專利名稱：測量哺乳動物中應激的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過測定下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性以監(jiān)控哺乳動物的應激水平的方法。
背景技術(shù)：
上個世紀由于技術(shù)的進步使社會受益，但也給社會所有階層的人們的日常生活帶來了更普遍的應激。我們的應激反應機制不能同步適應先進的技術(shù)。應激對于健康和幸福的作用在ISBN 0-7167-3210-6由Robert M.Sapolsky所寫的“為什么斑馬不會得潰瘍-應激與應激相關(guān)疾病的最新指南及對策”一書的第一章和由George P.Chrousos和Philip W.Gold所寫的“應激的概念和應激系統(tǒng)疾病-生理與行為的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的綜述”，JAMA，1992.3.4，Vol.267，No.9中得到很好證明。例如，已知應激能導致或加重包括免疫抑制在內(nèi)的許多狀況且易受疾病感染如胃病、睡眠不足、抑郁癥、預產(chǎn)母親早產(chǎn)、低出生重量、能導致記憶和學習問題的大腦神經(jīng)元退化、血壓升高、心臟并發(fā)癥和由于血脂升高而引起的中風以及其它健康并發(fā)癥。
大腦中的下丘腦區(qū)域驅(qū)動哺乳動物應激反應的活性。特別是，下丘腦是驅(qū)動產(chǎn)生包括兒茶酚胺和糖皮質(zhì)激素在內(nèi)的“應激激素”。下丘腦是通過激活腎上腺髓質(zhì)中的交感神經(jīng)末梢并產(chǎn)生腎上腺素來應答一種應激物。下丘腦通過作用于垂體以釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素(CRH)，只作用于腎上腺皮質(zhì)以促進皮質(zhì)醇的產(chǎn)生。CRH和交感神經(jīng)系統(tǒng)參與一個正反饋循環(huán)以使一個系統(tǒng)激活另一個系統(tǒng)。因為所增加的皮質(zhì)醇分泌表明下丘腦垂體腎上腺(HPA)軸已被激活，相反地，皮質(zhì)醇分泌的減少表明HPA軸活性的下調(diào)。
然而在短期內(nèi)，這些對應級的生理反應的激活是有益的甚至有救命的優(yōu)點；長期應激對健康和幸福有負面影響。如果對慢性應激的生理反應導致應激激素產(chǎn)量的上升，那么結(jié)果就重新設(shè)置它們的基礎(chǔ)水平，然后可以假設(shè)這些激素的持續(xù)減少，即把基礎(chǔ)水平重新定在一個較低值上，將有助于控制應激且促進健康。還有，當這些激素相互作用在一個正反饋循環(huán)時，一個系統(tǒng)的下調(diào)將預期下調(diào)另一個系統(tǒng)。把這些應激激素的基礎(chǔ)水平重新定于一個較低值將提供包括減少感覺的應激；降低免疫抑制和受染減感染；減少胃病發(fā)生率；減少睡眠問題的發(fā)生率；降低抑郁癥的發(fā)生率；降低早產(chǎn)率；減少出生嬰兒體重輕的發(fā)生率；減少因大腦神經(jīng)元退化而導致記憶和學習問題的發(fā)生率；降低血壓升高的發(fā)生率；降低心臟并發(fā)癥的發(fā)生率和由于血脂升高而引起的中風；減少對代謝和生殖的有害作用；減少腹部肥胖的發(fā)生率；減少由于衰老產(chǎn)生的后果；減少成癮行為的發(fā)生率；以及減少由于應激引起或加重的其它健康和行為并發(fā)癥的發(fā)生率在內(nèi)的益處。
一種測量HPA軸反應性的好方法是測量腎上腺皮質(zhì)活性。通過測量人的血、和唾液中的皮質(zhì)醇可以容易地檢測腎上腺皮質(zhì)激素。皮質(zhì)醇產(chǎn)生于腎上腺皮質(zhì)并與許多神經(jīng)現(xiàn)象有關(guān)。一些科學家發(fā)現(xiàn)當一個人遭受心理和/或生理應激力時，則此激素水平會上升。見Kirschbaum，C.& Hellhammer，D.H.，“心理內(nèi)分泌研究中的唾液腺皮質(zhì)醇最新進展和應用”；Psychoendocrinology，Vol.19 No.4，1994，pp.313-333。已經(jīng)開發(fā)了精確地測量此腎上腺皮質(zhì)激素的方法，并且在過去的十年中得到改進，現(xiàn)在應用于檢測HPA軸的活性。
本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員已公認應激物誘導唾液中可檢測的游離皮質(zhì)醇的水平的增加。Kirschbaum，C.& Hellhammer，D.H.，在心理內(nèi)分泌研究中的唾液皮質(zhì)醇最新進展和應用”；Psychoendocrinology，Vol. 19 No.4，1994，pp.313-333中報道了。由于心理和生理應激而使唾液游離皮質(zhì)醇水平升高。
另一些科學家發(fā)現(xiàn)，當成年人遭受心理應激時(在應激環(huán)境下做計算工作)則他們的應激水平可受到他們的唾液皮質(zhì)醇的監(jiān)控。見日本專利號11-19076。同樣的研究人員認為，如果相同的人在接受應激事件之與某種芳香物接觸，他們的唾液中皮質(zhì)醇水平比沒有聞到芳香物而接受心理挑戰(zhàn)的人要高。此研究表明，并非所有的芳香物都有效地減少由于應激引起的皮質(zhì)醇的釋放。熏衣草油或薄荷油的芳香能成功地減少由應激引起的皮質(zhì)醇水平的升高，而糞臭素的芳香則有相反的效果。
雖然有可能客觀地測量一個人的體溫，即測量他們的總體健康狀況，但是卻沒有試圖客觀地測量一個人的總體應激水平。這是令人驚奇的，因為我們知道在許多不同的疾病和狀況中應激在功能上和行為上都起主要作用。然而，迄今為止應激可以采用通常需要一位受過訓練的心理學家或職業(yè)醫(yī)師來解釋結(jié)果的調(diào)查問卷來進行主觀測量。因此，仍然需要能制圖和繪制出隨著時間的推移哺乳動物的應激水平的方法，這能使人們監(jiān)控他們的應激水平而不需要向職業(yè)醫(yī)師咨詢測試方法的施用以及結(jié)果的解釋。本發(fā)明回答了這種需要。
發(fā)明概述人們發(fā)現(xiàn)哺乳動物的應激水平可以通過測量下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性而得到檢測。因此，在一項實施例中，本發(fā)明涉及一種檢測哺乳動物的應激水平的方法，包括(a)通過對所述哺乳動物的下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性的測量而建立一個基線應激值；(b)在步驟(a)后的至少約24小時測量所述哺乳動物的下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性；(c)比較步驟(b)中所得的值與步驟(a)中所得的值。
下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性至少通過下述方法中的一個而得到測量(i)醒時的腎上腺皮質(zhì)激素；(ii)在早晨醒后約4至8小時的任何一個時間點的腎上腺皮質(zhì)激素；(iii)每日總游離的腎上腺皮質(zhì)激素；(iv)每日游離的腎上腺皮質(zhì)激素總量減去早晨高峰值。
已發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的方法可以用來測量哺乳動物對生理或精神挑戰(zhàn)的準備情況。因此，在另一實施例中，本發(fā)明涉及一種采用游離的唾液腎上腺皮質(zhì)激素的水平作為所述方法的準備情況的指標來測量下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性以檢測哺乳動物對生理或精神挑戰(zhàn)的準備情況，這包括的步驟是(a)通過采用游離的唾液腎上腺皮質(zhì)激素的水平來測量所述哺乳動物的下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性以建立基線應激值；(b)在步驟(a)后的至少約24小時測量所述哺乳動物的下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性；(c)比較步驟(b)中所得的值與步驟(a)中所得的值，其中于游離的唾液腎上腺皮質(zhì)激素比步驟(a)的值增加約10％，表明個人對生理或精神挑戰(zhàn)的準備情況有了改進。
其中下丘腦腎上腺系統(tǒng)的活性如以上所描述的測量。
附圖表簡述

圖1說明了“醒時的腎上腺皮質(zhì)激素”圖2說明了“早晨醒后約4至8小時內(nèi)哺乳動物中的腎上腺皮質(zhì)素”
圖3說明了“每日總游離的腎上腺皮質(zhì)激素”圖4說明了“每日總游離的腎上腺皮質(zhì)激素減去早晨高峰值”發(fā)明詳述正如上面所討論的，本發(fā)明中的方法提供了一種可以在不需要向一位職業(yè)醫(yī)師咨詢測試方法的施用以及結(jié)果的解釋的情況下監(jiān)控隨著時間的推移哺乳動物的應激水平的方法。特別是，本發(fā)明涉及一種監(jiān)控哺乳動物的應激水平的方法，包括(a)通過測量所述哺乳動物的下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性建立一個基線應激值；(b)在步驟(a)后至少約24小時測量所述哺乳動物的下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性；(c)比較步驟(b)中所得的值與步驟(a)中所得的值。
在此所使用的術(shù)語“哺乳動物”包括任何一類溫血的高等脊椎動物，即能用乳腺分泌的奶哺育它們的下一代以及通常有或多或少的毛所覆蓋的表皮，而這不僅僅包括人，狗和貓。
在此所使用的術(shù)語“醒時的腎上腺皮質(zhì)激素”指一般將24小時分成覺醒的時段和睡眠的時段中的整個覺醒的時段所分泌的總腎上腺皮質(zhì)激素量。這些關(guān)于唾液的腎上腺皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇的區(qū)域在圖1中說明。
在此所使用的術(shù)語“早晨醒后約4至8小時哺乳動物體內(nèi)的腎上腺皮質(zhì)激素”指在早晨醒后4到8小時的任何時間點即任何單位時間的增加，如分鐘和小時所分泌的腎上腺皮質(zhì)激素的量。在曲線的這個區(qū)域內(nèi)的任何點都包括在此定義之內(nèi)。曲線上的區(qū)域代表早晨醒后4至8小時內(nèi)唾液中的腎上腺皮質(zhì)激素作為自早晨醒后的時間函數(shù)在圖2中說明。
在此所使用的術(shù)語“每日總游離的腎上腺皮質(zhì)激素”指一般將把24小時分成覺醒的時段和睡眠的時段中的整個覺醒的時段所分泌的總腎上腺皮質(zhì)激素量。一個人在24小時的覺醒時段中所分泌的最大量的腎上腺皮質(zhì)激素通常是在早晨醒后的12小時內(nèi)分泌的。自早晨醒后12小時內(nèi)的唾液皮質(zhì)醇分泌作為時間函數(shù)的曲線面積(“AUC”)在圖3中說明，并且用于本公開的實施例以代表在整個24小時的覺醒時段中所分泌的總皮質(zhì)醇的量。
在此所使用的術(shù)語“每日總游離腎上腺皮質(zhì)激素減去早晨高峰值”指一般將24小時分成覺醒的時段和睡眠的時段中的整個覺醒的時段中分泌的總腎上腺皮質(zhì)激素量，如上述所定義的，減去早晨高峰值的面積。這些關(guān)于唾液中腎上腺皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇區(qū)域在圖4中說明。
皮質(zhì)醇(一種腎上腺皮質(zhì)激素)是一種很好的腎上腺皮質(zhì)激素活性的代表性標記，在方法學上，在過去十年中已開發(fā)了測量皮質(zhì)醇的方法。氫在許多不同的體液中發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇，包括血清、唾液和尿。最近由Hellhammer等所做的工作表明，在唾液樣品中測量的皮質(zhì)醇與血清樣品有關(guān)，且不涉及血清測定方法。首先，在血清中收集皮質(zhì)醇的方法需要一個針孔、針或其他收集液體的裝置，使它本身能引起應激反應。使用靜脈內(nèi)裝置長期收集樣品是可能的，但是會影響到個人的生活質(zhì)量，因此不能完全代表他們正常的反應。第二，眾所周知血清中的大部分皮質(zhì)醇是與皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白(CBG)、白蛋白和紅細胞(85％-98％)結(jié)合的。當它僅是游離的皮質(zhì)醇時，有希望產(chǎn)生任何生理作用，測量此參數(shù)是重要的。然而，尿的皮質(zhì)醇測量方法也是可能的，隨著時間的推延這將代表一個更綜合性的測量方法，而不是瞬時的方法，重要的是更好地了解個人的應激分布。在唾液中，發(fā)現(xiàn)許多皮質(zhì)醇是游離的，這使得此測定比血清方法更簡單。
可以很容易地測量取自患者的唾液樣品中的皮質(zhì)醇水平，然后用合適的ELISA或RIA方法測量，這些方法在下列文章中有所講授。如Kischbaum，C.，Hellhammer，DH(1989)發(fā)表在Neuropsychobiolosy 22150-169上的《唾液皮質(zhì)醇的精神生物學研究綜述》；Cooper TR，Trunkfield HR，Zanella AJ，Booth WD(1989)，發(fā)表在J.Endocrinol 123R13R16上的《人和農(nóng)場動物的唾液中的皮質(zhì)醇的酶聯(lián)免疫吸附測定》；以及Dressendoerfer，R.A.，Kirschbaum，C.，Rohde，W.，Stahl，F(xiàn).，和Strasburger，C.J.(1992)發(fā)表在J.Steroid Biochem.Mo.Biol.43 683-692上的《皮質(zhì)醇-生物素共軛物的合成和在唾液皮質(zhì)醇測量的免疫反應中作為示蹤劑的評估》，在此全文并入以供參考。
因為每個人有不同的皮質(zhì)醇基線水平和對應激的反應，所以使用者必須花一整天時間閱讀以建立個人的基線。然后把此信息記錄入一張分析表中，這就可以和今后的測量作比較。此外，我們發(fā)現(xiàn)醒后的4小時也是一個測量一天應激的好方法，且與以后幾天的時間點比較也是有用的。
因此，在本發(fā)明的方法中，下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性可以至少由下列方法中的一種來測得(i)醒時的腎上腺皮質(zhì)激素；(ii)在早晨醒后約4至8小時的任何時間的腎上腺皮質(zhì)激素；(iii)每日總游離的腎上腺皮質(zhì)激素；(iv)每日游離的腎上腺皮質(zhì)激素總量減去早晨高峰值。
因為對于每一個人沒有“平均或正常”的應激溫度，所以一個人必須首先選擇一天做一個基線測試。選擇哪一天可以基于各種理由，但是我們建議兩個關(guān)鍵的理由。第一，如果那天個人沒有“應激”，則那天可以選擇，如假期后或一些休息的日子。在此情況中，有人使用本發(fā)明測量個人中應激水平的增加。另一方面，開始的一天可以是有代表性的，因為個人有一些應激水平。既然這樣，隨后的測量可用來決定應激控制或介入技術(shù)的數(shù)量和效果。
在基線，組員接受指示在一天的規(guī)定時簡(剛醒時，醒后30分鐘，醒后60分鐘，醒后4小時，醒后8小時，醒后12小時)收集許多唾液樣品。選擇規(guī)定的時間是為了確定在整個一天24小時中的覺醒時段唾液中的皮質(zhì)醇的水平，對本領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員顯而易見的是，可能這些時間的選擇是為了收集唾液樣品，使得在以后的測定過程中能最精確的確定組員的皮質(zhì)醇水平。也是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的是，其他的習慣和個人的實踐應該受到監(jiān)控和調(diào)節(jié)以最精確的測定皮質(zhì)醇水平。
例如，一天所收集的樣品由Palm Pilot激活，然后把樣品送到測試實驗室。結(jié)果可以得到，例如通過互聯(lián)網(wǎng)。此外，還可以進行原位測量，然后把它裝入PalmPilot中。還有，一個人可以在個人的呼吸中尋找標記。然后這些樣品用適當?shù)姆治黾夹g(shù)包括，但不限于上面討論過的ELISA和/或RIA方法在每個時間點測定皮質(zhì)醇值。ELISA方法特別優(yōu)選，因為它可以測出唾液中含量很低的皮質(zhì)醇。因為樣品并不需要用任何特殊的方法處理，所以它在室溫可長時間的穩(wěn)定，因此現(xiàn)在的方法能制圖和繪制出隨著時間的推移個人的應激水平。此外，該測量給個人一種客觀測量他們的應激水平的方法，所以它能使個人在不需要向職業(yè)醫(yī)師咨詢測試方法的施用以及結(jié)果的解釋就能監(jiān)控他們應激水平。
一旦獲得這些值時，所得的時間進程數(shù)據(jù)用來計算個人的應激“溫度”的4個不同值。這些測量是剛醒時的皮質(zhì)醇，醒后4小時的皮質(zhì)醇，每日總的游離皮質(zhì)醇和每日總的游離皮質(zhì)醇減去剛醒時的皮質(zhì)醇，這些在前面都已描述過。這組數(shù)據(jù)作為個人的基線值。
在以后的個人所選擇的天數(shù)中，遵循同樣的步驟，收集唾液樣品，分析皮質(zhì)醇，然后計算四種不同測量的應激，以得到更完整的圖表。一旦這些值經(jīng)過計算，對所測得的值與基線值作比較，如果需要，以確定從基線測量到當天個人的應激“溫度”中的變化。比較所有的這些值是必要的，有助于標出影響一種方法或其余方法的程度。
因為以上所述測量HPA活性的四種方法中的每一種都有不同的敏感度，所以期望通過多數(shù)的應激測試中相應的變化以證明某個人的應激水平發(fā)生了主要變化。另一方面，在不相一致的方法中某一方面或另一方面的小變化有可能出現(xiàn)實驗錯誤，且應進行未來幾天的后續(xù)測量以獲取更完整的個人應激水平的圖表。
本發(fā)明的方法可用于監(jiān)控哺乳動物的應激水平，運用適當?shù)奶幚矸椒p少或增加哺乳動物的下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性。
在某些需要改變哺乳動物的下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性的情況中，建議施用感覺養(yǎng)生法。例如，當下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性的后續(xù)測量方法，即步驟(b)與應激基線應激值，即步驟(a)至少低于5％，甚至＞10％，本發(fā)明的方法可能包括一個額外的步驟，其中下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性減少到原始基線水平。
因此，在另一實施例中，本發(fā)明涉及一種調(diào)節(jié)哺乳動物的應激水平的方法，包括(a)通過對所述哺乳動物的下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性測量來建立基線應激值；(b)在步驟(a)后的至少約24小時測量所述哺乳動物的下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性；(c)在步驟(b)中所得到的數(shù)據(jù)與在步驟(a)中得到的數(shù)據(jù)相比；(d)通過施用有效量的感覺養(yǎng)生法來調(diào)節(jié)下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性。
合適的感覺養(yǎng)生法的例子包括施用的感覺刺激選自聽力刺激、視覺刺激、觸覺刺激、味覺刺激和嗅覺刺激以及它們的組合。
術(shù)語“有效量”指感覺體驗養(yǎng)生法的持續(xù)時間足夠使要處理的環(huán)境向正變化誘導，但不足以避免嚴重的副作用(以合理的收益/風險比)，且在合理的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)?；衔锘蚪M合物的有效量將會隨著將要處理的特殊條件，患者的年齡和身體條件，條件的嚴重性，治療的持續(xù)時間，并行治療的特點，使用特殊的化合物或組合物，所使用的特定的藥學上可接受的載體以及所參加的醫(yī)生知識和專長內(nèi)等因素而變化。例如，運用聞一種令人放松的芳香物和聆聽令人放松的音樂10分鐘，每天3次，以及晚上一邊在柔和的燈光下聽音樂一邊洗一個泡沫浴，使用多種感覺養(yǎng)生法能影響產(chǎn)生所需的應答的持續(xù)時間。所需應答的例子包括減少下丘腦垂體軸的活性和減少每日總游離的腎上腺皮質(zhì)激素。
如果游離的皮質(zhì)醇得到足夠的減少，并且這種減少能維持足夠的時間，那么個人的生活質(zhì)量可以得到改善。
用每日游離皮質(zhì)醇的總量(在一般將24小時分為覺醒時段和睡眠時段的覺醒時段中所分泌的皮質(zhì)醇量)作為HPA活性的指標，每日游離皮質(zhì)醇的總量應該從沒有進行放松養(yǎng)生法的典型一天所分泌的量中減少5-50％，較佳是10-40％，最佳是15-30％。
皮質(zhì)醇遵循典型地顯示醒后大約30到45分鐘早上高峰值的晝夜循環(huán)節(jié)律。白天情況的曲線面積可以考慮為包括2個面積，早晨高峰面積和剩下的曲線面積。這些區(qū)域在圖1中顯示。曲線面積減去早晨高峰面積仍是另一項有用的HPA活性指標。此值應該從沒有進行放松養(yǎng)生法的典型一天所分泌的量中減少5-70％，較佳是10-60％，最佳是20-50％。
另一項有用的HPA活性系統(tǒng)指標是在醒后大約4小時唾液中游離的皮質(zhì)醇水平。如果此水平足夠以其基準值中減少，那么個人的生活質(zhì)量將得到改善。醒后4小時的皮質(zhì)醇含量應該從沒有進行放松養(yǎng)生法的典型一天所分泌的量中減少5-70％，較佳是10-60％，最佳是20-50％。用于提供感覺體驗的刺激通常是那些提供一種使人打算去實踐發(fā)明以獲得樂趣的經(jīng)歷，例如，在共同待批的專利申請“哺乳動物中的減少應激的方法”中所描述的養(yǎng)生法，在此全文并入，以供參考。在另一實施例中，可以通過使用在共同待批專利申請的題為“用于減少應激的試劑盒”中所描述的各種試劑盒獲得刺激，在此全文并入，以供參考。
可用于本發(fā)明實施的刺激的例子包括，但不限于感覺芳香物、個人護理用品、CD、唱片、磁帶、電腦軟件、飲料如，茶、畫、壁畫、書、風景畫、漫射燈光、錄像、電影、酒席、音樂等以及它們的組合。
合適的芳香物包括令人放松的芳香劑，但不限于那些從國際搜索中得到的令人放松的芳香劑，其中的一個例子是PD 1861。還有合適的是在共同待批的美國專利申請序列號09/676,876所描述的芳香劑，其申請日期是2000年9月29日，題為“使用個人護理用品使人安靜的方法”，在此一并歸入，以供參考。
感覺芳香劑可以通過在周圍條件下混合所選的香精油和有香味的成分產(chǎn)生，并采用芳香化合物領(lǐng)域中常見的設(shè)備和方法使最終混合物均一化。優(yōu)選的是在把最后的感覺芳香混合物當作個人護理用品的成分前，混合后在周圍條件下儲存幾小時。然后，本發(fā)明的個人護理用品可以采用個人護理產(chǎn)品制造領(lǐng)域中溶脹的設(shè)備的方法。把所需的成分與感覺芳香物混合而產(chǎn)生，為了改進水溶性個人護理用品成分中感覺芳香物的溶解度，感覺芳香物可以預先和一種或多種非離子性表面活性劑混合。
“個人護理用品”指個人化妝品、盥洗用品和健康護理產(chǎn)品如干巾紙和濕巾紙、洗滌劑、沐浴液、洗發(fā)水、定型膠、肥皂、粘著膠、香膠、香袋、枕頭、摩絲、噴霧劑、洗液、面霜、清潔用品、粉、油、沐浴油和其它在洗澡時使用的洗澡用品。個人護理用品還包括，但不限于氣霧劑、蠟燭和與噴霧器一起使用的物質(zhì)。前述的巾紙、洗滌劑、沐浴液、洗發(fā)水、定型膠、肥皂、粘著劑、香膠、香袋、枕頭、摩絲、噴霧劑、洗液、面霜、清潔用品、粉、油、沐浴油、氣霧劑、蠟燭和與噴霧器一起使用的物質(zhì)在商業(yè)上對那些具備制備個人護理用品知識的專業(yè)人員是已知的。合適的個人護理用品，包括但不限于強生睡前沐浴用品。
為了在哺乳動物中達到所需的反應，個人護理用品可在一定劑量內(nèi)使用，即與個人護理用品的使用說明相一致。
盡管當多種刺激一起使用時總體上會產(chǎn)生較大的效果，但是本領(lǐng)域中的技術(shù)人員應該顯而易見的是應正視對有效刺激的單一接觸與在本發(fā)明正文中所描述的對刺激的多種接觸有著同樣可持續(xù)的效果，因此也包括在本發(fā)明中。
正如上面所討論的，發(fā)現(xiàn)感覺體驗的養(yǎng)生法的施用能導致哺乳動物的中應激水平的減少。前面已經(jīng)證明了藥物活性的CRH拮抗劑提供相似的益處，然而，當使用這些活性物質(zhì)時普遍存在副作用。在本發(fā)明的另一實施例中，把感覺養(yǎng)生法和CRH拮抗劑的使用混合起來將會提供更有效的治療方法。在另一實施例中，把感覺養(yǎng)生法和CRH拮抗劑的使用混合起來，則允許使用較低劑量的CRH拮抗劑。
CRH拮抗劑的例子包括，但不限于Astressin，D-PheCRH(12-41)和α螺旋CRH(9-41)和本領(lǐng)域中其他已知的CRH拮抗劑。又在本發(fā)明的另一實施例中，本發(fā)明的方法可與施用下調(diào)CRH的藥物聯(lián)合實施，例如，抗抑郁劑包括但不限于選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)，如百優(yōu)解(Prozac)。這些藥物應按遺囑給藥。
在本發(fā)明的另一實施例中，本發(fā)明涉及一種通過以游離的唾液腎上腺皮質(zhì)激素作為準備就緒的所述方法的指標來測量下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性以檢測哺乳動物對生理或精神挑戰(zhàn)準備就緒的方法，包括下列步驟(a)通過以游離的唾液腎上腺皮質(zhì)激素的水平來測量所述哺乳動物的下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性以建立基線應激值；(b)通過以游離的唾液中腎上腺皮質(zhì)激素的水平在步驟(a)后的至少約24小時來測量所述哺乳動物的下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性；(c)比較步驟(a)中所得的值與步驟(b)中所得的值，在其中比步驟(a)中游離的唾液腎上腺皮質(zhì)激素的值增加大約10％，則表明個人對于生理或精神挑戰(zhàn)的準備就緒有所改善。
在某些情況中，可推薦通過增加下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性的治療或干涉方法來改進個人對于生理或精神挑戰(zhàn)的準備程度。這種治療或干涉方法可包括參于感覺體驗在內(nèi)的一種刺激養(yǎng)生法，感覺體驗包括聽力刺激、視覺刺激、觸覺刺激、味覺刺激、嗅覺刺激和任選地使用上述討論的CRH拮抗劑。
為了闡明本發(fā)明，則包括了下面所預示的實施例。這些實施例并沒有限制本發(fā)明。它們僅僅是建議一種實施本發(fā)明的方法。
實施例實施例1通過指導使用者每天收集一系列唾液樣品用于測量游離皮質(zhì)醇目的而建立了使用者的下丘腦垂體腎上腺軸的基線分布圖以及應激水平。建議收集這些樣品的時間點是剛睡醒時，醒后30分鐘，醒后60分鐘，醒后4小時，醒后8小時和醒后12小時。
隨后把在每個時間點所收集的唾液樣品用適當?shù)姆治黾夹g(shù)分析游離皮質(zhì)醇濃度。
笛卡爾圖的Y軸上標給每個時間點的皮質(zhì)醇濃度，其中在X軸上標繪醒后時間。數(shù)據(jù)可以用適當?shù)姆椒ㄈ缱鲌D紙、電腦桌面上的軟件、筆記本電腦和掌上電腦以及移動通信設(shè)備進行圖表表示。
在本圖表中所包含的數(shù)據(jù)可用于計算一系列的有助于評估HPAA并因此評估使用者的應激水平的參數(shù)。先前已經(jīng)概述了這些參數(shù)并且包括剛醒時皮質(zhì)醇量，醒后4小時皮質(zhì)醇量，每日總游離的皮質(zhì)醇量和每日總游離的皮質(zhì)醇量減去早晨高峰量。
在使用者所選的第二天，遵循相同的步驟收集唾液樣品用于皮質(zhì)醇分析，然后計算4種不同測量的應激。一旦計算出這些值，就可以對所測得的值與基線值作比較，若有的話，以決定應激從的基線測量到當天使用者的應激水平的變化。
所有這些值的比較表示使用者的應激水平的增加或減少的等級。因為這4個值中的每一個有不同的敏感度，所以期望通過多數(shù)由主要的應激測試中的相應變化來證明一個人的應激水平發(fā)生了主要變化。在不相一致的方法中的任何一個方面的小變化有可能出現(xiàn)實驗錯誤，且應進行未來幾天的后續(xù)測量以獲得更完整的個人應激水平圖。
實施例2在使用者主觀認為是沒有應激或是只有很低應激的一天中，如假期或其它休息日后，選擇作為基準日。用實施例1所概述的方法收集并計算腎上腺皮質(zhì)激素的基線值和應激水平。
在使用者處于比基準日較大應激水平的后一天中，收集腎上腺皮質(zhì)激素的數(shù)據(jù)。把此數(shù)據(jù)與基線數(shù)據(jù)作比較，使用者知道腎上腺皮質(zhì)激素分泌增加，因此他們的應激水平升高。使用者的腎上腺皮質(zhì)激素參數(shù)的變化大于約5％則表示應激水平增加。所有參數(shù)相比于基線值都有增加的結(jié)果表明，應激水平的增加是最大的。
當確定了使用者經(jīng)歷了應激水平的增加后，建議使用一組介入或應激減少養(yǎng)生法。建議的范圍可以以書面列表或電子列表的形式列出。另外，可修改建議以適合使用者個人的口味和興趣以及應激增加的嚴重程度。
為了控制相對小幅度增加的應激水平，可以鼓勵使用者，例如聽一些他們喜歡的舒緩的音樂。為了控制有顯著增加的應激水平，可以鼓勵使用者去拜訪職業(yè)醫(yī)師以獲得藥物治療或伴隨著感覺養(yǎng)生法的醫(yī)學介入治療法，感覺養(yǎng)生法選自嗅覺、視覺、味覺、聽覺和觸覺刺激以及它們的組合。
實施例3把使用者主觀認為是有應激的一天選擇作為基準日。收集腎上腺皮質(zhì)激素作為基線值并和應激水平，按實施例1中所述方法收集數(shù)據(jù)。
使用者選擇一種應激控制治療或介入方法。治療或介入的范圍可以以書面或電子表格的形式列出，或可以按照職業(yè)醫(yī)師或其他應激控制領(lǐng)域的專業(yè)人士所開出的藥方。
在隨后的幾天中，或是在應激控制介入期間中或是在以后的幾天中，收集腎上腺皮質(zhì)激素的數(shù)據(jù)并計算有助于確定使用者的應激水平的參數(shù)。這些參數(shù)值與基線值進行比較。腎上腺皮質(zhì)激素參數(shù)的減少表明介入是有效的。所有腎上腺皮質(zhì)激素參數(shù)的減少表明介入的效果最大值。
實施例4當使用多種測量方法以及腎上腺皮質(zhì)激素提供了最精確的使用者的應激水平圖時，一種測量腎上腺皮質(zhì)激素濃度的方法有助于確定個人的應激水平。特別是在醒后的4到8小時內(nèi)的腎上腺皮質(zhì)激素有助于測量腎上腺皮質(zhì)激素水平和應激水平。
首先，使用者希望使用應激溫度計收集基準數(shù)據(jù)。此基準數(shù)據(jù)可以在應激水平相對低的一天中收集，如實施例2中所述或是在更有應激的一天中收集，如實施例3中所述?？梢栽谛押?到8小時之間收集單一測量，并記錄下早上醒時與采集樣品時間之間的時間差。然后把此值記錄下來作為基準值，可以與隨后的幾天中在醒后同樣的時間點所收集的樣品值作比較。
在隨后幾天中此值的下降表明應激的減少，相反地，在隨后幾天中此值的上升表明應激水平的上升，并且可以附帶推薦的應激控制治療法。
較佳是，使用者將用上述實施例1-3中所述方法收集一整天的基準數(shù)據(jù)。在隨后的幾天中，使用者可以收集單一樣品，最佳是在醒后4到8小時中收集樣品，并記錄下早上醒時與采集樣品時間之間的時間差。然后把此值與基準日曲線上的相應值作比較。
在隨后幾天中此值的下降表明應激的減少，相反地，在隨后幾天中此值的上升表明應激水平的上升，并且可以附帶推薦的應激控制治療法。
實施例5在使用者主觀認為是沒有應激或是只有低的應激的一天中，如應激治療或介入后假期或其它休息日后選擇，作為基準日。用實施例1所述方法收集并計算腎上腺皮質(zhì)激素的基準值和應激水平。
在使用者希望證實他們的應激水平與他們在基準日的應激水平?jīng)]有明顯變化的隨后的一天中，收集腎上腺皮質(zhì)激素數(shù)據(jù)。從此數(shù)據(jù)與基準數(shù)據(jù)的比較中，使用者知道腎上腺皮質(zhì)激素的分泌有所增加，因此他們的應激水平也會有所增加。使用者的腎上腺皮質(zhì)激素參數(shù)的變化低于約5％表明他們的應激水平?jīng)]有顯著變化。所有的這些參數(shù)表明與他們的基準值相比增加不超過約5％，則得出最重要的結(jié)論是確認了應激水平?jīng)]有變化以及與基準日相比已維持他們的應激水平。
權(quán)利要求
1.一種監(jiān)控哺乳動物的應激水平的方法，其特征在于，所述方法包括(a)通過使用唾液中總游離腎上腺皮質(zhì)激素的水平來測量所述哺乳動物的下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性，從而建立基線應激值；(b)至少在步驟(a)后的約24小時，通過使用唾液中總游離腎上腺皮質(zhì)激素的水平來測量所述哺乳動物的下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性；(c)比較步驟(b)中所得的值與步驟(a)中所得的值。
2.如權(quán)力要求1所述的方法，其特征在于，所述唾液中總游離腎上腺皮質(zhì)激素是采用ELISA或RIA技術(shù)測量的。
3.如權(quán)力要求1所述的方法，其特征在于，(b)的值比(a)值至少大約5％，而且還包括步驟(d)，即減少所述哺乳動物的下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性。
4.如權(quán)力要求3所述的方法，其特征在于，所述步驟(d)包括對所述哺乳動物施用有效量的感覺養(yǎng)生法。
5.如權(quán)力要求4所述的方法，其特征在于，所述感覺養(yǎng)生法選自嗅覺刺激、視覺刺激、味覺刺激、聽覺刺激和觸覺刺激以及它們的組合。
6.如權(quán)力要求5所述的方法，其特征在于，所述養(yǎng)生法還包括施用一種CRH拮抗劑或抗抑郁藥。
7.一種監(jiān)控哺乳動物的應激水平的方法，其特征在于，所述方法包括(a)通過使用每日總游離的腎上腺皮質(zhì)激素減去早晨高峰值來測量下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性從而建立基線應激；(b)至少在步驟(a)后的約24小時，通過使用每日總游離的腎上腺皮質(zhì)激素減去早晨高峰值來測量下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性；(c)比較步驟(b)中獲得的值與步驟(a)中獲得的值。
8.如權(quán)力要求7所述的方法，其特征在于，所述每日游離的腎上腺皮質(zhì)激素減去早晨高峰值是采用ELISA或RIA技術(shù)測量的。
9.如權(quán)力要求7所述的方法，其特征在于，(b)的值比(a)的值至少大約5％，還包括步驟(d)，即減少所述哺乳動物的下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性。
10.如權(quán)力要求9所述的方法，其特征在于，步驟(d)包括對所述哺乳動物施用有效量的感覺養(yǎng)生法。
11.如權(quán)力要求10所述的方法，其特征在于，感覺養(yǎng)生法選自嗅覺刺激、視覺刺激、味覺刺激、聽覺刺激和觸覺刺激以及它們的組合。
12.如權(quán)力要求11所述的方法，其特征在于，所述養(yǎng)生法還包括施用一種CRH拮抗劑或抗抑郁藥。
13.一種監(jiān)控哺乳動物的應激水平的方法，其特征在于，所述方法包括(a)通過測量早晨醒后約4至8小時的唾液中游離腎上腺皮質(zhì)激素的水平來建立基線應激值；(b)至少在步驟(a)后的約24小時測量早晨醒后4至8小時的唾液中游離腎上腺皮質(zhì)激素的水平；和(c)比較步驟(b)中獲得的值與步驟(a)中所獲得的值。
14.如權(quán)力要求13所述的方法，其特征在于，所述唾液中游離腎上腺皮質(zhì)激素是采用ELISA或RIA技術(shù)測量的。
15.如權(quán)力要求13所述的方法，其特征在于，(b)的值比(a)的值至少大約5％，還包括步驟(d)，即減少所述哺乳動物的下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性。
16.如權(quán)力要求15所述的方法，其特征在于，所述步驟(d)包括對所述哺乳動物施用有效量的感覺養(yǎng)生法。
17.如權(quán)力要求16所述的方法，其特征在于，感覺養(yǎng)生法選自聽覺刺激、視覺刺激、味覺刺激、味覺刺激和嗅覺刺激以及它們的組合。
18.如權(quán)力要求17所述的方法，其特征在于，養(yǎng)生法還包括施用一種CRH拮抗劑或抗抑郁藥。
19.一種監(jiān)控哺乳動物的應激水平的方法，其特征在于，所述方法包括(a)通過測量早晨醒后4小時唾液中游離腎上腺皮質(zhì)激素的水平來建立基線應激值(b)至少在步驟(a)后的約24小時，測量早晨醒后4小時唾液中游離腎上腺皮質(zhì)激素的水平；(c)比較有步驟(b)中所得的值與步驟(a)中所得的值。
20.如權(quán)力要求19的方法，其特征在于，所述唾液中游離腎上腺皮質(zhì)激素是采用ISA或RIA技術(shù)測量的。
21.如權(quán)力要求19所述的方法，其特征在于，(b)的值比(a)的值至少大約5％，還包括步驟(d)，即減少所述哺乳動物的下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性。
22.如權(quán)力要求21所述的方法，其特征在于，所述步驟(d)包括對所述哺乳動物施用有效量的感覺養(yǎng)生法。
23.如權(quán)力要求22所述的方法，其特征在于，感覺養(yǎng)生法選自聽覺刺激、視覺刺激、觸覺刺激、味覺刺激和嗅覺刺激以及它們的組合。
24.如權(quán)力要求23所述的方法，其特征在于，養(yǎng)生法還包括施用一種CRH拮抗劑或抗抑郁藥。
25.一種監(jiān)控哺乳動物的應激水平的方法，其特征在于，所述方法包括(a)通過測量早晨醒后的第一小時中醒時的腎上腺皮質(zhì)激素的水平來建立基線應激值；(b)至少在步驟(a)后的約24小時，測量早晨醒后的第一小時中醒時的唾液腎上腺皮質(zhì)激素的水平；和(c)比較步驟(b)中所得的值與步驟(a)中所得的值。
26.如權(quán)力要求25的方法，其特征在于，所述唾液腎上腺皮質(zhì)激素是采用ELISA或RIA技術(shù)測量的。
27.如權(quán)力要求25所述的方法，其特征在于，(b)的值比(a)時值至少大約5％，還包括步驟(d)，即減少所述哺乳動物的下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性。
28.如權(quán)力要求27所述的方法，其特征在于，所述步驟(d)包括對所述哺乳動物施用有效量的感覺養(yǎng)生法。
29.如權(quán)力要求28所述的方法，其特征在于，感覺養(yǎng)生法選自聽覺刺激、視覺刺激、觸覺刺激、味覺刺激和嗅覺刺激以及它們的組合。
30.如權(quán)力要求29所述的方法，其特征在于，養(yǎng)生法還包括施用一種CRH拮抗劑或抗抑郁藥。
31.一種通過使用唾液中游離的腎上腺皮質(zhì)激素作為所述方法準備程度的指標以測量下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性從而檢測哺乳動物對于生理或精神挑戰(zhàn)的準備程度的方法，其特征在于，所述方法包括的步驟是(a)使用唾液中游離的腎上腺皮質(zhì)激素的水平來測量所述哺乳動物的下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性從而建立基線應激值；(b)至少在步驟(a)后的約24小時，使用唾液中游離的腎上腺皮質(zhì)激素的水平來測量所述哺乳動物的下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性；和(c)比較步驟(b)中所得的值與步驟(a)中所得的值，其中唾液中游離的腎上腺皮質(zhì)激素比步驟(a)的值增加了約10％，表明個人對于生理上的或精神上的挑戰(zhàn)準備程度有所改善。
32.如權(quán)力要求31所述的方法，其特征在于，推薦治療或介入法以通過增加下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性來改善個人對于生理或精神挑戰(zhàn)的準備程度。
33.如權(quán)力要求32所述的方法，其特征在于，所推薦的治療或介入方法可包括參與由感覺體驗組成的刺激養(yǎng)生法，選自聽覺刺激、視覺刺激、觸覺刺激、味覺刺激和嗅覺刺激以及任選地使用CRH拮抗劑。
34.一種監(jiān)控，重新定位和維持哺乳動物的應激水平的方法，其特征在于，所述方法包括(a)使用唾液中總游離的腎上腺皮質(zhì)激素的水平來測量所述哺乳動物的下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性，從而建立基線應激值；(b)至少在步驟(a)后的約24小時，使用唾液中總游離的腎上腺皮質(zhì)激素的水平來測量所述哺乳動物的下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性；和(c)比較步驟(b)中所得的值與步驟(a)中所得的值。(d)使用唾液中總游離的腎上腺皮質(zhì)激素的水平來實施治療養(yǎng)生法以下調(diào)所述哺乳動物的下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性；(e)至少在步驟(a)后的約24小時，使用唾液中總游離的腎上腺皮質(zhì)激素水平來測量所述哺乳動物的下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性；和(f)比較步驟(b)中所得的值與步驟(a)中所得的值。
35.如權(quán)力要求34所述的方法，其特征在于，所述唾液中游離腎上腺皮質(zhì)激素是采用ELISA或RIA技術(shù)測量的。
36.如權(quán)力要求34所述的方法，其特征在于，(b)的值比(a)的值至少大約5％，還包括步驟(d)，即減少所述哺乳動物的下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)的活性。
37.如權(quán)力要求36所述的方法，其特征在于，所述步驟(d)包括對所述哺乳動物施用有效量的感覺養(yǎng)生法。
38.如權(quán)力要求37所述的方法，其特征在于，感覺養(yǎng)生法選自聽覺刺激、視覺至少、觸覺至少、味覺至少和嗅覺刺激以及它們的組合。
39.如權(quán)力要求38所述的方法，其特征在于，養(yǎng)生法還包括施用一種CRH拮抗劑或抗抑郁藥，但不限于SSRI。
全文摘要
本發(fā)明涉及采用游離的唾液腎上腺皮質(zhì)激素作為個人應激水平的指標來測量下丘腦－腎上腺系統(tǒng)的活性以測定哺乳動物的應激水平的方法。
文檔編號G01N33/53GK1486426SQ01822176
公開日2004年3月31日 申請日期2001年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月20日
發(fā)明者B·威甘德, L·麥克庫洛奇, B 威甘德, 絲飴迤 申請人:強生消費者公司