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 498[M++H]。
保留時(shí)間為32分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 498[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.89-2.02(m，1H)，2.10-2.34(m，2H)，2.29(s，3H)，2.40-2.52(m，1H)，3.82(s，3H)，4.28-4.41(m，2H)，4.69(dd，J＝6.0，8.0Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.97-7.06(m，2H)，7.09-7.20(m，2H)，7.40(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.58(d，J＝16.4Hz，1H)，7.69-7.78(m，2H)。
實(shí)施例314和315 (+)和(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成 [式179]
通過與實(shí)施例53和54中相同的方法由通過實(shí)施例310和311中的方法合成的具有正旋光性且保留時(shí)間為12分鐘的旋光活性化合物2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(183mg)得到123mg外消旋標(biāo)題化合物。將外消旋標(biāo)題化合物(123mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IA(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝1∶1)分離，得到具有正旋光性且保留時(shí)間為13分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(47mg)和具有負(fù)旋光性且保留時(shí)間為21分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(48mg)。
保留時(shí)間為13分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 496[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.02-2.13(m，1H)，2.29(d，J＝0.8Hz，3H)，2.25-2.58(m，3H)，3.80(s，3H)，4.12-4.24(m，1H)，4.30-4.40(m，1H)，4.74(brs，1H)，6.85-6.90(m，1H)，6.95-7.07(m，3H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝16.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.66(d，J＝1.2Hz，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(brs，1H)。
保留時(shí)間為21分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 496[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.02-2.13(m，1H)，2.29(d，J＝0.8Hz，3H)，2.25-2.58(m，3H)，3.80(s，3H)，4.12-4.24(m，1H)，4.30-4.40(m，1H)，4.74(brs，1H)，6.85-6.90(m，1H)，6.95-7.07(m，3H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝16.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.66(d，J＝1.2Hz，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(brs，1H)。
實(shí)施例316和317 (+)和(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-(2-三氟甲基苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑的合成 [式180]
由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亞胺酸乙酯二鹽酸鹽(1.20g)和4-氯-2-(2-三氟甲基苯基)丁酰肼鹽酸鹽(1.25g)通過與實(shí)施例140和141中相同的方法得到作為外消旋物的254mg標(biāo)題化合物。將外消旋標(biāo)題化合物(254mg)經(jīng)CHIRALPAKTMIB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝4∶1)分離，得到具有正旋光性且保留時(shí)間為28分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(55mg)和具有負(fù)旋光性且保留時(shí)間為48分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(40mg)。
保留時(shí)間為28分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 466[M++H]。
保留時(shí)間為48分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 466[M++H]。
實(shí)施例318和319 (+)和(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基-8-(鄰-甲苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式181]
1-氨基-3-鄰甲苯基哌啶-2-酮的合成 依據(jù)實(shí)施例20和21中的方法使用鄰-甲苯基乙酸(1g)作為原料得到339mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 205[M++H]。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.70-2.20(m，4H)，3.33(s，3H)，3.40-3.98(m，3H)，4.63(brs，2H)，6.66-7.38(m，4H). (+)和(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(鄰甲苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法使用1-氨基-3-鄰-甲苯基哌啶-2-酮(339mg)作為原料得到175.7mg標(biāo)題化合物的外消旋物。將得到的外消旋物(100mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)分離，得到保留時(shí)間為12分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的(+)-異構(gòu)體(42.6mg；99％ee)和保留時(shí)間為25分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的(-)-異構(gòu)體(44.7mg；99％ee)。
保留時(shí)間為12分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 427[M++H]。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.76-2.52(m，10H)，4.04(s，3H)，4.21-4.40(m，2H)，4.55(t，J＝6.0Hz，1H)，6.72(d，J＝7.6Hz，1H)，6.88-7.01(m，2H)，7.06-7.32(m，3H)，7.40-7.51(m，2H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.77(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為25分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 427[M++H]。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.76-2.52(m，10H)，4.04(s，3H)，4.21-4.40(m，2H)，4.55(t，J＝6.0Hz，1H)，6.72(d，J＝7.6Hz，1H)，6.88-7.01(m，2H)，7.06-7.32(m，3H)，7.40-7.51(m，2H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.77(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例320和321 (+)和(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式182]
1-氨基-3-(3-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮的合成 依據(jù)實(shí)施例20和21中的方法使用3-(三氟甲基)苯基乙酸甲酯(1g)作為原料得到282.7mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 259[M++H]。
(+)和(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法使用1-氨基-3-(3-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮(282.7mg)作為原料得到60.7mg標(biāo)題化合物的外消旋物。將得到的外消旋物(60.7mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝1∶1)分離，得到保留時(shí)間為16分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的(+)-異構(gòu)體(20mg；＞99％ee)和保留時(shí)間為52分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的(-)-異構(gòu)體(19.1mg；＞99％ee)。
保留時(shí)間為16分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 481[M++H]。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.98-2.48(m，7H)，4.05(s，3H)，4.26-4.45(m，3H)，6.91-6.99(m，2H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41-7.52(m，4H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.78(brs，1H)。
保留時(shí)間為52分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 481[M++H]。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.98-2.48(m，7H)，4.05(s，3H)，4.26-4.45(m，3H)，6.91-6.99(m，2H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41-7.52(m，4H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.78(brs，1H)。
實(shí)施例322和323 [2-((+)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苯基]甲醇和[2-((+)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苯基]甲醇的合成 [式183]
5-氯-2-(2-羥基甲基苯基)戊酰肼的合成 依據(jù)實(shí)施例1和2中的方法使用3-異色酮(25g)作為原料得到1.29g標(biāo)題化合物。化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 257[M++H]。
[2-((+)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苯基]甲醇和[2-((+)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苯基]甲醇的合成 依據(jù)實(shí)施例1和2中的方法使用5-氯-2-(2-羥基甲基苯基)戊酰肼(388mg)作為原料得到4.4mg標(biāo)題化合物的外消旋物。將得到的外消旋物(4.4mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)分離，得到保留時(shí)間為11分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的(+)-異構(gòu)體(0.91mg；＞99％ee)和保留時(shí)間為17分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的(-)-異構(gòu)體(0.89mg；＞99％ee)。
保留時(shí)間為11分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 443[M++H]。
1H-NMR(丙酮-d6)δ(ppm)1.80-2.50(m，7H)，4.07(s，3H)，4.27-4.38(m，2H)，4.52-4.88(m，3H)，7.02-7.10(m，1H)，7.14-7.38(m，5H)，7.46-7.59(m，2H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.87(brs，1H)。
保留時(shí)間為17分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 443[M++H]。
1H-NMR(丙酮-d6)δ(ppm)1.80-2.50(m，7H)，4.07(s，3H)，4.27-4.38(m，2H)，4.52-4.88(m，3H)，7.02-7.10(m，1H)，7.14-7.38(m，5H)，7.46-7.59(m，2H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.87(brs，1H)。
實(shí)施例324和325 (+)和(-)-8-(2-氟甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式184]
將{2-{2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}苯基}甲醇(350mg)溶于二氯甲烷(40mL)中。將其滴加至DAST(1.04mL)在冷卻至-78℃的二氯甲烷(6mL)的溶液中，并將反應(yīng)溶液攪拌一小時(shí)。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入該反應(yīng)溶液中，隨后用二氯甲烷萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，并減壓濃縮。將得到的殘余物通過硅膠柱色譜(載體NH硅膠，洗脫溶劑乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)純化，得到標(biāo)題化合物的外消旋物(70mg)。將得到的外消旋物通過CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相乙醇，流速10mL/分鐘))分離，得到保留時(shí)間為7分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(20mg)和保留時(shí)間為9分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(20mg)，其中保留時(shí)間是在CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(Lot.IB00CD-FD026，流動(dòng)相乙醇，流速0.5mL/分鐘)的分析結(jié)果。
在分析條件下保留時(shí)間為7分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 455[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.99-2.16(m，2H)，2.23-2.30(m，4H)，2.42(m，1H)，4.04(s，3H)，4.33(m，2H)，4.58(m，1H)，5.48(dd，J＝10.8，108.8Hz，1H)，5.60(m，1H)6.92-6.95(m，3H)，7.30-7.47(m，5H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.79(m，1H)。
在分析條件下保留時(shí)間為9分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 455[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.99-2.16(m，2H)，2.23-2.30(m，4H)，2.42(m，1H)，4.04(s，3H)，4.33(m，2H)，4.58(m，1H)，5.48(dd，J＝10.8，108.8Hz，1H)，5.60(m，1H)6.92-6.95(m，3H)，7.30-7.47(m，5H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.79(m，1H)。
實(shí)施例326和327 (+)和(-)-8-(2-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式185]
1-氨基-3-(2-氟苯基)哌啶-2-酮的合成 依據(jù)實(shí)施例20和21中的方法使用2-氟苯基乙酸(3.0g)作為原料得到1.12g標(biāo)題化合物。化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 209[M++H]。
(+)和(-)-8-(2-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法使用1-氨基-3-(2-氟苯基)哌啶-2-酮(300mg)作為原料得到標(biāo)題化合物的外消旋物(21mg)。將得到的外消旋物(219mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相乙醇，流速10mL/分鐘))分離，得到保留時(shí)間為11.4分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(90mg)和保留時(shí)間為19分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(90mg)。
保留時(shí)間為11.4分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.04-2.27(m，2H)，2.29(s，3H)，2.34-2.42(m，1H)，4.05(s，3H)，4.28-4.34(m，2H)，4.61(dd，J＝7.0，7.0Hz，1H)，6.93(d，J＝9.4Hz，1H)，6.92-6.98(m，1H)，7.06-7.12(m，2H)，7.46(d，J＝15.6Hz，1H)，7.47(d，J＝9.4Hz，1H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.77(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為19分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.04-2.27(m，2H)，2.29(s，3H)，2.34-2.42(m，1H)，4.05(s，3H)，4.28-4.34(m，2H)，4.61(dd，J＝7.0，7.0Hz，1H)，6.93(d，J＝9.4Hz，1H)，6.92-6.98(m，1H)，7.06-7.12(m，2H)，7.46(d，J＝15.6Hz，1H)，7.47(d，J＝9.4Hz，1H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.77(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例328和329 (+)-8-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式186]
1-氨基-3-(5-氟-2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮的合成 依據(jù)實(shí)施例194和195中的方法使用5-氟-2-三氟甲基苯基乙酸(1g)作為原料得到890mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 277[M++H]。
(+)-8-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 使用(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸三氟乙酸鹽(353mg)和1-氨基-3-(5-氟-2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮(200mg)作為原料依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法得到標(biāo)題化合物的外消旋物(132mg)。將得到的外消旋物(132mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相；己烷∶乙醇＝7∶3，流速11mL/分鐘))分離，得到保留時(shí)間為18分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(46mg)，和保留時(shí)間為31分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(45mg)。
保留時(shí)間為18分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.87-2.00(m，1H)，2.10-2.33(m，2H)，2.28(s，3H)，2.42-2.52(m，1H)，4.03(s，3H)，4.27-4.42(m，2H)，4.68(dd，J＝8.4，6.4Hz，1H)，6.73(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95(d，J＝1.2Hz，1H)，7.08(ddd，J＝8.8，8.0，2.4Hz，1H)，7.43(d，J＝15.6Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(d，J＝15.6Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.8，5.6Hz，1H)，7.76(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為31分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.87-2.00(m，1H)，2.10-2.33(m，2H)，2.28(s，3H)，2.42-2.52(m，1H)，4.03(s，3H)，4.27-4.42(m，2H)，4.68(dd，J＝8.4，6.4Hz，1H)，6.73(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95(d，J＝1.2Hz，1H)，7.08(ddd，J＝8.8，8.0，2.4Hz，1H)，7.43(d，J＝15.6Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(d，J＝15.6Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.8，5.6Hz，1H)，7.76(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例330和331 (+)-8-(6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式187]
1-氨基-3-(6-氟-2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮的合成 依據(jù)實(shí)施例20和21中的方法使用6-氟-2-三氟甲基苯基乙酸(1g)作為原料得到381mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 277[M++H]。
(+)-8-(6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法使用(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(340mg)和1-氨基-3-(6-氟-2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮(200mg)作為原料得到標(biāo)題化合物的外消旋物(181mg)。將得到的外消旋物(181mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相己烷∶乙醇＝7∶3，流速12mL/分鐘))分離，得到保留時(shí)間為18分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(76mg)和保留時(shí)間為34分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(75mg)。
保留時(shí)間為18分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.07-2.41(m，7H)，4.01(s，3H)，4.19-4.26(m，1H)，4.39-4.43(m，1H)，4.52-4.56(m，1H)，6.91(d，J＝6.9Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.22(t，J＝8.8Hz，1H)，7.37-7.45(m，3H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(d，J＝15.6Hz，1H)7.75(s，1H)。
保留時(shí)間為34分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.07-2.41(m，7H)，4.01(s，3H)，4.19-4.26(m，1H)，4.39-4.43(m，1H)，4.52-4.56(m，1H)，6.91(d，J＝6.9Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.22(t，J＝8.8Hz，1H)，7.37-7.45(m，3H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(d，J＝15.6Hz，1H)7.75(s，1H)。
實(shí)施例332和333 (+)和(-)-8-(3-氟-2-甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式188]
依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法使用1-氨基-3-(3-氟-2-甲基苯基)哌啶-2-酮(197mg)作為原料得到標(biāo)題化合物的外消旋物(21mg)。將得到的外消旋物(21mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相乙醇，流速10mL/分鐘))分離，得到保留時(shí)間為12.5分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(8mg)和保留時(shí)間為27分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(8mg)。
保留時(shí)間為12.5分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.90-2.27(m，3H)，2.28-2.38(m，1H)，2.29(s，3H)，2.30(s，3H)4.04(s，3H)，4.24-4.38(m，2H)，4.53-4.60(m，1H)，6.53(d，J＝7.7Hz，1H)，6.91-6.98(m，2H)，6.93(d，J＝7.7Hz，1H)，7.05-7.12(m，1H)7.46(d，J＝15.7Hz，1H)，7.47(d，J＝7.7Hz，1H)，7.65(d，J＝15.7Hz，1H)，7.77(d，J＝1.1Hz，1H)。
保留時(shí)間為27分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.90-2.27(m，3H)，2.28-2.38(m，1H)，2.29(s，3H)，2.30(s，3H)4.04(s，3H)，4.24-4.38(m，2H)，4.53-4.60(m，1H)，6.53(d，J＝7.7Hz，1H)，6.91-6.98(m，2H)，6.93(d，J＝7.7Hz，1H)，7.05-7.12(m，1H)7.46(d，J＝15.7Hz，1H)，7.47(d，J＝7.7Hz，1H)，7.65(d，J＝15.7Hz，1H)，7.77(d，J＝1.1Hz，1H)。
實(shí)施例334和335 (+)和(-)-8-(4-氟-3-甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式189]
2-(4-氟-3-甲基苯基)乙酰胺的合成 將4-氟-3-甲基苯基乙腈(1.1g)溶于甲苯(35ml)中，并加入三甲基硅醇鉀(3.7g)。在110℃攪拌2.5小時(shí)后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，隨后用乙酸乙酯分離。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，得到863mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.27(s，3H)，3.52(s，2H)，5.24-5.60(m，1H)，6.92-7.15(m，3H). 2-(4-氟-3-甲基苯基)乙酸乙酯的合成 將2-(4-氟-3-甲基苯基)乙酰胺(863mg)溶于飽和的鹽酸/乙醇(20ml)中，并將該反應(yīng)溶液在85℃攪拌10小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)溶液，然后用乙酸乙酯稀釋，隨后用水分離。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。通過減壓濃縮得到919mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝8.4Hz，3H)，2.05(s，3H)，2.26(s，3H)3.54(s，2H)，4.15(q，J＝8.4Hz，1H)，6.92-6.97(m，1H)，7.03-7.10(m，2H)。
1-氨基-3-(4-氟-3-甲基苯基)哌啶-2-酮的合成 依據(jù)實(shí)施例20和21中的方法使用2-(4-氟-3-甲基苯基)乙酸乙酯(919mg)作為原料得到396mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 223[M++H]。
(+)和(-)-8-(4-氟-3-甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法使用1-氨基-3-(4-氟-3-甲基苯基)哌啶-2-酮(135mg)作為原料得到標(biāo)題化合物的外消旋物(44.5mg)。將得到的外消旋物(44.5mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相乙醇，流速10mL/分鐘))分離，得到保留時(shí)間為12.5分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(20mg)和保留時(shí)間為19分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(20mg)。
保留時(shí)間為12.5分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.80-1.98(m，1H)，1.98-2.14(m，1H)，2.25(s，3H)，2.26-2.40(m，2H)，2.29(s，3H)，4.05(s，3H)，4.21-4.36(m，3H)，6.88-7.00(m，5H)，7.46(d，J＝7.7Hz，1H)，7.47(d，J＝15.7Hz，1H)，7.65(d，J＝15.7Hz，1H)，7.75-7.78(m，1H)。
保留時(shí)間為19分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.80-1.98(m，1H)，1.98-2.14(m，1H)，2.25(s，3H)，2.26-2.40(m，2H)，2.29(s，3H)，4.05(s，3H)，4.21-4.36(m，3H)，6.88-7.00(m，5H)，7.46(d，J＝7.7Hz，1H)，7.47(d，J＝15.7Hz，1H)，7.65(d，J＝15.7Hz，1H)，7.75-7.78(m，1H)。
實(shí)施例336和337 (+)和(-)-8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式190]
依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸雙三氟乙酸鹽(800mg)和1-氨基-3-(3，5-二氟苯基)哌啶-2-酮(445mg)得到標(biāo)題化合物的外消旋物。將得到的外消旋物通過CHIRALCELTM OD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)分離，得到保留時(shí)間為6.1分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(35.6mg，＞99％ee)和保留時(shí)間為8.1分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(40.6mg，＞99％ee)。
具有正旋光性的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 449[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.00-2.25(m，3H)，2.30(s，3H)，2.35-2.40(m，1H)，4.06(s，3H)，4.28-4.35(m，3H)，6.67-6.77(m，3H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝16.0Hz，1H)，7.65(d，J＝16.0Hz，1H)，7.78(s，1H)。
具有負(fù)旋光性的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 449[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.00-2.25(m，3H)，2.30(s，3H)，2.35-2.40(m，1H)，4.06(s，3H)，4.28-4.35(m，3H)，6.67-6.77(m，3H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝16.0Hz，1H)，7.65(d，J＝16.0Hz，1H)，7.78(s，1H)。
實(shí)施例338和339 (R)和(S)-2-{(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑[1，5-a]吡啶的合成 [式191]
1-氨基-3-(2，3，4-三氟苯基)哌啶-2-酮的合成 通過與實(shí)施例1和2中相同的方法由2，3，4-三氟苯基乙酸(1.48g)得到標(biāo)題化合物(220mg)。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 245[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.90-2.04(m，3H)，2.11-2.17(m，1H)，3.56-3.70(m，2H)，3.81-3.86(m，1H)，4.58(brs，2H)，6.82-6.96(m，2H)。
(R)和(S)-2-{(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑[1，5-a]吡啶的合成 通過與實(shí)施例168和169中相同過的方法由1-氨基-3-(2，3，4-三氟苯基)哌啶-2-酮(220mg)得到外消旋標(biāo)題化合物(100mg)。將得到的外消旋的標(biāo)題化合物(100mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝7∶3)分離，得到具有正旋光性且保留時(shí)間為53分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(19.5mg)和具有負(fù)旋光性且保留時(shí)間為90分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(13.5mg)。該化合物的特性值如下 保留時(shí)間為53分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物 ESI-MS；m/z 467[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.99-2.08(m，1H)，2.09-2.25(m，2H)，2.29(s，3H)，2.35-2.43(m，1H)，4.05(s，3H)，4.25-4.35(m，2H)，4.53-4.57(m，1H)，6.68-6.74(m，1H)，6.90-6.96(m，3H)，7.44(d，J＝16.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝16.0Hz，1H)，7.78(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為90分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物 ESI-MS；m/z 467[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.99-2.08(m，1H)，2.09-2.25(m，2H)，2.29(s，3H)，2.35-2.43(m，1H)，4.05(s，3H)，4.25-4.35(m，2H)，4.53-4.57(m，1H)，6.68-6.74(m，1H)，6.90-6.96(m，3H)，7.44(d，J＝16.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝16.0Hz，1H)，7.78(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例340和341 (+)和(-)-8-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式192]
1-氨基-3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-哌啶-2-酮的合成 依據(jù)實(shí)施例293和294中的方法使用苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醛(5.0g)作為原料得到1.19g標(biāo)題化合物。化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 235[M++H]。
(+)和(-)-8-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法使用1-氨基-3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-哌啶-2-酮(1.19g)作為原料得到標(biāo)題化合物的外消旋物(810mg)。將得到的外消旋物(100mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相乙醇，流速10mL/分鐘))分離，得到保留時(shí)間為14.6分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(40mg)和保留時(shí)間為21分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(40mg)。
保留時(shí)間為14.6分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.04-2.28(m，3H)，2.28-2.38(m，1H)，2.29(s，3H)，4.05(s，3H)，4.24-4.32(m，2H)，4.44(dd，J＝6.6，5.6Hz，1H)，5.92(s，2H)，6.50(dd，J＝7.0，1.6Hz，1H)，6.74-6.82(m，2H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，6.95-6.97(m，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(d，J＝15.6Hz，1H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.77(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為21分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.04-2.28(m，3H)，2.28-2.38(m，1H)，2.29(s，3H)，4.05(s，3H)，4.24-4.32(m，2H)，4.44(dd，J＝6.6，5.6Hz，1H)，5.92(s，2H)，6.50(dd，J＝7.0，1.6Hz，1H)，6.74-6.82(m，2H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，6.95-6.97(m，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(d，J＝15.6Hz，1H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.77(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例342和343 (+)和(-)-8-(2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式193]
5-氯-2-(2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)戊酰肼的合成 依據(jù)實(shí)施例293和294中的方法使用2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醛(1.8g)作為原料得到580mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 307[M++H]。
(+)和(-)-8-(2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例1和2中的方法使用5-氯-2-(2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)戊酰肼(555mg)和(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)-吡啶-2-基]丙烯亞胺酸乙酯(482mg)作為原料得到標(biāo)題化合物的外消旋物(280mg)。將得到的外消旋物(280mg)經(jīng)CHIRALPAkTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相乙醇，流速10mL/分鐘))分離，得到保留時(shí)間為13分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(110mg)和保留時(shí)間為18分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(120mg)。
保留時(shí)間為13分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.07-2.28(m，3H)，2.30(s，3H)，2.38-2.47(m，1H)，4.05(s，3H)，4.29-4.34(m，2H)，4.54(dd，J＝6.6，5.8Hz，1H)，6.74(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，6.94(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95-6.97(m，1H)，6.98-7.06(m，2H)，7.46(d，J＝15.7Hz，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(d，J＝15.7Hz，1H)，7.78(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為21分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.07-2.28(m，3H)，2.30(s，3H)，2.38-2.47(m，1H)，4.05(s，3H)，4.29-4.34(m，2H)，4.54(dd，J＝6.6，5.8Hz，1H)，6.74(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，6.94(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95-6.97(m，1H)，6.98-7.06(m，2H)，7.46(d，J＝15.7Hz，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(d，J＝15.7Hz，1H)，7.78(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例344 3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-{(E)-2-[(S)-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙烯基}吡啶-2-醇的合成 [式194]
依據(jù)實(shí)施例194和195中的方法，使用1-氨基-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮(2.0g)作為原料進(jìn)行反應(yīng)，并將得到的粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜(氨基硅膠，40μm，53g，乙酸乙酯∶庚烷＝0∶1至1∶0)純化，得到8-(2-三氟甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(739mg)和標(biāo)題化合物的外消旋物(88mg)。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.90-2.00(m，1H)，2.10-2.23(m，1H)，2.23-2.30(m，1H)，2.28(s，3H)，2.40-2.51(m，1H)4.30-4.42(m，2H)，4.68(dd，J＝8.8，5.6Hz，1H)，6.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.00(d，J＝7.4Hz，1H)，7.13-7.23(m，3H)，7.37-7.42(m，2H)，7.46-7.52(m，1H)，7.73(d，J＝7.4Hz，1H)，8.14(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例345和346 (+)和(-)-2-{(E)-2-[6-氯-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式195]
將3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-{(E)-2-[8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙烯基}吡啶-2-醇(500mg)在磷酰氯(10ml)中的溶液在100℃加熱并攪拌過夜。減壓濃縮該反應(yīng)溶液。加入乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉溶液，并分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。通過過濾分離干燥劑，然后減壓濃縮有機(jī)層。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物的外消旋物(176mg)。將得到的外消旋物通過CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝7∶3)分離，得到具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(46mg，＞99％ee)和得到具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(47mg，＞99％ee)。
具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.90-2.00(m，1H)，2.07-2.22(m，1H)，2.22-2.32(m，1H)，2.31(s，3H)，2.42-2.50(m，1H)，4.29-4.41(m，2H)，4.69(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)，6.88(d，J＝1.6Hz，1H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，7.45-7.51(m，2H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(d，J＝1.6Hz，1H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)。
具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.90-2.00(m，1H)，2.07-2.22(m，1H)，2.22-2.32(m，1H)，2.31(s，3H)，2.42-2.50(m，1H)，4.29-4.41(m，2H)，4.69(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)，6.88(d，J＝1.6Hz，1H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，7.45-7.51(m，2H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(d，J＝1.6Hz，1H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)。
實(shí)施例347和348 (+)和(-)-2-{(E)-2-[6-氟-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式196]
N-[2-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-1-基]-3-對(duì)甲苯基硫烷基丙酰胺的合成 在冰水浴冷卻下將EDC(9.01g)、HOBT(6.34g)和IPEA(21.8ml)加入1-氨基-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮(8.08g)和3-[(4-甲基苯基)硫基]丙酸(7.37g)在DMF(80ml)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將乙酸乙酯和碳酸氫鈉溶液加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。通過過濾分離干燥劑，然后減壓濃縮有機(jī)層。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物(13.51g).該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.90-2.12(m，3H)，2.20-2.28(m，1H)，2.32(s，3H)，2.44-2.58(m，2H)，3.12-3.24(m，2H)，3.58-3.64(m，1H)，3.84-3.92(m，1H)，4.08-4.14(m，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34(dd，J＝8.0，7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.0，7.6Hz，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(brs，1H)。
2-(2-對(duì)-甲苯基硫烷基乙基)-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 將N-[2-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-1-基]-3-對(duì)-甲苯基硫烷基丙酰胺在磷酰氯(80ml)中的溶液加熱，并在120℃攪拌一小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)溶液，隨后加入乙酸(100ml)和經(jīng)加熱和減壓干燥的乙酸鈉(23.8g)。將該反應(yīng)溶液在150℃加熱并攪拌1.5小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮該反應(yīng)溶液。加入乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉溶液，并分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。通過過濾分離干燥劑，然后減壓濃縮有機(jī)層。經(jīng)NH硅膠柱色譜純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(8.8g).該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 419[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.80-1.92(m，1H)，2.04-2.15(m，1H)，2.15-2.27(m，1H)，2.30(s，3H)，2.36-2.45(m，1H)，2.95-3.00(m，2H)，3.18-3.23(m，2H)，4.18-4.30(m，2H)，7.56(dd，J＝8.6，6.2Hz，1H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，7.35(dd，J＝8.0，7.6Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.0，7.6Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)。
2-[2-(甲苯-4-亞磺?；?乙基]-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 將2-(2-對(duì)甲苯基硫烷基乙基)-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(8.8g)溶于甲醇-水(2∶1v/v)(300ml)的混合溶液中。在冰水浴冷卻下加入高碘化鈉(6.78g)，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌過夜。將乙酸乙酯和水加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。通過過濾分離干燥劑，并減壓濃縮有機(jī)層，得到標(biāo)題化合物(8.87g)。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.80-1.93(m，1H)，2.02-2.15(m，1H)，2.16-2.28(m，1H)，2.36-2.45(m，1H)，2.39(s，3H)，2.83-2.98(m，1H)，3.05-3.30(m，3H)，4.17-4.30(m，2H)，4.54-4.60(m，1H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26-7.32(m，2H)，7.36(dd，J＝8.0，7.6Hz，1H)，7.43-7.52(m，3H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)。
8-(2-三氟甲基苯基)-2-乙烯基-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 將2-[2-(甲苯-4-亞磺?；?乙基]-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(8.87g)溶于甲苯(300ml)中，并將該反應(yīng)溶液在回流下加熱3天。冷卻后，減壓濃縮該反應(yīng)溶液。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物(4.27g).該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.87-1.97(m，1H)，2.08-2.16(m，1H)，2.18-2.28(m，1H)，2.38-2.48(m，1H)，4.22-4.34(m，2H)，4.66(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，5.43(dd，J＝11.2，1.4Hz，1H)，6.13(dd，J＝17.6，1.4Hz，1H)，6.65(dd，J＝17.6，11.2Hz，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.0，7.2Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.6，7.2Hz，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)。
2，6-二氟-3-硝基吡啶的合成 將四甲基硝酸銨(4.5g)混懸于二氯甲烷(10ml)中，在室溫滴加三氟甲磺酸酐(5.56ml)的二氯甲烷(5ml)溶液。在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，在室溫加入2，6-二氟吡啶(2ml)的二氯甲烷(5ml)溶液，并將該反應(yīng)溶液在回流下加熱過夜。冷卻后，將該反應(yīng)溶液傾入冰冷的飽和碳酸氫鈉溶液。加入二氯甲烷，并分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。通過過濾分離干燥劑，并減壓濃縮有機(jī)層，得到標(biāo)題化合物(3.84g).該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.03-7.07(m，1H)，8.66-8.73(m，1H)。
2，6-二氟-3-氨基吡啶的合成 將2，6-二氟-3-硝基吡啶(3.84g)溶于乙醇(42ml)中。加入鐵粉(4.03g)和氯化銨(2.57g)在水(14ml)中的溶液，并將該反應(yīng)溶液在80℃加熱并攪拌一小時(shí)。冷卻后，經(jīng)過硅藻土過濾該反應(yīng)溶液。加入乙酸乙酯和水，并分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。通過過濾分離干燥劑，然后減壓濃縮有機(jī)層。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物(2.06g)。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.66(brs，2H)，6.65(dd，J＝8.2，3.0Hz，1H)，7.22(ddd，10.4，8.2，6.8Hz，1H)。
N-(2，6-二氟吡啶-3-基)甲酰胺的合成 將醋酸酐(6ml)加入甲酸(6ml)中，隨后在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后，加入2，6-二氟-3-氨基吡啶(2.06g)在叔-丁基甲基醚(7ml)中的溶液，以使該反應(yīng)溶液保持在室溫。將該反應(yīng)溶液在室溫下進(jìn)一步攪拌4小時(shí)。將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。通過過濾分離干燥劑，然后減壓濃縮有機(jī)層。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物(2.42g)。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.86(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.42(brs，1H)，8.49(s，1H)，8.83-8.90(m，1H)。
N-(2，6-二氟吡啶-3-基)-N-(2-氧代丙基)甲酰胺的合成 將氯丙酮(1.83ml)、碳酸銫(7.99g)和碘化鉀(254mg)加入N-(2，6-二氟吡啶-3-基)甲酰胺(2.42g)在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。將乙酸乙酯和水加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。通過過濾分離干燥劑，然后減壓濃縮有機(jī)層。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物(2.52g).該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.21(s，3H)，4.54(s，2H)，6.93(dd，J＝8.0，3.2Hz，1H)，7.99(ddd，J＝9.6，8.4，7.2Hz，1H)，8.28(s，1H)。
2，6-二氟-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶的合成 將三氟乙酸(1.08ml)和醋酸銨(1.08g)加入N-(2，6-二氟吡啶-3-基)-N-(2-氧代丙基)甲酰胺(2.52g)在甲苯(40ml)中的溶液中，并在氮?dú)夥罩袑⒃摲磻?yīng)溶液在回流下加熱4小時(shí)。冷卻后，將乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉溶液加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。通過過濾分離干燥劑，然后減壓濃縮有機(jī)層。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物(2.19g).該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 196[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.31(s，3H)，6.95-7.00(m，2H)，7.71-7.72(m，1H)，7.90(ddd，J＝9.2，8.6，6.8Hz，1H)。
2-氨基-6-氟-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶的合成 將28％的氨水(5ml)加入2，6-二氟-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(750mg)中，并使用微波合成器將該反應(yīng)溶液在125℃加熱并攪拌1小時(shí)。將乙酸乙酯和水加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。通過過濾分離干燥劑然后減壓濃縮有機(jī)層。經(jīng)NH硅膠柱色譜純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(92mg)、6-氨基-2-氟-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(252mg)和2，6-二氨基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(53mg)。
標(biāo)題化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.28(s，3H)，4.67(brs，2H)，6.40(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，6.84(d，J＝1.0Hz，1H)，7.49(dd，J＝9.6，8.2Hz，1H)，7.57(d，J＝1.0Hz，1H)。
6-氨基-2-氟-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(s，3H)，4.63(brs，2H)，6.352(dd，J＝8.2，3.0Hz，1H)，6.79(d，J＝0.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.2，7.2Hz，1H)，7.49(d，J＝0.8Hz，1H)。
2，6-二氨基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.28(s，3H)，4.25(brs，2H)，4.37(brs，2H)，5.91(d，J＝8.2Hz，1H)，6.73(d，J＝1.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.2Hz，1H)，7.43(d，J＝1.4Hz，1H)。
6-溴-2-氟-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶的合成 將五水硫酸銅(438mg)和溴化鈉(289mg)溶于水(8ml)中，并在室溫滴加亞硫酸鈉(176mg)的水(6ml)溶液。在室溫?cái)嚢?5分鐘后，除去上清液，并用水洗滌得到沉淀。將24％氫溴酸溶液(5ml)加入其中，得到溴化銅溶液。在另一個(gè)反應(yīng)器中，將2-氨基-6-氟-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶溶于24％氫溴酸溶液(5ml)中，并在冰冷卻下滴加亞硝酸鈉(105mg)的水(6ml)溶液。將得到的重氮鹽溶液加入以上制備的溴化銅溶液中，并在冰冷卻下將該反應(yīng)溶液進(jìn)一步攪拌一小時(shí)。將該反應(yīng)溶液用5N氫氧化鈉溶液中和。加入氨水和叔-丁基甲基醚，并分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。通過過濾分離干燥劑，然后減壓濃縮有機(jī)層。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物(115mg)。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(s，3H)，6.99(s，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.8，8.0Hz，1H)，7.76(s，1H)。
(+)和(-)-2-{(E)-2-[6-氟-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 將6-溴-2-氟-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(156mg)和8-(2-三氟甲基苯基)-2-乙烯基-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(179mg)溶于甲苯(5ml)中。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(167mg)、三-鄰-甲苯基膦(111mg)和三乙胺(340μl)，并將該反應(yīng)溶液在氮?dú)夥罩?、?20℃加熱并攪拌1.3小時(shí)。冷卻后，加入乙酸乙酯和水。經(jīng)硅藻土過濾該反應(yīng)溶液，并分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。通過過濾分離干燥劑，然后減壓濃縮有機(jī)層。經(jīng)NH硅膠柱色譜純化殘余物，得到標(biāo)題化合物的外消旋物(65mg)。將得到的外消旋物通過CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝6∶4)分離，得到具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(20mg，＞99％ee)和得到具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(20mg，＞99％ee)。
具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 469[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.90-2.00(m，1H)，2.10-2.21(m，1H)，2.21-2.35(m，1H)，2.30(s，3H)，2.40-2.51(m，1H)，4.28-4.40(m，2H)，4.70(dd，J＝7.6，5.6Hz，1H)，6.97-7.03(m，2H)，7.22-7.28(m，1H)，7.37-7.52(m，3H)，7.57-7.77(m，4H). 具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 469[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.90-2.00(m，1H)，2.10-2.21(m，1H)，2.21-2.35(m，1H)，2.30(s，3H)，2.40-2.51(m，1H)，4.28-4.40(m，2H)，4.70(dd，J＝7.6，5.6Hz，1H)，6.97-7.03(m，2H)，7.22-7.28(m，1H)，7.37-7.52(m，3H)，7.57-7.77(m，4H). 實(shí)施例349和350 (+)和(-)-2-{(E)-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式197]
三氟甲磺酸3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-{(E)-2-[8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙烯基}吡啶-2-基酯的合成 將吡啶(200μL)加入在實(shí)施例344中合成的3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-{(E)-2-[8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙烯基}吡啶-2-醇(200mg)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中，并在冰冷卻下滴加三氟甲磺酸酐(78.3μL)。將該反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢枰恍r(shí)。在冰冷卻下將水加入該反應(yīng)溶液中，隨后用乙酸乙酯分離萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥得到的有機(jī)層，并減壓濃縮。將得到的殘余物通過硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1→乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(64mg)。
化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 599[M++H]。
(+)和(-)-2-{(E)-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 將三乙基硅烷(40.9μL)和1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)-二氯甲烷配合物(4.37mg)加入三氟甲磺酸3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-{(E)-2-[8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙烯基}吡啶-2-基酯(64mg)在DMF(2mL)中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在70℃攪拌5小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)溶液。將得到的殘余物通過硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1→乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物的外消旋物(25mg)。將得到的外消旋物(25mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相乙醇，流速11mL/分鐘))分離，得到保留時(shí)間為21分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(10mg)和保留時(shí)間為30分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(10mg)。
保留時(shí)間為21分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.90-2.49(m，7H)，4.28-4.39(m，2H)，4.70(dd，J＝7.6，6.4Hz，1H)，7.00-7.02(m，2H)，7.37-7.61(m，6H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(s，1H)，8.67(d，J＝2.8Hz，1H)。
保留時(shí)間為30分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.90-2.49(m，7H)，4.28-4.39(m，2H)，4.70(dd，J＝7.6，6.4Hz，1H)，7.00-7.02(m，2H)，7.37-7.61(m，6H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(s，1H)，8.67(d，J＝2.8Hz，1H)。
實(shí)施例351和352 (+)和(-)-2-{(E)-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙烯基-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式198]
將碳酸銫(83.7mg)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯(35.7μL)加入在實(shí)施例344中合成的3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-{(E)-2-[8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙烯基}吡啶-2-醇(100mg)和DMF(1.2mL)的混合液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。將水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，并減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1→乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物的外消旋物(110mg)。將得到的外消旋物(110mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相己烷∶乙醇＝5∶5，流速11mL/分鐘))分離，得到保留時(shí)間為13分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(51mg)和保留時(shí)間為18分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(53mg)。
保留時(shí)間為13分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.90-2.49(m，7H)，4.30-4.40(m，2H)，4.70(dd，J＝8.4，6.0Hz，2H)，4.84-4.93(m，2H)，6.96-7.04(m，3H)，7.37-7.58(m，5H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為18分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.90-2.49(m，7H)，4.30-4.40(m，2H)，4.70(dd，J＝8.4，6.0Hz，2H)，4.84-4.93(m，2H)，6.96-7.04(m，3H)，7.37-7.58(m，5H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例353和354 (+)和(-)-2-{(E)-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式199]
將碳酸銫(83.7mg)和2-溴-1，1-二氟乙烷(34.1mg)加入在實(shí)施例344中合成的3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-{(E)-2-[8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙烯基}吡啶-2-醇(100mg)和DMF(1.2mL)的混合液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌48小時(shí)。將水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，并減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1→乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物的外消旋物(80mg)。將得到的外消旋物(80mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相己烷∶乙醇＝4∶6，流速11mL/分鐘))分離，得到保留時(shí)間為14分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(33mg)和保留時(shí)間為25分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(35mg)。
保留時(shí)間為14分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.90-2.49(m，7H)，4.31-4.40(m，2H)，4.62-4.72(m，3H)，5.99-6.92(m，1H)，6.96(s，1H)，6.96-7.02(m，3H)7.26-7.57(m，5H)，7.25(d，J＝7.2Hz，1H)，7.77(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為25分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.90-2.49(m，7H)，4.31-4.40(m，2H)，4.62-4.72(m，3H)，5.99-6.92(m，1H)，6.96(s，1H)，6.96-7.02(m，3H)7.26-7.57(m，5H)，7.25(d，J＝7.2Hz，1H)，7.77(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例355和356 (+)和(-)-2-{(E)-2-[5-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式200]
(E)-3-{5-[(2，2-二甲氧基乙基)甲?；被鵠-6-甲氧基吡啶-2-基}丙烯酸叔丁酯的合成 將依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法合成的(E)-3-(5-甲酰基氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸叔丁酯(4g)溶于DMF(60mL)中。加入碳酸銫(9.38g)，并將該反應(yīng)溶液加熱至60℃。將溴代乙醛縮二甲醇(2.08mL)加入該反應(yīng)溶液中。將該反應(yīng)溶液攪拌2小時(shí)，加熱至110℃，并攪拌10小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻。在冰冷卻下加入冰水，隨后用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，并減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex Si；洗脫溶劑庚烷∶乙酸乙酯＝7∶1→庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2)純化，得到標(biāo)題化合物(3.99g).該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.54(s，9H)，3.30(s，6H)，3.83(d，J＝5.2Hz，2H)，4.01(s，3H)，4.53(t，J＝5.2Hz，1H)，6.84(d，J＝15.6Hz，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝15.2Hz，1H)，7.46(d，J＝7.2Hz，1H)，8.17(s，1H)。
(E)-3-[5-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基吡啶-2-基]丙烯酸叔丁酯的合成 將(E)-3-{5-[(2，2-二甲氧基乙基)甲?；被鵠-6-甲氧基吡啶-2-基}丙烯酸叔丁酯(3.7g)溶于乙酸(36mL)中。加入醋酸銨(7g)，并將該反應(yīng)溶液在135℃攪拌2小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)溶液。加入飽和的碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯，并分離有機(jī)層。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，并減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1→庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2)純化，得到標(biāo)題化合物(490mg)。
化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 302[M++H]。
(E)-3-[5-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基吡啶-2-基]丙烯酸的合成 在冰冷卻下將三氟乙酸(3mL)的二氯甲烷(1.5mL)溶液加入(E)-3-[5-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基吡啶-2-基]丙烯酸叔丁酯(490mg)，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌一小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)溶液，用氯仿稀釋，然后減壓濃縮。將乙醚加入殘余物中，并通過過濾收集沉淀的固體。用乙醚洗滌固體，得到固體狀的標(biāo)題化合物(345mg)。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.00(s，3H)，6.88(d，J＝15.6Hz，1H)，7.52-7.70(m，4H)，7.90(s，1H)，8.10(d，J＝8.0Hz，1H)，9.18(s，1H)。
(E)-3-[5-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-N-[2-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-1-基]丙烯酰胺的合成 將IPEA(742μL)、EDC(206mg)和HOBT(146mg)加入1-氨基-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮(185mg)、(E)-3-[5-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基吡啶-2-基]丙烯酸(340mg)和DMF(5mL)的混合液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌14小時(shí)。將飽和的碳酸氫鈉溶液加入該反應(yīng)溶液中，隨后用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，并減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(453mg)?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 486[M++H]。
(+)和(-)-2-{(E)-2-[5-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 將磷酰氯(9mL)加入(E)-3-[5-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-N-[2-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-1-基]丙烯酰胺(340mg)中，并將該反應(yīng)溶液在100℃攪拌35分鐘。減壓濃縮該反應(yīng)溶液。用乙酸(5mL)稀釋得到的殘余物。然后，加入醋酸銨(1.43g)，并將該反應(yīng)溶液在140℃攪拌1小時(shí)15分鐘。減壓濃縮該反應(yīng)溶液。將乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉溶液加入殘余物中，分離有機(jī)層。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，并減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex NH；洗脫溶劑庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1→乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物的外消旋物(200mg)。將外消旋物(200mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相己烷∶乙醇＝5∶5，流速11mL/分鐘))分離，得到保留時(shí)間為16分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(70mg)和保留時(shí)間為34分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(75mg)。
保留時(shí)間為16分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.90-2.50(m，4H)，4.03(s，3H)，4.29-4.40(m，2H)，4.69(dd，J＝6.4，6.0Hz，1H)，6.94(d，J＝7.2Hz，1H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(brm，1H)，7.23-7.24(m，1H)，7.37-7.50(m，4H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(m，1H)。
保留時(shí)間為34分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.90-2.50(m，4H)，4.03(s，3H)，4.29-4.40(m，2H)，4.69(dd，J＝6.4，6.0Hz，1H)，6.94(d，J＝7.2Hz，1H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(brm，1H)，7.23-7.24(m，1H)，7.37-7.50(m，4H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(m，1H)。
實(shí)施例357和358 (+)和(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式201]
(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-2-丁烯酸雙三氟乙酸鹽的合成 在0℃將氫化鈉(401mg；含60wt％礦物油)加入(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸叔丁酯(1.58g)和三甲基碘化锍(2.21g)在DMSO(15mL)中的溶液中。然后，將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌一小時(shí)。將冰水和乙酸乙酯加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮有機(jī)層。將殘余物經(jīng)NH-硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到粗品產(chǎn)物。在室溫將三氟乙酸(6mL)加入粗品產(chǎn)物在二氯甲烷(3mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。在減壓下除去反應(yīng)溶劑，隨后用氯仿共沸蒸餾。然后，過濾得到的固體，用乙醚洗滌，并干燥，得到1.05g標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 274[M++H]。
(+)和(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-2-丁烯酸雙三氟乙酸鹽(300mg)和1-氨基-3-(4-氟苯基)哌啶-2-酮(163mg)得到標(biāo)題化合物的外消旋物(125mg)。將得到的外消旋物通過CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷-乙醇系統(tǒng))分離，得到保留時(shí)間為18.7分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(41.7mg，＞99％ee)和保留時(shí)間為27.9分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(41.8mg，＞99％ee)。
具有正旋光性的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 464[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.00-2.18(m，2H)，2.18-2.28(m，1H)，2.30(s，3H)，2.30-2.40(m，1H)，2.63(s，3H)，4.05(s，3H)，4.30-4.36(m，3H)，6.97(s，1H)，7.00-7.05(m，2H)，7.10-7.14(m，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝1.2Hz，1H)，7.79(d，J＝1.2Hz，1H)。
具有負(fù)旋光性的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 464[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.00-2.18(m，2H)，2.18-2.28(m，1H)，2.30(s，3H)，2.30-2.40(m，1H)，2.63(s，3H)，4.05(s，3H)，4.30-4.36(m，3H)，6.97(s，1H)，7.00-7.05(m，2H)，7.10-7.14(m，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝1.2Hz，1H)，7.79(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例359、360、361和362 (5R，8R)、(5S，8S)、(5R，8S)和(5S，8R)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5-甲基-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式202]
2-(2-三氟甲基苯基)戊二酸5-叔-丁酯1-甲酯的合成 將2-三氟甲基苯基乙酸甲酯(5g)溶于THF(75mL)中。在冰冷卻下加入叔丁醇鉀(2.71g)，并將反應(yīng)溶液攪拌30分鐘。將3-溴丙酸叔丁酯(3.83mL)加入該反應(yīng)溶液中。將該反應(yīng)溶液逐漸加熱至室溫，并攪拌4小時(shí)。將1N鹽酸水溶液加入該反應(yīng)溶液中，隨后用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，并減壓濃縮。將得到的殘余物通過硅膠柱色譜(載體Chromatorex Si；洗脫溶劑庚烷∶乙酸乙酯＝19∶1→庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(6g).該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.42(s，9H)，2.02-2.43(m，4H)，3.66(s，3H)，4.06(dd，J＝7.2，7.2Hz，1H)，7.35-7.41(m，1H)，7.50-7.67(m，3H). 5-氧代-2-(2-三氟甲基苯基)己酸甲酯的合成 將2-(2-三氟甲基苯基)戊二酸5-叔-丁酯1-甲酯(3g)溶于二氯甲烷(30mL)中。加入三氟乙酸(12mL)，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌一小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)溶液，將得到的殘余物溶于甲苯(60mL)中。加入亞硫酰氯(1.89mL)，并將該反應(yīng)溶液在80℃攪拌3小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)溶液，并用THF(50mL)稀釋。然后，在-20℃加入三丁基膦(2.37mL)，并將該反應(yīng)溶液攪拌20分鐘。將0.97M甲基溴化鎂的THF(9.78mL)溶液滴加至該反應(yīng)溶液中，并將反應(yīng)溶液攪拌15分鐘。然后，加入1N鹽酸水溶液，隨后用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，并減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(載體Chromatorex Si；洗脫溶劑庚烷∶乙酸乙酯＝19∶1→庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(728mg)。該化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.01-2.51(m，7H)，3.65(s，3H)，3.98-4.02(m，1H)，7.35-7.38(m，1H)，7.51-7.57(m，2H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)。
1-氨基-6-甲基-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮的合成 將5-氧代-2-(2-三氟甲基苯基)己酸甲酯(728mg)溶于甲醇(15.2mL)中。在冰冷卻下加入硼氫化鈉(47.8mg)，并將該反應(yīng)溶液在相同溫度下攪拌30分鐘。將1N鹽酸水溶液加入該反應(yīng)溶液中，隨后用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥得到的有機(jī)層，然后減壓濃縮。將得到的殘余物溶于氯仿(15mL)中。加入亞硫酰氯(576μL)，并將該反應(yīng)溶液在50℃攪拌3小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)溶液。將得到的殘余物通過硅膠柱色譜(載體Chromatorex Si；洗脫溶劑庚烷∶乙酸乙酯＝19∶1→庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到非對(duì)映異構(gòu)體混合物形式的5-氯-2-(2-三氟甲基苯基)己酸甲酯(380mg)。將該混合物(320mg)溶于乙醇(7.8mL)中。加入一水合肼(1.5mL)，并將該反應(yīng)溶液在100℃攪拌14小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)溶液。將飽和的碳酸氫鈉溶液加入殘余物中，隨后用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，并減壓濃縮。將得到的殘余物通過硅膠柱色譜(載體Chromatorex Si；洗脫溶劑庚烷∶乙酸乙酯＝19∶1→庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(380mg)。
化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 273[M++H]。
(5R，8R)、(5S，8S)、(5R，8S)和(5S，8R)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5-甲基-8(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 依據(jù)實(shí)施例168和169中的方法使用1-氨基-6-甲基-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮(210mg)作為原料得到標(biāo)題化合物的外消旋物(140mg)。將得到的外消旋物(140mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相；己烷∶乙醇＝8∶2，流速10mL/分鐘))分離，得到保留時(shí)間為30分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(18mg)、保留時(shí)間為33分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(10mg)、保留時(shí)間為43分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(15mg)和保留時(shí)間為71分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(14mg)。
保留時(shí)間為30分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.70-2.34(m，10H)，4.03(s，3H)，4.49-4.55(m，1H)，4.73(dd，J＝6.8，6.8Hz，1H)，6.91-6.94(m，3H)，7.37-7.50(m，4H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(s，1H)。
保留時(shí)間為33分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.63-1.93(m，5H)，2.29-2.48(m，5H)，4.03(s，3H)，4.42-4.50(m，1H)，4.63-4.67(m，1H)，6.91-6.95(m，2H)，7.03-7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36-7.50(m，4H)，7.64(d，J＝15.6Hz，1H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(s，1H)。
保留時(shí)間為43分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.63-1.93(m，5H)，2.29-2.48(m，5H)，4.03(s，3H)，4.42-4.50(m，1H)，4.63-4.67(m，1H)，6.91-6.95(m，2H)，7.03-7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36-7.50(m，4H)，7.64(d，J＝15.6Hz，1H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(s，1H)。
保留時(shí)間為71分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.70-2.34(m，10H)，4.03(s，3H)，4.49-4.55(m，1H)，4.73(dd，J＝6.8，6.8Hz，1H)，6.91-6.94(m，3H)，7.37-7.50(m，4H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(s，1H) 實(shí)施例363 2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成 [式203]
將2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(50mg)溶于DMF(3mL)中。加入氫化鈉(含40％的礦物油，8.3mg)，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌10分鐘。用氧氣內(nèi)部置換該反應(yīng)溶液。將該反應(yīng)溶液通入氧氣，并攪拌2小時(shí)。將硫代硫酸鈉溶液加入該反應(yīng)溶液中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌30分鐘。將乙酸乙酯加入該反應(yīng)溶液中，并分離有機(jī)層。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，并減壓濃縮。將得到的殘余物通過硅膠柱色譜(載體Chromatorex Si；洗脫溶劑庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(10mg)。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 497[M++H]。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.05-2.62(m，7H)，3.97(s，3H)，4.16-4.41(m，2H)，6.74(d，J＝7.6Hz，1H)，6.91(s，1H)，7.29-7.60(m，5H)，7.72-7.75(m，2H)，7.86(s，1H)。
實(shí)施例364和365 (+)和(-)-8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式204]
依據(jù)實(shí)施例53和54中的方法由8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(133mg)得到標(biāo)題化合物的外消旋物。將得到的外消旋物通過CHIRALPAKTM IC(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)分離，得到保留時(shí)間為6.1分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(28.7mg，＞99％ee)和保留時(shí)間為7.0分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(25.5mg，＞99％ee)。
具有正旋光性的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 465[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.01-2.12(m，1H)，2.14-2.21(m，1H)，2.29(s，3H)，2.30-2.50(m，2H)，4.00(s，3H)，4.23-4.37(m，2H)，6.75(m，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90-6.94(m，3H)，7.38(d，J＝15.6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝15.6Hz，1H)，7.80(s，1H)。
具有負(fù)旋光性的標(biāo)題化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 465[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.01-2.12(m，1H)，2.14-2.21(m，1H)，2.29(s，3H)，2.30-2.50(m，2H)，4.00(s，3H)，4.23-4.37(m，2H)，6.75(m，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90-6.94(m，3H)，7.38(d，J＝15.6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝15.6Hz，1H)，7.80(s，1H)。
實(shí)施例366 2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式205]
將2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇(56mg)溶于二氯甲烷(2ml)中。在冰冷卻下加入三氟化二乙氨基硫(45μl)，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。此后，在室溫再次加入三氟化二乙氨基硫(45μl)，并將該反應(yīng)溶液在室溫進(jìn)一步攪拌過夜。將乙酸乙酯和水加入該反應(yīng)溶液中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。通過過濾分離干燥劑，然后減壓濃縮有機(jī)層。將殘余物經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝1∶1)分離，得到標(biāo)題化合物(20mg)。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 479[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.29(s，3H)，2.93(td，J＝8.2，4.4Hz，2H)，4.03(s，3H)，4.44(t，J＝8.2Hz，2H)，6.27(t，J＝4.4Hz，1H)，6.91-6.96(m，2H)，7.39-7.55(m，4H)，7.60-7.66(m，2H)，7.74-7.78(m，2H)。
實(shí)施例367和368 (+)和(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪的合成 [式206]
依據(jù)實(shí)施例257和258中的方法使用2-(三氟甲基)苯甲醛(3g)作為原料得到標(biāo)題化合物的外消旋物(190mg)。將得到的外消旋物(190mg)經(jīng)CHIRALPAkTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm，流動(dòng)相己烷∶乙醇＝1∶1，流速11mL/分鐘))分離，得到保留時(shí)間為27分鐘且具有正旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(38mg)和保留時(shí)間為41分鐘且具有負(fù)旋光性的標(biāo)題旋光活性化合物(37mg)。
保留時(shí)間為27分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.29(s，3H)，4.04(s，3H)，4.17-4.53(m，4H)，6.26(s，1H)，6.93-6.95(m，2H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43-7.58(m，4H)，7.64(d，J＝15.6Hz，1H)，7.77-7.80(m，2H)。
保留時(shí)間為41分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.29(s，3H)，4.04(s，3H)，4.17-4.53(m，4H)，6.26(s，1H)，6.93-6.95(m，2H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43-7.58(m，4H)，7.64(d，J＝15.6Hz，1H)，7.77-7.80(m，2H)。
實(shí)施例369 4-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-4，5，6，7-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的合成 [式207]
通過與實(shí)施例232中相同的方法由(E)-N-[3-(4-氟苯基)-2-氧代-四氫嘧啶-1-基]-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酰胺(240mg)得到146mg外消旋標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 432[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(d，J＝0.8Hz，3H)，2.33-2.42(m，2H)，3.83(t，J＝5.6Hz，2H)，4.05(s，3H)，4.24(t，J＝6.0Hz，2H)，6.93-6.98(m，2H)，7.07-7.14(m，2H)，7.38(d，J＝15.6Hz，1H)，7.45-7.56(m，4H)，7.77(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例370 2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-4-(2-三氟甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的合成 [式208]
通過與實(shí)施例232中相同的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-N-[2-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-四氫嘧啶-1-基]丙烯酰胺(474mg)得到320mg標(biāo)題化合物。該化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 482[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.25-2.55(m，2H)，2.29(d，J＝0.8Hz，3H)，3.57-3.73(m，2H)，4.01(s，3H)，4.20-4.34(m，2H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93-6.96(m，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46-7.54(m，3H)，7.64-7.70(m，1H)，7.74(d，J＝1.2Hz，1H)，7.77-7.82(m，1H)。
實(shí)施例371和372 (R)和(S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5-甲基-4，5，6，7-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的合成 [式209]
通過與實(shí)施例232中相同的方法由(E)-N-[3-(2，4-二氟苯基)-4-甲基-2-氧代-四氫嘧啶-1-基]-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酰胺(500mg)得到374mg外消旋標(biāo)題化合物。將外消旋標(biāo)題化合物(250mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IC(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙酸乙酯∶甲醇＝2∶3)分離，得到保留時(shí)間為16分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(110mg)和保留時(shí)間為19分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(110mg)。
保留時(shí)間為16分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 464[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.23(d，J＝6.4Hz，3H)，2.11-2.20(m，1H)，2.29(s，3H)，2.38-2.48(m，1H)，3.93-4.02(m，1H)，4.03(s，3H)，4.26(t，J＝6.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92-7.00(m，3H)，7.29(d，J＝15.6Hz，1H)，7.39-7.47(m，2H)，7.49(d，J＝15.6Hz，1H)，7.76(brs，1H)。
保留時(shí)間為19分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 464[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.23(d，J＝6.4Hz，3H)，2.11-2.20(m，1H)，2.29(s，3H)，2.38-2.48(m，1H)，3.93-4.02(m，1H)，4.03(s，3H)，4.26(t，J＝6.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92-7.00(m，3H)，7.29(d，J＝15.6Hz，1H)，7.39-7.47(m，2H)，7.49(d，J＝15.6Hz，1H)，7.76(brs，1H)。
實(shí)施例373和374 (+)和(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5-甲基-4-(2-三氟甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的合成 [式210]
通過與實(shí)施例232中相同的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-N-[4-甲基-2-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-四氫嘧啶-1-基]丙烯酰胺(494mg)得到374mg外消旋標(biāo)題化合物。將外消旋標(biāo)題化合物(220mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IC(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1)分離，并用乙酸乙酯和庚烷固化，得到具有正旋光性且保留時(shí)間為2分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(97mg)和具有負(fù)旋光性且保留時(shí)間為5分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(92mg)。
保留時(shí)間為2分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 496[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25-1.34(m，3H)，2.04-2.15(m，1H)，2.28(s，3H)，2.46-2.60(m，1H)，3.91-4.03(m，1H)，4.01(s，3H)，4.20-4.36(m，2H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，6.94(brs，1H)，7.23-7.30(m，1H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44-7.56(m，3H)，7.65-7.71(m，1H)，7.73-7.76(m，1H)，7.79-7.84(m，1H)。
保留時(shí)間為5分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 496[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25-1.34(m，3H)，2.04-2.15(m，1H)，2.28(s，3H)，2.46-2.60(m，1H)，3.91-4.03(m，1H)，4.01(s，3H)，4.20-4.36(m，2H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，6.94(brs，1H)，7.23-7.30(m，1H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44-7.56(m，3H)，7.65-7.71(m，1H)，7.73-7.76(m，1H)，7.79-7.84(m，1H)。
實(shí)施例375和376 (R)和(S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-7-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑的合成 [式211]
通過與實(shí)施例253和254中相同的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯亞胺酸乙酯二鹽酸鹽(250mg)和4-氯-2-苯基丁酰肼鹽酸鹽(191mg)得到60mg外消旋標(biāo)題化合物。將外消旋標(biāo)題化合物(60mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝1∶1)分離，得到保留時(shí)間為13分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(13mg)和保留時(shí)間為23分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(15mg)。
保留時(shí)間為13分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 399[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(d，J＝0.8Hz，3H)，2.66-2.78(m，1H)，3.20-3.32(m，1H)，4.07(s，3H)，4.17-4.27(m，1H)，4.30-4.40(m，1H)，4.46(dd，J＝6.4，8.4Hz，1H)，6.93-6.98(m，2H)，7.23-7.44(m，5H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝15.6Hz，1H)，7.67(d，J＝15.6Hz，1H)，7.78(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為23分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 399[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(d，J＝0.8Hz，3H)，2.66-2.78(m，1H)，3.20-3.32(m，1H)，4.07(s，3H)，4.17-4.27(m，1H)，4.30-4.40(m，1H)，4.46(dd，J＝6.4，8.4Hz，1H)，6.93-6.98(m，2H)，7.23-7.44(m，5H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝15.6Hz，1H)，7.67(d，J＝15.6Hz，1H)，7.78(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例377和378 (+)和(-)-7-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑的合成 [式212]
通過與實(shí)施例253和254中相同的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯亞胺酸乙酯(800mg)和4-氯-2-(4-氟苯基)丁酰肼鹽酸鹽(807mg)得到264mg外消旋標(biāo)題化合物。將外消旋標(biāo)題化合物(264mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝1∶1)分離，得到具有正旋光性且保留時(shí)間為11分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(87mg)和具有負(fù)旋光性且保留時(shí)間為22分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(88mg)。
保留時(shí)間為11分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 417[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(d，J＝0.8Hz，3H)，2.62-2.73(m，1H)，3.20-3.31(m，1H)，4.07(s，3H)，4.18-4.26(m，1H)，4.31-4.38(m，1H)，4.46(dd，J＝6.8，8.4Hz，1H)，6.94-6.98(m，2H)，7.03-7.10(m，2H)，7.22-7.28(m，2H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝15.6Hz，1H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.78(d，J＝0.8Hz，1H)。
保留時(shí)間為22分種的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 417[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(d，J＝0.8Hz，3H)，2.62-2.73(m，1H)，3.20-3.31(m，1H)，4.07(s，3H)，4.18-4.26(m，1H)，4.31-4.38(m，1H)，4.46(dd，J＝6.8，8.4Hz，1H)，6.94-6.98(m，2H)，7.03-7.10(m，2H)，7.22-7.28(m，2H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝15.6Hz，1H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.78(d，J＝0.8Hz，1H)。
實(shí)施例379和380 (R)和(S)-7-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑的合成 [式213]
由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯亞胺酸乙酯二鹽酸鹽(500mg)和4-氯-2-(3，4-二氟苯基)丁酰肼鹽酸鹽(500mg)通過與實(shí)施例253和254中相同的方法得到71mg外消旋標(biāo)題化合物。將外消旋標(biāo)題化合物(71mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝1∶1)分離，得到保留時(shí)間為11分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(20mg)和保留時(shí)間為24分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(19mg)。
保留時(shí)間為11分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 435[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(s，3H)，2.62-2.74(m，1H)，3.21-3.32(m，1H)，4.07(s，3H)，4.18-4.27(m，1H)，4.31-4.40(m，1H)，4.41-4.48(m，1H)，6.94-7.00(m，2H)，7.01-7.07(m，1H)，7.10-7.21(m，2H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝15.6Hz，1H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.78(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為24分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 435[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(s，3H)，2.62-2.74(m，1H)，3.21-3.32(m，1H)，4.07(s，3H)，4.18-4.27(m，1H)，4.31-4.40(m，1H)，4.41-4.48(m，1H)，6.94-7.00(m，2H)，7.01-7.07(m，1H)，7.10-7.21(m，2H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝15.6Hz，1H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.78(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例381和382 (+)和(-)-7-(2，3-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑的合成 [式214]
通過與實(shí)施例253和254中相同的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯亞胺酸乙酯(1.0g)和4-氯-2-(2，3-二氟苯基)丁酰肼鹽酸鹽(1.05g)得到266mg外消旋標(biāo)題化合物。將外消旋標(biāo)題化合物(266mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝1∶1)分離，得到具有正旋光性且保留時(shí)間為13分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(60mg)和具有負(fù)旋光性且保留時(shí)間為27分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(83mg)。
保留時(shí)間為13分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 435[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(s，3H)，2.63-2.74(m，1H)，3.28-3.40(m，1H)，4.07(s，3H)，4.22-4.31(m，1H)，4.33-4.41(m，1H)，4.71(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，6.94-7.02(m，3H)，7.04-7.18(m，2H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝15.6Hz，1H)，7.67(d，J＝15.6Hz，1H)，7.78(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為27分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 435[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(s，3H)，2.63-2.74(m，1H)，3.28-3.40(m，1H)，4.07(s，3H)，4.22-4.31(m，1H)，4.33-4.41(m，1H)，4.71(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，6.94-7.02(m，3H)，7.04-7.18(m，2H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝15.6Hz，1H)，7.67(d，J＝15.6Hz，1H)，7.78(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例383和384 (+)和(-)-7-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑的合成 [式215]
通過與實(shí)施例253和254中相同的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯亞胺酸乙酯二鹽酸鹽(2.2g)和4-氯-2-(3，5-二氟苯基)丁酰肼鹽酸鹽(1.7g)得到371mg外消旋標(biāo)題化合物。將外消旋標(biāo)題化合物(371mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝1∶1)分離，得到具有正旋光性且保留時(shí)間為14分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(125mg)和具有負(fù)旋光性且保留時(shí)間為35分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(134mg)。
保留時(shí)間為14分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 435[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.65-2.75(m，1H)，3.23-3.33(m，1H)，4.08(s，3H)，4.18-4.27(m，1H)，4.32-4.40(m，1H)，4.42-4.49(m，1H)，6.73-6.80(m，1H)，6.81-6.89(m，2H)，6.95-7.01(m，2H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(d，J＝15.6Hz，1H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.79(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為35分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 435[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.65-2.75(m，1H)，3.23-3.33(m，1H)，4.08(s，3H)，4.18-4.27(m，1H)，4.32-4.40(m，1H)，4.42-4.49(m，1H)，6.73-6.80(m，1H)，6.81-6.89(m，2H)，6.95-7.01(m，2H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(d，J＝15.6Hz，1H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.79(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例385和386 (R)和(S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-7-(2，4，5-三氟苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑的合成 [式216]
通過與實(shí)施例253和254中相同的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯亞胺酸乙酯二鹽酸鹽(500mg)和4-氯-2-(2，4，5-三氟苯基)丁酰肼鹽酸鹽(500mg)得到120mg外消旋標(biāo)題化合物。將外消旋標(biāo)題化合物(120mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝1∶1)分離，得到保留時(shí)間為9分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(30mg)和保留時(shí)間為22分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(28mg)。
保留時(shí)間為9分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 453[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(d，J＝0.8Hz，3H)，2.58-2.70(m，1H)，3.27-3.38(m，1H)，4.08(s，3H)，4.20-4.30(m，1H)，4.31-4.39(m，1H)，4.59-4.66(m，1H)，6.94-7.04(m，3H)，7.09-7.17(m，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝15.6Hz，1H)，7.67(d，J＝15.6Hz，1H)，7.79(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為22分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 453[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(d，J＝0.8Hz，3H)，2.58-2.70(m，1H)，3.27-3.38(m，1H)，4.08(s，3H)，4.20-4.30(m，1H)，4.31-4.39(m，1H)，4.59-4.66(m，1H)，6.94-7.04(m，3H)，7.09-7.17(m，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝15.6Hz，1H)，7.67(d，J＝15.6Hz，1H)，7.79(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例387和388 (+)和(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-7-(2，3，4-三氟苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑的合成 [式217]
由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯亞胺酸乙酯(730mg)和4-氯-2-(2，3，4-三氟苯基)丁酰肼鹽酸鹽(794mg)通過與實(shí)施例253和254中相同的方法得到226mg外消旋標(biāo)題化合物。將外消旋標(biāo)題化合物(226mg)經(jīng)CHIRALPAKTMIB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝1∶1)分離，得到具有正旋光性且保留時(shí)間為14分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(52mg)和具有負(fù)旋光性且保留時(shí)間為25分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(78mg)。
保留時(shí)間為14分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 453[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(s，3H)，2.60-2.71(m，1H)，3.28-3.39(m，1H)，4.07(s，3H)，4.22-4.30(m，1H)，4.32-4.40(m，1H)，4.66(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，6.94-7.02(m，4H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝15.6Hz，1H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.79(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為25分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 453[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(s，3H)，2.60-2.71(m，1H)，3.28-3.39(m，1H)，4.07(s，3H)，4.22-4.30(m，1H)，4.32-4.40(m，1H)，4.66(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，6.94-7.02(m，4H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝15.6Hz，1H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.79(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例389和390 (R)和(S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-7-(2-三氟甲基苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑的合成 [式218]
通過與實(shí)施例253和254中相同的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯亞胺酸乙酯二鹽酸鹽(250mg)和從(2-三氟甲基苯基)乙酸合成的4-氯-2-(2-三氟甲基苯基)丁酰肼鹽酸鹽(212mg)得到55mg外消旋標(biāo)題化合物。將外消旋標(biāo)題化合物(55mg)經(jīng)CHIRALPAKTMIB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝4∶1)分離，得到保留時(shí)間為16分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(12mg)和保留時(shí)間為28分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(11mg)。
保留時(shí)間為16分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 467[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(s，3H)，2.54-2.65(m，1H)，3.27-3.38(m，1H)，4.07(s，3H)，4.20-4.30(m，1H)，4.31-4.40(m，1H)，4.87(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.93-6.99(m，2H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39-7.45(m，1H)，7.46-7.57(m，3H)，7.65-7.75(m，2H)，7.79(s，1H)。
保留時(shí)間為28分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 467[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(s，3H)，2.54-2.65(m，1H)，3.27-3.38(m，1H)，4.07(s，3H)，4.20-4.30(m，1H)，4.31-4.40(m，1H)，4.87(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.93-6.99(m，2H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39-7.45(m，1H)，7.46-7.57(m，3H)，7.65-7.75(m，2H)，7.79(s，1H)。
實(shí)施例391和392 (R)和(S)-7-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑的合成 [式219]
通過與實(shí)施例253和254中相同的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯亞胺酸乙酯(550mg)和4-氯-2-(5-氟-2-三氟甲基苯基)丁酰肼鹽酸鹽(680mg)得到151mg外消旋標(biāo)題化合物。將外消旋標(biāo)題化合物(151mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IB(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝4∶1)分離，得到保留時(shí)間為18分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(46mg)和保留時(shí)間為34分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(34mg)。
保留時(shí)間為18分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 485[M++H]。
保留時(shí)間為34分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 485[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(s，3H)，2.54-2.65(m，1H)，3.28-3.40(m，1H)，4.08(s，3H)，4.20-4.30(m，1H)，4.32-4.41(m，1H)，4.87(t，J＝7.6Hz，1H)，6.78-6.84(m，1H)，6.94-7.01(m，2H)，7.07-7.14(m，1H)，7.47-7.56(m，2H)，7.68(d，J＝15.6Hz，1H)，7.74(dd，J＝5.6，8.8Hz，1H)，7.79(brs，1H)。
實(shí)施例393 2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-7-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-7-醇的合成 [式220]
通過與實(shí)施例53和54中相同的方法，由通過實(shí)施例375和376中的方法合成的保留時(shí)間為13分鐘的旋光活性化合物2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-7-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑(112mg)，得到50mg標(biāo)題化合物?；衔锏奶匦灾等缦? ESI-MS；m/z 415[M++H]。
實(shí)施例394和395 (+)和(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式221]
通過與實(shí)施例194和195中相同的方法由1-氨基-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮(343mg)和(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯酸(500mg)得到230mg外消旋標(biāo)題化合物。將外消旋標(biāo)題化合物(220mg)經(jīng)CHIRALPAKTM IC(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相甲醇)分離，得到具有正旋光性且保留時(shí)間為16分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(92mg)和具有負(fù)旋光性且保留時(shí)間為19分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(79mg)。
保留時(shí)間為16分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 481[M++H]。
保留時(shí)間為19分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 481[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.90-2.01(m，1H)，2.10-2.35(m，2H)，2.29(s，3H)，2.43-2.52(m，1H)，3.95(s，3H)，4.27-4.41(m，2H)，4.69(dd，J＝6.0，8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝16.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.44-7.53(m，4H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，8.13(d，J＝1.6Hz，1H)，8.34(s，1H)。
實(shí)施例396和397 (+)和(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-7-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑的合成 [式222]
通過與實(shí)施例255和256中相同的方法由(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯亞胺酸乙酯二鹽酸鹽(1.0g)和4-氯-2-苯基丁酰肼鹽酸鹽(965mg)得到167mg外消旋標(biāo)題化合物。將外消旋標(biāo)題化合物(167mg)經(jīng)CHIRALPAKTM AD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相乙醇)分離，得到具有正旋光性且保留時(shí)間為28分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(50mg)和具有負(fù)旋光性且保留時(shí)間為42分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(47mg)。
保留時(shí)間為28分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 399[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(s，3H)，2.67-2.78(m，1H)，3.21-3.32(m，1H)，3.99(s，3H)，4.18-4.27(m，1H)，4.32-4.40(m，1H)，4.46(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.12(d，J＝16.0Hz，1H)，7.22-7.34(m，3H)，7.34-7.41(m，2H)，7.47-7.56(m，2H)，7.58(d，J＝16.0Hz，1H)，8.16(d，J＝1.6Hz，1H)，8.36(s，1H)。
保留時(shí)間為42分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 399[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(s，3H)，2.67-2.78(m，1H)，3.21-3.32(m，1H)，3.99(s，3H)，4.18-4.27(m，1H)，4.32-4.40(m，1H)，4.46(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.12(d，J＝16.0Hz，1H)，7.22-7.34(m，3H)，7.34-7.41(m，2H)，7.47-7.56(m，2H)，7.58(d，J＝16.0Hz，1H)，8.16(d，J＝1.6Hz，1H)，8.36(s，1H)。
實(shí)施例398和399 (+)和(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基-7-(2-三氟甲基苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑的合成 [式223]
通過與實(shí)施例255和256中相同的方法由(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯亞胺酸乙酯二鹽酸鹽(1.0g)和4-氯-2-(2-三氟甲基苯基)丁酰肼鹽酸鹽(1.17g)得到230mg外消旋標(biāo)題化合物。將外消旋標(biāo)題化合物(230mg)經(jīng)CHIRALCELTM OD-H(由大賽璐化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))(2cm×25cm；流動(dòng)相己烷∶乙醇＝4∶1)分離，得到具有正旋光性且保留時(shí)間為29分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(41mg)和具有負(fù)旋光性且保留時(shí)間為33分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物(43mg)。
保留時(shí)間為29分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 467[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.54-2.65(m，1H)，3.28-3.38(m，1H)，3.99(s，3H)，4.20-4.29(m，1H)，4.32-4.40(m，1H)，4.87(t，J＝7.8Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝16.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.47-7.55(m，3H)，7.57(d，J＝16.4Hz，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，8.17(d，J＝1.6Hz，1H)，8.36(d，J＝1.2Hz，1H)。
保留時(shí)間為33分鐘的標(biāo)題旋光活性化合物的特性值如下 ESI-MS；m/z 467[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.54-2.65(m，1H)，3.28-3.38(m，1H)，3.99(s，3H)，4.20-4.29(m，1H)，4.32-4.40(m，1H)，4.87(t，J＝7.8Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝16.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.47-7.55(m，3H)，7.57(d，J＝16.4Hz，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，8.17(d，J＝1.6Hz，1H)，8.36(d，J＝1.2Hz，1H)。
參考實(shí)施例5用于制備實(shí)施例195的化合物的方法的另一個(gè)實(shí)施例。
5-氯-2-(2-三氟甲基苯基)戊腈的合成 [式224]
在氮?dú)夥障聦?2-三氟甲基苯基)乙腈(12.47g，67.3mmol)在室溫溶于THF(87.3mL)中。將該反應(yīng)溶液冷卻至-10℃。然后，將叔丁醇鉀(7.93g，70.7mmol)加入該反應(yīng)溶液中，并將該反應(yīng)混合液在-10℃攪拌10分鐘。經(jīng)14分鐘的時(shí)間將1-溴-3-氯丙烷(6.99mL，70.7mmol)滴加至反應(yīng)混合液中，并將該反應(yīng)混合液在0℃攪拌2小時(shí)。用10％NH4Cl水溶液(8.6mL)淬滅反應(yīng)。將混合液攪拌后，分離水層。減壓濃縮有機(jī)層，得到標(biāo)題化合物(23.24g)。通過HPLC外標(biāo)法計(jì)算收率大于99％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.18-1.88(m，4H)，3.58(m，2H)，4.18(m，1H)，7.47(t，1H，J＝7.6Hz)，7.65(t，1H，J＝7.6Hz)，7.71(m，2H)。
5-氯-2-(2-三氟甲基苯基)戊亞胺酸乙酯鹽酸鹽的合成 [式225]
在氮?dú)夥障聦?-氯-2-(2-三氟甲基苯基)戊腈(2.0g，7.64mmol)在室溫溶于乙醇(5.36mL，91.72mmol)中。然后，將該溶液冷卻至0℃。將乙酰氯(4.34mL，61.14mmol)滴加至該溶液中，并將該反應(yīng)混合液在室溫下攪拌67小時(shí)。將該反應(yīng)混合液冷卻至10℃。將通過與本步驟相似的方法得到的標(biāo)題化合物的微量晶種和叔丁基甲基醚(下文稱為“MTBE”)(40mL)加入該反應(yīng)混合液中，并攪拌該反應(yīng)混合液。通過過濾收集固體，用MTBE洗滌，得到標(biāo)題化合物(2.14g，收率81.6％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.38(t，3H，J＝7.2Hz)，1.78-1.65(m，1H)，1.95-1.83(m，1H)，2.43-2.32(m，1H)，2.65-2.50(m，1H)，3.62-3.55(m，2H)，4.47(t，1H，J＝8Hz)，4.65(q，2H，J＝7.2Hz)，7.47(t，1H，J＝8.0Hz)，7.66(t，1H，J＝8.0Hz)，7.71(d，1H，J＝8.0Hz)，7.85(d，1H，J＝8.0Hz)，12.05(brs，1H)，12.58(brs，1H)。
2-{(2E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙-2-烯酰基}肼甲酸叔丁酯的合成 [式226]
在氮?dú)夥障聦MF(52mL)在室溫加入6-溴-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(13.0g，48.5mmol)和2-丙烯酰肼甲酸叔丁酯(9.9g，53.3mmol)中，將該混合液在50℃攪拌10分鐘。將三(鄰-甲苯基)膦(885mg，2.90mmol)、醋酸鈀(II)(327mg，1.45mmol)和N，N-二異丙基乙胺(12.7mL，72.7mmol)加入該混合液中，并將該反應(yīng)混合液在100℃攪拌4小時(shí)。將該反應(yīng)混合液冷卻至室溫，并經(jīng)硅藻土過濾。將殘余物用DMF(6mL)洗滌兩次。經(jīng)10分鐘的時(shí)間在室溫將水(104mL)滴加至濾液中。將混合液在室溫下攪拌15小時(shí)。將混合液過濾后，將殘余物用水/DMF＝2∶1(30mL)和MTBE(30mL)洗滌。在室溫將得到的固體混懸于MTBE(50mL)中達(dá)2小時(shí)，過濾并減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(15.8g，收率87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.50(s，9H)，2.28(d，J＝1.2Hz，3H)，4.03(s，3H)，6.83(brs，1H)，6.97-7.02(m，3H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(d，J＝15.2Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.01(br s，1H)。
(2E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酰肼二鹽酸鹽的合成 [式227]
在冰浴冷卻下將濃HCl(5.85mL)加入2-{(2E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙-2-烯?；鶀肼甲酸叔丁酯(1.17g，3.13mmol)在甲醇(5.85mL)中的混懸液。將該反應(yīng)混合液在室溫下攪拌30分鐘。將1-丁醇(5.85mL)和MTBE(5.85mL)加入該反應(yīng)混合液中，并在冰浴冷卻下將該混合液攪拌20分鐘。過濾該混合液，并用1-丁醇-MTBE(2∶8)(5.85mL)洗滌殘余物，并減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(937mg，收率78.2％)。
1H NMR(100MHz，d6-DMSO)δ(ppm)2.36(d，J＝0.8Hz，3H)，3.82(brs，2H)，4.04(s，3H)，7.28(d，J＝15.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝15.2Hz，1H)，7.83(d，J＝1.6Hz，1H)，8.15(d，J＝7.6Hz)，9.44(d，J＝1.6Hz，1H)，11.56(s，1H). 2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式228]
在0℃、在氮?dú)夥障聦⑦溥?4.75g，69.7mmol)和5-氯-2-(2-三氟甲基苯基)戊亞胺酸乙酯鹽酸鹽(2.00g，5.81mmol)加入(2E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酰肼二鹽酸鹽在甲醇(10mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合液在30℃攪拌40小時(shí)。用5N HCl水溶液將該反應(yīng)混合液調(diào)節(jié)至pH 6.5，并用乙酸乙酯(22mL)萃取。用水(4mL)洗滌有機(jī)層，減壓濃縮，并在減壓下與2-丙醇共沸，得到標(biāo)題化合物(2.4g，收率86％)。將通過與本步驟相似的方法得到的標(biāo)題化合物的微量晶種加入粗品標(biāo)題化合物的2-丙醇(10mL)溶液中，并將該混合液在室溫下攪拌13.5小時(shí)。在冰浴冷卻下將該混懸液攪拌2小時(shí)。通過過濾收集固體，用2-丙醇洗滌，并減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(1.55g，收率56％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.90-2.01(m，1H)，2.10-2.35(m，2H)，2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，2.42-2.51(m，1H)，4.03(s，3H)，4.28-4.41(m，2H)，4.70(dd，J＝8.4，6.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(t，J＝1.2Hz，1H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝16.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.63(d，J＝16.0Hz，1H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(d，J＝1.2Hz，1H)。
(8S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-(2S，3S)-2，3-二(苯甲?；趸?琥珀酸鹽(1/1)的合成 [式229]
在45℃將2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(100mg，0.208mmol)溶于2-丙醇(1.6mL)和乙腈(2.0mL)的混合液中，并加入(2S，3S)-2，3-二(苯甲酰基氧基)琥珀酸(D-DBTA)(89.5mg，0.250mmol)在乙腈(1.6mL)中的溶液。在33℃將通過與本步驟相似的方法得到的標(biāo)題化合物的微量晶種加入該溶液中，并將該混合液在室溫下攪拌18小時(shí)。通過過濾收集固體，用乙腈/2-丙醇＝2/1(0.5mL)洗滌，并在50℃減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(62.3mg，收率35.7％，90.7％de)。將標(biāo)題化合物(50.7mg，90.7％de)混懸于乙腈/2-丙醇＝1/1(0.5mL)中，并將混合液在80℃攪拌25分鐘，然后在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。通過過濾收集固體，并在50℃減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(35.9mg，收率70.8％，98.1％de) 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.90-2.00(1H，m)，2.12-2.20(1H，m)，2.15(3H，s)，2.27-2.32(2H，m)，3.98(3H，s)，4.27-4.31(2H，m)，4.48-4.52(1H，dd，J＝5.9，9.5Hz)，5.84(2H，s)，7.24-7.34(4H，m)，7.44-7.51(2H，m)，7.56-7.63(5H，m)，7.69-7.80(4H，m)，7.96-8.00(5H，m). (8S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成 [式230]
將(8S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-(2S，3S)-2，3-二(苯甲?；趸?琥珀酸鹽(1/1)(20mg，0.024mmol)加入乙酸乙酯(0.1mL)和5N HCl水溶液(0.1mL)的混合溶液中，分離有機(jī)層。將乙酸乙酯(0.2mL)和5N氫氧化鈉水溶液(0.1mL)加入水層中，分離有機(jī)層。將有機(jī)層用水(0.1mL)洗滌兩次，并減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(11.5mg，收率99.9％)。
(8S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-(2S，3S)-酒石酸鹽(2/3)的合成 [式231]
在70℃將(8S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和D-酒石酸(48.4mg，0.323mmol)溶于1-丁醇(2.0mL)中。將該溶液冷卻至60℃，然后加入1-丁醇(1.0mL)。將混合液在8℃攪拌11小時(shí)。通過過濾收集固體，用1-丁醇/正庚烷＝1/2(5.0mL)洗滌，并在50℃干燥3小時(shí)，得到標(biāo)題化合物(127.1mg，收率86.6％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.94-1.99(1H，m)，2.14(3H，d，J＝1.0Hz)，2.14-2.17(2H，m)，2.27-2.32(1H，m)，3.98(3H，s)，4.26-4.31(2H，m)，4.29(3H，s)，4.48-4.52(1H，m)，7.22-7.33(4H，m)，7.43-7.51(2H，m)，7.59-7.63(1H，m)，7.56-7.79(2H，m)，7.90(1H，d，J＝1.0Hz). 試驗(yàn)實(shí)施例1 在來(lái)自大鼠胎腦的神經(jīng)元的培養(yǎng)物中的Aβ肽的定量 本發(fā)明人進(jìn)行了以下試驗(yàn)以顯示本發(fā)明的通式(I)化合物的效用。
(1)大鼠原代神經(jīng)元培養(yǎng)物 由第18天胚胎Wistar大鼠(查理士河(Charles River)日本公司，橫濱，日本)的大腦皮層制得原代神經(jīng)元培養(yǎng)物。具體而言，在乙醚麻醉下，在無(wú)菌條件下將胚胎從懷孕的大鼠中取出。將腦從胚胎中分離，浸入冰冷的L-15培養(yǎng)基(例如英杰(Invitrogen)公司，目錄號(hào)11415-064，Carlsbad，CA，美國(guó)，或西格瑪(SIGMA)公司L1518)中。在立體顯微鏡下從分離的腦中收集大腦皮層。于37℃將收集的大腦皮層碎片在酶溶液(含有0.25％胰蛋白酶(英杰公司，目錄號(hào)15050-065，Carlsbad，CA，美國(guó))和0.01％DN酶(西格瑪公司D5025，圣路易斯，MO，美國(guó)))中進(jìn)行酶處理30分鐘以使細(xì)胞分散。此處，通過將滅活的馬血清加入到溶液中而使酶反應(yīng)終止。于1,500rpm將酶處理的溶液離心5分鐘以移去上層液。將5至10ml培養(yǎng)基加入到所得的細(xì)胞團(tuán)塊中。使用補(bǔ)充有2％B27補(bǔ)充劑(英杰公司，目錄號(hào)17504-044，Carlsbad，CA，美國(guó))、25μM 2-巰基乙醇(2-ME，和光(WAKO)公司，目錄號(hào)139-06861，大阪，日本)、0.5mM L-谷氨酰胺(英杰公司，目錄號(hào)25030-081，Carlsbad，CA，美國(guó))和抗生素-抗真菌藥(英杰公司，目錄號(hào)15240-062，Carlsbad，CA，美國(guó))的Neurobasal培養(yǎng)基(英杰公司，目錄號(hào)21103-049，Carlsbad，CA，美國(guó))作為培養(yǎng)基(Neurobasal/B27/2-ME)。但是，使用未補(bǔ)充有2-ME的以上Neurobasal培養(yǎng)基(Neurobasal/B27)進(jìn)行試驗(yàn)。通過溫和吸取加入了培養(yǎng)基的細(xì)胞團(tuán)塊而使細(xì)胞重新分散。通過40-μm尼龍過濾網(wǎng)(細(xì)胞濾過器目錄號(hào)35-2340，貝克頓迪金遜(Becton Dickinson)實(shí)驗(yàn)室器皿，F(xiàn)ranklin Lakes，NJ，美國(guó))將細(xì)胞分散液過濾以移去剩余的細(xì)胞團(tuán)塊，由此得到神經(jīng)元細(xì)胞混懸液。將神經(jīng)元細(xì)胞混懸液用培養(yǎng)基稀釋，然后以100μl/孔的體積、以5×105個(gè)細(xì)胞/cm2的初始細(xì)胞密度將其鋪在預(yù)先涂有聚-L或D-賴氨酸的96孔聚苯乙烯培養(yǎng)板(Falcon目錄號(hào)35-3075，貝克頓迪金遜實(shí)驗(yàn)室器皿，F(xiàn)ranklinLakes，NJ，美國(guó)，使用以下所示的方法用聚-L-賴氨酸進(jìn)行涂層，或BIOCOATTM細(xì)胞環(huán)境聚-D-賴氨酸細(xì)胞物品96孔板，目錄號(hào)35-6461，貝克頓迪金遜實(shí)驗(yàn)室器皿，F(xiàn)ranklin Lakes，NJ，美國(guó))中。按照以下方法進(jìn)行了聚-L-賴氨酸涂層。在無(wú)菌條件下用0.15M硼酸鹽緩沖液(pH8.5)制得100μg/ml聚-L-賴氨酸(西格瑪公司P2636，圣路易斯，MO，美國(guó))溶液。以100μl/孔將該溶液加入到96孔聚苯乙烯培養(yǎng)板中，于室溫孵育1小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間或者于4℃孵育過夜或更長(zhǎng)時(shí)間。將涂層的96孔聚苯乙烯培養(yǎng)板用無(wú)菌水洗滌4次或更多次，然后干燥或者例如用無(wú)菌PBS或培養(yǎng)基沖洗，將其用于鋪細(xì)胞。于37℃在5％CO2-95％空氣中將所鋪的細(xì)胞在培養(yǎng)板中培養(yǎng)1天。然后，將總量的培養(yǎng)基用新鮮的NeurobasalTM/B27/2-ME培養(yǎng)基替換，然后將細(xì)胞另外培養(yǎng)3天。
化合物的添加 在培養(yǎng)第4天按照以下方法將藥物加入到培養(yǎng)板中。從孔中移出總量的培養(yǎng)基，將不含2-ME而含有2％B-27的Neurobasal培養(yǎng)基(Neurobasal/B27)以180μl/孔加入其中。將受試化合物在二甲基亞砜(下文縮寫為DMSO)中的溶液用Neurobasal/B27以終濃度的10倍進(jìn)行稀釋。將稀釋液以20μl/孔加入到培養(yǎng)基中并與培養(yǎng)基充分混合。DMSO的終濃度為1％或更低。僅將DMSO加入到對(duì)照組中。
取樣 在加入化合物后將細(xì)胞培養(yǎng)3天，收集總量的培養(yǎng)基。所得的培養(yǎng)基用作ELISA樣品。樣品未經(jīng)稀釋用于Aβx-42的ELISA測(cè)定，用ELISA試劑盒提供的稀釋液稀釋至5倍用于Aβx-40的ELISA測(cè)定。
細(xì)胞存活的評(píng)價(jià) 按照以下方法通過MTT測(cè)定對(duì)細(xì)胞存活進(jìn)行了評(píng)價(jià)。收集培養(yǎng)基后，將預(yù)先溫?zé)岬呐囵B(yǎng)基以100μl/孔加入到孔中。此外，將MTT(西格瑪公司M2128，圣路易斯，MO，美國(guó))在D-PBS(-)(Dulbecco氏磷酸鹽緩沖鹽水，西格瑪公司D8537，圣路易斯，MO，美國(guó))中的8mg/ml溶液以8μl/孔加入到孔中。于37℃在5％CO2-95％空氣中在培養(yǎng)箱中將96孔聚苯乙烯培養(yǎng)板孵育20分鐘。將MTT裂解緩沖液以100μL/孔加入其中，于37℃在5％CO2-95％空氣中在培養(yǎng)箱中將MTT甲

結(jié)晶充分溶解在緩沖液中。然后測(cè)定了各孔中在550nm處的吸光度。按照以下方法制得MTT裂解緩沖液。將100g SDS(十二烷基硫酸鈉(月桂基硫酸鈉)，和光公司191-07145，大阪，日本)溶解在250mL N，N-二甲基甲酰胺(和光公司045-02916，大阪，日本)和250mL蒸餾水的混合溶液中。將濃鹽酸和濃乙酸各350μl進(jìn)一步加入到該溶液中以使該溶液的最終pH為約4.7。
在測(cè)定時(shí)，將沒有鋪細(xì)胞而僅含有培養(yǎng)基和MTT溶液的孔設(shè)為本底(bkg)。將測(cè)定值各自應(yīng)用于包括從其中減去bkg值的下式。由此計(jì)算了相對(duì)于對(duì)照組(未經(jīng)藥物處理的組，CTRL)的比例(％CTRL)以比較和評(píng)價(jià)細(xì)胞存活活性。
％CTRL＝((A550_樣品-A550_bkg)/(A550_CTRL-bkg))×100(A550樣品樣品孔在550nm處的吸光度，A550_bkg本底孔在550nm處的吸光度，A550_CTRL:對(duì)照組孔在550nm處的吸光度) Aβ ELISA 對(duì)于Aβ ELISA，使用了來(lái)自和光純藥工業(yè)株式會(huì)社(Wako PureChemical Industries，Ltd.)的和光人/大鼠β淀粉狀蛋白(42)ELISA試劑盒(#290-62601)或者來(lái)自免疫-生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室有限公司(IBL Co.，Ltd.)的人β淀粉狀蛋白(1-42)測(cè)定試劑盒(#27711)。按照制造商推薦的方案(在所附文件中描述的方法)進(jìn)行了AβELISA。但是，使用大鼠β-淀粉狀蛋白肽1-42(卡爾生物化學(xué)(Calbiochem)公司，#171596[Aβ42])建立了Aβ校正曲線。結(jié)果作為相對(duì)于對(duì)照組培養(yǎng)基中Aβ濃度的百分?jǐn)?shù)(％CTRL)顯示在表1中。
(2)測(cè)定結(jié)果作為相對(duì)于對(duì)照組培養(yǎng)基中Aβ濃度的百分?jǐn)?shù)(％CTRL)顯示在表9、10、11和12中。
[表9] [表10] [表11] [表12] 表9、10、11和12的結(jié)果證實(shí)本發(fā)明的化合物具有減少Aβ42生成的作用。
因此，本發(fā)明的通式(I)化合物或其可藥用鹽具有減少Aβ42生成的作用。因而本發(fā)明特別是能提供用于由Aβ引起的神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病或唐氏綜合征的預(yù)防劑或治療劑。
工業(yè)實(shí)用性 本發(fā)明的通式(I)化合物具有減少Aβ40和Aβ42生成的作用，因而特別是能用作用于由Aβ引起的神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病或唐氏綜合征的預(yù)防劑或治療劑。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽
[式1]
其中Ar1代表可被C1-6烷基取代的咪唑基，
Ar2代表苯基或吡啶基，其可被1至3個(gè)選自以下的取代基所取代(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)羥基和(4)C1-6烷氧基，
X1代表-CR1＝CR2-(其中R1和R2是相同的或不同的且各自代表(1)氫原子、(2)C1-6烷基或(3)鹵素原子)且
Het是一價(jià)或二價(jià)的且代表(1)5元芳族雜環(huán)基團(tuán)、(2)與6至14元非芳族烴環(huán)基團(tuán)稠合的5元芳族雜環(huán)基團(tuán)或(3)與5至14元非芳族雜環(huán)基團(tuán)稠合的5元芳族雜環(huán)基團(tuán)，其可被1至3個(gè)選自以下取代基集合A1的取代基所取代
[取代基集合A1(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)羥基，(4)氰基，(5)硝基，(6)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C3-8環(huán)烷基，(7)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C2-6鏈烯基，(8)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C2-6炔基，(9)C3-8環(huán)烷氧基，(10)C3-8環(huán)烷硫基，(11)甲?；?，(12)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷基羰基，(13)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷硫基，(14)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷基亞磺?；?15)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷基磺?；?16)肟基，(17)C1-6烷氧基亞氨基，(18)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷基，(19)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷氧基，(20)可被1或2個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的氨基，(21)可被1或2個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的氨基甲酰基，(22)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)，(23)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的5至14元芳族雜環(huán)基團(tuán)，(24)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元非芳族烴環(huán)基團(tuán)，(25)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的5至14元非芳族雜環(huán)基團(tuán)，(26)C2-6鏈烯基氧基，(27)C2-6炔基氧基，(28)C3-8環(huán)烷基亞磺?；?，(29)C3-8環(huán)烷基磺酰基，(30)-X-A(其中X代表亞氨基、-O-或-S-，且A代表可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)或5至14元芳族雜環(huán)基團(tuán))，(31)-CO-A(其中A如上文所定義)，(32)＝CH-A(其中A如上文所定義)，(33)羧基，(34)C1-6烷氧基羰基和(35)疊氮基；
取代基集合A2(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)羥基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8環(huán)烷基，(7)C2-6鏈烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8環(huán)烷氧基，(10)C3-8環(huán)烷硫基，(11)甲?；?，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亞磺?；?，(15)C1-6烷基磺?；?，(16)肟基，(17)C1-6烷氧基亞氨基，(18)C1-6烷基(其中C1-6烷基可被1至3個(gè)選自以下的取代基所取代鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基、可被1至3個(gè)鹵素原子取代的苯基和可被1至3個(gè)鹵素原子取代的吡啶基)，(19)C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可被1至3個(gè)選自以下的取代基所取代鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基、可被1至3個(gè)鹵素原子取代的苯基和可被1至3個(gè)鹵素原子取代的吡啶基)，(20)可被1或2個(gè)C1-6烷基或C1-6烷基羰基所取代的氨基，(21)可被1或2個(gè)C1-6烷基所取代的氨基甲?；?，(22)6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)，(23)5至14元芳族雜環(huán)基團(tuán)，(24)6至14元非芳族烴環(huán)基團(tuán)，(25)5至14元非芳族雜環(huán)基團(tuán)，(26)C2-6鏈烯基氧基，(27)C2-6炔基氧基，(28)C3-8環(huán)烷基亞磺?；?，(29)C3-8環(huán)烷基磺酰基，(30)-X-A′(其中X代表亞氨基、-O-、-S-或-SO2-，且A′代表可被1至3個(gè)鹵素原子所取代的6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)或5至14元芳族雜環(huán)基團(tuán))，(31)-CO-A′(其中A′如上文所定義)和(32)＝CH-A′(其中A′如上文所定義)]。
2.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中化合物用式(I-1)、(I-2)或(I-3)表示
[式2]
其中X1和Het如上文所定義。
3.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中化合物用式(I-1)或(I-3)表示。
4.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中化合物用式(I-1)表示。
5.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中X1代表-CR1＝CR2-(其中R1和R2是相同的或不同的且各自代表氫原子或氟原子)。
6.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中X1代表-CH＝CH-。
7.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中Het代表可被1或2個(gè)選自取代基集合A1的取代基所取代的三唑基。
8.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中Het代表可被1至3個(gè)選自取代基集合A1的取代基所取代的基團(tuán)，且用下式表示
[式3]
其中R3和R4是相同的或不同的且各自代表選自取代基集合A1的取代基，或R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成＝CH-A(其中A代表可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)或5至14元芳族雜環(huán)基團(tuán))，X2代表可被選自取代基集合A1的取代基所取代的亞甲基或者氧原子，且na代表0至2的整數(shù)。
9.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中Het代表可被1至3個(gè)選自取代基集合A1的取代基所取代的基團(tuán)，且用下式表示
[式4]
其中R5和R6是相同的或不同的且各自代表選自取代基集合A1的取代基，X3代表可被選自取代基集合A1的取代基所取代的亞甲基或者氧原子，且nb代表0至2的整數(shù)。
10.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中Het代表可被1至3個(gè)選自取代基集合A1的取代基所取代的基團(tuán)，且用下式表示
[式5]
其中nc代表0至3的整數(shù)。
11.依據(jù)權(quán)利要求6的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中nc代表0或2。
12.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中Het代表可被1至3個(gè)選自取代基集合A1的取代基所取代的基團(tuán)，且用下式表示
[式6]
其中nd代表0至3的整數(shù)。
13.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中Het代表可被1至3個(gè)選自取代基集合A1的取代基所取代的基團(tuán)，且用以下各式表示
[式7]
其中R3和R4如上文所定義。
14.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中取代基集合A1由以下基團(tuán)組成(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)羥基，(4)氰基，(5)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C3-8環(huán)烷基，(6)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷基，(7)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)，(8)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的5至14元芳族雜環(huán)基團(tuán)，(9)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元非芳族烴環(huán)基團(tuán)，(10)可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的5至14元非芳族雜環(huán)基團(tuán)，(11)-X-A(其中X代表亞氨基、-O-或-S-，且A代表可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)或5至14元芳族雜環(huán)基團(tuán))，(12)＝CH-A(其中A代表可被1至3個(gè)選自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烴環(huán)基團(tuán)或5至14元芳族雜環(huán)基團(tuán))和(13)疊氮基。
15.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中取代基集合A2由以下基團(tuán)組成(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)C1-6烷基(其中C1-6烷基可被1至3個(gè)選自鹵素原子和C1-6烷氧基的取代基所取代)和(4)C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可被鹵素原子取代)。
16.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中化合物選自
1)(-)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
2)(-)-8-(4-異丙基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
3)(-)-8-(4-氟-2-甲氧基甲基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
4)(-)-8-(2-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇，
5)(+)-8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇，
6)8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-6-甲基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
7)8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-甲基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
8)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑，
9)(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并-[1，5-a]吡啶，
10)(-)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
11)(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
12)(-)-8-(3-氯-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
13)(+)-8-(2，4，5-三氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
14)(+)-8-(2，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
15)(-)-8-(2-溴-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
16)(-)-8-(2-氯-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
17)(+)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
18)(-)-8-(2-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
19)(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
20)(+)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(萘-1-基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
21)(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
22)(-)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
23)(+)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
24)(-)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
25)(+)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
26)(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈，
27)(-)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪，
28)(-)-8-(2，3-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
29)(-)-8-(2-氟-3-甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
30)(-)-8-(2-三氟甲氧基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
31)(-)-8-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
32)(-)-8-(2-二氟甲氧基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
33)(-)-8-(2-溴苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
34)(-)-8-(3-氟-2-甲基苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
35)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
36)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-(2-三氟甲基苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑，
37)(-)-8-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
38)(5R，8S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5-甲基-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
39)(S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-1-基]乙烯基}-7-(2-三氟甲基苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑，和
40)(S)-7-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-1-基]乙烯基}-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑。
17.藥物，其包含作為活性成分的依據(jù)權(quán)利要求1至16中任意一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
18.用于預(yù)防或治療由β-淀粉樣蛋白引起的疾病的根據(jù)權(quán)利要求17的藥物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的藥物，其中由β-淀粉樣蛋白引起的疾病是阿爾茨海默病、癡呆、唐氏綜合征或淀粉樣變性。
全文摘要
本發(fā)明所公開的是作為治療劑或預(yù)防劑對(duì)由Aβ所引起的疾病有效的式(I)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中Ar1代表可被C1-6烷基所取代的咪唑基等；Ar2代表可被C1-6烷氧基所取代的苯基等；X1代表雙鍵等；且Het代表可被C1-6烷基等所取代的三唑基等。
文檔編號(hào)A61K31/5517GK101815713SQ20088010478
公開日2010年8月25日 申請(qǐng)日期2008年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月31日
發(fā)明者木村禎治, 北澤則孝, 金子敏彥, 佐藤信明, 川野弘毅, 伊藤康一, 高石守, 佐佐木健雄, 吉田融, 上村敏之, 土幸隆司, 新明大輔, 長(zhǎng)谷川大樹, 宮川武彥, 荻原博昭 申請(qǐng)人:衛(wèi)材R&D管理有限公司